JPH0575752B2 - - Google Patents
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Description
高コレステロール血症は、アテローム性動脈硬
化症のような心臓血管系疾患の主要な病因要素の
1つであることが知られている。胆汁酸吸収剤は
この症状の治療に用いられており、やや有効のよ
うであるが、大量即ち一時に数グラムを消費せね
ばならず快適なものではない。 現在市販されているMevacor (ロバスタチ
ン)は、酵素HMG−CoA還元酵素を阻害するこ
とによりコレステロール生合成を制限することに
よつて機能する非常に有効な抗高コレステロール
血症剤群の1つである。この天然発酵産物である
メバスタチン及びロバスタチンのほかに、その
様々な半合成及び全合成類似体がある。 天然の化合物及びこれらの半合成類似体は次の
一般構造式を有する。
化症のような心臓血管系疾患の主要な病因要素の
1つであることが知られている。胆汁酸吸収剤は
この症状の治療に用いられており、やや有効のよ
うであるが、大量即ち一時に数グラムを消費せね
ばならず快適なものではない。 現在市販されているMevacor (ロバスタチ
ン)は、酵素HMG−CoA還元酵素を阻害するこ
とによりコレステロール生合成を制限することに
よつて機能する非常に有効な抗高コレステロール
血症剤群の1つである。この天然発酵産物である
メバスタチン及びロバスタチンのほかに、その
様々な半合成及び全合成類似体がある。 天然の化合物及びこれらの半合成類似体は次の
一般構造式を有する。
【式】又は
【式】
〔式中Z*
は水素、C1〜5アルキル又はフエニ
ル、ジメチルアミノ又はアセチルアミノからなる
群の1種で置換されたC1〜5アルキルであり;R*
は
ル、ジメチルアミノ又はアセチルアミノからなる
群の1種で置換されたC1〜5アルキルであり;R*
は
【化】
{Qは
【式】又は
【式】(R3はH又
はOHである)であり;
R2は水素又はメチルであり;
a、b、c及びdは任意の二重結合を表わし、
特にbとdが二重結合を表わすかa、b、c及び
dが全て単結合である。但しaが二重結合である
とき、Qは
特にbとdが二重結合を表わすかa、b、c及び
dが全て単結合である。但しaが二重結合である
とき、Qは
【式】又は
【式】である。}であ
る。〕
天然の化合物及びこれらの半合成類似体の製造
は、ラクトン及びジヒドロキシ酸形態の混合物を
生ずる。Mevacor はラクトン形態で市販され
ており、従つて遊離酸又は塩形態のラクトン化に
高収率の能率のよい方法を使用することはかなり
重要なことである。過去には遊離酸又はアンモニ
ウム塩のラクトン化は、これらの物質を中性の有
機溶媒、例えばトルエン、酢酸エチル又は酢酸イ
ソプロピル中で、還流又はほぼ還流に加熱するこ
とにより行なわれていた。ラクトン化は酸の存在
によつて触媒作用を受ける。必要な酸性度は、基
質自体の包囲酸性度によりあるいは強い酸の添加
によつて生じ、ラクトン化が低温に於て達成され
る。 ラクトン化は平衡工程であり、高収率のラクト
ン生成物を得るために、いくつかの手段を使用し
て等式のラクトン側に平衡を移動させねばならな
い。ジヒドロキシ酸(又はNH4 +塩)ラクトン
+H2O(+NH3) 従来の操作ではラクトン化は共沸蒸留及び/又
は窒素を洗い流すことにより、反応混合液から反
応副生成物(水、アンモニア)を取り除くことで
ほぼ完結まで進められる。水及びアンモニウム塩
の場合のアンモニアの除去は、平衡でラクトン側
に移る。 従来のラクトン化方法はいつくかの欠点を示
す。代表的にはヒドロキシ酸基質は酸触媒として
作用し、従つてこの基質が消費されるにつれて長
い反応時間が必要となり、副生成物の生成が増加
して反応速度が低下する。この反応条件下で生成
物3−ヒドロキシラクトンを遊離酸に長時間さら
すと、3−ヒドロキシラクトンの3−ヒドロキシ
ル基と遊離酸のエステル化反応に起因する増加量
の以下の二量体(1)を生じる。
は、ラクトン及びジヒドロキシ酸形態の混合物を
生ずる。Mevacor はラクトン形態で市販され
ており、従つて遊離酸又は塩形態のラクトン化に
高収率の能率のよい方法を使用することはかなり
重要なことである。過去には遊離酸又はアンモニ
ウム塩のラクトン化は、これらの物質を中性の有
機溶媒、例えばトルエン、酢酸エチル又は酢酸イ
ソプロピル中で、還流又はほぼ還流に加熱するこ
とにより行なわれていた。ラクトン化は酸の存在
によつて触媒作用を受ける。必要な酸性度は、基
質自体の包囲酸性度によりあるいは強い酸の添加
によつて生じ、ラクトン化が低温に於て達成され
る。 ラクトン化は平衡工程であり、高収率のラクト
ン生成物を得るために、いくつかの手段を使用し
て等式のラクトン側に平衡を移動させねばならな
い。ジヒドロキシ酸(又はNH4 +塩)ラクトン
+H2O(+NH3) 従来の操作ではラクトン化は共沸蒸留及び/又
は窒素を洗い流すことにより、反応混合液から反
応副生成物(水、アンモニア)を取り除くことで
ほぼ完結まで進められる。水及びアンモニウム塩
の場合のアンモニアの除去は、平衡でラクトン側
に移る。 従来のラクトン化方法はいつくかの欠点を示
す。代表的にはヒドロキシ酸基質は酸触媒として
作用し、従つてこの基質が消費されるにつれて長
い反応時間が必要となり、副生成物の生成が増加
して反応速度が低下する。この反応条件下で生成
物3−ヒドロキシラクトンを遊離酸に長時間さら
すと、3−ヒドロキシラクトンの3−ヒドロキシ
ル基と遊離酸のエステル化反応に起因する増加量
の以下の二量体(1)を生じる。
【化】
上記二単量体の不純物は、注意深い再結晶手法
によつてさえ所望のラクトン生成物から分離する
ことが難しいことがわかつた。勿論二量体の存在
は、ラクトン生成物の全体の収率及び純度を低下
させる。二量体の生成を最小にする努力はラクト
ン化反応に高希釈液を使用することに至つたが、
この手法は反応の効率を悪くする。 ラクトン環の3−ヒドロキシル基の脱水から生
じる第二の不純物もまた、従来のラクトン化条件
を用いて見い出されている。この不純物も同様に
再結晶による除去は効果がなく、収量の減少をき
たすだけである。本発明はこの問題点を軽減する
ものである。 本発明は、メビン酸HMG−CoA還元酵素阻害
剤又はその類似体をラクトンに変換する新規な方
法に関する。本方法は、反応混合液からラクトン
生成物を連続且つ選択除去することによつて、ラ
クトン化平衡を移動させることを可能にする。本
ラクトン化平衡に於てこの新規な方法を使用する
ために、ラクトン生成物がラクトン化されていな
い出発物質より可溶性でない反応媒質を確認し、
工程不純物又は出発物質を移動しないでラクトン
を除去する選択的な結晶化方法を見い出すことが
必要であつた。 詳細には本発明は、メビン酸又はその類似体の
遊離ヒドロキシ酸又はアンモニウム又は金属塩誘
導体を、酢酸媒質又はヒドロキシ酸とラクトン間
に溶解度差を十分に示す水に混ざる他の有機溶
媒、及び強酸触媒中で処理することを含む。遊離
ヒドロキシ酸−ラクトン平衡を確立した後、水を
反応媒質からラクトンを完全に結晶化させる十分
な量で漸次加える。このラクトンの除去は、平衡
をラクトン側に連続して移動させてラクトン化を
完了させる。本方法ではラクトンを反応条件にさ
らすことを最小にし、従つてそれ以後の反応を二
量体が生成する可能性を最小にして生成するよう
に、ラクトンが反応媒質から連続的に除去され
る。このようにして従来技術のラクトン化方法を
複雑にしている不純物のないラクトン生成物を得
る。 本発明は次の通り示すことができる。
によつてさえ所望のラクトン生成物から分離する
ことが難しいことがわかつた。勿論二量体の存在
は、ラクトン生成物の全体の収率及び純度を低下
させる。二量体の生成を最小にする努力はラクト
ン化反応に高希釈液を使用することに至つたが、
この手法は反応の効率を悪くする。 ラクトン環の3−ヒドロキシル基の脱水から生
じる第二の不純物もまた、従来のラクトン化条件
を用いて見い出されている。この不純物も同様に
再結晶による除去は効果がなく、収量の減少をき
たすだけである。本発明はこの問題点を軽減する
ものである。 本発明は、メビン酸HMG−CoA還元酵素阻害
剤又はその類似体をラクトンに変換する新規な方
法に関する。本方法は、反応混合液からラクトン
生成物を連続且つ選択除去することによつて、ラ
クトン化平衡を移動させることを可能にする。本
ラクトン化平衡に於てこの新規な方法を使用する
ために、ラクトン生成物がラクトン化されていな
い出発物質より可溶性でない反応媒質を確認し、
工程不純物又は出発物質を移動しないでラクトン
を除去する選択的な結晶化方法を見い出すことが
必要であつた。 詳細には本発明は、メビン酸又はその類似体の
遊離ヒドロキシ酸又はアンモニウム又は金属塩誘
導体を、酢酸媒質又はヒドロキシ酸とラクトン間
に溶解度差を十分に示す水に混ざる他の有機溶
媒、及び強酸触媒中で処理することを含む。遊離
ヒドロキシ酸−ラクトン平衡を確立した後、水を
反応媒質からラクトンを完全に結晶化させる十分
な量で漸次加える。このラクトンの除去は、平衡
をラクトン側に連続して移動させてラクトン化を
完了させる。本方法ではラクトンを反応条件にさ
らすことを最小にし、従つてそれ以後の反応を二
量体が生成する可能性を最小にして生成するよう
に、ラクトンが反応媒質から連続的に除去され
る。このようにして従来技術のラクトン化方法を
複雑にしている不純物のないラクトン生成物を得
る。 本発明は次の通り示すことができる。
【化】
【化】
(式中
RはC1〜10アルキルであり;
R1はCH3、CH2OH、
【式】CO2R3、
【式】OH、CH2OR2又はCH2NR4R5
であり;
R2はC1〜5アルキルであり;
R3はH又はC1〜5アルキルであり;
R4及びR5はH又はC1〜10アルキルから独立して
選択され; a及びbは共に二重結合であるか、aとbの1
つが単結合であるか、又はaとbが共に単結
合である。) 従来技術に比べて本発明に認められる主な利点
は、工程生産性及び生成純度が増加されることで
ある。従来の方法は、二量体の生成を最小にする
ために非常に希釈した媒質(0.1M)中で行なわ
れる。本発明は非常に高い濃度(〜0.24M)でラ
クトン化させるので、生産性が著しく改良され
る。更に従来の方法はラクトンの分離に先立つ
て、溶媒を濃縮させる追加の工程を必要とする
が、本方法では反応混合液から直接ラクトンが分
離される。その上本方法は従来技術より高い効率
を示す。 生成物純度に関して従来の方法は、除去するこ
とが難しい二量体不純物0.4〜0.8%を含む半純粋
な生成物を生成するが、一方本発明のラクトン化
条件下ではこの不純物のレベルは0.2%以下に減
少する。 本発明で使用される特定のヒドロキシ酸又はそ
れから誘導される塩は下記の構造式()を有す
る。
選択され; a及びbは共に二重結合であるか、aとbの1
つが単結合であるか、又はaとbが共に単結
合である。) 従来技術に比べて本発明に認められる主な利点
は、工程生産性及び生成純度が増加されることで
ある。従来の方法は、二量体の生成を最小にする
ために非常に希釈した媒質(0.1M)中で行なわ
れる。本発明は非常に高い濃度(〜0.24M)でラ
クトン化させるので、生産性が著しく改良され
る。更に従来の方法はラクトンの分離に先立つ
て、溶媒を濃縮させる追加の工程を必要とする
が、本方法では反応混合液から直接ラクトンが分
離される。その上本方法は従来技術より高い効率
を示す。 生成物純度に関して従来の方法は、除去するこ
とが難しい二量体不純物0.4〜0.8%を含む半純粋
な生成物を生成するが、一方本発明のラクトン化
条件下ではこの不純物のレベルは0.2%以下に減
少する。 本発明で使用される特定のヒドロキシ酸又はそ
れから誘導される塩は下記の構造式()を有す
る。
【化】
(式中
RはC1〜10アルキルであり;
R1はCH3、CH2OH、
【式】CO2R3、
【式】OH、CH2OR2又はCH2NR4R5
であり;
ZはH又はNH4 +又は金属カチオンであり;
R2はC1〜5アルキルであり;
R3はH又はC1〜5アルキルであり;
R4及びR5はH又はC1〜5アルキルから独立して
選択され; a及びbは共に二重結合であるか、aとbの1
つが単結合であるか、又はaとbが共に単結
合である。) 使用される溶媒は、水に混ざる有機溶媒であ
る。個々の溶媒は、結晶化の特徴、即ち水−有機
溶媒混合液に於けるヒドロキシ酸又は塩とラクト
ン間の溶解度差、結晶化の選択性及び結晶化の速
度論によつて決定される。適当な溶媒は、酢酸、
アセトニトリル、アセトン及びメタノール、好ま
しくは酢酸、アセトニトリル又はアセトンを包含
する。 ラクトン化の速度は、酸触媒の強度と濃度に依
存する。ラクトンの生成を十分触媒する酸性度の
いかなる無機又は有機酸も使用することができ
る。使用することができる適当な酸の具体例は、
ギ酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、塩酸、
過塩素酸、p−トルエンスルホン酸及びメタンス
ルホン酸である。 ラクトン化は20〜30℃、好ましくは20〜25℃の
温度で行なうことができる。副生成物の生成を増
加させることになるので、30℃以上に上昇させな
い温度が臨界的である。 好ましい金属カチオンは、アルカリ金属例えば
ナトリウム又はカリウムのカチオン、アルカリ土
類金属例えばカルシウム又はマグネシウムのカチ
オン、又は他の金属例えばアルミニウム、鉄、亜
鉛、銅、ニツケル又はコバルトのカチオンであ
る。アルカリ金属カチオン、アルカリ土類金属カ
チオン及びアルミニウムカチオンが好ましく、ナ
トリウム、カルシウム及びアルミニウムカチオン
が最も好ましい。 本方法の1実施態様には、 RがC1〜10アルキルであり; R1がCH3であり;かつ ZがH+又はNH4 +である 式()の化合物がある。 この実施態様の1種では、Rがsec−ブチル又
は1,1−ジメチルプロピルであり、R1がCH3
であり、ZがNH4 +であり、aとbが二重結合で
あり、有機溶媒が酢酸、アセトニトリル又はアセ
トンであり、酸触媒がトリフルオロ酢酸又はメタ
ンスルホン酸である。下位の1種では、Rは1,
1−ジメチルプロピルであり、有機溶媒が酢酸で
あり、酸触媒がトリフルオロ酢酸又はメタンスル
ホン酸、好ましくはメタンスルホン酸である。下
位の第2の種類では、Rはsec−ブチルであり、
有機溶媒はアセトン、酢酸又はアセトニトリルで
あり、酸触媒はトリフルオロ酢酸又はメタンスル
ホン酸である。 次の実施例は本発明の方法を具体的に説明する
ものであり、特許請求の範囲を述べた本発明を限
定するものとしてみなすべきではない。 実施例 1 6(R)−〔2−(8(S)−(2,2−ジメチルブチリ
ルオキシ)−2(S),6(R)−ジメチル−1,2,6,
7,8,8a(R)−ヘキサヒドロナフチル−1(S)〕
エチル〕−4(R)−ヒドロキシ−3,4,5,6−
テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オンの製造 アンモニウム7−〔1,2,6,7,8,8a(R)
−ヘキサヒドロ−2(S),6(R)−ジメチル−8(S)−
(2,2−ジメチルブチリルオキシ)−1(S)−ナフ
チル〕−3(R),5(R)−ジヒドロキシヘプタノエー
ト(12.5g、HPLCによる純度97.9重量%、27.0
ミリモル)を、酢酸(40ml)、水(20ml)及びト
リフルオロ酢酸(3.84g、33.7ミリモル、2.5ml)
の混合液と窒素雰囲下23〜26℃で3時間撹拌し
た。 3時間の熟成後、最初の水(10ml)を直ちに加
えた。これ以降、2回目の水(15ml)の添加を3
時間にわたつて一様に行なつた。生成物ラクトン
はこの時間の間に析出し始めた。 最後の水(35ml)を1時間にわたつて添加し
た。次いでこの試料を更に2時間撹拌した。トリ
フルオロ酢酸を濃水酸化アンモニウム(5.0ml、
1.35g NH3、79ミリモル)で中和し、バツチ混
合液を冷却しながら徐々に加えた。次いでこのバ
ツチを1時間撹拌した後、生成物を濾過し、酢酸
−水混合液(1:2v/v)約100mlで洗浄した
後、水100mlで洗浄した。フイルターケークを真
空中35℃で徐々に窒素を洗い流して恒量まで乾燥
して、純度98.0%(HPLC)の標記化合物を生成
した。二量体のレベルは<0.2%であつた。 実施例 2 6(R)−〔2−(8(S)−(2,2−ジメチルブチリ
ルオキシ)−2(S),6(R)−ジメチル−1,2,6,
7,8,8a(R)−ヘキサヒドロナフチル−1(S)〕
エチル〕−4(R)−ヒドロキシ−3,4,5,6−
テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オンの製造 アンモニウム7−〔1,2,6,7,8,8a(R)
−ヘキサヒドロ−2(S),6(R)−ジメチル−8(S)−
(2,2−ジメチルブチリルオキシ)−1(S)−ナフ
チル〕−3(R),5(R)−ジヒドロキシヘプタノエー
ト(12.5g、HPLCによる純度97.9重量%、27.6
ミリモル)及びBHA(ブチル化ヒドロキシアニソ
ール)(0.075g)を窒素下22〜25℃で酢酸(40
ml)と水(20ml)の混合液に懸濁させた。この懸
濁液にMSA(メタンスルホン酸)(2.94g、2.00
ml、30.6ミリモル)を加えた。 2時間後水(10ml)を一度に加えた。これ以降
2回目の水(15ml)の添加を3時間にわたつて一
様に行なつた。最後の水(35ml)を1時間にわた
つて加え、この試料を更に1時間撹拌した。メタ
ンスルホン酸を濃水酸化アンモニウム(4.0ml、
1.35g NH3、63.2ミリモル)で中和し、バツチ
混合液を冷却しながら徐々に加えた。次いでこの
バツチを1時間撹拌した後、生成物を濾過し、酢
酸−水混合液(1:2v/v)約100mlで洗浄し、
次に水100mlで洗浄した。フイルターケークを真
空中35℃で徐々に窒素を洗い流して恒量まで乾燥
して、純度(HPLC)96.5%の標記化合物を生成
した。二量体のレベルは<0.2%であつた。 実施例 3 6(R)−〔2−(8(S)−(2−メチルブチリルオキ
シ)−2(S),6(R)−ジメチル−1,2,6,7,
8,8a(R)−ヘキサヒドロナフチル−1(S)〕エチ
ル〕−4(R)−ヒドロキシ−3,4,5,6−テト
ラヒドロ−2H−ピラン−2−オンの製造 ラクトン化される物質として、アンモニウム7
−〔1,2,6,7,8,8a(R)−ヘキサヒドロ−
2(S),6(R)−ジメチル−8(S)−(2−メチルブチ
リルオキシ)−1(S)−ナフチル〕−3(R),5(R)−ジ
ヒドロキシヘプタノエートに置き換えたほかは、
実施例1又は実施例2の操作に従つて標記化合物
を製造する。一方、アセトン又はアセトニトリル
を有機溶媒として置き換えることができるが中性
溶媒では、酸をPHプローブの存在下でPH6に中和
する。
選択され; a及びbは共に二重結合であるか、aとbの1
つが単結合であるか、又はaとbが共に単結
合である。) 使用される溶媒は、水に混ざる有機溶媒であ
る。個々の溶媒は、結晶化の特徴、即ち水−有機
溶媒混合液に於けるヒドロキシ酸又は塩とラクト
ン間の溶解度差、結晶化の選択性及び結晶化の速
度論によつて決定される。適当な溶媒は、酢酸、
アセトニトリル、アセトン及びメタノール、好ま
しくは酢酸、アセトニトリル又はアセトンを包含
する。 ラクトン化の速度は、酸触媒の強度と濃度に依
存する。ラクトンの生成を十分触媒する酸性度の
いかなる無機又は有機酸も使用することができ
る。使用することができる適当な酸の具体例は、
ギ酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、塩酸、
過塩素酸、p−トルエンスルホン酸及びメタンス
ルホン酸である。 ラクトン化は20〜30℃、好ましくは20〜25℃の
温度で行なうことができる。副生成物の生成を増
加させることになるので、30℃以上に上昇させな
い温度が臨界的である。 好ましい金属カチオンは、アルカリ金属例えば
ナトリウム又はカリウムのカチオン、アルカリ土
類金属例えばカルシウム又はマグネシウムのカチ
オン、又は他の金属例えばアルミニウム、鉄、亜
鉛、銅、ニツケル又はコバルトのカチオンであ
る。アルカリ金属カチオン、アルカリ土類金属カ
チオン及びアルミニウムカチオンが好ましく、ナ
トリウム、カルシウム及びアルミニウムカチオン
が最も好ましい。 本方法の1実施態様には、 RがC1〜10アルキルであり; R1がCH3であり;かつ ZがH+又はNH4 +である 式()の化合物がある。 この実施態様の1種では、Rがsec−ブチル又
は1,1−ジメチルプロピルであり、R1がCH3
であり、ZがNH4 +であり、aとbが二重結合で
あり、有機溶媒が酢酸、アセトニトリル又はアセ
トンであり、酸触媒がトリフルオロ酢酸又はメタ
ンスルホン酸である。下位の1種では、Rは1,
1−ジメチルプロピルであり、有機溶媒が酢酸で
あり、酸触媒がトリフルオロ酢酸又はメタンスル
ホン酸、好ましくはメタンスルホン酸である。下
位の第2の種類では、Rはsec−ブチルであり、
有機溶媒はアセトン、酢酸又はアセトニトリルで
あり、酸触媒はトリフルオロ酢酸又はメタンスル
ホン酸である。 次の実施例は本発明の方法を具体的に説明する
ものであり、特許請求の範囲を述べた本発明を限
定するものとしてみなすべきではない。 実施例 1 6(R)−〔2−(8(S)−(2,2−ジメチルブチリ
ルオキシ)−2(S),6(R)−ジメチル−1,2,6,
7,8,8a(R)−ヘキサヒドロナフチル−1(S)〕
エチル〕−4(R)−ヒドロキシ−3,4,5,6−
テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オンの製造 アンモニウム7−〔1,2,6,7,8,8a(R)
−ヘキサヒドロ−2(S),6(R)−ジメチル−8(S)−
(2,2−ジメチルブチリルオキシ)−1(S)−ナフ
チル〕−3(R),5(R)−ジヒドロキシヘプタノエー
ト(12.5g、HPLCによる純度97.9重量%、27.0
ミリモル)を、酢酸(40ml)、水(20ml)及びト
リフルオロ酢酸(3.84g、33.7ミリモル、2.5ml)
の混合液と窒素雰囲下23〜26℃で3時間撹拌し
た。 3時間の熟成後、最初の水(10ml)を直ちに加
えた。これ以降、2回目の水(15ml)の添加を3
時間にわたつて一様に行なつた。生成物ラクトン
はこの時間の間に析出し始めた。 最後の水(35ml)を1時間にわたつて添加し
た。次いでこの試料を更に2時間撹拌した。トリ
フルオロ酢酸を濃水酸化アンモニウム(5.0ml、
1.35g NH3、79ミリモル)で中和し、バツチ混
合液を冷却しながら徐々に加えた。次いでこのバ
ツチを1時間撹拌した後、生成物を濾過し、酢酸
−水混合液(1:2v/v)約100mlで洗浄した
後、水100mlで洗浄した。フイルターケークを真
空中35℃で徐々に窒素を洗い流して恒量まで乾燥
して、純度98.0%(HPLC)の標記化合物を生成
した。二量体のレベルは<0.2%であつた。 実施例 2 6(R)−〔2−(8(S)−(2,2−ジメチルブチリ
ルオキシ)−2(S),6(R)−ジメチル−1,2,6,
7,8,8a(R)−ヘキサヒドロナフチル−1(S)〕
エチル〕−4(R)−ヒドロキシ−3,4,5,6−
テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オンの製造 アンモニウム7−〔1,2,6,7,8,8a(R)
−ヘキサヒドロ−2(S),6(R)−ジメチル−8(S)−
(2,2−ジメチルブチリルオキシ)−1(S)−ナフ
チル〕−3(R),5(R)−ジヒドロキシヘプタノエー
ト(12.5g、HPLCによる純度97.9重量%、27.6
ミリモル)及びBHA(ブチル化ヒドロキシアニソ
ール)(0.075g)を窒素下22〜25℃で酢酸(40
ml)と水(20ml)の混合液に懸濁させた。この懸
濁液にMSA(メタンスルホン酸)(2.94g、2.00
ml、30.6ミリモル)を加えた。 2時間後水(10ml)を一度に加えた。これ以降
2回目の水(15ml)の添加を3時間にわたつて一
様に行なつた。最後の水(35ml)を1時間にわた
つて加え、この試料を更に1時間撹拌した。メタ
ンスルホン酸を濃水酸化アンモニウム(4.0ml、
1.35g NH3、63.2ミリモル)で中和し、バツチ
混合液を冷却しながら徐々に加えた。次いでこの
バツチを1時間撹拌した後、生成物を濾過し、酢
酸−水混合液(1:2v/v)約100mlで洗浄し、
次に水100mlで洗浄した。フイルターケークを真
空中35℃で徐々に窒素を洗い流して恒量まで乾燥
して、純度(HPLC)96.5%の標記化合物を生成
した。二量体のレベルは<0.2%であつた。 実施例 3 6(R)−〔2−(8(S)−(2−メチルブチリルオキ
シ)−2(S),6(R)−ジメチル−1,2,6,7,
8,8a(R)−ヘキサヒドロナフチル−1(S)〕エチ
ル〕−4(R)−ヒドロキシ−3,4,5,6−テト
ラヒドロ−2H−ピラン−2−オンの製造 ラクトン化される物質として、アンモニウム7
−〔1,2,6,7,8,8a(R)−ヘキサヒドロ−
2(S),6(R)−ジメチル−8(S)−(2−メチルブチ
リルオキシ)−1(S)−ナフチル〕−3(R),5(R)−ジ
ヒドロキシヘプタノエートに置き換えたほかは、
実施例1又は実施例2の操作に従つて標記化合物
を製造する。一方、アセトン又はアセトニトリル
を有機溶媒として置き換えることができるが中性
溶媒では、酸をPHプローブの存在下でPH6に中和
する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 (A) 不活性ガス雰囲気下()を水に混ざる
有機溶媒、水及び酸触媒で20〜25℃に於て約2
〜3時間処理し; (B) この反応混合液を更に水で処理して、生成物
ラクトン()を結晶性物質として沈殿させる 【化】 ことを特徴とする構造式(): 【化】 (式中 RはC1〜10アルキルであり; R1はCH3、CH2OH、【式】CO2R3、 【式】OH、CH2OR2又はCH2NR4R5で あり; ZはH又はNH4 +又は金属カチオンであり; R2はC1〜5アルキルであり; R3はH又はC1〜5アルキルであり; R4及びR5はH又はC1〜5アルキルから独立して
選択され; a及びbは共に二重結合であるか、aとbの1
つが単結合であるか、又はaとbが共に単結合で
ある。) で表わされる化合物のラクトン化方法。 2 RがC1〜10アルキルであり、 R1がCH3であり、かつ ZがH+又はNH4 +である 請求項1記載の方法。 3 Rがsec−ブチル又は1,1−ジメチルプロ
ピルであり、a及びbが二重結合である請求項2
記載の方法。 4 有機溶媒が、酢酸、アセトニトリル又はアセ
トンから選択される請求項3記載の方法。 5 酸触媒が、ギ酸、リン酸、トリフルオロ酢
酸、硫酸、塩酸、過塩素酸、p−トルエンスルホ
ン酸及びメタンスルホン酸から選択される請求項
4記載の方法。 6 Rが1,1−ジメチルプロピルである請求項
5記載の方法。 7 有機溶媒が酢酸であり、ZがNH4 +である請
求項6記載の方法。 8 酸触媒がトリフルオロ酢酸又はメタンスルホ
ン酸である請求項7記載の方法。 9 酸触媒がメタンスルホン酸である請求項8記
載の方法。 10 Rがsec−ブチルである請求項5記載の方
法。
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