DE68918191T2 - Verfahren zur Lactonisierung von Mevinsäuren und deren Analogen. - Google Patents

Verfahren zur Lactonisierung von Mevinsäuren und deren Analogen.

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Description

    HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die Hypercholesterinämie ist bekanntlich einer der Hauptrisikofaktoren der ischämischen kardiovaskulären Krankheit, wie Arteriosklerose. Gallensäure-Sequestranten wurden bisher zur Behandlung dieses Zustandes verwendet, sie scheinen mäßig wirksam zu sein, jedoch müssen sie in großen Mengen, d.h. mehrere Gramm auf einmal verzehrt werden, und sie sind nicht sehr schmackhaft.
  • Mevacor (Lovastatin), das nun käuflich erhältlich ist, ist eines aus einer Gruppe von sehr aktiven antihypercholsterinämischen Mitteln, die durch eine Begrenzung der Cholesterin- Biosynthese durch Hemmung des Enzyms HMG-CoA-Reduktase wirken. Abgesehen von den natürlichen Fermentationsprodukten, Mevastatin und Lovastatin, existieren eine Vielzahl halbsynthetischer und vollsynthetischer Analoga davon.
  • Die natürlich vorkommenden Verbindungen und ihre halbsynthetischen Analoga besitzen die folgenden allgemeinen Strukturformeln:
  • worin: Z* für Wasserstoff, C1-5-Alkyl oder C1-5-Alkyl, substituiert mit einem Glied aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, Dimethylamino oder Acetylamino, steht; und
  • R* für:
  • steht, worin Q für
  • oder R&sub3;-CH steht; R³ H oder OH bedeutet; und
  • R² Wasserstoff oder Methyl darstellt; und a, b, c und d frei wählbare Doppelbindungen bedeuten, insbesondere wenn b und d Doppelbindungen bedeuten oder a, b, c und d bedeuten alle Einfachbindungen mit der Maßgabe, daß wenn a für eine Doppelbindung steht, Q für
  • oder
  • steht.
  • Die Herstellung der natürlich vorkommenden Verbindungen und ihrer halbsynthetischen Analoga führt zu einem Gemisch der Lacton- und Dihydroxysäureformen. Mevacor ist in der Lactonform auf dem Markt, und es ist somit von beträchtlicher Wichtigkeit, ein wirksames Verfahrens mit hoher Ausbeute zur Lactonisierung der freien Säure oder der Salzform anzuwenden. In der Vergangenheit wurde die Lactonisierung der freien Säure oder des Ammoniumsalzes durch Erhitzen dieser Substrate in einem neutralen organischen Lösungsmittel, wie Toluol, Ethylacetat oder Isopropylacetat bei oder nahe am Rückflußkochen durchgeführt. Die Lactonisierung wird durch die Gegenwart von Säure katalysiert. Die notwendige Acidität tritt entweder durch die umgebende Acidität des Substrats selbst oder durch Zugabe einer stärkeren Säure auf, um die Lactonisierung bei einer niedrigeren Temperatur durchzuführen.
  • Die Anwendung einer durch eine herkömmliche Säure katalysierten Lactonisierung in einem neutralen organischen Lösungsmittel zur Herstellung von HMG-CoA-Reduktase- Inhibitoren wird in der veröffentlichten europäischen Patentanmeldung Nr. 0183132 beschrieben.
  • Die Lactonisierung ist ein Gleichgewichtsprozeß. Um eine hohe Ausbeute des Lactonprodukts zu erreichen, muß ein Mittel eingesetzt werden, um das Gleichgewicht in der folgenden Gleichung auf die Seite des Lactons zu verschieben.
  • Dihydroxysäure (oder NH&sub4;&spplus;-Salz) E> Lacton + H&sub2;O (+NH&sub3;)
  • Bei den früheren Verfahren wird die Lactonisierung bis fast zur Vollständigkeit dadurch erzwungen, daß die Reaktionsnebenprodukte (Wasser, Ammoniak) aus dem Reaktionsgemisch mittels azeotroper Destillation und/oder Spülen mit Stickstoff entfernt werden. Die Entfernung von Wasser und im Falle des Ammoniumsalzes von Ammoniak verschiebt die Lage des Gleichgewichts auf die Seite des Lactons.
  • Die bisherigen Lactonisierungsverfahren zeigen mehrere Nachteile. Typischerweise wirkte das Hydroxysäuresubstrat als Säurekatalysator, und somit verringerte sich mit dem Verbrauch des Substrats die Reaktionsgeschwindigkeit, wodurch längere Reaktionszeiten erforderlich waren und wodurch eine verstärkte Nebenproduktbildung möglich war. Unter den Reaktionsbedingungen wird das Produkt 3-Hydroxylacton für längere Zeiträume der freien Säure ausgesetzt, was zu vergrößerten Mengen eines Dimeren (1) führt, das sich aus der Veresterungsreaktion zwischen der 3-Hydroxygruppe des 3-Hydroxylactons und der freien Säure ergibt.
  • Es hat sich erwiesen, daß sich die obige Dimer-Verunreinigung auch mit sorgfältigen Umkristallisationstechniken schwer von dem gewünschten Lactonprodukt abtrennen läßt. Das Vorhandensein des Dimeren verringert natürlich die Gesamtausbeute und die Reinheit des Lactonprodukts. Versuche, die Bildung des Dimeren so gering wie möglich zu halten, führten zur Verwendung einer hohen Verdünnung bei der Lactonisierungsreaktion, jedoch ist diese Technik ein Kompromiß hinsichtlich der Wirksamkeit der Reaktion.
  • Eine zweite Verunreinigung, die sich aus der Dehydrierung der 3-Hydroxygruppe an dem Lactonring ergibt, wurde ebenfalls unter Anwendung der früheren Lactonisierungsbedingungen beobachtet. Diese Verunreinigung wurde auch durch Umkristallisieren nur unwirksam entfernt, was zu verringerten Ausbeuten führte. Die Erfindung verringert dieses Problem.
    • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Umwandlung von Mevinsäure-HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren oder von Analoga davon zu einem Lacton. Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt die Verschiebung des Lactonisierungsgleichgewichtes durch eine kontinuierliche und selektive Entfernung des Lactonprodukts aus dem Reaktionsgemisch. Um diesen neuen Weg bei einer derzeitigen Lactonisierungsgleichgewichtsreaktion einzusetzen, war es notwendig, ein Reaktionsmedium zu identifizieren, in dem das Lactonprodukt weniger löslich ist als das nichtlactonisierte Ausgangsmaterial, und ein selektives Kristallisationsverfahren zur Entfernung des Lactons zu finden, ohne daß die Verunreinigungen des Verfahrens oder des Ausgangsmaterials mitgeschleppt werden.
  • Insbesondere umfaßt die Erfindung die Behandlung der freien Hydroxysäure oder des Ammonium- oder Metallsalzderivats einer Mevinsäure oder eines Analogons davon in einem Essigsäuremedium oder einem anderen wassermischbaren organischen Lösungsmittel, das einen ausreichenden Löslichkeitsunterschied zwischen der Hydroxysäure und dem Lacton aufweist, und einen starken Säurekatalysator. Nach Herstellung des Gleichgewichtes zwischen der freien Hydroxysäure und dem Lacton wird stufenweise Wasser in einer Menge hinzugegeben, die ausreicht, um eine vollständige Kristallisation des Lactons aus dem Reaktionsmedium zu bewirken. Diese Entfernung des Lactons verlagert das Gleichgewicht kontinuierlich auf die Seite des Lactons und steuert die Lactonisierung bis zur Vollendung. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird das Lacton kontinuierlich aus dem Reaktionsmedium nach seiner Bildung entfernt, wodurch die Exposition des Lactons gegenüber den Reaktionsbedingungen so kurz wie möglich gehalten wird, und somit das Potential für seine weitere Reaktion unter Bildung von Dimeren auf ein Minimum beschränkt wird. So wird ein Lactonprodukt erhalten, das frei von Verunreinigungen ist, die die Lactonisierungsverfahren der bisherigen Technik erschwert haben.
  • Die Erfindung kann folgendermaßen beschrieben werden: organisches Lösungsmittel Kristallisation
  • worin
  • R für C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl steht;
  • R&sub1; für CH&sub3;, CH&sub2;OH,
  • CO&sub2;R&sub3;,
  • OH, CH&sub2;OR&sub2; NR&sub4;R&sub5; steht;
  • Z H, NH&sub4;&spplus; oder ein Metallkation bedeutet;
  • R&sub2; für C1-5-Alkyl steht;
  • R&sub3; für H oder C1-5-Alkyl steht;
  • R&sub4; und R&sub5; unabhängig ausgewählt werden aus H oder C1-5-Alkyl;
  • a und b beide Doppelbindungen darstellen oder eines von a und b eine Einfachbindung oder sowohl a als auch b Einfachbindungen darstellen.
  • Die Hauptvorteile, die bei der Erfindung im Vergleich zu der bisherigen Technik auftreten, sind eine verbesserte Verfahrensproduktivität und Produktreinheit. Die Verfahren der bisherigen Technik werden in einem stark verdünnten Medium (0,1 M) durchgeführt, um die Dimerbildung so gering wie möglich zu halten. Die Erfindung ermöglicht die Lactonisierung bei viel höheren Konzentrationen (ca. 0,24 M) und verbessert somit deutlich die Produktivität. Außerdem erfordert das Verfahren der bisherigen Technik eine zusätzliche Stufe, in der das Lösungsmittel vor der Isolierung des Lactons konzentriert wird. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird das Lacton direkt aus dem Reaktionsgemisch isoliert. Wiederum zeigt das erfindungsgemäße Verfahren eine größere Wirksamkeit als das der bisherigen Technik.
  • Bezüglich der Produktreinheit ergab das Verfahren der bisherigen Technik ein halbreines Produkt, das 0,4 bis 0,8 % einer schwer zu entfernenden dimeren Verunreinigung enthielt, wohingegen die Konzentrationen dieser Verunreinigung unter den erfindungsgemäßen Lactonisierungsbedingungen auf weniger als 0,2 % verringert werden.
  • Die speziellen Hydroxysäuren oder die sich davon ableitenden Salze, die bei der Erfindung eingesetzt werden, besitzen die Struktur (I):
  • worin
  • R für C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl steht;
  • R&sub1; für CH&sub3;, CH&sub2;OH,
  • CO&sub2;R&sub3;,
  • OH, CH&sub2;OR&sub2; NR&sub4;R&sub5; steht;
  • Z H, NH&sub4;&spplus; oder ein Metallkation bedeutet;
  • R&sub2; für C1-5-Alkyl steht;
  • R&sub3; für H oder C1-5-Alkyl steht;
  • R&sub4; und R&sub5; unabhängig ausgewählt werden aus H oder C1-5-Alkyl;
  • a und b beide Doppelbindungen darstellen oder eines von a und b eine Einfachbindung oder sowohl a als auch b Einfachbindungen darstellen.
  • Die eingesetzten Lösungsmittel sind wassermischbare organische Lösungsmittel. Das bestimmte Lösungsmittel wird durch die Eigenschaften der Kristallisation bestimmt, d.h. durch den Unterschied in der Löslichkeit zwischen der Hydroxysäure oder dem Salz und dem Lacton der Selektivität der Kristallisation und der Kinetik der Kristallisation in dem Gemisch aus Wasser und organischem Lösungsmittel. Geeignete Lösungsmittel umfassen Essigsäure, Acetonitril, Aceton und Methanol, vorzugsweise Essigsäure, Acetonitril oder Aceton.
  • Die Geschwindigkeit der Lactonisierung hängt von der Stärke und der Konzentration des sauren Katalysators ab. Jede anorganische oder organische Säure von ausreichender Acidität zur Katalyse der Bildung eines Lactons kann eingesetzt werden. Beispiele für geeignete Säuren, die eingesetzt werden können sind Ameisensäure, Phosphorsäure, Trifluoressigsäure, Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Perchlorsäure, p-Toluolsulfonsäure und Methansulfonsäure.
  • Die Lactonisierung kann in einem Temperaturbereich von 20 ºC bis 30 ºC, vorzugsweise von 20 bis 25 ºC, durchgeführt werden. Es ist kritisch, daß die Temperatur nicht über 30 ºC ansteigt, da dies zu einer verstärkten Nebenproduktbildung führt.
  • Bevorzugte Metallkationen sind Kationen der Alkalimetalle, wie Natrium oder Kalium, Kationen der Erdalkalimetalle, wie Calcium oder Magnesium, oder Kationen weiterer Metalle, wie Aluminium, Eisen, Zink, Kupfer, Nickel oder Kobalt. Die Alkalimetallkationen, Erdalkalimetallkationen und Aluminiumkationen werden bevorzugt, wobei Natrium-, Calcium- und Aluminiumkationen am meisten bevorzugt werden.
  • Eine Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens sind die Verbindungen der Formel (I), worin:
  • R für C1-10-Alkyl steht;
  • R&sub1; für CH&sub3; steht; und
  • Z für H oder NH&sub4;&spplus; steht.
  • In einer Klasse dieser Ausführungsform bedeutet R sec-Butyl oder 1,1-Dimethylpropyl, und R&sub1; steht für CH&sub3;, Z bedeutet NH&sub4;&spplus;, a und b sind Doppelbindungen, das organische Lösungsmittel ist Essigsäure, Acetonitril oder Aceton, und der saure Katalysator ist Trifluoressigsäure oder Methansulfonsäure. In einer Unterklasse steht R für 1,1-Dimethylpropyl, das organische Lösungsmittel ist Essigsäure und der saure Katalysator ist Trifluoressigsäure oder Methansulfonsäure, vorzugsweise Methansulfonsäure. In einer zweiten Unterklasse steht R für sec-Butyl, das organische Lösungsmittel ist Aceton, Essigsäure oder Acetonitril, und der saure Katalysator ist Trifluoressigsäure oder Methansulfonsäure.
  • Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren und sollen die Erfindung, die in den hier beigefügten Ansprüchen dargelegt ist, nicht einschränken.
    • BEISPIEL 1 Herstellung von 6(R)-[2-[8(S)-(2,2-Dimethylbutyryloxy)- 2(S),6(R)-dimethyl-1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydronaphthyl-1(S)- ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on.
  • Ammonium-7-[1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydro-2(S),6(R)-dimethyl- 8(S)-(2,2-dimethylbutyryloxy)-1(S)-naphthyl]-3(R),5(R)- dihydroxyheptanoat (12,5 g, 97,9 Gew.-% Reinheit gemäß HPLC, 27,0 mmol) wurde mit einem Gemisch aus Essigsäure (40 ml), Wasser (20 ml) und Trifluoressigsäure (3,84 g, 33,7 mmol, 2,5 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre 3 Stunden lang bei 23-26 ºC gerührt.
  • Nach einer Alterungsdauer von 3 Stunden wurde die erste Portion Wasser (10 ml) auf einmal hinzugegeben. Ab diesem Zeitpunkt erfolgte die Zugabe der zweiten Portion Wasser (15 ml) gleichmäßig in einem Zeitraum von 3 Stunden. Das Lactonprodukt begann während dieses Zeitraums auszukristallisieren.
  • Die letzte Portion Wasser (35 ml) wurde im Verlauf von 1 Stunde hinzugegeben. Die Probe wurde sodann für weitere 2 Stunden gerührt. Die Trifluoressigsäure wurde mit konzentriertem Ammoniumhydroxid (5,0 ml, 1,35 g NH&sub3;, 79 mmol) neutralisiert, das langsam unter Kühlen des Batchgemisches zugegeben wurde. Die Charge wurde sodann 1 Stunde lang gerührt, und anschließend wurde das Produkt abfiltriert und mit etwa 100 ml eines Gemisches aus Essigsäure-Wasser (1:2 V/V) und anschließend mit 100 ml gewaschen. Der Filterkuchen wurde bis zu einem konstanten Gewicht in vacuo bei 35 ºC unter einem langsamen Stickstoffstrom getrocknet, um die Titelverbindung in 98,0%iger Reinheit (HPLC) zu gewinnen. Die Konzentration des Dimeren betrug < 0,2 %.
    • BEISPIEL 2 Herstellung von 6(R)-[2-[8(S)-(2,2-Dimethylbutyryloxy)- 2(S),6(R)-dimethyl-1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydronaphthyl-1(S)- ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on.
  • Ammonium-7-[1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydro-2(S),6(R)-dimethyl- 8(S)-(2,2-dimethylbutyryloxy)-1(S)-naphthyl]-3(R),5(R)- dihydroxyheptanoat (12,5 g, 95,4 Gew.-% Reinheit gemäß HPLC, 27,6 mmol) und BHA (butyliertes Hydroxyanisol) (0,075 g) wurden in einem Gemisch aus Essigsäure (40 ml) und Wasser (20 ml) bei 22-25 ºC unter Stickstoff suspendiert. MSA (Methansulfonsäure) (2,94 g, 2,00 ml, 30,6 mmol) wurde zu der obigen Suspension hinzugegeben.
  • Nach 2 Stunden wurde auf einmal Wasser (10 ml) hinzugegeben. Ab diesem Zeitpunkt wurde die Zugabe der zweiten Portion Wasser (15 ml) gleichmäßig im Verlauf von 3 Stunden durchgeführt. Die letzte Portion Wasser (35 ml) wurde im Verlauf von 1 Stunde hinzugegeben, und die Probe wurde noch eine Stunde lang gerührt. Die Methansulfonsäure wurde mit konzentriertem Ammoniumhydroxid (4,0 ml, 1,35 g NH&sub3;, 63,2 mmol) neutralisiert, das langsam unter Kühlen des Batchgemisches zugegeben wurde. Die Charge wurde sodann 1 Stunde lang gerührt und anschließend das Produkt abfiltriert und mit etwa 100 ml eines Gemisches aus Essigsäure-Wasser (1:2 V/V) und sodann mit 100 ml Wasser gewaschen. Der Filterkuchen wurde bis zu einem konstanten Gewicht in vacuo bei 35 ºC unter einem langsamen Stickstoffstrom getrocknet, um die Titelverbindung in einer Reinheit von 96,5% (HPLC) zu gewinnen. Die Konzentration des Dimeren betrug < 0,2 %.
    • BEISPIEL 3 Herstellung von 6(R)-[2-[8(S)-(2-Methylbutyryloxy)- 2(S),6(R)-dimethyl-1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydronaphthyl-1(S)- ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on.
  • Die Titelverbindung wird hergestellt, indem das Verfahren aus Beispiel 1 oder Beispiel 2 befolgt wird, jedoch Ammonium-7-[1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydro-2(S),6(R)-dimethyl- 8(S)-(2-Methylbutyryloxy)-1(S)-naphthyl]-3(R),5(R)- dihydroxyheptanoat als zu lactonisierende Substanz ersetzt wird. Alternativ kann Aceton oder Acetonitril als organisches Lösungsmittel mit einem Lösungsmittel ersetzt werden, das jedoch neutral ist. Die Säure wird in Gegenwart einer pH-Meßsonde bis auf pH 6 neutralisiert.

Claims (21)

1. Verfahren zur Lactonisierung einer Verbindung der struktur (I):
worin:
R für C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl steht;
R&sub1; für CH&sub3;, CH&sub2;OH,
CO&sub2;R&sub3;,
OH, CH&sub2;OR&sub2; NR&sub4;R&sub5; steht;
Z H, NH&sub4;&spplus; oder ein Metallkation bedeutet;
R&sub2; für C1-5-Alkyl steht;
R&sub3; für H oder C1-5-Alkyl steht;
R&sub4; und R&sub5; unabhängig ausgewählt werden aus H oder C1-5-Alkyl;
a und b beide Doppelbindungen darstellen oder eines von a und b eine Einfachbindung oder sowohl a als auch b Einfachbindungen darstellen, welches umfaßt:
(A) Behandeln von (I) mit einem Gemisch aus einem wassermischbaren organischen Lösungsmittel, Wasser und einem Säurekatalysator unter Inertgasatmosphäre etwa 2-3 Stunden lang bei 20-25 ºC;
(B) Behandeln des Reaktionsgemisches mit zusätzlichem Wasser, um das Lactonprodukt (II) als kristalline Masse auszufällen.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin
R für C1-10-Alkyl steht,
R&sub1; für CH&sub3; steht und
Z für H oder NH&sub4;&spplus; steht.
3. Verfahren nach Anspruch 2, bei dem R für sec-Butyl oder 1,1-Dimethylpropyl steht und a und b Doppelbindungen darstellen.
4. Verfahren nach Anspruch 3, bei dem das organische Lösungsmittel ausgewählt wird aus Essigsäure, Acetonitril oder Aceton.
5. Verfahren nach Anspruch 4, bei dem der Säurekatalysator ausgewählt wird aus Ameisensäure, Phosphorsäure, Trifluoressigsäure, Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Perchlorsäure, p-Toluolsulfonsäure und Methansulfonsäure.
6. Verfahren nach Anspruch 5, bei dem R 1,1-Dimethylpropyl bedeutet.
7. Verfahren nach Anspruch 6, bei dem das organische Lösungsmittel Essigsäure ist und Z für NH&sub4;&spplus; steht.
8. Verfahren nach Anspruch 7, bei dem der Säurekatalysator Trifluoressigsäure oder Methansulfonsäure ist.
9. Verfahren nach Anspruch 8, bei dem der Säurekatalysator Methansulfonsäure ist.
10. Verfahren nach Anspruch 5, bei dem R für sec-Butyl steht.
11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Struktur (II):
worin:
R für C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl steht;
R&sub1; für CH&sub3;, CH&sub2;OH,
CO&sub2;R&sub3;,
OH, CH&sub2;OR&sub2; CH&sub2;NR&sub4;R&sub5; steht;
Z H, NH&sub4;&spplus; oder ein Metallkation bedeutet;
R&sub2; für C1-5-Alkyl steht;
R&sub3; für H oder C1-5-Alkyl steht;
R&sub4; und R&sub5; unabhängig ausgewählt werden aus H oder C1-5-Alkyl;
a und b beide Doppelbindungen darstellen oder eines von a und b eine Einfachbindung darstellt;
welches umfaßt Behandeln einer Verbindung der Struktur (I),
worin R, R&sub1;, a und b die bei Struktur (II) gegebenen Definitionen besitzen und worin Z für H, NH&sub4;&spplus; oder ein Metallkation steht, in einem wassermischbaren organischen Lösungsmittel mit einem stark sauren Katalysator und anschließend stufenweises Zugeben von Wasser, bis die Kristallisation des Lactons aus dem Reaktionsmedium erreicht worden ist, wobei die Verbindung der Struktur (II) so hergestellt wird, daß sie weniger als 0,2 % der dimeren Verunreinigung enthält.
12. Verfahren nach Anspruch 11, bei dem R für C1-10-Alkyl steht, R&sub1; CH&sub3; bedeutet und Z für H&spplus; oder NH&sub4;&spplus; steht.
13. Verfahren nach Anspruch 11, bei dem das Lösungsmittel Essigsäure, Acetonitril oder Aceton ist.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 13, bei dem Z NH&sub4;&spplus; bedeutet.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 14, bei dem der stark saure Katalysator Ameisensäure, Phosphorsäure, Trifluoressigsäure, Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Perchlor-p-toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure ist.
16. Verbindung der Struktur (II)
worin:
R für C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl steht;
R&sub1; für CH&sub3;, CH&sub2;OH,
CO&sub2;R&sub3;,
OH, CH&sub2;OR&sub2; CH&sub2;NR&sub4;R&sub5; steht;
Z H, NH&sub4;&spplus; oder ein Metallkation bedeutet;
R&sub2; für C1-5-Alkyl steht;
R&sub3; für H oder C1-5-Alkyl steht;
R&sub4; und R&sub5; unabhängig ausgewählt werden aus H oder C1-5-Alkyl;
a und b beide Doppelbindungen darstellen oder eines von a und b eine Einfachbindung oder sowohl a als auch b Einfachbindungen darstellen, die weniger als 0,2 % der dimeren Verunreinigung enthält.
17. Verbindung nach Anspruch 16, worin R&sub1; für CH&sub3; steht.
18. Verbindung nach Anspruch 16, worin R&sub1; für OH steht.
19. Verbindung nach einem der Ansprüche 16 bis 18, worin R für sec-Butyl oder 1,1-Dimethylpropyl steht und a und b Doppelbindungen darstellen.
20. 6(R)-[2-[8(S)-(2,2-Dimethylbutinyloxy)-2(S), 6(R)- dimethyl-1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydronaphthyl-1(S)]-ethyl]- 4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, das weniger als 0,2 % der dimeren Verunreinigung enthält.
21. 6(R)-[2-[8(S)-(S-Methylbutyryloxy)-2(S),6(R)-dimethyl- 1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydronaphthyl-1(S)]-ethyl]-4(R)- hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, das weniger als 0,2 % der dimeren Verunreinigung enthält.
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US07/221,475 US4916239A (en) 1988-07-19 1988-07-19 Process for the lactonization of mevinic acids and analogs thereof

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