JPS5948418A - 高血清過酸化脂質血症治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、 （式中、　Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し　　Ｒ
２は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ６は水酸基また
はメトキシ基な示す。）を有するカルボン酸、その薬理
上許容しつる塩、その低級アルキルエステルまたはその
ラクトン体ヲ有効成分とする高血清過酸化脂質血症治療
剤−に関する。

先にＭＬ−２３６Ｂが高血清過酸化脂質血症治療剤とし
て有用なことが知られている（％開昭５６−１１１）６
１８号公報参照）。

本発明者らは今回、前記式（Ｉ）または（ＩＩ）　ｋ有
する化合物およびその誘導体が高車Ｙｎ過酸化脂質血症
治療に有効であることを見い出した。

本発明において使用される前記式（ＩｌまたはＣＩＩ）
ヲ有スるカルボン酸の誘導体としては、その桑埋上許容
しつる塩、その低級アルキルエステルまたはそのラクト
ン体である。

ｎｉＪ　記Ｌ　（Ｉ）　マタｉｔ　（ＩＩ）を有するカ
ルホンαの粟埋上許答しうろ塩は、例えばナトリウム、
カリウム等のアルカリ金賄塩である。

前記式［１１またはＴＩＥ）を有するカルボン酸の低級
アルキルエステル）２、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル等である化合物
である。

前記式（１１または（Ｉ［）を有する化合物のラクトン
体は、ヘキサヒドロナフタリン環におけろ８位の置換基
が次式の部分構造式を有する化合物で前記式（Ｉ）にお
いて、　Ｒが水素原子である化合物は３−ヒドロキシ−
ＭＬ−２３６Ｂ類であり、その３位の置換基が一〇Ｈの
化合物なＭ−４頬、・・・０Ｈの化合物なＭ−４′類と
略称する。この化合物は特開昭５７−５０８９４号およ
び特願昭５６−１０５９６７号明細書にその製法と共に
記載されている。

前記式（Ｉｌにおいて　Ｒ１がメチル基である化合物を
以下、３−ヒドロキシ−ＭＢ−５３０Ｂ類と略称する。

この化合物は特願昭５６−１３４５５８号明細書にその
製法と共ＶＣ記載されている。

前記式（Ｉ［）において、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ５
が水酸基である化合物は６−ヒトロキシーイソＭＬ−２
３６Ｂ類であり、その６位の置換基が−ＯＨの化合物を
イソＭ−４類、・・・ＯＨの化合物をイソＭ−４′類と
略称する。この化合物は特願昭５６−１９５１６０号、
特開昭ｓ７−１ｏｇｏ３９号および特開昭５７−５０８
９４号明細書にその製法と共に記載されている。

前記式ＣＩ［）において、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ５
がメトキシ基である化合物を以下、６−メドキシーイソ
ＭＬ−２３６Ｂ類と略称する。この化合物は特願昭５６
−１１４０３８号明細書にその製法と共に記載されてい
る。

ｍ記載（ＩＩ）において％Ｒかメチルｚ１８であり、Ｒ
が水１２　ノ、ｌ−である化合物ケ以下、６−ヒトロキ
シーインＭＢ−５３０１３類と略ゼ卜する。この化合物
１ユ特顧昭５６−１３４５５８号明Ｍｉｌｌ　’、Ｊに
その表法と共にＨ己載されている。

ＭｉＪ記式ｆｌ）またはｔＩｌｌを有する化合物し工、
ＦｉＩＪ記ＭＢ−５３０ＢまたはＭＬ−２３６Ｂあるい
レエこれらの誘導体を原料化合′吻とし、て、ｎｉＪ記
特ｕ′！・出に１明＾・ｆｉｌ’＋ＩＦにｔ４＋：載さ
れた方法釦より、減生物による酵累的水＃く化によって
得られる。

以下に、これらの化合物の製造９１１を述べる。

’Ｆ４４　ｉｓｌ　Ｉ　　Ｍ　−４’　Ｕｌ（１）下ｇ
Ｉ２４４．ｌ成の培地１００ｍｔｆａ′含有すｚ、）ｓ
ｏｏ　ｍｅ容三角フラスコ２０本にシン七ファラストラ
ム・ニグリカンス１９ＡＮＫ　４２３７２　（倣工Ｍ　
菌Ｗ　Ｍｔ、　６０４３号）をＩＩＩｔ菌し、　　２６
　Ｃ，２２Ｏｒ、ｐ、ｍ、　　で４６＋　＆ｆｔ　Ｊｔ
ｆ　ｋし、３Ｈ後、ＭＩ、−２３６Ｂラクトン体を最１
．”ｊ　ｇ＊　ｒ；）：で０．０５９ｂになるように院
加して史に６日間、２６℃、２２０　ｒ、ｐ、ｍ、で」
音誓した。

培地組成 グルコース　　　　　　　　１．０％ ペプトン　　　　　　　　　０．２ 肉エキス　　　　　　　　　０．１ 酵母工千ス　　　　　　　　ｏｌ コーンスチーブリ力−　　　　　　　　〇、３水道水　
　　　　　　　　　残 （ｐＨ未修正） 培養終了後、変換反応液を１過し、ρ液をトリフルオロ
酢酸でｐＨ３に調整した。次いで、１−ｅの酢酸エチル
で３回抽出するとＭ−４′　カルボン酸を含む区分が得
られた。

Ｍ−４′　カルボン酸の物性値 １）　　　ＴＬ（３ ＴＬＯプレート：メルク社製シリカゲルＡｒｔ　　５７
１５ 溶媒；ベンゼン：アセトン：酢酸−５０：　５０　：　
３Ｒｆ値　０．４６ （２１（１）の抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで脱水後、触媒景のトリフルオロ酢酸を添加して
ラクトン化した。次いで、上記抽出ｇ、を５チ炭醒水素
ナトリウム水浴液で洗伊し、値、敏ナトリウムで脱水後
、減圧乾固した。次いで、イ４られた残留物をローパー
・カラム（メルク社製、　５１ｓｏサイズＡ）ｋ用い、
ベンゼン：アセトン＝γ：３でｄ出してＭ　−４”ラク
トン体を採取し、さらに酢醒エチルを用いて再結晶に付
すとＭ−４′　　ラクトン体約１８０Ｚ１９が得しれた
。

Ｍ−４′プラクン体の物性値 １）　　ＮＭＭスペクトル 基クロロホルム中、内部標準にＴＭＳを使用して、１０
（１Ｍ’Ｈｚで測にした。（ＯＤＯｔ３　＊δ：ｐｐｍ
）４．２５　（Ｉ　Ｈ、多重線） ４．６０　（Ｉ　Ｈ、多氷線ン ５．５０　（Ｉ　Ｈ、多重線） ５．７５　（Ｉ　Ｈ、多重線） ５．９０　（Ｉ　ＨＩ　Ｉｓ重線） ６．０１（ｉＨ，二重線） ２）紫外部吸収スペクトル（メタノール浴液）λｍａｚ
（０ｍ）　：　２３０　、２３７　、２４５３）赤外線
吸収スペクトル（ＫＢｒ法）ｃｍ。

３５００　、１７２０ ４）マススペクトル ｍ／　　：　　４１１６ＣＭ”）　　、　　３０４　　
、　２８６θ ５）旋光度 〔α）Ｄ；　＋３１０．９°（０−０，６６＋　メタノ
ール）６）融点 １４１〜１４３℃ ７）元素分析値（％）Ｃ２５ＲＳ４ｏ６トシテ理論値　
Ｃ、６７，９５；　Ｈ、８，４３集験値　０　、６Ｂ、
０５　；　ｌｉ　、　８．３７ｇ）　　ＴＬＯ ’Ｉ’ＬＯプレート；メルク社製シリカゲルＡｒｔ　５
７１５ 溶媒；ベンゼン：アセトン−１：１ Ｒｆ値　０．６４ （３１（１１の抽出液を飽和食ｊふ水で洗浄し、次いで
５条炭酸水累ナトリウム水沼液を用いて水層に転溶する
ことによりＭ−４′　カルボン酸ナトリウム塩を含む区
分が得られた。この水層な０．１Ｎ塩酸でｐＨ８，０に
調整し、次いでＭ−４′　カルボン酸ナトリウム塩な含
む区分を、ダイヤイオンＨＰ　−２０カラム（三菱化成
工業−製品）に吸温させた。５０％アセトンでＭ−４′
　カルボン酸ナトリウム塩ヲ溶出し、アセトンを留去し
た後、凍結乾燥に付すとＭ−４′　カルボン酸ナトリウ
ム塩１４１２＋１７が得られた。

Ｍ−４′　カルボン酸す）　ＩＪウム塩の物性値１）　
　ＮＭＲスペクトル 重メタノール中、内部標準にＴＭＳを使用して、６０　
ＭＨｚで測定した。（（、！Ｄ、ＯＤ　、δ：　ｐｐｍ
　）５．５０　（Ｉ　Ｈ、ブロードの一重線）５．７０
　（Ｉ　Ｈ、ブロードの一重線）５．９５　（Ｉ　Ｈ、
四Ｎ線） ６．００　（Ｉ　Ｈ、二重ｊＩｌｌＪり２）紫外部吸収
スペクトル（メタノール浴液）λｍａｘ（ｎｍ）　：　
２３０　Ｈ２３８Ｈ２４６３）　赤外線吸収スペクトル
（ＫＢｒ法）ｃｍ−’：３４００　　、　２９００　　
、　１５８０４）元素分析値１＠　　０２ｓＨ４ｓｏ、
Ｈ，として理論値　０　、６１８８　；　Ｈ、７，８５
実験値　Ｕ　、　６１．８５　；　Ｈ、７，９５（４）
　　（１）の抽出液を飽和食塩水で洗浄し、次いでジア
ゾメタンのエーテル浴液な加えて３０分間放置後、減圧
乾固した。次いで、得られた残留物をローバー・カラム
（メルク社製、８１６０サイズＡ）を用い、ベンゼン：
アセトンタ１：１の系で精製すると１Ｍ−４′　カルボ
ン酸メチルエステルの精製品１５０Ｗ１ｇが無色油状物
として得られた。

Ｍ−４′　カルボン酸メチルエステルの物性値ｊ）　　
ＮＭＲスペクトル 重クロロホルム中、内部標準にＴＭＳ　Ｙ使用して、６
０　ＭＨ２で測定した。（ｃｖａｔ、　、δ：ｐｐｍ）
３．７０　（３Ｈ、−重線） ５．５０　（Ｉ　Ｈ、ブロードの一重線）５．７５　（
Ｉ　Ｈ、ブロードの一重線）５．９０　（Ｉ　Ｈ、四重
＃Ｊり ６．０１　（Ｉ　Ｈ、二重線） ２）紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）λＩ］］
ａｘ（ａｍ）：　　２３Ｇ　　、２３８　．２４６３）
赤外部吸収スペクトル（薄膜法）ｒ、ｍ−３４００、１
７３０ ４）マススペクトル Ｎ、０−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセト
アミドでシリル化した後、日本電子製Ｄ　−３００型を
用いて測定した。

ｍ／　　：　６５４（Ｍ”） ５）元累分析値帳Ｉ　　Ｃ２４Ｈｓｓ０７として理論値
　Ｌ！　、　６５．７３　；　１（＃　８．７３実験値
　（３、６５，６６；　Ｈ、ｅ、ｙｓ製造例２　Ｍ−４
類 （１）下記組成の培地１００　ｔｎｌを含有する５０〇
−容坂ロフラスコ２０本にアブシディア・コエルレアエ
ＦＯ４４２３を植菌し、２６℃、　１２０１１１．１）
、ｍ。

（ｓｔｒｏｋｅｓ　ｐｅｒ　ｍ１ｎｕｔｅ）　　で振盪
培養し、２日後。

ＭＬ−２３６Ｂカルボン酸ナトリウム塩を最終濃度で０
．０５％になるように添加して更に５日間２６Ｃ、１２
０ｓ、ｐ、ｏｎ、で培養した。

培地組成 グルコース　　　　　　　２．０　　％に２ｕｐｏ、、
　　　　　　　　　　ｏ、ｔｓＭｇＳＯ４−７Ｈ２０Ｇ
、１５ ＮＨ４ＮＯ５０・１ ペプトン　　　　　　　　０．１ （３，Ｓ、Ｌ　　　　　　　　　　Ｏ，２イーストエキ
ストラクト　　　　　　０．１ｚｎｓｏ４−７Ｈ２００
，００１ 水道水　　　　　　　　　残 （ｐＨ７，ｑに調整） 培養終了後、変換反応ｔＬをｒ遇し、Ｐ液をトリフルオ
ロ酢酸でｐＨ３に調整した。次いで、１ノの酢酸エチル
で３回抽出するとＭ　−４カルボン酸を含む区分が得ら
れた。

Ｍ−４カルボン酸の物性値 ｉ）　　ＴＬＯ ＴＬＯプレート：メルク社製シリカゲルＡｒｔ　５７１
５ 溶媒；ベンゼン：アセトン：酢酸−５０：　５０　：　
３Ｒｆ値　０．４５ （２１（１１の抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで脱水後、触媒量のトリフルオロ酢酸ヲ添加して
ラクトン化した。次に５％炭酸水素ナトリウム水浴液で
洗浄後％硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固してラクト
ン体区分を得た。

これをローバー・カラム（メルク社製＋　Ｓｌ　６Ｇサ
イズＡ）にかけ、酢酸エチルで浴出してＭ−４ラクトン
体区分を分離採取した。更にこれをローバー・カラム（
メルク社製、ＲＰ−ｇサイズＡ）を用い、３５チアセト
ニトリルで溶出し、精製した。

Ｍ−４ラクトン体の物性値 ｌ）　　ＮＭＲスペクトル 重クロロホルム中、内部標準にＴＭＳを使用して、１０
０　ＭＨ２で測定した。（ａｎａｚ５．δ：　ｐｐｍ　
）４．３８　　（Ｉ　Ｈ，多重線） ４．４１　（Ｉ　Ｈ−“　） ４．６２　（Ｉ　Ｈ、／／　　） ５．４１　（Ｉ　Ｈ、／／　　） ５．５８　（Ｉ　Ｈ、多重線） ５．９０　（Ｉ　Ｈ、四Ｍ線） ６．０１　（１１（、二重線） ２）紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）λｍａｘ
（ｎｍ）　：　２３０　、２３６．７　、２４４．６３
）赤外部吸収スペクトル（薄膜法）　ｃｍ−’　：ａｉ
Ｏｏ　、　２９５Ｇ　、　ＩＴ２５（３）　　（１１の
抽出液を飽和食塩溶液で洗浄し、ジアゾメタンのエーテ
ル溶液を加え、３０分間放置後、減圧乾固した。残漬を
ローバー・カラム（メルク社ｒ　＊　Ｓｉ　６Ｑサイズ
Ａ）にかけ、ベンゼン：酢酸エチル＝に１の系でｔｄ出
し、Ｍ−４メチルエステルを含む区分を採取した。これ
をローバー・カラム（メルク社製、ＲＰ−８サイズＡ）
を用い、３５チアセトニトリルで溶出し、精製するとＭ
　−４カルボン酸メチルエステルの精製標品２０１９が
無色油状物として得られた。

Ｍ−４カルボン酸メチルエステルの物性値ｊ）　　ＮＭ
Ｒスペクトル 重クロロホルム中、内部標準にＴＭＳを使用して２００
　ＭＨｇで６１（］定した。　　（ＯＤＯｔ５　、δ：
ｐｐｍ）０．ｆ１８　　（３Ｈ、ｔ　　、　　Ｊ　＝＋
７．３　　Ｈｚ　　）０．８９　　（３Ｈ、ｅＬ　　、
　　Ｊ　−６，５Ｉ（Ｚ　　）１−１２　　（３Ｈ，６
＋　　Ｊ　コロ、８　　Ｈ７）１．１〜１．７　　（１
０Ｈ、ｍ　　）２．３４　　（Ｉ　　Ｈ、ｓｅｘ　　、
　　Ｊ　＝　７　　Ｈ２）２．３〜２．５　　（２Ｈ、
ｍ　　） ２．４９　　（２Ｈ、ｌ　　、　　Ｊ　　−６，４Ｈｚ
　　）２．５８　　（Ｉ　　Ｈ、ｍ） ３．７２　　（３Ｈ、ｓ　　） ３．７８　　（Ｉ　　Ｈ、ｍ　　） ４．２５　　（Ｉ　　Ｈ＊　　ｑｕｉｎ　　、　　Ｊ　
　ｍ　　７　　Ｈｚ　　）４．４（ＩＨ，ｍ） ５．４２　　（Ｉ　　Ｈ、ｍ　　） ５．５６　　（Ｉ　　Ｈ、ｍ　　） ５．９０　　（Ｉ　　Ｈ、ｄ、、ｄ　　、　　Ｊ　−９
１１、５，６Ｈｚ　　）５．９９（ＩＨ，ｄ　、Ｊ、＝
９．８　　Ｈｚ　　）２）　マススペクトル Ｎ、Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセト
アミドでシリル化し、た後、日本電子製Ｄ　−３００型
を用いて測定した。

ＴＩ／＠：　６５４（Ｍ”）　、　５５２　、４６２　
、３７２　、２９０　。

２７２　、２３３　、２３１ ３）紫外部吸収スペクトル（エタノール溶液）λｍａｘ
（ｎｍ）　：　２３０．１　、２３７．３　、２４６．
４４）　赤外部吸収スペクトル（薄膜法）　ｃｍ−’　
：３４００　、２９５０　、１７３０ ５）　　　ＴＬＯ ＴＬＯプレート；メルク社製シリカゲルＡｒｔ　　５７
１５ 溶媒；ベンゼン：アセトン＝１：１ Ｒｆ値０８８ （４）　　（２１で得られたＭ−４ラクトン体１０Ｇ即
を少量のアセトンに溶解し、当量の水酸化す）　ＩＪウ
ム水溶液を添加して室温に１時間放置した。

次いでアセトンを留去後、凍結乾燥に付すとＭ−４カル
ボン、酸ナトリウム塩約１０５ｍｇが得られた。

Ｍ−４カルボン酸ナトリウム塩の物性値ｉ）　　ＮＭＲ
スペクトル 重メタノール中、内部標準にＴＭＳを使用して２００　
ＭＨｇで測置し１こ。（ＣＪＯＤ　、δ：ｐｐｎ＋）０
．９１　（３Ｈｒ　ｔ　＋　Ｊ　＃７−５　Ｈ２）０．
９２　（３Ｈ、６、Ｊ　−７）Ｌｚ　）１．１２　（３
）（、（］−、Ｊ　＝　７　Ｈ２）１、ｉ　〜１．８　
（１０Ｈ、＋ｎ　）２．２５　（Ｉ　Ｈ，，１，（１、
Ｊ　−１５、７，６Ｈ２）２・３４　（Ｉ　Ｈ，ｄ、、
ｄ　、　Ｊ＝　１５　　、５．５）１２）２２〜２．４
　（３Ｈ、ｍ　） ２．４８　（Ｉ　Ｈ、ｎ＋　） ３．６８　（Ｉ　Ｈ、ｍ　） ４．０１　（ｉ　　Ｈ、ｒｎ　　） ４．２８（Ｉ　Ｈ、ｍ　） ５．３６　（Ｉ　Ｈ、ｍ　） ５．４８　（Ｉ　ＩＩ　、　ｄ、ｃｌ　、　Ｊ−３、２
１（、、）５．８８　（１１１、ｄ、ａ　、　Ｊ　＝−
９，６、５，３Ｈｚ　）５．９８　（Ｉ　Ｈｌ　　ｄ　
、　Ｊ　−９，８Ｈ２）２）紫外線吸収スペクトル（メ
タノール溶成）λｍａｘ（ａｍ）　：　２３Ｇ、０　、
２３７．２　、２４５．０３）扉外＆ｂ吸収スペクトル
（ＫＢｒ法３ｃｍ−’：３４００　　、　２９００　　
、　１７２５　　、　１５８０４）　　　ＴＬａ ＴＬＯプレート；メルク社製シリカゲルＡｒｔ　５７１
５ 浴媒；ベンゼン：アセトン：酢酸−５０：５０：３Ｒｆ
値　０，４５ 製造例３　イソ開−４′類 （１）　　製造例２の（１）の培養により、抽出液には
Ｍ−４カルボン酸と共にイソ開−４′カルボン醒を含む
区分が得られ、イソ開−４′カルボン酸のＲｆ値はＭ−
４カルボン酸と同じであった。

（２）製造例２の（２）の処理において、トリフルオロ
酢酸でラクトン化後、ローバー・カラム（メルク社Ｈ＊
　５１６０サイズＡ）にかげ、酢酸エチルで溶出する際
にイソＭ−４′　ラクトン体区分を分離採取した。これ
を同様に精製して、イソＭ−４′　ラクトン体積製標品
８２Ｑが得られた。

イソＭ−４′　ラクトン体の物性値 ｌ）　　ＮＭＲスペクトル 重クロロホルム中、内部標準にＴＭＳを使用して１００
　ＭＨｚで６（１［定したＮＭＲスペクトルを第１図に
示す。

２）　紫外線吸収スペクトル（メタノール浴液）λｍａ
ｘ（ｎｍ）　：　２２９　、２３４．８　、２４４．５
３）光外部吸収スペクトル（薄膜法）　Ｃｍ−＋’　。

第２図にボす。

４）　　ＴＬ（３ ＴＬＣプレート：メルク社製シリカゲルＡｒｔ　　５７
１５ ｇｔベンゼン：アセトン：酢酸−５０：　５０　：　３
Ｒｆ値０．６２ （３）製造例２の（３）の処理において、ジアゾメタン
でアルキ′ル化後、ローバー・カラム（メルク社製＋　
８１６ｏサイズＡ）にかけ、ベンゼン：酢酸エチルの系
で溶出する際に、イソＭ−４′　カルボン酸メチルエス
テルを分離採取した。これを同様に精製して、イソＭ−
４′　カルボン酸メチルエステルの精製標品７Ｂｍｇが
得られた。

インＭ−４′　カルボン酸メチルエステルの物性値 ｊ）　　ＮＭＲスペクトル 東クロロホルム中、内部標準にＴＭＳを使用して、ＩＱ
Ｑ　ＭＨｚで測定したＮＭＲスペクトル７ａｌ＃第３図
に示す。

２）マススペクトル Ｎ、Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセト
アミドでシリル化した後、日本電子層Ｄ　−３００型を
用いて測定した。

ｍ／。：　６５４（Ｍ”）　、　５５２　、４６２　、
３７２　、２７２　。

２３３　、２３１ ３）紫外線吸収スペクトル（メタノール溶液）λｍａｘ
（ｎｍ）　：　２２９　、２３４．８　、２４４．５４
）光外部吸収スペクトル（薄膜法）ｃｒｎ−’：第４図
に示す。

５）　　ＴＬＯ ＴＬＯプレート；メルク社製シリカゲル　　　　秦Ａｒ
ｔ　　　５７１５ 溶媒；ベンゼン：アセトン−１：１ Ｒｆ値０．８８ Ｅ４＞　　（２）で得られたイソＭ−４′　ラクトン体
１１００ｐを少届のアセトン忙浴解し、当知、の水酸化
ナトリウム水溶液を添加して室温に１時間放翰した。次
いでアセトンを留去後、凍結乾豚に付すとイソＭ−４′
　　カルボン酸ナトリウム塙約１０３ｍｇが得られた。

イソＭ−４′　カルボン酸ナトリウム塩のＶ！／Ｊ注値
１）　紫外線吸収スペクトル（メタノール浴液）λｍａ
ｘ（ｎｍ）　：　２２９　（ｓｈ）　＋　２３５　＋　
２４５（ｓｂ）２）光外部吸収スペクトル（ＫＢｒ法）
ｃｍ−’：３４００　　、　２８５０　　、　１７１０
　　、　１５８０３）　　　ＴＬＵ ＴＬＯプレート；メルク社製シリカゲルＡｒｔ　５７１
５ 溶媒；ベンゼン：アセトン：　酢ｆｆｆｆ＝　５０　：
　５０　：　３Ｒｆ値０．４５ 製造例４　イソル１−４類 （１）Ｍ−４カルボン酸ナトリウム塩５０■を水１０ｍ
１！に溶解し、次いで１Ｎ塩酸でｐＨ１，５に訓整した
。この溶液を３７Ｃで２時間攪拌した後％酢酸エチル３
０−で３回（３０ｍｇＸ３）抽出した。得られた抽出液
を約２０−まで濃縮し、次いで濃縮液を水洗し脱水後、
濃縮乾固するとイソＭ−４カルボン［’＆含む残留物が
得られた。

得られた残留物をベンゼン１０ｍ１に鹸解し、朋媒量の
ｐ−トルエンスルホン酸を加え５０℃で１５分間攪拌し
た。反応終了後、反応混合物を水洗し濃縮乾固した。得
られた残留物をアセトニ）　ＩＪル１−に溶解した。こ
の溶液の１００μｔを高速液体クロマトグラフィー（カ
ラム：　Ｗａ−ｔｅｒ８社製、Ｒａｄｌａｌ−ｐａｋ　
Ｃ−８５ｍｍ　ｉ、ｄ、、溶媒：２５チアセトニトリル
、流速：　２　ｍｌ／　、ｎｌ、　）に付し、１４〜１
６分で溶、出する部分を分取した。

この操作を１０回くり返し、各フラクションをあわせた
。溶出液よりアセトニトリルを留去し、残りの水層な１
Ｎ塩酸でｐＨ４に調製した後、酢酸エチル１０−で３回
（１０ｔｎｔＸ３　）抽出した。抽出液を水洗し脱水後
、濃縮乾固すると目的のイソＭ−４ラクトン体約１■が
得られた。

イソＭ−４ラクトン体の物性値 ｊ）　　ＮＭＲスペクトル 重クロロホルム中、内部標準にＴＭＳを使用して２００
　ＭＨｚ　（日本電子製ＪＮＭ−ＦＸ−２００型）で測
定した。（ＯＤＯｌ３．δ：　ｐｐｍ　）０．８２　（
３Ｈ、ｄ　、　Ｊ　−７，Ｉ　Ｈｚ　）０．８６　　（
３Ｈ、ｔ　　、　　Ｊ　　−７，３〜７．６　　Ｈｚ　
　）１０Ｂ　（３Ｈ、ｄ　、　Ｊ　−６，８Ｈ２）２．
００　（Ｉ　Ｈ、１ｄｄｄ、、Ｊ＝１４，４，３，１．
５Ｈｚ　）２．１０　　（Ｉ　　Ｈ、ｍ） ２．１５　　（Ｉ　　Ｈ、１１］） ２．３３　　（Ｉ　　Ｈ、ｓｅｘ　　、　　Ｊ　−７Ｈ
２）２．４２　　（２Ｈ、ｍ　　） ２６４　（Ｉ　Ｈ，６（Ｌ　ｄ　Ｊ　Ｊ−１７−３，４
＋　１−５　Ｈ２）２．７２　（Ｉ　Ｈ、ｄａ、　Ｊ−
１７，５、５Ｈｚ　）４．４２　　（Ｉ　　Ｈ、ｂｒ、
　　）４．３９　　（Ｉ　　Ｈ、ｑｕ　　、　　Ｊ−４
〜５　　Ｈｚ　　）４．６５　　（Ｉ　　Ｈ、ｍ　　） ５．４３　　（Ｉ　　Ｈ、ｂｒ、　　）５．６１　（Ｉ
　Ｈ、１対のｍ、Ｊ−９Ｈ７）５．４９　　（Ｉ　　Ｈ
、ｂｒ、　　）６．１１（ＩＨ，ｄ、ｂｒ、Ｊ−９−Ｈ
ｚ）２）紫外部吸収スペクトル ２５ｑ６アセトニトリル浴液で測定（（４聯日立製作所
製　１２４型）。

λｍａｘ（０ｍ）　：　２３２　、２３８　、２４５３
）マススペクトル Ｎ、Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオ目アセト
アミドでシリル化した後、日本電子＃　Ｄ　−３００型
を用いて測定した。

”／　　：　５５０（Ｍ’）　、　４４８　、３５８　
、３４３　、２７２　。

２４６　、２３３　、２３１ 製造例５６−メドキシーイソＭＬ　−２３６Ｂ　’Ｊ’
Ａ（１）下記組成の培地１００　ｔｄを含有する５０〇
−容三角フラスコ２０本にアプシジア・コエルレア１Ｆ
０４４２３を植菌し、２６　ｃ、　２２０　ｒ、ｐ、ｍ
、で振盪培養し、４日後、ＭＬ−２３６Ｂラクトン体を
最終濃度で０．０５％になるように添加して更に６日間
２６℃、２２０　ｒ、ｐｏｍ−で培養した。

培地組成 グルコース　　　　　　　　２．０　　％に２ＨＰＯ４
０，１５ ）ＡｇＳ０４　・７Ｈ２０Ｇ、１５ ＮＨ４ＮＯ５０，１ ペプトン　　　　　　　　ｏｌ ０、Ｓ、Ｌ　　　　　　　　　　Ｄ、２イーストエキス
トラクト　　　　　　０．１ｚｎｓｏ４−７Ｉ（２００
，００１ 水道水　　　　　　　　　残 （ｐＨ乙０にｈ周來） 培確終了後、変換反応液を濾過し、Ｊｊ液をトリフルオ
ロ酢酸でｐＨ３に調整した。次いで、１Ａ　Ｏ）　酢９
　ｘチルで３回抽出すると６−メドキシーイソＭＬ−２
３６Ｂカルボン酸ヲ含む区分が得られた。上記抽出液を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫岐ナトリウムで脱水後、触
媒量のトリフルオロ酢酸を添加してラクトン化した。次
いで、上記抽出液を５チ炭酸水素す）　ＩＪウム水浴液
で洗浄し、；ｔｌｌｌｊ水硫酸ナトリウムで脱水後、減
圧乾固した。残留物なローバー・カラム（メルク社製。

５１６０サイズＡ）Ｙ用い、ベンゼン−アセトン（７：
３）系で溶出し、６−メドキシーイソＭＬ−２３６Ｂラ
クトン体を採取した。これヲ槓製すると目的物２３■が
得られた。

ｓ−メト＊シーイソＭＬ−２３６Ｂラクトン体の物性値 １）　　ＮＭＲスペクト／ｌ／　（ＯＤＯｌ、　、δ：
　ｐｐｍ）重クロロホルム中、内部標準にＴＭＳを使用
して９０　ＭＨ２で測定した。

６．１５（ＩＨ，、二重線） ５・７０　（Ｉ　Ｈ、四恵線） ５．７０　（Ｉ　Ｈ、多重線） ５．４０　（Ｉ　Ｈ、多重線） ４．６０　（Ｉ　Ｈ、多重線） ４．４０　（Ｉ　Ｈ、多重線） ３．４５　（Ｉ　Ｈ、二重線） ３．３０　（３Ｈ、−重１） ２）紫外部吸収スペクトル（メタノール浴液）λｍａｘ
（ｎｍ）　：　２３５ ３）赤外線吸収スペクトル（薄膜法）ｃｍ−’：３４５
０　　、　１７３０ ４ン　マススペクトル シ　：　　４２０（Ｍ”）　　、　　４０２　　、　３
１８　　、　３００　　、　２８６　　。

６Ｂ ５）　　ＴＬＯ ＴＬＯプレート；メルク社製シリカゲルＡｒｔ　　　５
７１５ 溶媒；ベンゼン：アセトンー１＝１ Ｒｆ値０．７ ６）元素分析値（（イ）　Ｃ２４Ｈ５６０６として理論
値　（３、６Ｂ、５４　；　Ｈｌ　８．６３実験値　０
　、６Ｂ、５３　；　ＨＩ　８．８１（２）６−メドキ
シーイソＭＬ−２３６Ｂラフ８フ体ＩＩを少量のアセト
ンに浴解し、次いで０．２Ｎ水酸化す）　ＩＪウム水溶
液１，３−を添加して４０℃で１時間加水分解した。反
応終了後、反応混合物よりアセトンを留去し、次いでク
ロロホルム５−で洗浄した。水層を０．１Ｎ塩酸でｐＩ
（８，０に調整し、ダイヤイオンＨＰ　−２０カラム　
′（三菱化成工業■製品）に吸着させた。５０％アセト
ンで６−メドキシーイソＭＬ−２３６Ｂカルボン酸ナト
リウム塩を含有する区分ヲ浴出し、アセトンを留去した
後、凍結乾燥に付すと６−メドキシーイソＭＬ−２３６
Ｂカルボン醒ナトリウム塩１．００３　＃が得られた。

６−メドキシーイソＭＬ−２３６Ｂカルボン酸ナトリウ
ム塩の物性値 ｌ）　　ＮＭＲスペクトル 夏メタノール中、内部標準に７Ｍ８４使用して、６０　
ＭＨｚで測定した。（ＣＤ、ＯＤ　、δ：　ｐｐｍ）３
．３１（３Ｈ，−］ｉ線） ５．４２　（Ｉ　Ｈ、多重線） ５．７０　（Ｉ　Ｈ、多重線） ５．７１（ＩＨ，四重線） ６．１２　（Ｉ　Ｈ、二重線） ２）紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）λｍａ：
ｘ（ｎｍ）　：　２３５ ３）赤外線吸収スペクトル（薄膜法）Ｃｍ−”：３４０
０　．２９５０　．１５８０ ４）　元素分析値（％）　　０２４ＨＢ７０７Ｎａとし
て理論値　Ｕ　、　６２．６１　；　Ｈ、８，０４実験
値　（、！　、　６２．５４　；　Ｈ、８，１１（３）
６−メドキシーイソＭＬ−２３６Ｂカルボン酸ナトリウ
ム塩１＆Ｙ少簾のメタノールに浴解し、次いで冷却下で
トリフルオロ酢酸な加えて酸性とした後、直ちにジアゾ
メタン浴液を加え３０分間放置した。反応終了後、反応
混合物より溶剤を留去した。得られた残留物をローバー
・カラム（メルク社製、ＲＰ−９サイズＢ）Ｙ用い、メ
タノール：水−６：４の糸で精製すると６−メドキシー
イソＭＬ−２３６Ｂカルボン酸メチルエステルγ８０Ｍ
９が無色油状物として得られた。

６−メドキシーイソＭＬ−２３６Ｂカルボン醒メチルエ
ステルの物Ｆ＋１直 ｊ）　　ＮＭＲスペクトル 重クロロホルム中、内部標準にＴＭＳを使用して、６０
　ＭＨｚで測定した。（ＣＤ　０１３．δ：　ｐｐｍ）
３．３０　（３Ｈ、−重ＩＭ） ３．６０　（３Ｈ、−重線） ４．３７　（Ｉ　Ｈ、多重線） ４．６２　（Ｉ　Ｈ、多重線） ５．３０　（Ｉ　Ｈ、多重線） ５．７０　（１）ｉ　、多に純） ５．７１　（Ｉ　Ｈ、四重線） ６．１３　（Ｉ　Ｈ、二重線） ２）　紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）λｍａ
ｘ（ｎｍ）　：　２３５ ３）赤外線吸収スペクトル（薄膜法＞ｃｍ−’：３４０
０　　、　１７２５ ４）マススペクトル Ｎ、Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセト
アミドでシリル化した後、日本電子製Ｄ　−３００型を
用いて測定した。

ｍ／８７６６８（Ｍ”） ５）元素分析値（チ）　　０２５Ｈ４００７として理論
値　０　、６６．３４　；　Ｈ、８，９１実験値　０　
、６６．３８　；　Ｈ、８，９８製造例６３−ヒドロキ
シ−ＭＢ−５３Ｑ　Ｂ類（１）下記組成の培地１００−
を含有する５００＊ｌ／！容三角フラスコ２０本にムコ
ール・ヒイマリス・ホルマ・ヒイマリスエ７ｏ　５８３
４　　ｙ植菌し、２６℃、２２０　ｒ、ｐ、ｍ、で伽藍
培養し、４目抜、ＭＢ−５３０Ｂラクトン体を最終製置
で０．０５％になるように添加して更に６日間、２６℃
、２２０　ｒ、ｐ、ｍ。

で培養した。

培地組成 グルコース　　　　　　　１．０　％ ペプトン　　　　　　　　０゛２ 肉エキス　　　　　　　　０．１ 解旬エキス　　　　　　　０．１ コーン・スチープリカ−０，３ 水道水　　　　　　　　　残 ＣｐＨ未修正） 培養終了後、変換反応液を１過し、Ｐ液をダイヤイオン
ＨＰ　−２０（三菱化成工業■製品）を用いたカラムに
吸着させた。次いで７０％メタノールで溶出し、溶出液
を留去した。次いでトリフルオロ酢酸でｐＨ３，０に調
整した。次いで酢酸エチル１．、ｅを用いて２回抽°出
すると３−ヒドロキシ−ＭＢ−５３０Ｂカルボン酸す含
む区分か得られた。

３−ヒドロキシ−ＭＢ−５３０Ｂカルボン敵の物性値 ｌ）　　ＴＬＯ ＴＬＯプレート：メルク社製シリカゲルＡｒｔ　　　５
７１５ 溶媒：ベンゼン：アセトンニ酢酸−５０：　５０　：　
３Ｒｆ値０．４７ （２１Ｆｌｌで得られた抽出液にジアゾメタンのエーテ
ル浴液２加え、３０分間放置した。次いで抽出液を飽和
食塩水で洗浄後、減圧乾固した。

得られた残留物をマイクロボンダバック０１ａ（ウォー
ターズ社製）に付し、５３チメタノールで溶出し、３−
ヒドロキシ−ＭＢ−５３０Ｂカルボン阪メチルエステル
を含む区分を分離採取した。これを精製し目的化合物１
８０１ｆが得られた。

３−ヒドロキシ−ＭＢ−５３０Ｂカルボン酸メチルエス
テルの物性値 １）　　ＮＭＲスペクトル −ｑ【クロロホルム中５内部標準にＴＭＳを便用して、
９０ＭＨ２で測定した。（ａＤａｔ、　、δ：　ｐｐｍ
）３．７２　（３Ｈ、−〕［線） ４．２８　（Ｉ　Ｈ、五厘巌） ５．４５　（２Ｈ、多止紐） ５．９３　（Ｉ　Ｈ、四重線） ６．０１　（１）１　、二重線） ２）紫外部吸収スペクトル（メタノール浴液）λｍａｘ
（Ω＋ｎ）　：２２９　、２３６　、２４４．５３）赤
外ｆ？Ｂ吸収スペクトル（薄膜法）Ｃｙｎ−’：３４１
０　　、　２９７５　　、　１７３０４）元素分析値（
％）　　Ｃ２５Ｈａａ　Ｏｙどして理論値　ａ　、　６
６．３４　；　Ｈ、８，９１実駐値　０　、６６．３０
　；　Ｈ、９，０２（３）３−ヒドロキシ−ＭＢ−５３
０Ｂカルボン酸メチルエステル１００　ｘｒｇ　′？：
０．　Ｉ　Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、３０℃
で１時間佐拌した。

次いでこの溶液をクロロホルムを用いて洗かし、医結乾
燥に付すと、３−ヒドロキシ−ＭＢ　−５３０Ｂ力ルボ
ン酸ナトリウム塩９３１ｇが得られた。

３−ヒドロキシ−ｍｓ＝ｓａｏＢカルポーン酸ナトリウ
ム塩の物性値 ｌ）　　ＮＭＲスペクトル 亘水中、内部標準にＤ８Ｓを使用して、９０ＭＨ，で測
足し７ｊｏ　（Ｉ）２ｏ　１　”　ｐＩ）ｍ）５．４０
　（２”　＝多重＃） ５．８９　（Ｉ　Ｈ、ＶＭ血＃） ６．００　（Ｉ　Ｈ、二′に線） ２）　紫外＆ｂ吸収スペクトル（水浴放）λｍａｘ（ｎ
ｍ）　：　２２９　、２３６　、２４５３）赤外部吸収
スペクトル（ＫＢｒ法）ｃｍ−’：３４０ｕ〜２９００
　　、　１５８０ ４）元素分析値（％）　　０２４Ｈ！１７０７Ｎａとし
て理論値　０　、６２．５９　；　Ｈ、８，０９７実販
値　ａ　、　６２．３７　、；　Ｈ、８，２１製造例Ｔ
　６−ヒトロキシーイソＭＢ−５３０Ｂ類（１）製造例
５の（１）の培養により、抽出液には３−ヒドロキシ−
ＭＢ−５３０Ｂカルボン酸と共に６−ヒトロキシーイソ
ＭＢ−５３０Ｂカルボン酸を含む区分が得られ、６−ヒ
トロキシーイソＭＢ−５３０Ｂカルボン改のＲｊ値は３
−ヒドロキシ−ＭＢ−５３ｔｌＢカルボン酸と同じであ
った。

（２）製造例５の（１）の培養後、抽出液を飽和食塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、トリフルオロ酢酸
の触媒量を加えた。次いで抽出液を５チ炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、硫酸す）　１７ウムで乾燥後、ｄ
圧乾固した。得られた残′ｆＭ物をローバー・カラム（
メルク社製、８１６０サイズｈ）Ｙ用い、酢嘔エチルで
爵出し、６−ヒトロキシーイソＭＢ−５３ＱＢラクトン
体を分離採取した。これを精製し、目的化合物旧２ｔｙ
が得られた。

６−ヒドロギシーイソＭＢ−５３０Ｂラクトン体の物性
値 １）　　ＮＭＲスペクトル 重アセトン中、内部標準に’ｒＭｓ乞使用して、９０　
ＭＢ２で測定した。（（ｊＤ５０００Ｄ、　、δ：　ｐ
ｐｍ）３．９４　（Ｉ　Ｈ、二重＃） ４．３５　（Ｉ　Ｈ、多重線） ４．６６　（Ｉ　Ｈ、多Ｘ愈） ５．４５　（Ｉ　Ｈ、多Ｎ線） ５Ｊ２　（Ｉ　Ｈ、二ム線） ５．５Ｎ　（Ｉ　Ｈ、−重線） ２）紫外部吸収スペクトル（メタノール浴液）λｍａｘ
（ｎｍ）　：　２３８．４ ３）光外部吸収スペクトル（ＫＢｒ法）ｃｒｎ−’：３
４５０　、１１３０ ４）マススペクトル シ賃：　４２Ｑ（Ｍ’） ５）元素分析値（％ｉ　　Ｃ２４Ｈｓ６０６として理論
値　０　、６Ｂ、５４　；　Ｈ、８，６３実験値　０　
、６８．３３　；　Ｈ、Ｂ。８１（３）６−ヒトロキシ
ーイソＭＢ−５３０Ｂラクトン体１００　ｍｇを少量の
アセトンに溶解し、次いで当量の０．２Ｎ水酸化ナトリ
ウム水浴液を加えて、室温で攪拌した。次いでこの溶液
を凍結乾燥に付し、６−ヒトロキシーイソＭＢ−５３０
Ｂカルボン酸ナトリウム塩１０６ｍｇが得られた。

６−ヒトロキシーイソＭＢ−５３０Ｂカルボン酸ナトリ
ウム塩の物性値 ｊ）　　ＮＭＲスペクトル 亜水中、内部標準にＤＢＳを使用して、９０ＭＢ２で測
定した。（Ｄ２０．δ：　ｐｐｍ）３．７８　　（Ｉ　
Ｈ，多重線） ４．０１　（Ｉ　Ｈ、多Ｎ線） ４．１３　（Ｉ　Ｈ、多重線） ５．４９　（Ｉ　Ｈ、多重線） ５．６２　（Ｉ　Ｈ、多重線） ６．０２　（Ｉ　Ｈ、巾広い一重線） ２）紫外部吸収スペクトル（水ｍ’６ｊ、）λｍａｘ（
ｒｌｍ）　：　２３Ｂ ３）光外部吸収スペクトル（ＫＢｒ法）ｃｍ−’：３４
００〜２９００　、１５７５ ４）元素分析値（％）　　０２ａＨｇ０７Ｎａとして理
論値　０　、６２．５９　；　Ｈ、８，０９７実験値　
ａ　、　６２．２８　；　Ｈ、８，３１（４）製造例５
の（２）の処理において、ジアゾメタンでアルキル化後
、マイクロポンダパック０１Ｂに付し、５３％メタノー
ルで溶出し、６−ヒトロキシーイソＭＢ−５３０Ｂカル
ボン酸メチルエステルを含む区分を分離採取した。これ
を精製し目的化合物１７０ｍｇが得られた。

６−ヒトロキシーイソＭＢ−５３０Ｂカルボン酸メチル
エステルの物性値 ｊ）　　ＮＭＲスペクトル 重アセトン中、内部標準にＴＭＢを使用して、９０　Ｍ
Ｂ２で測定した。（ＯＤ、０ＯＯＤ５．δ：　ｐｐｍ）
３．７０　（３Ｈ、−重線） ４．２２　（Ｉ　Ｈ、多重線） ５．４２　（Ｉ　Ｈ、多重線） ５．５７　（Ｉ　Ｈ、多本＃） ５．９２　（Ｉ　Ｈ、二重＃り ２）紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）λｍａｚ
（ｎｍ）　７２３８．４ ３）光外部吸収スペクトル（薄膜法）ｃｍ−１：３４０
０　、２９６０　、１７３２ ４）元素分析値Ｃ％Ａ　　Ｃ２５Ｈ４００７として理論
値　ａ　、　６６．３４　；　Ｈ、ａ、ｓ１実験値　ｃ
　、　６６．２８　；　Ｈ、８，９９本発明の前記式（
Ｉ）または（Ｉｌ　’ａ？有するカルボン酸、その薬理
上許容しうる塩、その低級アルキルエステルまたはその
ラクトン体は商血清過酸化脂質血症治療剤の有効成分で
ある。その投与形態としては例えは錠剤、カプセル剤、
禎粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口投与法あるい
は皮下注射、静脈内注射、坐剤などによる非経口投与法
があげられる。これらの各棟製剤は常法に従って、目的
に応じて主薬に浴解袖助剤、懸濁化剤、賦形剤、結合剤
、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤など製剤技術分野において通
常使用し得る既知の補助剤を用いて製剤化することがで
きる。その使用量は症状、年令、体重等および使用経路
、使用回数によって異なるが、通常成人（対してＭ−４
類化合物では０．０５〜２５　ｍｇ／ＫＰ／Ｂ。

好適には０．２〜２０町△９／日であり、Ｍ−４′類化
合物、イソＭ−４類化合物およびイソ開−４′類化合物
では０．１〜５０■／に２／日、好適には０．５〜２５
　ｍ９／に！ｊ１日　であり、３−ヒドロキシ−ＭＢ　
−５３０Ｂ類化合物および６−ヒトロキシーインＭＢ−
５３Ｑ　Ｂ類化合物では０．０５〜２５１ｇ／ＫＰ／日
、好適には０．２〜２０調ｇ／Ｋｙ／日であり、６−メ
ドキシーイソＭＬ−２３６Ｂ類化合物では０．０５〜５
０凋ｙ／Ｋｙ／日好適には０．５〜３０１Ａｇ／に９／
日である。より大量の投与は必要に応じて行うことがで
きる。

急性毒性 例えばＭ−４カルボン酸ナト、リウム塩の急性毒性はマ
ウスに対して、ＬＤｓｏ　（ＩＩ９／’？　）が経口投
与で５ｏｏｏ　ｍｙ／ＫＷ以上であり、静脈内注射で２
０００ｍｙ／Ｋｙ以上であった。また、ラットに対して
ＬＤ５０（扉ｇ／に９）が経口投与で１２０００舅ｇ／
Ｋｙ以上であり、静脈内注射で４００　ｍｙ／に’−９
以上であった。

次に実施例を示す。

実施例１ ピーグル犬の２群（１群は雄性３匹、他の一群は雌性３
匹からなる）を用意した。これらの群にＭ−４カルボン
酸ナトリウム塩２５■／に２／日を１日１回で５遍間連
続して経口投与した。投−４前および投与後のこれらの
ピーグル大の血中過酸化Ｂ″＆＆質微量螢光法〔バイオ
ケミカル・メデイシン（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｍｅｄ、　
）　１５巻、　２１２〜２１６頁、　１９７６年〕によ
って測定した。結果を表ＩＫボす。

表　　１ 数値は平均領土標準偏差を示す。

試験結果から明らかの通り、投与前を基準として雄性で
３１．１チ、雌性で２２．２％の血中過酸化脂質値の低
下が認められた。

実施例２ Ｍ−４′　　カルボン酸ナトリウム塩を用いて、実施例
１と同様に試験した結果、平均２２．３％の血中過酸化
脂質値の低下が認められた。

実施例３ イソＭ−４′　　カルボン酸す）　ＩＪウム塩を用いて
実施例１と同様に試験した結果、平均２０．０％の血中
過酸化脂質値の低下が認められた。

インＭ−４ラクトン体、６−メドキシーイソＭＬ−２３
６Ｂラクトン体、３−ヒドロキシ−ＭＢ−５３０Ｂナト
リウム塩及び６−ヒドロギシーイソＭＢ−５３０Ｂナト
リウム塩についても上記と同様の試験において、高血清
過酸化脂質血症佃僚効来が認められた。

前記一式（Ｉ）または（Ｉｌ）を有する化合物およびそ
の誘導体は公知の製剤方法により任意の剤型１例えば錠
剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、注射剤。

坐剤、懸濁化剤などとして使用することができる。これ
らの各種製剤は常法に従って、同体または液体の担体、
稀釈剤、緩衝剤、賦形剤など製剤技術分野において通常
使用され得る既知の補助剤を用いて製剤化することがで
きる。

実施例１　（カプセル剤） Ｍ−４カルボン酸ナトリウム塩　　　　　１０．１１ｇ
乳糖　　　　　１５１．２ トウモロコシデンプン　　　　　３１．８ステアリン酸
マグネシウム　　　　　１．０２００　　■ 上記処方の粉末を混合し、６０メツシユのふるいを通し
た後、この粉末２００Ｑを３号ゼラチンカプセルに入れ
カブ、セル剤とした。

製剤例２　（錠剤） Ｍ−４カルボン酸ナトリウム塩　　　　　　　５．０１
ｇ乳糖　　　　　７７．４ トウモロコシデンプン　　　　　　１３．０ステアリン
酸マグネシウム　　　　　０．６Ｌ−ＨＰＯ（信越化学
工業■製品）　　２４．０１７［１ｍｇ 上記処方のものを通常の製剤操作により、１錠１２０調
ｇの錠剤とした。

【図面の簡単な説明】

第１図はイソＭ−４′　ラクトン体の磁気共鳴スペクト
ルを示し、第２図は同物質の赤外部吸収スペクトルを示
す。第３図はイソＭ−４′　カルボン酸メチルエステル
の核磁気共鳴スペクトルを示し、第４図は同物質の赤外
部吸収スペクトルを示す。 特許出願人　三共株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 （式中、　Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し、　Ｒ
   ２は水素原子またはメチル基を示し　Ｒ５は水酸基また
   はメトキシ基な示す。）を有するカルボン酸、その薬理
   上許容しうる塩、その低級アルキルエステルまたはその
   ラクトン体を有効成分とする高血清過酸化脂質血症治療
   剤。