JPH09188672A - メビン酸及びその類似体のラクトン化方法 - Google Patents

メビン酸及びその類似体のラクトン化方法

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JPH09188672A
JPH09188672A JP8292997A JP29299796A JPH09188672A JP H09188672 A JPH09188672 A JP H09188672A JP 8292997 A JP8292997 A JP 8292997A JP 29299796 A JP29299796 A JP 29299796A JP H09188672 A JPH09188672 A JP H09188672A
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acid
alkyl
lactone
lactonization
water
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JP8292997A
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Laszlo R Treiber
アール． トレイバー ラズロ
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Merck and Co Inc
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 工程生産性および生産物純度の高い構造式
（ＩＩ）： 【化１】 で表わされる化合物及びその製造方法を提供する。 【解決手段】 二量体の不純物が０．２％以下である上
記構造式（ＩＩ）で表わされる化合物の製造方法は、構
造式（Ｉ）： 【化２】 で表わされる化合物を強酸触媒で処理した後、反応媒質
からラクトンが結晶化するまで徐々に水を加えることで
得られる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】高コレステロール血症は、アテローム性動
脈硬化症のような心臓血管系疾患の主要な病因要素の１
つであることが知られている。胆汁酸吸収剤はこの症状
の治療に用いられており、やや有効のようであるが、大
量即ち一時に数グラムを消費せねばならず快適なもので
はない。
【０００２】現在市販されているMevacor （商標）（ロ
バスタチン）は、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害す
ることによりコレステロール生合成を制限することによ
って機能する非常に有効な抗高コレステロール血症剤群
の１つである。この天然醗酵産物であるメバスタチン及
びロバスタチンのほかに、その様々な半合成及び全合成
類似体がある。
【０００３】天然の化合物及びこれらの半合成類似体は
次の一般構造式を有する。
【０００４】
【化６】
【０００５】〔式中Ｚ* は水素、Ｃ1-5 アルキル又はフ
ェニル、ジメチルアミノ又はアセチルアミノからなる群
の１種で置換されたＣ1-5 アルキルであり；Ｒ* は
【０００６】
【化７】
【０００７】である）であり；Ｒ2 は水素又はメチルで
あり；ａ、ｂ、ｃ及びｄは任意の二重結合を表わし、特
にｂとｄが二重結合を表わすかａ、ｂ、ｃ及びｄが全て
単結合である。但しａが二重結合であるとき、Ｑは
【０００８】
【化８】
【０００９】である。｝である。〕 天然の化合物及びこれらの半合成類似体の製造は、ラク
トン及びジヒドロキシ酸形態の混合物を生ずる。Mevaco
r （商標）はラクトン形態で市販されており、従って遊
離酸又は塩形態のラクトン化に高収率の能率のよい方法
を使用することはかなり重要なことである。過去には遊
離酸又はアンモニウム塩のラクトン化は、これらの物質
を中性の有機溶媒、例えばトルエン、酢酸エチル又は酢
酸イソプロピル中で、還流又はほぼ還流に加熱すること
により行なわれていた。ラクトン化は酸の存在によって
触媒作用を受ける。必要な酸性度は、基質自体の包囲酸
性度によりあるいは強い酸の添加によって生じ、ラクト
ン化が低温に於て達成される。
【００１０】ラクトン化は平衡工程であり、高収率のラ
クトン生成物を得るために、いくつかの手段を使用して
等式のラクトン側に平衡に移動させねばならない。
【００１１】
【化９】
【００１２】従来の操作ではラクトン化は共沸蒸留及び
／又は窒素を洗い流すことにより、反応混合液から反応
副生成物（水、アンモニア）を取り除くことでほぼ完結
まで進められる。水及びアンモニウム塩の場合のアンモ
ニアの除去は、平衡でラクトン側に移る。
【００１３】従来のラクトン化方法はいくつかの欠点を
示す。代表的にはヒドロキシ酸基質は酸触媒として作用
し、従ってこの基質が消費されるにつれて長い反応時間
が必要となり、副生成物の生成が増加して反応速度が低
下する。この反応条件下で生成物３−ヒドロキシラクト
ンを遊離酸に長時間さらすと、３−ヒドロキシラクトン
の３−ヒドロキシル基と遊離酸のエステル化反応に起因
する増加量の以下の二量体（１）を生じる。
【００１４】
【化１０】
【００１５】上記単量体の不純物は、注意深い再結晶手
法によってさえ所望のラクトン生成物から分離すること
が難しいことがわかった。勿論二量体の存在は、ラクト
ン生成物の全体の収率及び純度を低下させる。二量体の
生成を最小にする努力はラクトン化反応に高希釈液を使
用することに至ったが、この手法は反応の効率を悪くす
る。
【００１６】ラクトン環の３−ヒドロキシル基の脱水か
ら生じる第二の不純物もまた、従来のラクトン化条件を
用いて見い出されている。この不純物も同様に再結晶に
よる除去は効果がなく、収量の減少をきたすだけであ
る。本発明はこの問題点を軽減するものである。
【００１７】本発明は、メビン酸ＨＭＣ−ＣｏＡ還元酵
素阻害剤又はその類似体をラクトンに変換する新規な方
法に関する。本方法は、反応混合液からラクトン生成物
を連続且つ選択除去することによって、ラクトン化平衡
を移動させることを可能にする。本ラクトン化平衡に於
てこの新規な方法を使用するために、ラクトン生成物が
ラクトン化されていない出発物質より可溶性でない反応
媒質を確認し、工程不純物又は出発物質を移動しないで
ラクトンを除去する選択的な結晶化方法を見い出すこと
が必要であった。
【００１８】詳細には本発明は、メビン酸又はその類似
体の遊離ヒドロキシ酸又はアンモニウム又は金属塩誘導
体を、酢酸媒質又はヒドロキシ酸とラクトン間に溶解度
差を十分に示す水に混ざる他の有機溶媒、及び強酸触媒
中で処理することを含む。遊離ヒドロキシ酸−ラクトン
平衡を確立した後、水を反応媒質からラクトンを完全に
結晶化させる十分な量で漸次加える。このラクトンの除
去は、平衡をラクトン側に連続して移動させてラクトン
化を完了させる。本方法ではラクトンを反応条件にさら
すことを最小にし、従ってそれ以後の反応に二量体が生
成する可能性を最小にして生成するように、ラクトンが
反応媒質から連続的に除去される。このようにして従来
技術のラクトン化方法を複雑にしている不純物のないラ
クトン生成物を得る。
【００１９】本発明は次の通り示すことができる。
【００２０】
【化１１】
【００２１】
【化１２】
【００２２】Ｒ2 はＣ1-5 アルキルであり；Ｒ3 はＨ又
はＣ1-5 アルキルであり；Ｒ4 及びＲ5 はＨ又はＣ1-10
アルキルから独立して選択され；ａ及びｂは共に二重結
合であるか、ａとｂの１つが単結合であるか、又はａと
ｂが共に単結合である。） 従来技術に比べて本発明に認められる主な利点は、工程
生産性及び生成物純度が増加されることである。従来の
方法は、二量体の生成を最小にするために非常に希釈し
た媒質（０．１Ｍ）中で行なわれる。本発明は非常に高
い濃度（〜０．２４Ｍ）でラクトン化させるので、生産
性が著しく改良される。更に従来の方法はラクトンの分
離に先立って、溶媒を濃縮させる追加の工程を必要とす
るが、本方法では反応混合液から直接ラクトンが分離さ
れる。その上本方法は従来技術より高い効率を示す。
【００２３】生成物純度に関して従来の方法は、除去す
ることが難しい二量体不純物０．４〜０．８％を含む半
純粋な生成物を生成するが、一方本発明のラクトン化条
件下ではこの不純物のレベルは０．２％以下に減少す
る。
【００２４】本発明で使用される特定のヒドロキシ酸又
はそれから誘導される塩は下記の構造式（Ｉ）を有す
る。
【００２５】
【化１３】
【００２６】ＺはＨ又はＮＨ4 + 又は金属カチオンであ
り；Ｒ2 はＣ1-5 アルキルであり；Ｒ3 はＨ又はＣ1-5
アルキルであり；Ｒ4 及びＲ5 はＨ又はＣ1-5 アルキル
から独立して選択され；ａ及びｂは共に二重結合である
か、ａとｂの１つが単結合であるか、又はａとｂが共に
単結合である。） 使用される溶媒は、水に混ざる有機溶媒である。個々の
溶媒は、結晶化の特徴、即ち水−有機溶媒混合液に於け
るヒドロキシ酸又は塩とラクトン間の溶解度差、結晶化
の選択性及び結晶化の速度論によって決定される。適当
な溶媒は、酢酸、アセトニトリル、アセトン及びメタノ
ール、好ましくは酢酸、アセトニトリル又はアセトンを
包含する。
【００２７】ラクトン化の速度は、酸触媒の強度と濃度
に依存する。ラクトンの生成を十分触媒する酸性度のい
かなる無機又は有機酸も使用することができる。使用す
ることができる適当な酸の具体例は、ギ酸、リン酸、ト
リフルオロ酢酸、硫酸、塩酸、過塩素酸、ｐ−トルエン
スルホン酸及びメタンスルホン酸である。
【００２８】ラクトン化は２０〜３０℃、好ましくは２
０〜２５℃の温度で行なうことができる。副生成物の生
成を増加させることになるので、３０℃以上に上昇させ
ない温度が臨界的である。
【００２９】好ましい金属カチオンは、アルカリ金属例
えばナトリウム又はカリウムのカチオン、アルカリ土類
金属例えばカルシウム又はマグネシウムのカチオン、又
は他の金属例えばアルミニウム、鉄、亜鉛、銅、ニッケ
ル又はコバルトのカチオンである。アルカリ金属カチオ
ン、アルカリ土類金属カチオン及びアルミニウムカチオ
ンが好ましく、ナトリウム、カルシウム及びアルミニウ
ムカチオンが最も好ましい。
【００３０】本方法の１実施態様には、ＲがＣ1-10アル
キルであり；Ｒ1 がＣＨ3 であり；かつＺがＨ+ 又はＮ
Ｈ4 + である式（Ｉ）の化合物がある。
【００３１】この実施態様の１種では、Ｒがｓｅｃ−ブ
チル又は１，１−ジメチルプロピルであり、Ｒ1 がＣＨ
3 であり、ＺがＮＨ4 + であり、ａとｂが二重結合であ
り、有機溶媒が酢酸、アセトニトリル又はアセトンであ
り、酸触媒がトリフルオロ酢酸又はメタンスルホン酸で
ある。下位の１種では、Ｒは１，１−ジメチルプロピル
であり、有機溶媒が酢酸であり、酸触媒がトリフルオロ
酢酸又はメタンスルホン酸、好ましくはメタンスルホン
酸である。下位の第２の種類では、Ｒはｓｅｃ−ブチル
であり、有機溶媒はアセトン、酢酸又はアセトニトリル
であり、酸触媒はトリフルオロ酢酸又はメタンスルホン
酸である。
【００３２】次の実施例は本発明の方法を具体的に説明
するものであり、特許請求の範囲で述べた本発明を限定
するものとしてみなすべきではない。
【００３３】実施例１ ６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチ
リルオキシ）−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−１，
２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−
１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンの製造 アンモニウム７−〔１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−
ヘキサヒドロ−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−８
（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチリルオキシ）−１
（Ｓ）−ナフチル〕−３（Ｒ），５（Ｒ）−ジヒドロキ
シヘプタノエート（１２．５ｇ、ＨＰＬＣによる純度９
７．９重量％、２７．０ミリモル）を、酢酸（４０m
l）、水（２０ml）及びトリフルオロ酢酸（３．８４
ｇ、３３．７ミリモル、２．５ml）の混合液と窒素雰囲
気下２３〜２６℃で３時間攪拌した。
【００３４】３時間の熟成後、最初の水（１０ml）を直
ちに加えた。これ以降、２回目の水（１５ml）の添加を
３時間にわたって一様に行なった。生成物ラクトンはこ
の時間の間に析出し始めた。
【００３５】最後の水（３５ml）を１時間にわたって添
加した。次いでこの試料を更に２時間攪拌した。トリフ
ルオロ酢酸を濃水酸化アンモニウム（５．０ml、１．３
５ｇＮＨ3 、７９ミリモル）で中和し、バッチ混合液を
冷却しながら徐々に加えた。次いでこのバッチを１時間
攪拌した後、生成物を濾過し、酢酸−水混合液（１：２
v/v ）約１００mlで洗浄した後、水１００mlで洗浄し
た。フィルターケークを真空中３５℃で徐々に窒素を洗
い流して恒量まで乾燥して、純度９８．０％（ＨＰＬ
Ｃ）の標記化合物を生成した。二量体のレベルは＜０．
２％であった。
【００３６】実施例２ ６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチ
リルオキシ）−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−１，
２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−
１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンの製造 アンモニウム７−〔１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−
ヘキサヒドロ−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−８
（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチリルオキシ）−１
（Ｓ）−ナフチル〕−３（Ｒ），５（Ｒ）−ジヒドロキ
シヘプタノエート（１２．５ｇ、ＨＰＬＣによる純度９
５．４重量％、２７．６ミリモル）及びＢＨＡ（ブチル
化ヒドロキシアニソール）（０．０７５ｇ）を窒素下２
２〜２５℃で酢酸（４０ml）と水（２０ml）の混合液に
懸濁させた。この懸濁液にＭＳＡ（メタンスルホン酸）
（２．９４ｇ、２．００ml、３０．６ミリモル）を加え
た。
【００３７】２時間後水（１０ml）を一度に加えた。こ
れ以降２回目の水（１５ml）の添加を３時間にわたって
一様に行なった。最後の水（３５ml）を１時間にわたっ
て加え、この試料を更に１時間攪拌した。メタンスルホ
ン酸を濃水酸化アンモニウム（４．０ml、１．３５ｇＮ
Ｈ3 、６３．２ミリモル）で中和し、バッチ混合液を冷
却しながら徐々に加えた。次いでこのバッチを１時間攪
拌した後、生成物を濾過し、酢酸−水混合液（１：２v/
v ）約１００mlで洗浄し、次に水１００mlで洗浄した。
フィルターケークを真空中３５℃で徐々に窒素を洗い流
して恒量まで乾燥して、純度（ＨＰＬＣ）９６．５％の
標記化合物を生成した。二量体のレベルは＜０．２％で
あった。
【００３８】実施例３ ６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（２−メチルブチリルオ
キシ）−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，
７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１
（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンの製造 ラクトン化される物質として、アンモニウム７−〔１，
２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２
（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−８（Ｓ）−（２−メチル
ブチリルオキシ）−１（Ｓ）−ナフチル〕−３（Ｒ），
５（Ｒ）−ジヒドロキシヘプタノエートに置き換えたほ
かは、実施例１又は実施例２の操作に従って標記化合物
を製造する。一方、アセトン又はアセトニトリルを有機
溶媒として置き換えることができるが中性溶媒では、酸
をpHプローブの存在下でpH６に中和する。

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 構造式（Ｉ）： 【化１】 （式中、 【化２】 Ｒ3 はＨまたはＣ1-5 アルキル；Ｒ4 およびＲ5 は、Ｈ
    またはＣ1-5 アルキルから独立して選択され；ａおよび
    ｂは共に二重結合であるか、ａまたはｂの一方が単結合
    であるか、またはａとｂが共に単結合である。）で表わ
    される化合物を、水に混ざる有機溶媒中において強酸触
    媒で処理した後、反応媒質からラクトンが結晶化するま
    で徐々に水を加えることを特徴とする二量体の不純物が
    ０．２％以下である構造式（ＩＩ）： 【化３】 （式中、Ｒ、Ｒ1 、ａおよびｂは上記で定義した通りで
    ある。）で表わされる化合物の製造方法。
  2. 【請求項２】 Ｒが、Ｃ1-10アルキルであり、Ｒ1 がＣ
    Ｈ3 であり、かつ、ＺがＨまたはＮＨ4 + である請求項
    １記載の方法。
  3. 【請求項３】 有機溶媒が、酢酸、アセトニトリルまた
    はアセトンである請求項１記載の方法。
  4. 【請求項４】 Ｚが、ＮＨ4 + である請求項１〜３のい
    ずれかに記載の方法。
  5. 【請求項５】 強酸触媒が、ギ酸、リン酸、トリフルオ
    ロ酢酸、硫酸、塩酸、過塩素酸、ｐ−トルエンスルホン
    酸またはメタンスルホン酸である請求項１〜４のいずれ
    かに記載の方法。
  6. 【請求項６】 構造式（ＩＩ）： 【化４】 （式中、 【化５】 Ｒ2 はＣ1-5 アルキル；Ｒ3 はＨまたはＣ1-5 アルキ
    ル；Ｒ4 およびＲ5 は、ＨまたはＣ1-5 から独立して選
    択され；ａおよびｂは共に二重結合であるか、ａまたは
    ｂの一方が単結合であるか、またはａとｂが共に単結合
    である。）で表わされ、含有する二量体の不純物が０．
    ２％以下であることを特徴とする化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ1 がＣＨ3 である請求項６記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】 Ｒ1 がＯＨである請求項６記載の化合
    物。
  9. 【請求項９】 Ｒがｓｅｃ−ブチルまたは１，１−ジメ
    チルプロピルであり、ａおよびｂが二重結合である請求
    項６〜８のいずれかに記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 含有する二量体の不純物が０．２％以
    下である６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（２，２−ジメ
    チルブチリルオキシ）−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル
    −１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフ
    チル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−
    ３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オ
    ン。
  11. 【請求項１１】 含有する二量体の不純物が０．２％以
    下である６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（２−メチルブ
    チリルオキシ）−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−１，
    ２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−
    １（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，
    ５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン。
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