DE3525256A1 - Naphthylanaloge von mevalonolactonen und deren derivaten, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung - Google Patents
Naphthylanaloge von mevalonolactonen und deren derivaten, verfahren zu deren herstellung und deren verwendungInfo
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Description
600-7016
NAPHTHYLANALOGE VON MEVALONOLACTONEN UND DEREN DERIVATEN,
VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG UND DEREN VERWENDUNG
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I,
CH.
(D
worin Ri für Ci_3 Alkyl und
Z für -CH-CH2-CH-CH2-COOR7
OH OH
(a) oder
IMlC VM/I»H
(b)
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steht, worin R7 Wasserstoff, Rg oder M bedeutet, wobei Rg eine physiologisch
annehmbare und hydrolysierbare esterbildende Gruppe und M ein
Kation sind,
Verfahren für deren Herstellung und Zwischenprodukte in dieser Synthese,
pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend eine Verbindung der Formel I und die Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Hemmung
der Cholesterol-Biosynthese und zur Herabsetzungung des Blutcholesterolspiegels und deshalb in der Behandlung von Hyperlipoproteinemie
und Atherosklerosis.
Die europaische publizierte Anmeldung Nr. 0 117 228 AI (nachfolgend
als EP 117 228 bezeichnet) beschreibt in einem weiten Umfang Naphthylanaloge
von Mevalonolactonen und ihre Wirkung als Hypolipoproteinemika
und Antiatherosklerotika, erwähnt jedoch nicht die Verbindungen des Typus der vorliegenden Erfindung.
Unter dem Ausdruck " physiologisch annehmbare und hydrolysierbare
esterbildende Gruppen" wird eine Gruppe verstanden, die zusammen mit
dem -COO-Rest, an den sie gebunden ist, eine Estergruppe bildet, die physiologisch annehmbar und hydrolysierbar ist unter physiologischen
Bedingungen, um Verbindungen der Formel I, worin R7 Wasserstoff bedeutet, und einen Alkohol zu erhalten, der selbst physiologisch annehmbar
ist, d.i. nicht toxisch ist bei der gewünschten Dosis.
Wie es für diejenigen, die mit dem Gebiet vertraut sind, selbstverständlich
ist, besitzt jede Verbindung der Formel I (und jeder Unterbereich und jede Spezies hiervon) zwei Asymmetriezentren (die zwei
Kohlenstoffatome, die in der Gruppe der Formel a zwei Hydroxygruppen gebunden enthalten und das Kohlenstoffatom, das die Hydroxygruppe ge-
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bunden enthalt und das KoIenstoffatom, das die freie Bindung in der
Gruppe der Formel b enthält; dementsprechend liegen hier zwei stereoisomere
Formen (Enantiomere) jeder Verbindung (einem Racemat)vor). Die zwei Stereoisomeren der Verbindungen, worin Z eine Gruppe der Formel a
bedeutet, sind die 3R,5S und 3S,5R Isomere und die zwei Stereoisomere der Verbindungen, worin Z eine Gruppe der Formel b ist, sind die 4R,6S
und 4S,6R Isomere, wobei beide Stereoisomere und die Racemate sich unter
dem Umfang der vorliegenden Erfindung befinden. Sollte R7 ein oder mehrere Asymmetriezentren besitzen, existieren vier oder mehr Stereoisomere. Nachdem es bevorzugt ist, dass R7 kein Asymmetriezentrum besitzt
und aus Einfachheitsgrlinden jedes zusatzliche Stereoisomere, das
aus der Anwesenheit eines oder mehrerer Asymmetriezentren in R7 entsteht, ignoriert wird, geht man davon aus, dass R7 frei von Asymmetriezentren
ist.
Das bevorzugte Stereoisomere jeder Verbindung, worin Z eine Gruppe der
Formel a bedeutet, ist das 3R,5S Isomere und das bevorzugte Stereoisomere
jeder Verbindung, worin Z eine Gruppe der Formel b bedeutet, ist das 4R,6S Isomere. Diese Bevorzugung bezieht sich auch auf Verbindungen
der Formel I, die mehr als zwei Asymmetriezentren besitzen und die
die bevorzugten Konfigurationen der angegebenen Stellungen darstellen.
Rl ist vorzugsweise Methyl oder Isopropyl.
R7 ist vorzugsweise R71, worin R71 Wasserstoff, Ci_3Alkyl oder M, besonders
bevorzugt R711 bedeutet, worin R711 Wasserstoff, Ci_2Alkyl oder
M und insbesondere bevorzugt M, besonders Natrium bedeutet. M ist vorzugsweise M1 und besonders bevorzugt Natrium.
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Rg ist vorzugsweise frei von Asymmetriezentren, insbesondere jedoch
R81, worin Rg' (4.3AIk1Vi, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl oder Benzyl bedeutet,
besonders bevorzugt C^Alkyl und ganz besonders bevorzugt
M ist vorzugsweise ein pharmazeutisch annehmbares Kation und überdies
frei von Asymmetriezentren und ist besonders bevorzugt M1, d.i. Natrium,
Kalium oder Ammonium, und besonders bevorzugt Natrium. Aus Gründen der Einfachheit wurde jede der Formeln, worin M erscheint (im
Anmeldetext und den Ansprüchen) so geschrieben, als ob M einwertig wäre, wobei es vorzugsweise tatsachlich so ist. Es kann jedoch auch
zwei- oder dreiweitig sein und, wenn dies so ist, gleicht es die Ladung von zwei oder drei Carboxygruppen aus.
Die bevorzugten Verbindungen der Formel I, worin Z eine Gruppe der
Formel a bedeutet, sind diejenigen
(i) worin R7 = R71 ist,
(ii) von (i) worin R7 = R711 ist,
(iii) von (ii) worin R7 = M ist,
(iv) von (iii) worin R7 =M' ist,
(v) von (iv) worin R7 Natrium und
(vi)-(x) von (i)-(v) worin R^ Methyl oder Isopropyl bedeuten.
Die Gruppen (i) bis (x) umfassen die 3R,5S-3S,5R Racemate und die
3R,5S und 3S,5R Enantiomere, von denen die Racemate und die 3R.5S Enantiomere bevorzugt sind.
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Die bevorzugten Verbindungen der Formel I, worin Z eine Gruppe der
Formel b ist, sind diejenigen, worin R^ Methyl oder Isopropyl bedeutet.
Diese Gruppe umfasst die 4R,6S-4S,6R Racemate und die 4R,6S und 4S,6R Enantiomere, von denen die Racemate und die 4R,6S Enantiomere
bevorzugt sind.
Die Verbindungen der Formel I können beispielsweise hergestellt werden
a) durch stereoselective Reduktion einer Verbindung der Formel I,
worin Z für V steht, wobei V die Formel
-CH-CH2-C-CH2-COOR9 (c)
OH 0
besitzt,
worin Rg ein Rest ist, der einen physiologisch hydrolysierbaren
und annehmbaren Ester darstellt,
b) durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel I in Form eines physiologisch
hydrolysierbaren Esters oder eines Lactons oder
c) durch Veresterung oder Lactonisierung einer Verbindung der Formel
I in Form der freien Saure,
und, falls eine freie Carboxylgruppe anwesend ist, Gewinnung der erhaltenen
Verbindung in freier Säureform oder in Form eines Salzes.
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Im Verfahren a) steht Rg vorzugsweise für Ci_3Alkyl, η-Butyl, i-Butyl,
t-Butyl oder Benzyl, mehr bevorzugt für C^Alkyl und insbesondere
bevorzugt für Ci_2Alkyl.
Es wird darauf verwiesen, dass die verschiedenen Formen der Verbindungen
der Formel I ineinander umgewandelt werden können, wie oben unter b) und c) angegeben.
Auf die gleiche Art können Verbindungen, die gemäss a) erhalten wurden,
zur freien Säureform hydrolysiert werden und die freie Saureform
kann verestert oder lactonisiert werden, um die erwünschten Endprodukte zu erhalten. Die Erfindung betrifft dementsprechend ebenfalls ein
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, die die Hydrolyse einer Verbindung der Formel I in veresterter oder Lactonform
umfasst, oder die Veresterung oder Lactonisierung einer Verbindung der Formel I, die sich in freier Saureform befindet, und, falls eine freie
Carboxylgruppe anwesend ist, Gewinnung der erhaltenen Verbindung in
Form der freien Säure oder in Form eines Salzes.
Das Verfahren kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden.
Die Endverbindungen werden als Racemate erhalten, die in üblicher Weise
aufgetrennt werden können.
Insofern, als die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben
ist, sind sie entweder bekannt oder können analog bekannter Verfahren hergestellt werden.
Die Reaktionsprodukte, sowohl die Zwischenprodukte als auch die Endprodukte,
können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden.
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Wie oben ausgeführt kann das Verfahren zur Herstellung von Endverbindungen und Zwischenverbindungen, zur Trennung von Isomeren, Isolierung
und Reinigung als auch die Bildung von Salzen in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise wie beschrieben oder durch
Beispiele erläutert in den europäischen Anmeldungen 117 228 oder
114 027, die ebenfalls weitere Verfahren beschreiben, die zur Herstellung von Zwischenverbindungen und Endverbindungen geeignet sind.
Ebenfalls innerhalb des Umfangs der Erfindung sind Zwischenverbindungen
des Beispiels 1, Stufen 1 bis 6 (Verbindungen (i) bis (vi) und diejenigen entsprechend Beispiel 1, Stufen 2 bis 6, wobei die
3'-Methylgruppe ersetzt wird durch eine 3'-(C2_3)Alkylgruppe, beispielsweise
Verbindungen (vii) und (viii).
Die Verbindungen der Formel I besitzen pharmakologische Wirkung, insbesondere
wirken sie als kompetitive Hemmer der 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym
A (HMG-CoA) Reduktase und sind dementsprechend Inhibitoren der Cholesterol-Biosynthese, wie in den nachfolgenden Tests
gezeigt.
Test A: In Vitro Mikrosomalversuch einer HMG-CoA Reduktase
Inhibierung:
Wie beschrieben in den Europäischen Patentanmeldungen
114 027 oder 117 228
Test B: In Vitro Zellkultur Cholesterol-Biosynthese Prüfung:
Wie beschrieben in den Europäischen Patentanmeldungen 114 027 oder 117 228
Test C: In Vivo Cholesterol-Biosynthese Inhibierung: Wie beschrieben in den Europäischen Patentanmeldungen
114 027 oder 117 228
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Die Verbindungen sind deshalb empfohlen zur Verwendung als hypolipoproteinemisch und anti-atherosklerotisch wirksame Mittel.
Eine empfohlene tagliche Dosis zur Verwendung bei der Behandlung von
HypoIipoproteinemie und Atheroklerosis beträgt von ungefähr 1 bis 1000
mg, zweckmassigerweise 1 bis 150 mg, zweckmassigerweise verabreicht in
geteilten Dosen 1 bis 4 mal taglich oder in einer Form mit verzögerter
Freisetzung des Wirkstoffes. Eine charakteristische Dosiseinheit zur oralen Verabreichung kann 0,5 bis 500 mg enthalten. Diese können verabreicht werden in Form der freien Säure oder in Form eines physiologisch hydrolysierbaren und annehmbaren Esters, oder eines Lactons,
oder in pharmazeutisch annehmbarer Salzform.
Die Erfindung betrifft dementsprechend ebenfalls die Behandlung von
Hypolipoproteinemie oder Atherosklerosis durch Verwendung einer Verbindung der Formel I in Form der freien Säure oder in Form eines physiologisch hydrolysierbaren und annehmbaren Esters oder eine Lactons
oder in pharmazeutisch annehmbarer Salzform und die Verwendung solcher Verbindungen als Pharmazeutika beispielsweise als hypolipoproteinemisch und anti-atherosklerotisch wirksame Mittel.
Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Herstellung von Arznei formen mit hypolipoproteinemischer und
anti-atherosklerotischer Wirkung.
Die Verbindungen können entweder allein oder im Gemisch mit einem
pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger und gegebenenfalls anderen Zusätzen entweder oral in solchen Formen wie Tabletten, Elixieren, Kapseln oder Suspensionen, oder parenteral in solchen
Formen wie Injektionslösungen oder Suspensionen verabreicht werden.
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Die bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzung vom Standpunkt der Leichtigkeit der Herstellung und Verabreichung sind feste Zusammensetzungen,
insbesondere Tabletten und hartgefüllte oder flüssigkeitsgefüllte Kapseln. Solche Zusammensetzungen bilden ebenfalls einen Teil
der Erfindung.
Die nachfolgenden Beispiele, worin alle Temperaturen in 0C angegeben
sind, beschreiben die Erfindung.
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Beispiel 1: Ethy1-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[r-(3",5''-dimethylphenyi)-3'-methylnaphth-2'-yl]hept-6-enoat
(Verbindung Nr. 1, R1 = CH3, Z = a, R7 = C2H5)
oxazolin (Verbindung i)
a) Herstellung des Grignard Reagenz: 80 g (0,432 Mol) l-Brom-3,5-dimethylbenzol
werden während 1 Stunde zu 10,8 g (0,44 Mol) Magnesiumspanen und einer Spur Jod in 545 ml trockenem Tetrahydrofuran
(destilliert über Natrium) zugefügt und das Gemisch in Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Zugabe erfolgt mit einer Geschwindigkeit,
dass das Reaktionsgemisch ganz leicht zurückfliesst und
das Reaktionsgemisch wird auf 40 bis 45° C erhitzt, um die Reaktion
auszulösen. Nach erfolgter Reaktion wird das Reaktionsgemisch während 2 Stunden unter Stickstoff am Rückflusskühler zum
Sieden erhitzt und danach auf 20 bis 25° C abgekühlt.
b) Die Lösung des Grignard Reagenz der Stufe a) wird langsam während
45 Minuten zu 84 g (0,329 Mol) 4,4-Dimethyl-2-(l'-niethoxynaphth-2'-yl)-2-oxazolin,
gelöst in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran, unter Rühren bei 45° C in Stickstoffatmosphäre unter Kühlen (die
Reaktion ist exoterm) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird danach
bei 20 bis 25° C in Stickstoffatmosphäre während 16 Stunden
gerührt und anschliessend durch Zugabe einer gesättigten wässrigen
Ammoniumchloridlösung abgelöscht. Das Gemisch wird mit Ethylacetat
extrahiert, der Ethylacetatextrakt wird über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingedampft. Unter Kühlen und Schütteln des
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Gemisches werden Diethyl'ather und danach PetroVather zugefügt.
Hierbei entsteht ein Niederschlag, der abfiltriert und im Vakuum bei 40 ° C getrocknet wird, wobei ein weisses kristallines
Produkt vom Schmelzpunkt 97 bis 100° C. erhalten wird.
2'-yl]-2-oxazolin (Verbindung ii)
236,1 ml einer 1,6 molaren n-Butyllithium/n-Hexan (0,377 Mol) Lösung
werden wahrend 30 Minuten einer Lösung von 108 g (0,33 Mol) der Verbindung
i, gelöst in 1,8 Liter wasserfreiem Diethylether, wobei die
Lösung bei -5° C gerührt wird, zugefügt und das erhaltene Reaktionsgemisch
bei -5° C während 1 Stunde gerührt. Danach werden 85,8 g (0,60
Mol) Methyljodid tropfenweise während einer 15 minütigen Periode unter
Rühren bei -5° C zugefügt und das Reaktionsgemisch danach auf 20 bis
25° C erwärmt und bei dieser Temperatur während 16 Stunden gerührt,
wobei das Reaktionsgemisch die ganze Zeit über unter Stickstoffatmosphäre
gehalten wird. Danach wird das Reaktionsgemisch vorsichtig in ein Gemisch von gesättigter wässriger Natriumchloridlösung und Eis
geschüttet und zur Entfernung von unlöslichem Material filtriert. Die Diethylätherphase wird abgetrennt, die wässrige Phase mit Diethylether
extrahiert und die Diethylätherphasen vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und bei vermindertem Druck zu einem kleinen Volumen verdampft. Petroläther wird zugegeben und das auskristallisierte
Produkt gesammelt und im Vakuum getrocknet. Schmelzpunkt 153 bis 156° C.
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2:Cr:(3%5^:Dimethylpheny])-3'-methylnaphth-21-yl]-3,4,4-trimethyl-2-oxazoliniumjodid
(Verbindung iii)
ml (3,53 Mol) Methyljodid werden zu 129 g (0,376 Mol) der Verbindung
ii gelöst in 600 ml Nitromethan hinzugefügt und das Reaktionsgemisch
wird auf 60° C in Stickstoffatmosphäre erwärmt und bei der Temperatur
wahrend einer Stunde gerührt. Danach wird auf 30° C abgekühlt,
wobei das Produkt zu kristallisieren beginnt. 1 Liter Diethylether
werden bei 30° C zugefügt, das Gemisch wird während 15 bis 20 Minuten
gerührt und der Niederschlag durch Filtration gesammelt, mit Diethylather gewaschen, im Vakkum bei 45" C getrocknet, wobei das kristalline
Produkt mit einem Schmelzpunkt von mehr als 290" C (Zersetzung) erhalten
wird.
Stufe 4: 1-(3',5'-Dimethylphenyl)-3-methyl-2-naphthaldehyd
(Verbindung iv)
a) 37 g (1,7 Mol) Lithiumborhydrid werden wahrend 3 Stunden portionsweise
zu 150 g (0,3 Mol) der Verbindung iii in 1,8 Liter trockenem Tetrahydrufuran (getrocknet über Molekularsieben) und
720 ml absolutem Ethanol (getrocknet über Molekularsieben) zugefügt, die bei -15 bis -5" C in Stickstoffatmosphäre gerührt werden.
Das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden bei -10° C in
Stickstoffatmosphäre gerührt und danach ein Gemisch von Eis und
gesättigter wässriger Natriumchloridlösung zugefügt. Das Gemisch
wird mit Ethylacetat extrahiert, der Ethylacetatextrakt über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zu einem geringen Volumen eingedampft. Durch Zugabe von Diethyläther
gefolgt von Petroläther erhält man das kristalline Oxazolidin vom Schmlezpunkt 151 bis 156° C.
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b) 1,5 Liter einer 2N Chlorwasserstoffsaure (3 Mol) werden tropfenweise
wahrend 15 Minuten zu 99 g (0,275 Mol) der Verbindung des Abschnittes a) dieser Verfahrensstufe in 1,8 Liter Ethanol und
600 ml Tetrahydrofuran, die bei 15° C gerührt werden, zugefügt und das Reaktionsgemisch wahrend 4 Stunden bei 20 bis 25° C gerührt.
Danach wird Wasser zugefügt und das Gemisch mit Diethylether extrahiert. Der DiethyVatherextrakt wird über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Petrolätehr verrieben, wobei
ein Produkt erhalten wird, das bei 20 bis 25° unter Hochvakuum getrocknet wird. Die erhaltene Verbindung iv besitzt einen
Schmelzpunkt von 105 bis 107° C.
Stufe 5: (E)-3-Cr:(3",5"-Dimethylphenyl)-3'-methylnaphth-2^:yl]:
prop-2-enal (Verbindung v)
a) Herstellung von cis-l-Ethoxy-2-tri-n-butyl-stannylethylen:
7 g (0,1 Mol) Ethoxyacetylen werden wahrend einer Stunde zu 29,1
g (0,1 Mol) Tri-n-butylzinhydrid, das unter Stickstoff bei 50° C gerührt wird, zugefügt und das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff
auf 50 bis 55° C wahrend 3 Stunden und auf 60 bis 70° C wahrend einer Stunde erhitzt.
b) Herstellung von cis-l-Lithium-2-ethoxyethylen:
50,14 ml 1,6 molares n-Butyllithium/n-Hexan (0,082 Mol) wird
tropfenweise wahrend 15 Minuten zu 28,9 g (0,08 Mol) cis-1-Ethoxy-2-tri-n-butylstannylethylen
in 700 ml trockenem Tetrahydrofuran, das unter Stickstoff bei -60° C gerührt wird, zugesetzt
und das Reaktionsgemisch wird bei -60° C unter Stickstoff wahrend 1 Stunde gerührt, um eine Lösung von cis-l-Lithium-2-ethoxyethylen
zu erhalten.
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c) 20 g (0,073 Mol) Verbindung iv, gelöst in 80 ml trockenem Tetrahydrofuran wird der Lösung gemass b) dieser Stufe zugesetzt und
das Reaktionsgemisch wird bei -60" C in Stickstoffatmosphäre wahrend zwei Stunden gerührt und danach vorsichtig mit gesättigter
wässriger Ammoniumchloridlösung abgelöscht (die Temperatur steigt auf 20 bis 25° C wahrend der Zugabe). Das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert, der Ethylacetatextrakt wird über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Acetonitril und n-Hexan
verteilt und die Acetonitri!schicht wird mit η-Hexan neuerlich
extrahiert und bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, um die rohe Enoletherzwischenverbindung zu erhalten.
d) 400 ml Tetrahydrofuran, 100 ml Wasser und 1 g p-Toluolsulfonsäure
H2O werden zu 10 g des Enolatherproduktes des Abschnitts c) dieser Stufe zugefügt und das Reaktionsgemisch wird bei 20 bis 25* C
wahrend 16 Stunden gerührt. 1,5 Liter Wasser werden zugefügt und das Gemisch wird 3 mal mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte werden vereinigt, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung und danach mit 50 bis 60 ml einer 10%igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung und schliesslich mit gesättigter
wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck verdampft. Der
Rückstand wird bei 40" C im Hochvakuum während 5 Stunden getrocknet, um das Rohprodukt als gelbes OeI zu erhalten.
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§: ^ύΛίΙζίζίΙΙζ Ll ü»§ ":$! imethyl phenyl) ;3^:methyl naphth-2' yl]-5-hydroxy~3-oxohept-6-enoat
(Verbindung vi)
a) 82,9 ml einer 1,6 molaren n-Butyllithium/n-Hexan (0,133 Mol) Lösung
werden tropfenweise einer Lösung von 13,4 g (0,133 Mol) Diisopropylamin
in 360 ml trockenem Tetrahydrofuran, das bei -5° in Stickstoffatmosphäre gerührt wird, zugesetzt und das Reaktionsgemisch
unter den gleichen Bedingungen wahrend 15 Minuten gerührt,
um eine Lösung von Lithium-diisopropylamid zu erhalten.
b) 8,6 g (0,066 Mol) Ethylacetoacetat werden tropfenweise dem im Abschnitt
a) dieser Verfahrensstufe beschriebenen Produkt, das bei -5 bis 0" C gerührt wird, zu gesetzt und das Reaktionsgemisch bei
-5 bis 0° C während einer Stunde gerührt, danach auf -60" C abgekühlt
und mit einer Lösung von 12 g der rohen Verbindung v, die in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst ist, langsam zugefügt
und das Reaktionsgemisch bei -60° C während 2 Stunden gerührt,
wobei das Reaktionsgemisch während der ganzen Zeit sich in Stickstoff
atmosphäre befindet. Das Reaktionsgemisch wird danach langsam einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung zugefügt
und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetatextrakt
wird über easserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei
vermindertem Druck zur Trockne verdampft, wobei ein rohes Produkt als OeI erhalten wird. Die Verbindung ist ein Racemat, das aufgetrennt
werden kann, um die 5R und 5S Enantiomere zu erhalten.
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§thyl-erythro-(E)-3,5=dihydroxy-7ILl^=i3",5^::dimethyl-;
phenyl)-3'-methylnaphth-2'-yl]hept-6-enoat
(Verbindung Nr. 1)
a) 42 ml einer 1 molaren Triethyl boran/Tetrahydrofuran (42 mM) Lösung werden tropfenweise zu einer Lösung von 11,6 g (27 mM) einer
rohen Verbindung vi in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran (destilliert Über Natrium), die bei 20 bis 25* C in einer Stickstoffatmosphäre gerührt wird, wobei 200 ml Luft (bei 760 mm Quecksilber und 25° C) durchgeleitet werden, zugefügt und das Reaktionsgemisch wird bei 20 bis 25° C während einer Stunde gerührt und
danach auf -78° bis -69" C abgekühlt. 1,9 g (50 mM) Natriumborhydrid werden zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird bei -78°
bis -69* C während 16 Stunden in Stickstoffatmosphäre gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird danach auf -20* C erwärmt und mit 150 ml einer 2N Chlorwasserstoffsäure tropfenweise unter raschem Rühren während 15 Minuten versetzt. Nach Zugabe von Wasser wird das
Gemisch mit Diethyläther extrahiert. Der Diethylätherextrakt wird
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockne verdampft. Danach werden 50 ml Isopropanol
(Reaktions-Reinheitsgrad) zugefügt. Das Gemisch wird in einem Oelbad während 1 Minute (100* Badtemperatur) erhitzt, danach abkühlen gelassen und mit einem Kristall der Verbindung (von einem
vorhergehenden Versuch) angeimpft und in einem Kühlschrank während 16 Stunden gekühlt. Der Niederschlag wird durch Filtration
gesammelt, mit kaltem Isopropanol gewaschen und im Hochvakuum getrocknet, wobei ein cyclischer Ethylboronester vom Schmelzpunkt
80 bis 81* C erhalten wird.
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b) 4,49 g (9,5 mM) des cyclischen Ethylboronesters des Abschnittes
a) der vorliegenden Reaktionsstufe werden in 250 ml Methanol (Reaktions-Reinheitsgrad) bei 20 bis 25" C während 5 Stunden gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird bei vermindertem Druck zur Trockne verdampft, der Rückstand in Diethylether gelöst und die
Diethylätherlösung mit gesättigter wässriger Natrimchloridlösung
gewaschen, über wassersfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck verdampft, wobei die Verbindung Nr. 1 als
hellgelbes OeI erhalten wird.
N.M.R. (CDCl3): 1.30 (t, 3H (J = 1.5 Hz.)), 1.45 (m, 2H), 2.35 (s,
6H), 2.42 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 3.65 (bm, IH), 4.10
(bm, IH), 4.15 (m, IH), 4.20 (q, 2H (J = 1.5 Hz.)),
4.35 (m, IH), 5.45 (dd, IH ( J = 1.5 Hz. und 2 Hz.)),
6.50 (d, IH (J = 3.5 Hz.)), 6.85 (d, 2H), 7.0 (bs, IH), 7.35 (m, 3H), 7.75 (m, 2H)
Diese Verbindung kann auch hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung
Nr. 4 mit Natrium- oder Kalium-ethoxid in beispielsweise Ethanol.
Beispiel 2: Natrium-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[l'-(3",5"-dimethylphenyl-3'-methylnaphth-2'-yl]hept-6-enoat
(Verbindung Nr. 2, Ri = CH3, Z = a, R7 = Natrium)
9 ml einer IN wässrigen Natriumhydroxydlösung (9 mM) werden tropfenweise
während 15 Minuten einer Lösung von 4,01 g (9,3 mM) der Verbindung Nr. 1 in 250 ml absolutem Ethanol, die bei 0 bis 5° C gerührt
wird, zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden gerührt,
während der Zeit man das Reaktionsgemisch sich auf 20 bis 25° C erwärmen lässt. Danach wird das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck zur
- 22- 600-7016
Trockne verdampft und der Rückstand im Hochvakuum während 2 Stunden
getrocknet und danach in Chloroform (Spektralreinheit) gelöst. Die Chloroformlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, bei
vermindertem Druck auf ein Volumen von 50 ml eingeengt und unter KQhlen
und Rühren wasserfreier Diethyläther zugefügt. Der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, in Stickstoffatmosphare getrocknet,
mit wasserfreiem Diethylather gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei
die Verbindung vom Schmelzpunkt von mehr als 230° C (Zersetzung) erhalten wird.
N.M.R. (CDCl3 + CD3OD): 1.3 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.35 (s, 6H), 2.52
(s, 3H), 4.01 (m, IH), 4.28 (m, IH), 5.45
(dd, IH (J = 1.25 Hz. und 2.0 Hz.)), 6.45 (d, IH (J = 3.5 Hz.)), 6.85 (d, 2H), 7.0 (s, IH),
7.34 (m, 3H), 7.70 (m, 2H)
Diese Verbindung kann ebenfalls hergestellt werden durch Behandlung
der Verbindung Nr. 4 mit IN wässriger Natriumhydroxydlösung.
Beispiel 3: Erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-Cl'-(3",5"-dimethylphenyl)-3'-methylnaphth-2'-yl]hept-6-ensaure
(Verbindung Nr. 3, Ri = CH3, Z = a, R7 = H)
Hergestellt beispielsweise ausgehend von der Verbindung Nr. 1 durch
Behandlung mit Natriumhydroxyd gefolgt von einer Behandlung mit Chlorwasserstoffsaure.
- 23- 600-7016
Beispiel 4: (E)-Trans-6-(2'-[l"-(3"',5"'-dimethylphenyl)-3"-methylnaphth-2"-ylHethenyi)-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on (Verbindung Nr. 4, Ri = CH3, Z = b)
Hergestellt beispielsweise durch Laktonisierung der Verbindung Nr. 3,
Schmelzpunkt 53 bis 56" (cis/trans Gemisch 5,7:1).
N.M.R. (CDCI3}: 1.65 (m, 2H), 1.73 (m, IH), 2.39 (s, 6H), 2.52 (s,
3H), 2.65 (m, 2H), 4.02 (in, IH), 5.12 (m, IH), 5.45
(dd, IH (J = 1.25 Hz. und 2 Hz.)), 6.55 (d, IH (J =
3.25 Hz.)), 6.85 (m, 2H), 7.05 (s, IH), 7.37 (m, 3H),
7.75 (m, 2H)
Die Ausgangsverbindung zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
worin R^ = i-C3H7, kann analog den Stufen 7 und 8 des Beispiels 10 der
Europ. Patentanmeldung 117 228 erhalten werden.
naphth-2^-yl]-2-oxazolin (Verbindung vii)
l-MlMs;;,^^
ethyl)-naphth-2'-yl]-2-oxazolin (Verbindung viii)
Die Verbindungen, die in den Beispielen 1 bis 4 erhalten werden, kön
nen in kleinen Mengen das übereinstimmende threo (Z = a) oder eis (Z
b) Racemat enthalten. Dieses kann abhängig vom verwendeten Verfahren
und den verwendeten Bedingungen in Anteilen zwischen 5 bis 15% variieren.
- 24- 600-7016
Die beiden Racemate können voneinander auf an sich bekannte Weise getrennt werden und jedes kann auf an sich bekannte Weise zerlegt werden. Das Eryhthroracemat ergibt die 3R,5S und 3S,5R Enantiomere und
das Threoracemat ergibt die 3R,5R und 3S.5S Enantiomere.
In den ganzen Beispielen bedeuten die Angabe "verminderter Druck" den
Druck einer Saugflasche. Falls kein Lösungsmittel im Zusammenhang mit einer Lösung genannt ist, ist das Lösungsmittel Wasser und alle Lösungsmittelgemische sind durch Volumen bezeichnet. Falls eine Umsetzung in Stickstoffatmosphäre durchgeführt wird, verwendet man trockenen Stickstoff, um wasserfreie Bedingungen zu bewahren.
Alle nuklear magnetischen Resonanzspektren wurden bei Zimmertemperatur
auf einem 200 MHz Spektrometer aufgenommen. Alle chemischen Verschiebungen werden in p.p.m. (delta) bezogen auf Tetramethyl si lan angegeben
und falls ein einzelner ο Wert angegeben ist für etwas anderes als ein
scharfes Singlet, so ist es dessen Zentralpunkt. In den N.M.R. Daten
bedeutet:
bm = breites Multiplet
bs = breites Singlet
d = Doublet
dd = Doublet des Doublets
m = Multiplet
q = Quartet
s = Singlet
t = Triplet
Die Ausgangsverbindungen können erhalten werden wie beispielsweise beschrieben in der Europäischen Patentanmeldung 117 228 im besonderen in
dessen Beispielen 10 und 14.
Claims (10)
1. Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I,
(D
worin R^ für C1-3 Alkyl und
Z für -CH-CH2-CH-CH2-COOR7 (a) oder
OH OH
- 2 - 600-7016
VV
V/"
pH
(b)
steht, worin R7 Wasserstoff, Rs oder M bedeutet, wobei Rs eine physiologisch
annehmbare und hydrolysierbare esterbildende Gruppe und M ein
Kation sind,
2. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1, worin falls R7 = M bedeutet,
M für ein pharmazeutisch annehmbares Kation steht.
3. Erythro (E)-3,5-dihydroxy-7-[ll-(3",5"-dimethylphenyl)-3I-methylnaphth-2'-yl]hept-6-enoat.
4. Eine Verbindung gemäss den Ansprüchen 1, 2 oder 3 in freier
Form oder in Form von dessen Ethylester oder Natriumsalz.
5. Eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine Verbindung
gemäss Anspruch 2 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Trager.
6. Eine Verbindung gemäss Anspruch 2 zur Verwendung als ein Pharmazeutikum.
- 3 - 600-7016
7. Eine Verbindung gemäss anspruch 2 zur Herstellung der Cholesterol-Biosynthese oder zur Behandlung der Atherosclerosis.
8. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 1, das die Hydrolyse einer Verbindung der Formel I in Esteroder
Lactonform oder die Veresterung oder Lactonisierung einer Verbindung
der Formel I in freier Säureform umfasst und falls eine freie Säuregruppe anwesend ist, Gewinnung der Verbindung in Form der freien
Säure oder in Form eines Salzes.
9. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 1, das
a) eine stereoselective Reduktion einer Verbindung der Formel I,
worin Z für Z1 steht, wobei Z'
-CH-CH2-C-CH2-COOR9 (c)
OH 0
bedeutet, worin Rg für eine Gruppe steht, die einen physiologisch
hydrolysierbaren und -annehmbaren Ester bildet,
b) die Hydrolyse einer Verbindung der Formel I in Form eines physiologisch
hydrolysierbaren Esters oder eines Lactons, oder
c) die Veresterung oder Lactonisierung einer Verbindung der Formel I
in freier Säureform,
- 4 - 600-7016
umfasst
und falls eine freie Carboxylgruppe anwesend ist, Gewinnung der erhaltenen
Verbindung in freier Säureform oder in Form eines Salzes.
10. Die Verbindung, die mit den Angaben i) bis viii) - wie nachfolgend definiert - bezeichnet werden.
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