DE60222244T2

DE60222244T2 - Verfahren zur herstellung von zwischenverbindungen in der herstellung von discodermolid und discodermolid-analoga

Info

Publication number: DE60222244T2
Application number: DE60222244T
Authority: DE
Inventors: Guido Koch; Olivier Loiseleur; Gottfried. Sedelmeier
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2001-01-22
Filing date: 2002-01-21
Publication date: 2008-05-29
Anticipated expiration: 2022-01-22
Also published as: CN1487929A; CN1261428C; EP1368334A2; DE60222244D1; GB0101599D0; CA2435371A1; HK1060882A1; JP4301810B2; JP2004517891A; WO2002057251A2; EP1368334B1; WO2002057251A3; ES2292726T3; CN1775774A; BR0206585A; ATE372332T1; US6974875B2; US20040073049A1; AU2002228057A1

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten für die Herstellung von Discodermolid und Discodermolidanaloga und auf die während dieses Verfahrens erhaltenen Zwischenprodukte.
(+)-Discodermolid ist ein Polyketidnaturprodukt, das von Forschern an der Harbor Branch Oceanographic Institution (HBOI) aus Extrakten des Meerschwamms Discodermolid dissoluta isoliert worden ist [S.P. Gunasekera, et al., J. Org. Chem., 1990, Band 55, Seiten 4912 bis 4915, wozu ein Erratum in J. Org. Chem., 1991, Band 56, Seite 1346 veröffentlicht ist]. Dem Discodermolid fehlt offenbar eine Strukurähnlichkeit zu Paclitaxel, ist aber die Fähigkeit zur Stabilisation von Mikrotubuli mit Paclitaxel, nämlich dem Wirkstoff im Arzneimittel Taxol^®, gemeinsam. Paclitaxel hat sich zur Behandlung einiger Arten an Krebs in der Klinik als brauchbar erwiesen. Discodermolid bindet an Tubulin kompetitiv mit Paclitaxel und hat sich als brauchbar gegen hyperproliferative Störungen erwiesen, wozu beispielsweise auf WO 97 020 835 A hingewiesen wird. Eine weitere Entwicklung von Discodermolid oder strukturverwandten Analoga hiervon wird aber durch das Fehlen einer natürlichen Quelle hierfür behindert, die für größere Mengen dieser Verbindung sorgen könnte, da natürlich vorkommendes Discodermolid knapp ist und eine Ernte der dieses produzierenden Organismen logistische Probleme bereitet. Weiter fehlt bisher auch ein machbarer Syntheseweg. Dementsprechend besteht ein Bedarf an verbesserten Verfahren zur Herstellung von Discodermolid und Analoga hiervon und an neuen Zwischenprodukten für solche Herstellungsverfahren, die einschließlich entsprechender Zwischenprodukte die Herstellung technisch akzeptabler Mengen an Discodermolid und damit strukturell verwandten Analoga ermöglichen würden.
Von Steven T. Burke et al. wird unter dem Titel An alternate route to the C(7)–C(13)subunit of erythronolide B via A hydropyran template, in Tetrahedron Letters, Band 28, Heft 36, 1987, Seiten 4147 und 4148, eine Umwandlung von (R)-3-Benzyloxy-2-methylpropionaldehyd zur C(7)–C(13)-Subeinheit von Erythronolid B diskutiert, wofür eine Gesamtausbeute von 15% beschrieben wird. Schlüsselstufen sind dabei durch Chelatisierung gesteuerte Carbonyladditionen und eine Claisen-Umlagerung von Dioxanon zu Dihydropyran.
Von Kazuo Nagasawa et al. wird unter dem Titel Total synthesis of preswinholide A.2. completion of the synthesis, in Tetrahedron Letters, Band 37, Heft 38, 16. September 1996, Seiten 6885 bis 6888, die Totalsynthese von Prewinholid A diskutiert, welche stereoselektiv erreicht wird durch die Aldolkupplungsreaktion der Segmente C11 bis C32 und C24 bis C32 und durch stereoselektive Einführung der 9α Seitenkette und 7β Hydroxylgruppe.
S.A. Filla et al. diskutieren in der Arbeit Synthesis of C1–C8 and C9–C24 fragments of (–)-discodermolide: use of asymmetric alkylation and stereoselective aldol reactions, in Tetrahedron Letters, Band 40, Seiten 5449 bis 5453 (1999) die Synthese von C1–C8 und C9–C24 Fragmenten von (–)-Discodermolid, nämlich dem Antipoden des im Meer vorkommenden Naturprodukts (+)-Discodermolid in hervorragenden Selektivitäten. Diese Synthesen beruhen auf der Anwendung der durch das Isoxazolidin mediierten asymmetrischen Alkylierung und einer Fragment-Fragment Kupplung durch Aldolreaktionen.
Demgegenüber bezieht sich die vorliegende Erfindung nun auf ein Verfahren zur Herstellung eines substituierten Alkens der Formel I
worin R₁, R₂ und R₃ unabhängig voneinander für eine Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe oder Wasserstoff stehen und R₄ für Phenyl steht, das unsubstituiert oder monosubstituiert oder disubstituiert ist durch Alkoxy, durch Reduktion eines Sulfonats der Formel (II)
worin R₁, R₂ und R₃ insgesamt Schutzgruppen für eine Hydroxygruppe sind, die gleich oder verschieden sein können, R₄ die für die Verbindung der Formel I definierten Bedeutungen hat und R₅ für Alkyl oder C₁-C₆-Aryl steht, das unsubstituiert oder substituiert ist durch Alkyl, beispielsweise mit NaBH₄, LiBH₄, Diisobutylaluminiumhydrid, LiB(Ethyl)₃H, Zn, Tributylzinnhydrid oder vorzugsweise LiAlH₄ und eventuell gewünschte anschließende Abspaltung von ein, zwei oder allen Schutzgruppen R₁, R₂ und R₃, insbesondere der Schutzgruppe R₁. Geeignete Reaktionsbedingungen für eine Reduktion unter Verwendung von LiAlH₄ werden beispielsweise beschrieben in J. Org. Chem. 1980, Band 45, Seiten 2550 und 2551, und auch in J. Am. Chem. Soc. 1951, Band 73, Seite 2874, Beispiel 2. NaBH₄ kann beispielsweise allgemein in Dimethylsulfoxid oder Sulfolan bei einer Temperatur zwischen 15°C und 100°C, beispielsweise bei 25°C oder 85°C, und in Tributylzinnhydrid allgemein unter rückfließendem 1,2-Dimethoxyethan (DME) in Gegenwart von Natriumiodid verwendet werden.
Weiter bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung eines substituierten Alkens der Formel I, worin R₁, R₂ und R₃ unabhängig voneinander für eine Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe oder für Wasserstoff stehen und R₄ für Phenyl steht, das unsubstituiert oder monosubstituiert oder disubstituiert ist durch Alkoxy, durch Reduktion eines Carbonsäureesters der Formel III
worin R₁, R₂ und R₃ insgesamt Schutzgruppen für eine Hydroxygruppe sind, die gleich oder verschieden sein können, R₆ für Alkyl oder C₆-C₁₀-Arylalkyl steht und R₄ die für die Verbindung der Formel I definierten Bedeutungen hat, durch zuerst Reduktion, beispielsweise durch Behandlung mit LiAlH₄, weitere Umsetzung des erhaltenen Alkohols der Formel IV
worin R₁, R₂, R₃ und R₄ die für die Verbindung der Formel III definierten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel V R₅SO₂Hal (V)worin R₅ für Alkyl oder C₆-C₁₀-Aryl steht, das unsubstituiert oder substituiert ist durch Alkyl, und Hal für Halogen steht, unter an sich bekannten Reaktionsbedingungen, und durch weitere Reduktion des in obiger Weise erhaltenen Sulfonats der Formel II
worin R₁, R₂, R₃ und R₄ die für den Carboxylester der Formel III definierten Bedeutungen haben und R₅ für Alkyl oder C₆-C₁₀-Aryl steht, das unsubstituiert oder substituiert ist durch Alkyl, und durch weitere Reduktion der Verbindung der Formel II, beispielsweise durch Behandlung mit LiAlH₄, und durch eventuell gewünschte Abspaltung von ein, zwei oder allen Schutzgruppen R₁, R₂ und R₃ nach in der Technik bekannten Verfahren.
Ferner bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung eines Carboxylesters der Formel III, worin R₁ und R₂ Schutzgruppen für eine Hydroxygruppe sind, die gleich oder verschieden sein können, R₃ für Wasserstoff steht, R₄ für Phenyl steht, das unsubstituiert oder monosubstituiert oder disubstituiert ist durch Alkoxy, und R₆ für Alkyl oder C₆-C₁₀-Arylalkyl steht, durch Umsetzung eines Allylhalogenids der Formel VI
worin R₁ und R₂ die für einen Carboxylester der Formel III definierten Bedeutungen haben und X für Halogen steht, vorzugsweise für Brom oder Iod, mit einem Carboxylester der Formel VII
worin R₃, R₄ und R₆ die für einen Carboxylester der Formel III definierten Bedeutungen haben, in Gegenwart einer Base.
Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf ein Sulfonat der Formel II, worin R₁, R₂ und R₃ insgesamt Schutzgruppen für eine Hydroxygruppe sind, die gleich oder verschieden sein können, R₄ für Phenyl steht, das unsubstituiert oder monosubstituiert oder disubstituiert ist durch Alkoxy, vorzugsweise monosubstituiert ist durch Alkoxy, und R₅ für Alkyl oder C₆-C₁₀-Aryl steht, das unsubstituiert oder substituiert ist durch Alkyl und auf die Synthese eines solchen Sulfonats. In einem solchen Sulfonat der Formel II sind vorzugsweise R₁ und R₂ gleich, stehen R₁, R₂ und R₃ für Benzyl- oder Silylschutzgruppen und ist R₅ Alkyl mit bis zu und einschließlich maximal 7 Kohlenstoffatomen oder Phenyl, das substituiert und besonders bevorzugt monosubstituiert ist durch Alkyl mit bis zu und einschließlich maximal 7 Kohlenstoffatomen. Bei einer sehr bevorzugten Ausführungsform sind R₁ und R₂ und R₃ insgesamt tert-Butyldimethylsilyl, ist R₄ Phenyl, das unsubstituiert oder durch Methoxy monosubstituiert ist, und steht R₅ für Methyl oder Phenyl, das monosubstituiert durch Alkyl mit bis zu und einschließlich maximal 7 Kohlenstoffatomen.
Weiter bezieht sich die Erfindung besonders auf einen Carboxylester der Formel III, worin R₁ und R₂ Schutzgruppen für eine Hydroxygruppe sind, die gleich oder verschieden sein können, R₃ eine Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe oder Wasserstoff ist, R₄ für Phenyl steht, das unsubstituiert oder monosubstituiert oder disubstituiert ist durch Alkoxy, und R₆ für Alkyl oder C₆-C₁₀-Arylalkyl steht. Erfindungsgemäß bevorzugt ist ein Carboxylester der Formel III, worin R₁ und R₂ gleich sind, R₁, R₂ und R₃ Silylschutzgruppen sind und R₆ für Alkyl mit bis zu und einschließlich maximal 7 Kohlenstoffatomen steht.
Weiter bezieht sich die Erfindung besonders auf einen Alkohol der Formel IV, worin R₁, R₂ und R₃ insgesamt Schutzgruppen für eine Hydroxygruppe sind, die gleich oder verschieden sein können, und R₄ für Phenyl steht, das unsubstituiert oder monosubstituiert oder disubstituiert ist durch Alkoxy.
Zusätzlich bezieht sich die Erfindung auf einen Carboxylester der Formel VII, worin R₃ für Wasserstoff steht, R₄ für Phenyl steht, das unsubstituiert oder monosubstituiert oder disubstituiert ist durch Alkoxy, und R₆ für Alkyl oder C₆-C₁₀-Arylalkyl steht.
Ferner bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung eines Sulfonats der Formel II, eines Carboxylesters der Formel III, eines Alkohols der Formel IV oder einer Carboxylsäure der Formel VII, die insgesamt den obigen Definitionen entsprechen, bei einem Verfahren zur Herstellung von (+)-Discodermolid oder Discodermolidanaloga.
Innerhalb der vorliegenden Offenbarung haben die oben und im Folgenden verwendeten allgemeinen Definitionen vorzugsweise die folgenden Bedeutungen, sofern nichts anderes gesagt ist:
Das Präfix Nieder bedeutet, dass der jeweilige Rest vorzugsweise bis zu und einschließlich maximal 7 Kohlenstoffatome und bevorzugter bis zu 4 Kohlenstoffatome aufweist.
Eine Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe ist hierin definiert als eine Schutzgruppe, die unter basischen oder neutralen Bedingungen abgespalten werden kann, nämlich in einem Medium mit einem pH von ≥ 7, und die besonders für Benzyl steht, das unsubstituiert oder monosubstituiert oder disubstituiert ist durch Alkoxy, insbesondere durch Niederalkoxy, vorzugsweise durch Methoxy, oder die vor allem für eine Silylschutzgruppe steht. Eine Silylschutzgruppe ist eine Gruppe, die aus einem Siliciumatom mit einer freien Valenz steht und drei Gruppen aufweist, die ausgewählt sind aus Aryl, Alkyl und Arylalkyl. Eine Silylschutzgruppe ist besonders eine Trialkylsilylschutzgruppe oder eine Diarylalkylsilylschutzgruppe, wie Triethylsilyl, Diethylisopropyl und besonders bevorzugt tert-Butyldimethylsilyl.
Alkyl steht vorzugsweise für Niederalkyl, das linear oder verzweigt sein kann und insbesondere für Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl oder vorzugsweise Methyl oder tert-Butyl steht.
Alkoxy ist vorzugsweise Niederalkoxy, beispielsweise Ethoxy oder tert-Butoxy, und sehr bevorzugt Methoxy.
Aryl ist C₆-C₁₀-Aryl, insbesondere Phenyl oder Naphthyl.
Arylalkyl ist insbesondere Benzyl.
Halogen ist vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Substituierte Alkene der Formel I gemäß obiger Definition eignen sich als Zwischenprodukte zur Herstellung von (+)-Discodermolid und Discodermolidanaloga.
Insbesondere kann ein substituiertes Alken der Formel I, worin alle Gruppen R₁, R₂ und R₃ für tert-Butyldimethylsilyl stehen, selektiv zu einer Verbindung der Formel I transformiert werden, worin R₁ für Wasserstoff steht und R₂ und R₃ beide für tert-Butyldimethylsilyl stehen, durch Behandlung der Verbindung mit Trifluoressigsäure in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Wasser. Anschließend kann das Wasserstoffatom in der Gruppe R₁ durch eine 4-Methoxybenzylgruppe ausgetauscht werden durch eine weitere Umsetzung der Verbindung der Formel I mit einem passenden Reagenz, beispielsweise mit 4-Methylchlorid oder 4-Methylbromid, in Gegenwart von Ag₂O in einem geeigneten Lösemittel, wie Dimethylformamid, bei Umgebungstemperatur. Bezüglich weiterer geeigneter Reagenzien und Reaktionsbedingungen wird hingewiesen auf T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York 1981, Seite 29 und die darin zitierten Literaturstellen. Sehr bevorzugt wird das Wasserstoffatom in der Gruppe R₁ durch eine 4-Methoxybenzylgruppe ersetzt durch Umsetzung eines substituierten Alkens der Formel I, worin R₁ für Wasserstoff steht, mit einer Verbindung der Formel XVII
worin m für 1 steht, in einem geeigneten Lösemittel, wie Dichlormethan, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Samariumtriflat oder Ytterbiumtriflat.
Die Brauchbarkeit des erhaltenen substituierten Alkens der Formel I, worin R₁ für 4-Methoxybenzyl steht, R₂ und R₃ für tert-Butyldimethylsilyl stehen und R₄ für 4-Methoxyphenyl steht, zur Herstellung von (+)-Discodermolid wird von Amos B. Smith III et al. gezeigt, beispielsweise in J. Am. Chem. Soc. 2000, Band 122, Seiten 8654 bis 8664, worin die Transformation eines solchen substituierten Alkens der Formel I (Verbindung AB im Reaktionsschema 7 auf Seite 8658 und im Reaktionsschema 9 auf Seite 8659) zu (+)-Discodermolid beschrieben ist.
Das substituierte Alken der Formel I, worin R₁, R₂ und R₃ unabhängig voneinander für eine Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe oder für Wasserstoff stehen und R₄ für Phenyl steht, das unsubstituiert oder monosubstituiert oder disubstituiert ist durch Alkoxy, wird hergestellt aus einem Sulfonat der Formel II, worin R₁, R₂ und R₃ insgesamt Schutzgruppen für eine Hydroxygruppe sind, die gleich oder verschieden sein können, R₄ die für die Verbindung der Formel I definierten Bedeutungen hat und R₅ für Alkyl oder C₆-C₁₀-Aryl steht, das unsubstituiert oder substituiert sein kann durch Alkyl, kann hergestellt werden durch Reduktion dieses Sulfonats, beispielsweies mit LiAlH₄, unter wasserfreien und an sich bekannten Bedingungen, wie beispielsweise durch Zusatz von LiAlH₄ zu einer Lösung der Verbindung der Formel II in einem geeigneten Lösemittel bei einer Temperatur zwischen –100°C und –25°C, beispielsweise von –78°C. Hierfür geeignete Lösemittel sind beispielsweise Diethylether, Diglym und insbesondere Tetrahydrofuran. Alternativ kann diese Reduktion beispielsweise auch durchgeführt werden mit NaBH₄ in einem polaren aprotischen Lösemittel, wie LiEt₃BH, mit Bu₃SnH-NaI oder mit NaI und Zn in 1,2-Dimethoxyethan.
Die Reduktion des Carboxylesters der Formel III, worin R₁, R₂ und R₃ insgesamt Schutzgruppen für eine Hydroxygruppe sind, die gleich oder verschieden sind, R₆ für Alkyl oder C₆-C₁₀-Arylalkyl steht und R₄ für Phenyl steht, das unsubstituiert oder monosubstituiert oder disubstituiert ist durch Alkoxy, führt zu einem Alkohol der Formel IV, worin R₁ bis R₄ die für die Verbindung der Formel III definierten Bedeutungen haben, ist an sich bekannt und kann durchgeführt werden unter Verwendung von Reagenzien wie LiBH₄, (Isobutyl)₂AlH, Lithiumtriethylborhydrid, BH₃-S(Methyl)₂ in rückfließendem Tetrahydrofuran, Triethoxysilan oder Natrium in Ethanol. Vorzugsweise wird diese Umsetzung durchgeführt unter Verwendung von LiAlH₄ in einem geeigneten Lösemittel, wie Tetrahydrofuran.
Der Alkohol der Formel IV, worin R₁, R₂ und R₃ insgesamt Schutzgruppen für eine Hydroxygruppe sind, die gleich oder verschieden sein können, und R₄ für Phenyl steht, das unsubstituiert oder monosubstituiert oder disubstituiert ist durch Alkoxy, wird mit einer Verbindung der Formel V, worin R₅ für Alkyl oder C₆-C₁₀-Aryl steht, das unsubstituiert oder substituiert ist durch Alkyl, und worin Hal für Halogen steht, unter an sich bekannten Bedingungen zu einem Sulfonat der Formel II umgesetzt, worin R₁, R₂, R₃ und R₄ die für den Alkohol der Formel IV definierten Bedeutungen haben und R₅ für Alkyl oder C₆-C₁₀-Aryl steht, das unsubstituiert oder durch Alkyl substituiert ist. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, in einem geeigneten Lösemittel durchgeführt.
Eine Verbindung der Formel III, worin R₁ und R₂ für Schutzgruppen für eine Hydroxygruppe stehen, die gleich oder verschieden sind, R₃ für Wasserstoff steht und R₆ für Alkyl oder C₆-C₁₀-Arylalkyl steht und R₄ für Phenyl steht, das unsubstituiert oder monosubstituiert oder disubstituiert ist durch Alkoxy, kann auch zu einer Verbindung der Formel I, worin R₁, R₂ und R₄ die gleichen Bedeutungen haben wie bei der Verbindung der Formel III und R₃ für eine Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe steht, in einer Eintopfsynthese umgesetzt werden, nämlich ohne Isolierung der beschriebenen Zwischenprodukte.
Herstellung einer Verbindung der Formel VII
Eine Verbindung der Formel VII, worin R₃ für Wasserstoff steht, R₄ für Phenyl steht, das unsubstituiert oder monosubstituiert oder disubstituiert ist durch Alkoxy, und R₆ für Alkyl oder C₆-C₁₀-Arylalkyl steht, wird erhalten beispielsweise durch Umsetzung eines Aldehyds der Formel XII
worin R₄ für Phenyl steht, das unsubstituiert oder monosubstituiert oder disubstituiert ist durch Alkoxy, wird erhalten beispielsweise durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel XIII CH₃CO₂R₆ (XIII)worin R₆ für Alkyl oder C₆-C₁₀-Arylalkyl steht, in einem geeigneten Lösemittel, insbesondere in Tetrahydrofuran, in Gegenwart einer starken Base, vorzugsweise Lithiumdiisopropylamid (LDA), und optional von N,N,N',N',N'',N''-Hexamethylphosphotriamid (HMPTA), und eines chiralen Mediators oder Katalysators, bei einer Temperatur von –100°C bis –50°C, beispielsweise bei –78°C.
Ein Aldehyd der Formel XII, worin R₄ für Phenyl steht, das unsubstituiert oder monosubstituiert oder disubstituiert ist durch Alkoxy, wird hergestellt durch eine herkömmliche Oxidationsreaktion, beispielsweise eine Swern-Oxidation, eines Alkohols der Formel XIV
worin R₄ die für eine Verbindung der Formel XII definierten Bedeutungen hat. Vorzugsweise erfolgt hierzu eine Vermischung von Oxalylchlorid in einem geeigneten Lösemittel, wie Dichlormethan, mit Dimethylsulfoxid im gleichen Lösemittel, und eine anschließende Zugabe des Alkohols der Formel XIV bei einer Temperatur von etwa –50°C bis –100°C, beispielsweise bei –78°C. Sodann erfolgt ein Zusatz einer geeigneten Base, insbesondere Diisopropylethylamin, bei der gleichen Temperatur.
Ein Alkohol der Formel XIV, worin R₄ für Phenyl steht, das unsubstituiert oder monosubstituiert oder disubstituiert ist durch Alkoxy, wird aus einem Acetal der Formel VIII hergestellt, worin R₁ und R₂ zusammen für ein durch Phenyl substituiertes Methyliden stehen, worin die Phenylgruppe monosubstituiert oder disubstituiert ist durch Alkoxy, durch Umsetzung der genannten Verbindung mit LiAlH₄ in einem geeigneten Lösemittel, insbesondere Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von etwa –50°C bis –100°C, beispielsweise von –78°C.
Ein Acetal der Formel VIII, worin R₁ und R₂ zusammen für ein durch Phenyl substituiertes Methyliden stehen, worin die Phenylgruppe monosubstituiert oder disubstituiert ist durch Alkoxy, kann durch die im Folgenden genannten zwei unterschiedlichen Synthesewege erhalten werden.

(A) ein Aldehyd der Formel (XV)
worin n für 1 oder 2 steht, wird zuerst umgesetzt mit einem Keton der Formel XVI
worin Ph für Phenyl steht, in einem geeigneten Lösemittel, wie Dichlormethan, in Gegenwart einer überäquimolaren Menge an Dibutylboryltriflat und einer Base, vorzugsweise Diisopropylethylamin, bei Temperaturen zwischen –15°C und +15°C, wie 0°C, unter Erhalt eines Oxazolidinons der Formel VIII
worin R₁ für Benzyl steht, das monosubstituiert oder disubstituiert ist durch Alkoxy, und R₂ für Wasserstoff steht.

Dieses Oxazolidinon der Formel VIII wird dann zu einer entsprechenden Verbindung der Formel VIII weiter transformiert, worin R₂ für eine Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe steht, die sich nicht durch Hydrogenolyse entfernen lässt, wie tert-Butyldimethylsilyl, durch Umsetzung mit einem Reagens, das zur Einführung einer solchen Schutzgruppe befähigt ist, beispielsweise durch Umsetzung mit tert-Butyldimethylsilyltriflat in einem geeigneten Lösemittel, wie Toluol, Chloroform oder Dichlormethan, in Gegenwart einer Base, wie 2,6-Lutidin.
Durch Hydrogenolyse der erhaltenen silylgeschützten Verbindung der Formel VIII, beispielsweise durch Umsetzung einer solchen Verbindung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladi um-auf-Kohle, unter Verwendung eines Alkohols als Lösemittel, ergibt sich eine Verbindung der Formel VIII, worin R₁ für Wasserstoff steht und R₂ für eine Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe gemäß obiger Definition steht.
Herstellung des Allylhalogenids der Formel VI
Ein Allylhalogenid der Formel VI
worin R₁ und R₂ Schutzgruppen für eine Hydroxygruppe sind, die gleich oder verschieden sein können, und X für Halogen steht, wird unter Anwendung der folgenden Reaktionsstufen erhalten.
Das in obiger Weise erhaltene Oxazolidinon der Formel VIII, worin Ph für Phenyl steht und R₁ und R₂ beide für Wasserstoff stehen, wird hergestellt durch Transformation in eine entsprechende Verbindung der Formel VIII, worin R₁ und R₂ beide für Schutzgruppen für eine Hydroxygruppe stehen, die unter den Reaktionsbedingungen der folgenden Reaktionsstufen nicht entfernt werden, unter Bildung der gewünschten Verbindung der Formel VI, vorzugsweise einer Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe, wie tert-Butyldimethylsilyl, durch Umsetzung mit einem Reagens, das zur Einführung solcher Schutzgruppen befähigt ist, beispielsweise durch Umsetzung mit tert-Butyldimethylsilyltriflat, in einem geeigneten Lösemittel, wie Toluol, Chloroform oder Dichlormethan, in Gegenwart einer Base, wie 2,6-Lutidin.
Die dabei erhaltene Verbindung der Formel VIII wird dann mit einem geeigneten Reduktionsmittel, vorzugsweise mit LiBH₄ in einem geeigneten Lösemittel, beispielsweise einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Wasser, bei einer Temperatur von etwa –5°C bis +30°C unter Bildung eines Alkohols der Formel XI
worin beide R₁ und R₂ für eine Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe stehen, die unter den Reaktionsbedingungen der folgenden Reaktionsstufen nicht entfernbar ist, unter Erhalt der gewünschten Verbindung der Formel VI, vorzugsweise als Silylschutzgruppe.
Der dabei erhaltene Alkohol der Formel XI wird dann durch Oxidation mit einem geeigneten Oxidationsmittel, vorzugsweise über eine Swern-Oxidation, zum entsprechenden Aldehyd der Formel XXII umgewandelt
worin R₁ und R₂ wie oben für eine Verbindung der Formel XI definiert sind. Eine anschließende Wittig-Olefinierung mit einem Phosphat der Formel XXIII
worin R₇ für Alkyl oder C₆-C₁₀-Arylalkyl steht, und R₈ und R₉ unabhängig voneinander für Alkyl stehen, das unsubstituiert oder substituiert ist durch Halogen, vorzugsweise durch Fluor, ergibt einen α,β-ungesättigten Carbonsäureester der Formel XXIV
worin R₁ und R₂ wie oben für eine Verbindung der Formel XI definiert sind, und R₇ für Alkyl oder C₆-C₁₀-Arylalkyl steht. Diese Umsetzung wird vorzugsweise durchgeführt in Tetrahydrofuran in Gegenwart der Base Kaliumhexamethyldisilazan, und von 18-Krone-6.
Die so erhaltene Verbindung der Formel XXIV wird dann weiter umgesetzt mit DIBAH oder einem sonstigen Reagens, insbesondere einem hierin beschriebenen Reagens, das zur Transformation eines Carboxylesters zu einem Alkohol fähig ist, in einem geeigneten Lösemittel, beispielsweise im Fall von DIBAH in Dichlormethan, unter Erhalt eines Allylalkohols der Formel VI, worin R₁ und R₂ für Schutzgruppen für eine Hydroxygruppe stehen, die gleich oder verschieden sein können, und X für Hydroxy steht.
Schließlich wird der dabei erhaltene Allylalkohol der Formel VI transformiert zum gewünschten Allylhalogenid der Formel VI, vorzugsweise einem Allyliodid, durch Umsetzung mit Iod in Gegenwart von Triphenylphosphin und Imidazol in einem geeigneten Lösemittel, beispielsweise einem Gemisch aus Diethylether und einem niederen Alkylnitril.
Selbstverständlich ist dem Fachmann bekannt, dass die oben beschriebenen Reaktionsbedingungen durch analoge Reaktionsbedingungen ersetzt werden können, die im Prinzip in der Technik bekannt sind. Weiter sind dem Fachmann geeignete Schutzgruppen für Hydroxy bekannt, die die Schutzgruppen ersetzen können, welche in den später folgenden speziellen Beispielen verwendet werden, und Gleiches gilt auch für eine Anbringung solcher Gruppen an den freien Hydroxygruppen, die in den bisher und im Folgenden beschriebenen Verbindungen vorhanden sind, und zwar insbesondere in den Verbindungen der Formel I, IV, VIII oder IX, sowie für eine eventuell gewünschte Abspaltung dieser Schutzgruppen. Ferner kann der Fachmann ohne Weiteres auch die geeigneten speziellen Reaktionsbedingungen für die oben und im Folgenden beschriebenen Reaktionsstufen auswählen, wo Reaktionen hierin allgemein beschrieben werden. All diese Reaktionsbedingungen sollen natürlich vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst sein.
Bezüglich einer Beschreibung des Schutzes von Hydroxygruppen durch Schutzgruppen, der Schutzgruppen selbst und der Reaktionen zu ihrer Abspaltung wird beispielsweise auf Standardwerke hingewiesen, wie J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London und New York, 1973, T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1981, The Peptides, Band 3 (Herausgeber E. Gross und J. Meienhofer), Academic Press, London und New York, 1981, Methoden der organischen Chemie (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4. Auflage, Band 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974, H.-D. Jakubke und H. Jescheit, Aminosäuren, Peptide, Proteine (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, und Basel 1982, und Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
Die Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele, die lediglich zur Illustration dienen, aber ihren Schutzumfang nicht beschränken sollen, weiter erläutert. Die dafür benötigten Ausgangsmaterialien sind entweder im Handel erhältlich oder können unter Anwendung der im Folgenden erwähnten Verfahren hergestellt werden.
Abkürzungen

aqu

wässrig

9-BBN

9-Borabicyclo[3.3.1]nonan

Salzlösung

gesättigte Natriumchloridlösung

bu

Butyl

DIBAH

Diisobutylaluminiumhydrid

DDQ

2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon

DMSO

Dimethylsulfoxid

Et

Ethyl

EtOAc

Ethylacetat

FC

Blitzchromatographie

h

Stunde(n)

HMPA

N,N,N',N',N'',N''-Hexamethylphosphotriamid

HRMS

Massenspektrometrie mit hoher Auflösung

K

Kelvin

KHMDS

Kaliumhexamethyldisilazan

min

Minute(n)

Smp.

Schmelzpunkt

Me

Methyl

Ms

Massenspektrometrie

MS (EI)

Elektronensprühionisationsmassenspektrum

Ph

Phenyl

PTLC

präparative Dünnschichtchromatographie

RT

Raumtemperatur

ges.

gesättigt

TBDMS

tert-Butyldimethylsilyl

TBME

tert-Butylmethylether

TBSOTf

tert-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat

Tf

Trifluormethansulfonat

THF

Tetrahydrofuran

Abkürzungen für die Daten der NMR-Spektren

b

breit

d

Doublett

J

Kupplungskonstante

m

Multiplett

q

Quartett

s

Singulett

t

Triplett

ppm

Teile pro Million

Beispiel 1: (4R)-4-Benzyl-(N)-[(2R,3S,4S)-5-(4-methoxybenzyloxy)-2,4-dimethyl-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-valeryl]-oxazolidin-2-on
Der Alkohol der folgenden Stufe 1.1 (1,36 g, 3,1 mmol) wird in 10 ml CH₂Cl₂ unter einer Argonatmosphäre und Kühlung auf 0°C mit 2,6-Lutidin (0,49 ml, 4,0 mmol, 1,3 Äquiv.) versetzt, worauf ein tropfenweiser Zusatz von TBSOTf (0,78 ml, 3,4 mmol, 1,1 Äquiv.) erfolgt. Das Reaktionsgemisch wird 30 min gerührt, in Eiswasser gegossen und mit Hexan extrahiert. Die organische Schicht wird mit 1N HCl, gesättigtem wässrigem NaHCO₃ und gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, wodurch sich nach Trocknung über MgSO₄ und Einengung unter Vakuum die gewünschte Titelverbindung als ein farbloses Öl ergibt.
Stufe 1.1:
Eine Lösung von (R)-4-Benzyl-(N)-propionyloxazolidin-2-on (Aldrich, 336 mg, 1,44 mmol) in 3,0 ml Dichlormethan wird mit einer 1,0 M Lösung (1,6 ml, 1,6 mmol) Bu₂BOTf bei 0°C unter einer Argonatmosphäre behandelt. Das erhaltene braunrote Gemisch wird mit 0,30 ml (1,7 mmol) Diisopropylethylamin versetzt, wodurch sich eine farblose, klare Lösung ergibt, die bei 0°C 1 h gerührt wird. Sodann wird eine Lösung von (S)-3-(4-Methoxybenzyloxy)-2-methylpropionaldehyd (Aldrich, 300 mg, 1,44 mmol) in 1,5 ml CH₂Cl₂, langsam bei –78°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei dieser Temperatur 60 min lang gerührt und bei 0°C 45 min lang gerührt. Nach Extraktion (3 mal) mit TBME wird Phosphatpuffer pH 7,0 zugegeben. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter wässriger NaCl Lösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 5 ml Methanol wieder gelöst und mit 2 ml wässrigem H₂O₂ (30%) bei 0°C behandelt. Nach 1 h Rührung werden die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum entfernt und die wässrige Phase mit TBME (3 mal) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigtem NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Nach einer Reinigung durch Chromatographie (SiO₂, Heptan/Ethylacetat 2:1) ergibt sich der gewünschte Alkohol als ein farbloses Öl.
Beispiel 2: (4R)-4-Benzyl-(N)-[(2R,3S,4S)-5-hydroxy-2,4-dimethyl-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-valeryl]-oxazolidin-2-on
Eine Lösung von 132 mg (0,24 mmol) des TBDMS Ethers von Beispiel 1 in 3,0 ml Methanol wird in Gegenwart einer katalytischen Menge Pd/C unter einem Druck von 1 bar einer Wasserstoffatmosphäre während 6 h bei 23°C hydriert. Das Reaktionsgemisch wird durch einen Cellflock Bausch filtriert, der 3 mal mit Ethylacetat gewaschen wird, und unter Vakuum und FC (SiO₂, Hexane/EtOAc 1:1) eingeengt, wodurch sich die Titelverbindung als ein farbloses Öl ergibt.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz, 300 K) δ 7,32–7,05 (m, 5H), 4,62–4,52 (m, 1H), 4,12 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,12–4,0 (m, 2H), 3,50 (dd, J = 12,0, 5,3 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 12,0, 6,8 Hz, 1H), 3,19 (dd, J = 13,5, 3,7 Hz, 1H), 2,70 (dd, J = 13,5, 9,0 Hz, 1H), 1,9–1,85 (m, 1H), 1,65–1,45 (br m, 1H), 1,20 (d, J = 8,3 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,05 (s, 3H), 0,00 (s, 3H). MS (EI) m/z 458 (100, [M + Na]⁺).
Beispiel 3: (1RS,2R,3S,4S)-5-Hydroxy-2,4-dimethyl-3-tert-butyldimethylsilyloxy-δ-valerolactol
Das Lacton der Stufe 3.1 (1,00 g, 3,87 mmol) wird in 40 ml Toluol gelöst, und die Lösung wird während 10 min bei –78°C mit 3,10 ml (4,65 mmol) DIBAH (1,5 M in Toluol) versetzt. Nach 30 min bei –78°C wird das Reaktionsgemisch durch Zusatz von 2 ml MeOH abgeschreckt. Das erhaltene Gemisch wird auf wässriges gesättigtes NH₄Cl gegossen, und die beiden Schichten werden aufgetrennt. Die wässrige Schicht wird mit EtOAc (3 mal) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden der Reihe nach mit 10% wässrigem H₂SO₄, gesättigtem wässrigem NaHCO₃ und gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum eingeengt, wodurch sich die Titelverbindung als ein farbloses Öl ergibt.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 Mhz, 300K, Anomerengemisch mit einem Verhältnis von = 4,2:1,0) überwiegendes Anomer: δ 4,68 (br s, 1H), 3,72 (dd, J = 11,2, 0,8 Hz, 1H), 3,62 (br m, 1H), 3,32 (dd, J = 11,2, 5,6 Hz, 1H), 2,02–1,85 (zwei m, 2H), 0,93 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,75 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 0,04 (s, 3H), 0,01 (s, 3H), geringeres Anomer: δ 5,00 (d, J = 1,9 Hz, 1H, 3,80–3,67 (m, 1H, verdeckt durch ein Signal vom überwiegenden Anomer), 3,43 (dd, J = 11,3, 7,1 Hz, 1H), 2,05–1,80 (zwei m, 2H), 0,90 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 0,84 (s, 9H), 0,82 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 0,00 (s, 3H), ?0,3 (s, 3H); MS (EI) m/z 244 (7, [M – O]⁺), 204 (55, [M – C(CH₃)₃]⁺, 145 (100, [M – Si(CH₃)₂(CH₃)₃]⁺).
Stufe 3.1:
Eine Lösung des Alkohols vom Beispiel 2 (43 mg, 0,1 mmol) in 1,5 ml THF/H₂O (3:1) wird zuerst mit 40 μl (0,4 mmol, 4,0 Äquiv.) H₂O₂ (30%) und dann mit 8 mg (0,2 mmol, 2,0 Äquiv.) LiOH-Monohydrat bei 0°C versetzt. Nach einer Rührung während 40 min werden 0,3 ml einer 1,5 M wässrigen Lösung von Na₂SO₃ zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit gesättigtem wässrigem NaHCO₃ abgeschreckt und mit TBME extrahiert. Die Etherschicht wird zweimal mit gesättigter wässriger NaHCO₃ Lösung gewaschen. Die verei nigten wässrigen Extrakte werden mit 1N HCl angesäuert (pH 3) und mit Ethylacetat (3 mal) extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum eingeengt, wodurch sich das gewünschte Lacton als ein farbloses rohes Öl ergibt, das etwas Oxazolidinon als die wesentliche Verunreinigung enthält.
¹H-NMR DMSO-d⁶, 400 Mhz, 300K) δ 4,20 (dd, J = 11,5, 4,0 Hz, 1H), 4,07 (dd, J = 11,5, 8,4 Hz, 1H), 3,83 (dd, J = 5,3, 2,8 Hz, 1H), 2,47 (qd, J = 7,8, 5,3 Hz, 1H), 2,28–2,15 (m, 1H), 1,20 (d, J = 7,8 Hz, 3H), 0,90 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,09 (s, 3H), 0,08 (s, 3H). Ms (EI) m/z 539 (30, [M + 2 Na]⁺), 322 (55, [M + CH₃CN]⁺).
Beispiel 4: (4R)-4-Isopropyl-5,5-diphenyl-(N)-[(2R,3S,4S)-5-hydroxy-2,4-dimethyl-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-valeryl]-oxazolidin-2-on
Eine Lösung von 7,67 g (14,7 mmol) des TBDMS Ethers der Stufe 4.2 in 60 ml THF wird bei 0°C unter einer Argonatmosphäre mit 3,59 g (29,4 mmol) 9-BBN in 50 ml THF versetzt. Nach 15 min bei 0°C wird das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur unter Rührung während 5 h erwärmt. Das Gemisch wird auf 0°C abgekühlt und mit 19,4 ml von jeweils 1:1 (V/V) EtOH/THF, wässrigem Phosphatpuffer vom pH 7 und 35%igem wässrigem Wasserstoffperoxid abgeschreckt. Nach 30 min wird die Lösung erneut auf Umgebungstemperatur erwärmt und während 15 h gerührt. Sodann erfolgt ein Zusatz von Heptan (150 ml) und 20%igem wässrigem NaHSO₃ (120 ml), worauf die wässrigen Schichten mit Heptan (2 × 100 ml) extrahiert werden. Die vereinigten organischen Schichten werden mit gesättigtem wässrigem NaCl (1 × 100 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Eine Reinigung durch FC (SiO₂, Hexan/AcOEt 4:1) ergibt die Titelverbindung als ein farbloses Öl, das nach dem Stehenlassen bei 4°C kristallisiert.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz, 300K) δ 7,55–7,15(4m, 10H), 5,27 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 9,4, 2,5 Hz, 1H), 1,79 (Heptuplett, J = 6,8, 3,5 Hz, 1H), 1,72–1,65 (br s, 1H), 1,33–18 (m, 1H), 1,23 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,81 (s, 9H), 0,72 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,58 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 0,00 (s, 6H).
Die Umwandlung der Titelverbindung zum Lacton gemäß Stufe 3.1 erfolgt unter Anwendung des folgenden Verfahrens:
Die Titelverbindung (2,08 g, 3,85 mmol) wird in 30 ml THF gelöst, worauf diese Lösung mit tert-BuOK (1,5 M in THF, 77 μl, 77 μmol) unter einer Argonatmosphäre bei 0°C versetzt wird. Hierauf lässt man die klare farblose Lösung 1 h rühren und auf bis zu 23°C erwärmen, wodurch ein weißer Niederschlag gebildet wird. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 ml Hexan verdünnt und filtriert. Der Rückstand wird mit wässrigem gesättigtem NaCl gewaschen. Das Filtrat wird gesammelt, und die beiden Schichten werden aufgetrennt. Die organische Schicht wird über MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum partial konzentriert. Während dieser Konzentration wird ein weißer Feststoff gebildet. Das Gemisch wird filtriert, und der Rückstand wird mit 5 ml Hexan gewaschen. Das Filtrat wird gesammelt und unter Vakuum konzentriert, wodurch sich das reine Lacton der Stufe 3.1 als farbloses Öl ergibt, das sich beim Stehenlassen bei 4°C unter Bildung eines Feststoffs verfestigt, der einen Smp. von 53 bis 54°C hat.
Stufe 4.1:
Eine Lösung von 14,9 ml (87 mmol, 1,45 Äquiv.) Diisopropylethylamin in 30 ml CH₂Cl₂ wird unter einer Stickstoffatmosphäre der Reihe nach während 10 min bei –5°C mit einer 1,0 M Lösung (78 ml, 78 mmol, 1,3 Äquiv.) Bu₂BOTf in CH₂Cl₂ und dann bei –78°C während 15 min mit einer Lösung von (R)-4-Isopropyl-5,5-diphenylpropionyloxazolidin-2-on (20,2 g, 60 mmol, Herstellung nach T. Hintermann, D. Seebach, Helv. Chim. Acta 1998, Band 81, Seite 2093) in 60 ml CH₂Cl₂ behandelt, wodurch sich eine klare orange Lösung ergibt. Nach 10 min bei –78°C wird die Lösung auf 0°C unter Rührung während 1 h erwärmt, worauf sie erneut auf –78°C abgekühlt wird. Hierauf erfolgt ein langsamer Zusatz während einer Zeitdauer von 30 min einer Lösung von Methacrolein (14,8 ml, 180 mmol, 3 Äquiv.) in 20 ml CH₂Cl₂. Nach einer weiteren Rührung während 30 min wird das Reaktionsgemisch unter Rührung während 1 h auf 0°C erwärmt. Hierauf erfolgt der Reihe nach ein Zusatz eines Phosphatpuffers vom pH 7,0 (60 ml), MeOH (180 ml) und MeOH/35% H₂O₂ (2:1 V/V, 180 ml) bei 0°C. Nach einer Rührung von 3 h bei Umgebungstemperatur wird das Reaktionsgemisch erneut auf 0°C abgekühlt und mit 40% wässrigem NaHSO₃ (80 ml) behandelt. Die flüchtigen Bestandteile werden unter Vakuum entfernt, und die wässrige Phase wird mit Toluol (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden der Reihe nach mit Lösungen von 1N HCl (60 ml), gesättigtem wässrigem NaHCO₃ (60 ml) und gesättigtem wässrigem NaCl (60 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch man 28,6 g des gewünschten Alkohols als leicht gelblichen rohen festen Rückstand erhält, woraus sich durch Reinigung mittels FC (SiO₂, Hexan/AcOEt 3:1) der reine Alkohol in Form weißer Kristalle ergibt, die bei 99,5 bis 100,0°C schmelzen.
Stufe 4.2:
Der rohe Alkohol der Stufe 4.1 (13,9 g) wird unter Argon in 50 ml CH₂Cl₂ gelöst und auf 0°C abgekühlt, worauf zuerst 2,6-Lutidin (4,9 ml, 42 mmol) und dann tropfenweise während 10 min TBSOTf (7,1 ml, 31 mmol) zugesetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei 0°C gerührt und dann der Reihe nach mit 100 ml Hexan und mit 45 ml 1N HCl versetzt. Die wässrige Schicht wird mit Hexan (2 mal) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden der Reihe nach mit 1N HCl (2 mal), gesättigtem wässrigem NaHCO₃ und gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum eingeengt, wodurch man 17,7 g des Rohprodukts in Form gelber Kristalle erhält. Durch Umkristallisation aus 20 ml Hexan unter Zusatz von Impfkristallen erhält man den gewünschten TBDMS Ether in Form leicht gelblicher Kristalle, die bei 116°C schmelzen.
Beispiel 5: (4R)-4-Isopropyl-5,5-diphenyl-(N)-[(2R,3S,4S)-5-hydroxy-2,4-dimethyl-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-valeryl]-oxazolidin-2-on
Eine Lösung von 110 mg (0,17 mmol) des TBDMS Ethers der Stufe 5.2 in 3,0 ml MeOH wird in Gegenwart einer katalytischen Menge Pd/C unter einer Wasserstoffatmosphäre von 1 bar während 5 h bei 23°C hydriert. Nach Filtration des Reaktionsgemisches durch einen Cellflock-Bausch, der 3 mal mit MeOH gewaschen wird, Einengung unter Vakuum und FC (SiO₂, Hexan/EtOAc 5:1) ergibt sich die Titelverbindung als ein weißer Feststoff, bezüglich dessen physikalische Daten auf das Beispiel 4 verwiesen wird.
Stufe 5.1:
Eine Lösung von (R)-4-Isopropyl-5,5-diphenylpropionyloxazolidin-2-on (siehe Stufe 4.1, 1,00 g, 2,96 mmol) in 7,5 ml Dichlormethan wird unter einer Argonatmosphäre mit einer 1,0 M Lösung (3,55 ml, 3,55 mmol) von Bu₂BOTf bei 0°C behandelt. Das erhaltene braunrote Gemisch wird mit 0,66 ml (3,85 mmol) Diisopropylethylamin versetzt, und die sich dabei ergebende farblose klare Lösung wird 1 h bei 0°C gerührt. Hierauf erfolgt ein Zusatz einer Lösung von (S)-3-(4-Methoxybenzyloxy)-2-methylpropionaldehyd (Aldrich, 616 mg, 2,96 mmol) in 1,0 ml CH₂Cl₂ langsam bei –78°C. Das Reaktionsgemisch wird während 60 min bei dieser Temperatur gerührt und dann während 60 min bei 0°C. Hierauf erfolgt bei 0°C der Reihe nach ein Zusatz von Phosphatpuffer pH 7,0 (3,0 ml), MeOH (8,9 ml) und MeOH/30% H₂O₂ (2:1 V/V, 8,9 ml) bei 0°C. Nach einer Rührung bei RT während 1 h werden die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum entfernt, worauf die wässrige Phase mit TBME (3 mal) extrahiert wird. Die vereinigten organischen Schichten werden der Reihe nach mit Lösungen von 1N HCl, gesättigtem wässrigem NaHCO₃ und gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung (SiO₂, Heptan/EtOAc 4:1) ergibt sich der gewünschte Alkohol in Form eines farblosen Öls.
Stufe 5.2:
Der Alkohol der Stufe 5.1 (96 mg, 0,18 mmol) wird unter Argon in 5 ml CH₂Cl₂ gelöst und auf 0°C gekühlt. Sodann erfolgt ein Zusatz von 2,6-Lutidin (31 μl, 0,27 mmol) unter anschließender tropfenweiser Zugabe von TBSOTf (50 μl, 0,22 mmol). Das Reaktionsgemisch wird 45 min bei 0°C gerührt, auf Eiswasser gegossen und mit TBME (3 mal) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit 1N HCl, gesättigtem wässrigem NaHCO₃ und gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum eingeengt, wodurch sich das gewünschte Produkt in Form eines farblosen Öls ergibt.
Beispiel 6: (4R)-4-Isopropyl-5,5-diphenyl-(N)-[(2R,3S,4S)-3,5-dihydroxy-2,4-dimethylvaleryl]-oxazolidin-2-on
Eine Lösung von 10,2 g (25,0 mmol) des Allylalkohols der Stufe 4.1 in 100 ml THF von 0°C wird unter einer Argonatmosphäre während einer Zeitdauer von 30 min mit einer Lösung von 9-BBN (7,56 g, 62,0 mmol, 2,5 Äquiv.) in 130 ml THF versetzt. Nach 10 min bei 0°C wird das Reaktionsgemisch unter Rührung während 6,5 h auf Umgebungstemperatur erwärmt. Das Gemisch wird erneut auf –15°C abgekühlt und durch Zusatz von 78 ml jeweils von 1:1 (V/V) EtOH/THF, wässrigem Phosphatpuffer pH 7 und 35%igem wässrigem Wasserstoffperoxid abgeschreckt. Nach 30 min wird die Lösung erneut auf Raumtemperatur erwärmt und während 15 h gerührt. Sodann erfolgt ein sequentieller Zusatz einer 40%igen wässrigen Lösung von NaHSO₃ (210 g) und Heptan (200 ml), worauf die wässrigen Schichten mit Heptan (2 × 150 ml) extrahiert werden. Die vereinigten organischen Schichten werden mit 0,2 N NaOH (2 × 100 ml), gesättigtem wässrigem NH₄Cl (1 × 100 ml) und gesättigtem wässrigem NaCl (1 × 100 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch anschließende Reinigung mittels FC (SiO₂, Hexan/AcOEt 1:1) erhält man 7,38 g der Titelverbindung als ein farbloses Öl, das beim Stehenlassen bei 4°C zu einem Feststoff kristallisiert, der bei 103 bis 104°C schmilzt.
Beispiel 7: (4R)-4-Isopropyl-5,5-diphenyl-(N)-[(2R,3S,4S)-3,5-bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-2,4-dimethylvaleryl]-oxazolidin-2-on
Der Alkohol von Beispiel 6 (1,10 g, 2,04 mmol) wird in 20 ml CH₂Cl₂ unter einer Argonatmosphäre gelöst und auf 0°C gekühlt. Nach Zugabe von 2,6-Lutidin (0,28 ml, 2,45 mmol, 1,20 Äquiv.) erfolgt eine tropfenweise Zugabe von TBSOTf (0,49 ml, 2,14 mmol, 1,05 Äquiv.). Das Reaktionsgemisch wird 60 min ge rührt, in 1N HCl gegossen und mit Heptan (3 mal) extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigtem wässrigem NaHCO₃ und gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum eingeengt, wodurch sich die Titelverbindung als ein farbloses Öl ergibt, das beim Stehenlassen bei 0°C zu einem Feststoff kristallisiert, der bei 104 bis 105°C schmilzt.
Beispiel 8: (2S,3S,4S)-3,5-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-2,4-dimethylpentan-1-ol
Eine 2,0 M Lösung von LiBH₄ (6,55 ml, 13,10 mmol) in THF wird zu einer Lösung des Bis-TBDMS Ethers von Beispiel 7 (5,36 g, 8,19 mmol) in 130 ml Diethylether und 234 μl (13,02 mmol) Wasser bei 0°C während einer Zeitdauer von 10 min gegeben. Hierauf lässt man das Reaktionsgemisch über Nacht auf Umgebungstemperatur erwärmen. Das chirale Hilfsmittel bildet ein weißes kristallines Präzipitat. Anschließend erfolgt ein weiterer Zusatz von 73 μl (4,06 mmol) Wasser und 2,05 ml (4,09 mmol) einer 2 M LiBH₄ Lösung bei 23°C. Nach einer weiteren Reaktionsdauer von 6,5 h erfolgt eine weitere Zugabe von 73 μl (4,06 mmol) Wasser und von 2,05 ml (4,09 mmol) einer 2 M LiBH₄ Lösung bei 23°C, worauf das Reaktionsgemisch über Nacht gerührt wird. Sodann wird das Reaktionsgemisch durch Zusatz von zuerst 200 ml 1N NaOH und dann von 400 ml Ethylacetat abgeschreckt. Die Phasen werden aufgetrennt, und die wässrige Schicht wird zweimal mit 150 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung (250 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 80 ml Heptan suspendiert, während 1,5 h bei 0°C gerührt und schließlich filtriert. Der erhaltene Filterkuchen wird mit kaltem Heptan (75 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 50°C getrocknet, wodurch sich ein recyclierter Hilfsstoff ergibt. Die vereinigten Filtrate werden eingeengt, wodurch man die rohe Titelverbindung als ein farbloses Öl erhält.
Unter Anwendung des folgenden Verfahrens kann aus der Titelverbindung cis-(4S,5R,6S)-5,7-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-2,4,6-trimethylhept-2-en-1-yliodid hergestellt werden.
Stufe 8.1:
Eine Lösung von 0,455 ml (5,30 mmol) Oxalylchlorid in 20 ml CH₂Cl₂ wird bei –78°C mit einer Lösung von 0,75 ml (10,6 mmol) DMSO in 1,0 ml CH₂Cl₂ behandelt. Nach 15 min wird eine Lösung der Titelverbindung (1,0 g, 2,65 mmol) in 8 ml CH₂Cl₂ tropfenweise während einer Zeitdauer von 30 min zugegeben, worauf während 12 min Et₃N (2,3 ml, 15,9 mmol) zugegeben wird und man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen lässt. Nach weiterer Rührung während 30 min erfolgt ein Zusatz von 40 ml TBME und 50 ml einer gesättigten NH₄Cl Lösung. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und zweimal mit 30 ml TBME extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Das erhaltene Öl wird durch FC (Heptan/Ethylacetat 100:1,5) gereinigt, wodurch sich der gewünschte Aldehyd als ein farbloses Öl ergibt.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz, 300K) δ = 9,67 (s, 1H), 4,19 (dd, J = 6,6, 3,2 Hz, 1H), 3,52 (ddd, J = 25,7, 10,0, 5,7 Hz, 2H), 2,44–2,47 (m, 1H), 1,78–1,87 (m, 1H), 1,07 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,82 (s, 9H), 0,03 (s, 3H), 0,00 (2s, 6H), –0,05 (s, 3H).
Stufe 8.2:
Eine Lösung von 2-[Bis-(2,2,2-trifluorethyl)]-phosphonopropionsäureethylester (0,948 g, 2,74 mmol, hergestellt in Analogie zu dem in Synthesis 1986, 16(11), Seiten 1285 bis 1295 beschriebenen Ver fahren) und von 18-Krone-6 (2,0 g, 10,0 mmol) in 20 ml THF wird bei –78°C mit 5,5 ml (2,74 mmol) einer 0,5 M Lösung von KHMDS in Toluol behandelt. Nach 5 min erfolgt während 15 min ein tropfenweiser Zusatz einer Lösung des Aldehyds der Stufe 8.1 (1,029 g, 2,74 mmol) in 8 ml THF. Das blassgelbe Reaktionsgemisch wird weitere 45 min bei 0°C gerührt. Nach Zusatz von 20 ml TBME und 20 ml einer gesättigten NH₄Cl Lösung erfolgt eine Zugabe von 10 ml Wasser. Die Schichten werden aufgetrennt, und die wässrige Phase wird mit 90 ml TBME extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Kochsalzlösung gewaschen und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 10 ml n-Heptan resuspendiert, 10 min gerührt und filtriert. Durch Einengung des Filtrats gelangt man zum gewünschten cis-Ethylester.
Stufe 8.3:
Eine Lösung des Ethylesters der Stufe 8.2 (97 mg, 0,21 mmol) in 5 ml CH₂Cl₂ wird bei –78°C unter einer Argonatmosphäre mit einer 1,5 M Lösung in Toluol von DIBAH (0,42 ml, 0,63 mmol, 3,0 Äquiv.) behandelt. Nach Erwärmung des Reaktionsgemisches auf 0°C unter Rührung während 30 min erfolgt eine Abschreckung durch Zusatz einer 10%igen wässrigen Lösung von H₂SO₄. Sodann wird die wässrige Schicht mit EtOAc (3 mal) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit gesättigtem wässrigem NaHCO₃ und gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch anschließende Reinigung mittels FC (SiO₂, Hexan/AcOEt 9:1) ergibt sich der gewünschte Allylalkohol als ein farbloses Öl.
Stufe 8.4:
Eine Lösung des Allylalkohols der Stufe 8.3 (59 mg, 0,14 mmol) in 4 ml eines Gemisches von CH₃CN/Et₂O (1:3, V/V) wird bei 0°C unter einer Argonatmosphäre mit PPh₃ (55 mg, 0,21 mmol, 1,5 Äquiv.), Imidazol (14 mg, 0,21 mmol, 1,5 Äquiv.) und Iod (53 mg, 0,21 mmol, 1,5 Äquiv.) behandelt. Die erhaltene gelbe Suspension wird 30 min bei 0°C gerührt und dann mit einer gesättigten wässrigen Lösung von NaHSO₃ versetzt. Die wässrige Schicht wird mit TBME (3 mal) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit 1N HCl, gesättigtem wässrigem NaHCO₃ und gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch anschließende Reinigung durch FC (SiO₂, Hexan/AcOEt 20:1) ergibt sich das gewünschte Allyliodid als ein leicht gelbliches Öl.
Beispiel 9: (4R)-4-Isopropyl-5,5-diphenyl-(N)-[(2R,3S,4S)-5-(4-methoxybenzyloxy)-2,4-dimethyl-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-valeryl]-oxazolidin-2-on
Eine Lösung des Alkohols von Beispiel 4 (3,61 g, 6,69 mmol) in 55 ml CH₂Cl₂ wird bei 23°C unter einer Argonatmosphäre mit SmOTf₃ (160 mg, 0,27 mmol, 4 mol%) behandelt. Die leicht trübe Lösung wird auf –20°C gekühlt und dann tropfenweise während einer Zeitdauer von 45 min mit einer Lösung von 4-Methoxybenzyl-2,2,2-trichloracetimidat (2,27 g, 8,03 mmol, 1,20 Äquiv., Herstellung nach dem in Tetrahedron, 1999, 55, Seiten 1607 bis 1630 beschriebenen Verfahren) in 55 ml CH₂Cl₂ behandelt. Nach beendeter Zugabe wird das erhaltene Reaktionsgemisch während 30 min bei –20°C gerührt, worauf sich eine Erwärmung auf –10°C und eine Behandlung mit 50 ml Wasser anschließt. Sodann werden die Schichten aufgetrennt. Die organische Schicht wird mit 0,5 N NaOH (50 ml) und wässrigem gesättigtem NaCl (50 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Nach einer Reinigung durch FC (SiO₂, Hexan/AcOEt 5:1) ergibt sich die Titelverbindung als ein farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz, 300K) δ = 7,50–7,22 (m, 12H), 6,83–6,78 (m, 2H), 5,39 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,00–3,83 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 3,08 (dd, J = 9,4, 6,5 Hz, 1H), 2,72 (dd, J = 9,4, 7,1 Hz, 1H), 1,98 (Heptuplett d, J = 6,8, 3,3 Hz, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,25 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,81 (s, 9H), 0,76 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,70 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,00 (s, 3H), –0,02 (s, 3H).
Beispiel 10: (4R)-4-Isopropyl-5,5-diphenyl-(N)-[(2R,3S,4S)-3-hydroxy-5-(4-methoxybenzyloxy)-2,4-dimethylvaleryl]-oxazolidin-2-on
Eine Lösung des PMB Ethers von Beispiel 9 (162 mg, 0,25 mmol) in 5 ml CH₃CN von 23°C wird mit 0,5 ml 48%igem wässrigem HF behandelt. Nach einer Rührung während 24 h wird das Reaktionsgemisch mit gesättigtem wässrigem NaHCO₃ abgeschreckt und mit TBME (3 mal) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit gesättigtem wässrigem NaHCO₃ und gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Nach einer Reinigung durch FC (SiO₂, Heptan/AcOEt 3:1) ergibt sich die Titelverbindung als ein farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃), 300 MHz, 300K) δ 7,45–7,05 (m, 12H), 6,85–6,75 (m, 2H), 5,26 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,70 (qd, J = 6,9, 5,4 Hz, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,15 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,05 (dd, J = 9,3, 4,4 Hz, 1H), 2,97 (dd, J = 9,3, 5,1 Hz, 1H), 1,90 (heptupletd, J = 6,8, 3,5 Hz, 1H), 1,58–1,40 (m, 1H), 1,22 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,80 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,71 (d, J = 6,8 Hz, 3H); HRMS (ESI) m/z 568,2671 ([M + Na]⁺, berechnet für C₃₃H₃₉NO₆: 568,2671).
Beispiel 11: (4R)-4-Isopropyl-5,5-diphenyl-(N)-[2-((1S,3R,6S)-3-(4-methoxyphenyl)-6-methyl-2,4-dioxacyclohex-1-yl)-(2R)-propionyl]-oxazolidin-2-on
Eine Lösung des Alkohols von Beispiel 10 (54 mg, 0,10 mmol) in 1,0 ml CH₂Cl₂ wird bei 0°C unter einer Argonatmosphäre mit einem 4 Å Molekularsieb (55 mg) und anschließend in einem Guss mit DDQ (30 mg, 0,13 mmol, 1,3 Äquiv.) versetzt. Das erhaltene tiefgrüne Reaktionsgemisch wird während 15 h bei 0°C gerührt. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration entfernt, worauf sich eine Einengung unter Vakuum und eine PTLC (SiO₂, 10 × 20 cm Platte, Heptan/AcOEt 2:1) anschließt und die Titelverbindung als ein farbloses Öl erhalten wird.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz, 300 K) δ 7,40–7,15 (zwei m, 8H), 7,22 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,07–6,94 (m, 2H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,22 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,49 (s, 1H), 4,00 (qd, J = 6,9, 3,4 Hz, 1H), 3,85 (dd, J = 11,2, 4,6 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,13 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 3,11 (dd, J = 9,7, 3,4 Hz, 1H), 1,93 (Heptuplett dt, J = 6,8, 3,4 Hz, 1H), 1,84–1,70 (m, 1H), 1,19 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,72 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,53 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Beispiel 12: (4R)-4-Isopropyl-5,5-diphenyl-(N)-[2-((1S,3R,6S)-3-(4-methoxyphenyl)-6-methyl-2,4-dioxacyclohex-1-yl)-(2R)-propionyl]-oxazolidin-2-on
Eine Lösung von 9,20 g des Diols von Beispiel 6 (21,6 mmol) in 150 ml CH₂Cl₂ wird bei Umgebungstemperatur der Reihe nach mit 2,8 g Amberlyst 15 und 4,83 g Anisaldehyddimethylacetal (24,9 mmol, 1,22 Äquiv.) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird 2,5 h gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird unter Vakuum eingeengt, wodurch sich das gewünschte Acetal als ein roher Rückstand ergibt.
Beispiel 13: (3R,4R)-3-Hydroxy-4-((1S,3R,6S)-3-(4-methoxyphenyl)-6-methyl-2,4-dioxacyclohex-1-yl)-valeriansäure-tert-butylester
Eine Lösung von 825 μl Diisopropylamin (5,84 mmol, 2,9 Äquiv.) in 13 ml eines Gemisches von THF/HMPA (85:15 V/V) wird unter einer Argonatmosphäre bei 0°C mit 3,65 ml BuLi (1,6 M in Hexanen, 5,8 mmol, 2,9 Äquiv.) versetzt. Nach 15 min bei 0°C wird das Reaktionsgemisch auf –78°C gekühlt und mit 810 μl tert-Butylacetat (6,0 mmol, 3,0 Äquiv.) versetzt. Nach 30 min bei –78°C wird das Reaktionsgemisch tropfenweise während einer Zeitdauer von 10 min mit einer Lösung von 529 mg des Aldehyds der Stufe 13.2 (2,00 mmol) in 9 ml THF/HMPA (85:15 V/V) behandelt. Nach 15 min bei –78°C wird das Reaktionsgemisch auf 40 ml gesättigtes wässriges NH₄Cl gegossen. Die wässrige Schicht wird mit TBME (3 × 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigtem wässrigem NH₄Cl (30 ml) und gesättigtem wässrigem NaCl (30 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Nach einer Reinigung durch FC (SiO₂, Hexan/AcOEt 4:1) wird die Titelverbindung als ein farbloses Öl erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz, 300K, Epimerengemisch, Verhältnis = 3:1) überwiegendes Epimer: δ 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,47 (s, 1H), 4,26–4,19 (m, 1H), 4,09 (dd, J = 11,3, 4, z Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,70 (dd, J = 10,0, 2,0 Hz, 1H), 3,51 (t, J = 11,1 Hz, 1H), 2,51 (dd, J = 15,5, 8,2 Hz, 1H), 2,39 (dd, J = 15,5, 5,0 Hz, 1H), 1,98–2,17 (m, 1H), 1,92–1,78 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,04 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 0,74 (d, J = 6,7 Hz, 3H), geringeres Epimer: δ 7,34 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,48 (s, 1H), 4,08 (dd, J = 11,3, 4,7 Hz, 1H), 4,06–3,97 (m, 1H), 3,91 (dd, J = 10,1, 1,8 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,52 (t, J = 11,1 Hz, 1H), 2,58 (dd, J = 16,0, 3,8 Hz, 1H), 2,39 (dd, J = 16,0, 8,7 Hz, 1H), 1,98–2,17 (m, 1H), 1,92–1,78 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 0,99 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 0,73 (d, J = 6,8 Hz, 3H); MS (EI) m/z 783 (5, [2 M + Na]⁺), 403 (100, [M + Na]⁺, 347 (25, [M + Na – C₂H₈]⁺).
Stufe 13.1:
Eine Lösung von 12,62 g des rohen Acetals von Beispiel 11 in 60 ml THF wird bei –78°C unter einer Argonatmosphäre während einer Zeitdauer von 30 min mit 62 ml einer 1 M Lösung von LiAlH₄ in THF (62 mmol) versetzt. Nach 3 h einer Rührung bei –78°C wird das Reaktionsgemisch auf 0°C erwärmt und der Reihe nach mit 2,4 ml Wasser, 2,4 ml 15%igem wässrigem NaOH und 7,1 ml Wasser gewaschen. Der erhaltene Niederschlag wird durch Filtration entfernt und mit THF (2 × 10 ml) gewaschen. Das Filtrat wird gesammelt und unter Vakuum auf die Hälfte seines ursprünglichen Volumens eingeengt, wobei während der Einengung ein weißer Niederschlag gebildet wird. Durch anschließende Zugabe von Heptan (100 ml) wird ein weiterer Niederschlag gebildet. Die Suspension wird unter Vakuum auf die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens eingeengt, während 30 min bei 0°C gerührt und dann filtriert. Der Niederschlag wird mit Heptan (3 × 10 ml) gewaschen. Das Filtrat wird gesammelt und unter Vakuum eingeengt, wodurch sich der rohe gewünschte Alkohol als ein gelbliches Öl ergibt.
Stufe 13.2:
Eine Lösung von 3,10 g Oxalylchlorid (24 mmol) in 40 ml CH₂Cl₂ wird bei –78°C unter einer Argonatmosphäre der Reihe nach und tropfenweise mit einer Lösung von 4,22 g DMSO (54 mmol) in 16 ml CH₂Cl₂ und dann mit einer Lösung des rohen Alkohols der Stufe 13.1 (6,20 g) in 30 ml CH₂Cl₂ versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird 30 min bei –78°C gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch durch trop fenweise Zugabe von 18,5 ml Diisopropylethylamin (108 mmol) behandelt und 1 h bei –78°C gerührt, bevor es auf 0°C erwärmt wird. Hierauf wird Wasser (70 ml) zugesetzt und die wässrige Schicht mit CH₂Cl₂ (2 × 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit gesättigtem wässrigem NaCl (2 × 50 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Nach einer Reinigung durch FC (SiO₂, Heptan/AcOEt 3:1) erhält man den gewünschten Aldehyd als ein farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz, 300K) δ 9,76 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,48 (s, 1H), 4,15 (dd, J = 11,3, 4,7 Hz, 1H), 4,07 (dd, J = 10,1, 2,50 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,58 (dd, J = 11,3 Hz, 1H), 2,58 (qd, J = 7,1, 2,5 Hz, 1H), 2,10 (ddqd, J = 11,3, 10,1, 6,7, 4,7 Hz, 1H), 1,24 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Beispiel 14
Eine gerührte Lösung von LDA (0,71 mmol, hergestellt aus 0,77 mmol Diisopropylamin und 0,71 mmol BuLi 1,6 M in Hexanen bei 0°C) in THF (0,30 ml) wird bei –50°C unter einer Argonatmosphäre mit einer Lösung des Produkts von Beispiel 13 (118 mg, 0,31 mmol) in THF (0,30 ml) versetzt. Sodann lässt man das Reaktionsgemisch auf –10°C erwärmen und rührt es während 10 min bei dieser Temperatur. Hierauf wird das Reaktionsgemisch auf –50°C gekühlt und während 30 min bei dieser Temperatur gerührt. Sodann wird eine Lösung des Produkts der Stufe 8.4 (244 mg, 0,42 mmol) in einem Gemisch von THF (0,10 ml) und HMPA (0,10 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei –50°C gerührt, worauf es mit TBME (2 ml) verdünnt und in eine wässrige gesättigte Lösung von NH₄Cl (2 ml) gegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird dann zwischen NaHCO₃ (2 × 5 ml) und TBME (2 × 5 ml) verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit NaCl (5 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Durch anschließende Filtration über SiO₂ (5% EtOAc/Hexane) ergibt sich das gewünschte Produkt als ein farbloses Öl. MS (EI) m/z 801 (100, [M + Na]⁺).
Beispiel 15
Eine gerührte Lösung des Rohprodukts der Stufe 15.3 (350 mg, 0,39 mmol) in THF (10 ml) wird bei –78°C mit LiAlH₄ (4,0 ml einer 1M THF Lösung, 4,00 mmol) versetzt, worauf man diese Lösung allmählich während 1,5 h auf –10°C kommen lässt. Sodann wird das Reaktionsgemisch durch Zusatz von MeOH (2 ml) abgeschreckt und zwischen Kalium/Natriumtartrat (15 ml) und TBME (3 × 50 ml) verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte werden über MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Durch anschließende Blitzchromatographie (95% EtOAc/Hexan) ergibt sich die gewünschte Verbindung als ein farbloser Feststoff.
IR (KBr): v_max 2959s, 2930s, 2857s, 1472m, 1462m, 1250s, 1113m, 1083s, 1062s, 1038m, 1019s, 1005w, 857w, 835s, 774s; ¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz, 298K) δ 7,85 (dt, J = 9,0, 2,0 Hz, 2H), 6,88 (dt, J = 9,0 2,0 Hz, 2H), 5,39 (s, 1H), 5,07 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 11,0, 4,5 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,63 (dd, J = 5,0, 2,0 Hz, 1H), 3,62 (dd, J = 10,0, 5,0 Hz, 1H), 3,52 (dd, J = 10,0, 2,0 Hz, 1H), 3,48 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 3,43 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,36 (dd, J = 10,0, 8,0 Hz, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,34 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 1,88 (td, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,71 (br d, J = 11 Hz, 1H), 1,58 (s, 3H), 1,02 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 0,89 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,889 (s, 9H), 0,76 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 6,50 Hz, 3H), 0,05 (s, 3H), 0,04 (s, 3H), 0,02 (s, 9H), 0,01 (s, 3H); ¹³C-NMR (CDCl₃, 125 MHz, 300 K) δ 131,8, 131,7, 127,5, 114,5, 113,6, 101,2, 83,6, 78,6, 77,7, 73,5, 65,5, 55,4, 41,5, 38,3, 37,5, 35,4, 34,0, 31,0, 26,1, 26,0, 25,8, 23,3, 18,6, 18,5, 16,8, 13,8, 12,8, 12,3, 11,0, 5,9, –3,3, –3,4, –3,5, –3,6, –3,8, –5,1; MS (EI) m/z: 829 (7, [M + Na]⁺), 826 (17, [2M+Ca]²⁺), 377 (90), 313 (100.
Stufe 15.1:
Eine gerührte Lösung des Rohprodukts von Beispiel 14 (400 mg, 0,51 mmol) in CH₂Cl₂ (10 ml) wird bei –78°C zuerst mit Et₃N (714 μl, 5,13 mmol) und dann mit TBDMSOTf (586 μl, 2,55 mmol) versetzt. Anschließend lässt man das Reaktionsgemisch auf RT erwärmen und rührt es während 4 h. Sodann wird das Reaktionsgemisch zwischen NaHCO₃ (20 ml) und CH₂Cl₂ (3 × 50 ml) verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte werden über MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Durch anschließende Filtration über SiO₂ (5% EtOAc/Hexane) gelangt man zum Zwischenprodukt in Form eines farblosen Öls. MS (EI) m/z 915 (100, [M + Na]⁺).
Stufe 15.2:
Eine gerührte Lösung des Rohprodukts der Stufe 15.1 (561 mg, 0,63 mmol) in THF (15 ml) wird bei –78°C mit LiAlH₄ (6,30 ml einer 1M THF Lösung, 6,30 mmol) versetzt. Hierauf lässt man das Reaktionsgemisch während 1 h allmählich auf –15°C kommen. Sodann wird das Reaktionsgemisch durch sorgfältigen Zusatz einer wässrigen Lösung von Kalium/Natriumtartrat (30 ml) abgeschreckt und kräftig bei Raumtempe ratur gerührt. Nach 30 min werden die Schichten aufgetrennt, wobei die wässrige Schicht mit TBME (3 × 100 ml) extrahiert wird. Die vereinigten organischen Schichten werden über Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Durch eine anschließende Filtration über SiO₂ (5 bis 30% EtOAc/Hexane) ergibt sich der gewünschte Alkohol als ein farbloses Öl. MS (EI) m/z 923 (100, [M + Na]⁺).
Stufe 15.3:
Eine gerührte Lösung des Rohprodukts der Stufe 15.2 (400 mg, 0,49 mmol) in CH₂Cl₂ (10 ml) wird bei Raumtemperatur mit Et₃N (338 μl, 2,43 mmol) und Methansulfonylchlorid (58 μl, 0,74 mmol) versetzt. Nach 20 h wird das Gemisch zwischen NaHCO₃ (15 ml) und CH₂Cl₂ (3 × 20 ml) verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Durch anschließende Filtration über SiO₂ (10 bis 20% EtOAc/Hexane) ergibt sich das Rohprodukt als ein farbloses Öl. MS (EI) m/z 891 (100, [M + Na]⁺).

Claims

Verfahren zur Herstellung eines substituierten Alkens der Formel I
worin R₁, R₂ und R₃ unabhängig voneinander für eine Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe oder Wasserstoff stehen und R₄ für Phenyl steht, das unsubstituiert oder monosubstituiert oder disubstituiert ist durch Alkoxy, gekennzeichnet durch zuerst Reduktion eines Carboxylesters der Formel III
worin R₁, R₂ und R₃ insgesamt Schutzgruppen für eine Hydroxygruppe sind, die identisch oder verschieden sein können, R₆ für Alkyl oder C₆-C₁₀-Arylalkyl steht und R₄ die für die Verbindung der Formel I definierten Bedeutungen hat, weitere Umsetzung des erhaltenen Alkohols der Formel IV
worin R₁, R₂, R₃ und R₄ die für die Verbindung der Formel III definierten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel V R₅SO₂Hal (V) worin R₅ für Alkyl oder C₆-C₁₀-Aryl steht, das unsubstituiert oder substituiert ist durch Alkyl und Hal für Halogen steht, und weitere Reduktion des in obiger Weise erhaltenen Sulfonats der Formel II
worin R₁, R₂, R₃ und R₄ die für den Carboxylester der Formel III definierten Bedeutungen haben und R₅ für Alkyl oder C₆-C₁₀-Aryl steht, das unsubstituiert oder substituiert ist durch Alkyl, und eventuell gewünschte Abspaltung von ein, zwei oder allen Schutzgruppen R₁, R₂ und R₃ nach in der Technik bekannten Verfahren, wobei ein Carboxylester der Formel III
worin R₁ und R₂ Schutzgruppen für eine Hydroxygruppe sind, die gleich oder verschieden sein können, oder Wasserstoff sind, R₃ für Wasserstoff steht, R₄ für Phenyl steht, das unsubstituiert oder monosubstituiert oder disubstituiert ist durch Alkoxy, und R₆ für Alkyl oder C₆-C₁₀-Arylalkyl steht, hergestellt wird durch Umsetzung eines Allylhalogenids der Formel VI
worin R₁ und R₂ die für einen Carboxylester der Formel III definierten Bedeutungen haben und X für Halogen steht, mit einem Carboxylester der Formel VII
worin R₃, R₄ und R₆ die für einen Carboxylester der Formel III definierten Bedeutungen haben, in Gegenwart einer Base, und gewünschtenfalls anschließende Abspaltung einer oder aller Schutzgruppen R₁ und R₂.
Verfahren zur Herstellung eines Carboxylesters der Formel III
worin R₁ und R₂ Schutzgruppen für eine Hydroxygruppe sind, die gleich oder verschieden sein können, oder Wasserstoff sind, R₃ für Wasserstoff steht, R₄ für Phenyl steht, das unsubstituiert oder monosubstituiert oder disubstituiert ist durch Alkoxy, und R₆ für Alkyl oder C₆-C₁₀-Arylalkyl steht, durch Umsetzung eines Allylhalogenids der Formel VI
worin R₁ und R₂ die für einen Carboxylester der Formel III definierten Bedeutungen haben und X für Halogen steht, mit einem Carboxylester der Formel VII
worin R₃, R₄ oder R₆ die für einen Carboxylester der Formel III definierten Bedeutungen haben, in Gegenwart einer Base, und gewünschtenfalls anschließende Abspaltung einer oder aller Schutzgruppen R₁ und R₂.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin R₁ und R₂ gleich sind und R₁, R₂ und R₃ Silylschutzgruppen sind.
Sulfonat der Formel II
worin R₁, R₂ und R₃ insgesamt Schutzgruppen für eine Hydroxygruppe sind, die gleich oder verschieden sein können, R₄ für Phenyl steht, das unsubstituiert oder monosubstituiert oder disubstituiert ist durch Alkoxy, und R₅ für Alkyl oder C₆-C₁₀-Aryl steht, das unsubstituiert oder substituiert ist durch Alkyl.
Sulfonat der Formel II nach Anspruch 4, worin R₁ und R₂ identisch sind, R₁, R₂ und R₃ für Benzyl- oder Silylschutzgruppen stehen, R₄ für Phenyl steht, das unsubstituiert oder monosubstituiert oder disubstituiert ist durch Alkoxy, und R₅ für Alkyl mit bis zu und einschließlich maximal 7 Kohlenstoffatomen oder für Phenyl steht, das durch Alkyl mit bis zu und einschließlich maximal 7 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
Sulfonat der Formel II nach Anspruch 4, worin R₁ und R₂ und R₃ für tert-Butyldimethylsilyl stehen, R₄ für Phenyl steht, das unsubstituiert oder monosubstituiert ist durch Alkoxy mit bis zu und einschließlich maximal 7 Kohlenstoffatomen, und R₅ für Alkyl mit bis zu und einschließlich maximal 7 Kohlenstoffatomen oder für Phenyl steht, das monosubstituiert ist durch Alkyl mit bis zu und einschließlich maximal 7 Kohlenstoffatomen.
Carboxylester der Formel III
worin R₁ und R₂ Schutzgruppen für eine Hydroxygruppe sind, die gleich oder verschieden sein können, R₃ eine Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe oder Wasserstoff ist, R₄ für Phenyl steht, das unsubstituiert oder monosubstituiert oder disubstituiert ist durch Alkoxy, und R₆ für C₆-C₁₀-Arylalkyl steht.
Carboxylester der Formel III nach Anspruch 7, worin R₁ und R₂ gleich sind, R₁, R₂ und R₃ Silylschutzgruppen sind und R₆ für Alkyl mit bis zu und einschließlich maximal 7 Kohlenstoffatomen steht.
Alkohol der Formel IV
worin R₁, R₂ und R₃ insgesamt Schutzgruppen für eine Hydroxygruppe sind, die gleich oder verschieden sein können, und R₄ für Phenyl steht, das unsubstituiert oder monosubstituiert oder disubstituiert ist durch Alkoxy.
Carboxylester der Formel VII
worin R₃ für Wasserstoff steht, R₄ für Phenyl steht, das unsubstituiert oder monosubstituiert oder disubstituiert ist durch Alkoxy, und R₆ für Alkyl oder C₆-C₁₀-Arylalkyl steht.