JPH0371419B2 - - Google Patents
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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Description
本発明は新規なMB−530B誘導体およびその
製造法に関する。 更に詳しくは、本発明は式 （式中、R1は水素原子または低級アルキル基を
示し、R2は基
製造法に関する。 更に詳しくは、本発明は式 （式中、R1は水素原子または低級アルキル基を
示し、R2は基
【式】
または
【式】を示
す。）で示されるMB−530B誘導体もしくはこの
閉環ラクトン体またはその薬理上許容しうる塩並
びにその製造法に関する。 上記式中、 R1が低級アルキル基である場合には、アルキ
ルエステルを形成し、R1としては例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチルなどをあげることができる。 R1が水素原子である場合には、薬理上許容し
うる塩を形成し得る。例えば金属塩、アミノ酸塩
またはアミン塩である。金属塩としては例えばナ
トリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩、カル
シウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属
塩、およびアルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅
塩、ニツケル塩およびコバルト塩などがあげられ
るが、この中、アルカリ金属塩、アルカリ土類金
属塩およびアルミニウム塩が好適であり、さらに
ナトリウム塩、カルシウム塩およびアルミニウム
塩が最も好適である。アミノ酸塩としては例えば
アルギニン、リジン、ヒスチジン、α，γ−ジア
ミノ酪酸、オルニチンなどの塩基性アミノ酸が好
適である。アミン塩としては例えばｔ−オクチル
アミン、ジベンジルアミン、ジシクロヘキシルア
ミン、モルホリン、Ｄ−フエニルグリシンアルキ
ルエステル、Ｄ−グルコサミンなどが好適であ
る。 これらのうち、特にアルカリ金属塩、最適には
ナトリウムまたはカリウム塩である。 ここに、前記式（）で示されるMB−530B
誘導体もしくはこの閉環ラクトン体またはその薬
理上許容しうる塩において、R2が基
閉環ラクトン体またはその薬理上許容しうる塩並
びにその製造法に関する。 上記式中、 R1が低級アルキル基である場合には、アルキ
ルエステルを形成し、R1としては例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチルなどをあげることができる。 R1が水素原子である場合には、薬理上許容し
うる塩を形成し得る。例えば金属塩、アミノ酸塩
またはアミン塩である。金属塩としては例えばナ
トリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩、カル
シウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属
塩、およびアルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅
塩、ニツケル塩およびコバルト塩などがあげられ
るが、この中、アルカリ金属塩、アルカリ土類金
属塩およびアルミニウム塩が好適であり、さらに
ナトリウム塩、カルシウム塩およびアルミニウム
塩が最も好適である。アミノ酸塩としては例えば
アルギニン、リジン、ヒスチジン、α，γ−ジア
ミノ酪酸、オルニチンなどの塩基性アミノ酸が好
適である。アミン塩としては例えばｔ−オクチル
アミン、ジベンジルアミン、ジシクロヘキシルア
ミン、モルホリン、Ｄ−フエニルグリシンアルキ
ルエステル、Ｄ−グルコサミンなどが好適であ
る。 これらのうち、特にアルカリ金属塩、最適には
ナトリウムまたはカリウム塩である。 ここに、前記式（）で示されるMB−530B
誘導体もしくはこの閉環ラクトン体またはその薬
理上許容しうる塩において、R2が基
【式】で示される化
合物を３−ヒドロキシ−MB−530B類と略称し、
特にR1が水素原子である化合物を３−ヒドロキ
シ−MB−530Bカルボン酸、R1が低級アルキル
基である化合物を３−ヒドロキシ−MB−530B
カルボン酸アルキルエステル、R1が水素原子で
ある場合に形成される薬理上許容しうる塩を３−
ヒドロキシ−MB−530Bカルボン酸塩と略称す
る。また、閉環ラクトン体とは式 で示され、以下この化合物を３−ヒドロキシ−
MB−530Bラクトンと略称する。 また、前記式（）で示されるMB−530B誘
導体もしくはこの閉環ラクトン体またはその薬理
上許容しうる塩において、R2が基
特にR1が水素原子である化合物を３−ヒドロキ
シ−MB−530Bカルボン酸、R1が低級アルキル
基である化合物を３−ヒドロキシ−MB−530B
カルボン酸アルキルエステル、R1が水素原子で
ある場合に形成される薬理上許容しうる塩を３−
ヒドロキシ−MB−530Bカルボン酸塩と略称す
る。また、閉環ラクトン体とは式 で示され、以下この化合物を３−ヒドロキシ−
MB−530Bラクトンと略称する。 また、前記式（）で示されるMB−530B誘
導体もしくはこの閉環ラクトン体またはその薬理
上許容しうる塩において、R2が基
【式】で示される化
合物を６−ヒドロキシ−イソMB−530B類と略
称し、特にR1が水素原子である化合物を６−ヒ
ドロキシ−イソMB−530Bカルボン酸、R1が低
級アルキル基である化合物を６−ヒドロキシ−イ
ソMB−530Bカルボン酸アルキルエステル、R1
が水素原子である場合に形成される薬理上許容し
うる塩を６−ヒドロキシ−イソMB−530Bカル
ボン酸塩と略称する。また、閉環ラクトン体とは
式 で示され、以下この化合物を６−ヒドロキシ−イ
ソMB−530Bラクトンと略称する。 前記式（）で示されるMB−530B誘導体も
しくはこの閉環ラクトン体またはその薬理上許容
しうる塩は、コレステロールの合成を阻害するこ
とにより血中の脂質を低下させる作用を有し、例
えば高脂血症治療剤、動脈硬化予防薬として医薬
に使用することができる。 これらの化合物は経口的または非経口的に例え
ばカプセル剤、錠剤、注射剤等の形で投与するこ
とができる。投与量は年令、症状、体重等によつ
て異なるが、通常は成人に対し１日約0.2〜200mg
を３〜４回に分けて投与される。しかし必要に応
じてそれ以上の量を使用することもできる。 本発明の原料物質であるMB−530Bラクトン
自体は既知物質であり、例えばカビの一種モナス
カス・ルーバーの代謝産物より分離、精製され
る。その化学構造式は次式 で示される通りであり、実験動物から分離した酵
素系や培養細胞系においてコレステロールの生合
成をその律速酵素の３−ヒドロキシ−３−メチル
グルタリル・コエンザイムＡリダクターゼと競合
することにより阻害し、動物の個体レベルにおい
ても強力な血清コレステロールの低下作用を示す
ことが知られている（特開昭55−111790、同55−
150894、同56−8689）。 同様にMB−530Bカルボン酸も既知物質であ
り、その構造式は次式 で示され（特開昭56−8689）、 また、MB−530Bカルボン酸アルキルエステル
（特開昭56−8689、同56−46841）、MB−530Bカ
ルボン酸の薬理上許容しうる塩としての金属塩
（特開昭56−8689、同56−21594）、アミノ酸塩
（特開昭56−8689）、アミン塩（特開昭56−8689）
等も既知物質である。 以下、MB−530Bラクトン、MB−530Bカル
ボン酸もしくはその薬理上許容しうる塩、または
MB−530Bカルボン酸アルキルエステルをMB−
530B化合物と総称する。 本発明者らは、MB−530B化合物の微生物変
換を研究中に、前記式（）で示されるMB−
530B誘導体もしくはこの閉環ラクトン体または
その薬理上許容しうる塩が、顕著なコレステロー
ル阻害作用を有することを見い出し、本発明を完
成した。 MB−530B化合物を前記式（）で示される
MB−530B誘導体もしくはこの閉環ラクトン体
またはその薬理上許容しうる塩に変換せしめ得る
微生物としては接合菌類に属するムコール
（Mucor）属があげられる。 これに属する微生物の中、特にムコール・ヒイ
マリス・ホルマ・ヒイマリス（Mucor hiemalis
f.hiemalis）IFO 5834 同 IFO 5303 同 IFO 8567 同 IFO 8449 同 IFO 8448 同 IFO 8565 同 CBS 117.08 同 CBS 109.19 同 CBS 200.28 同 CBS 242.35 同 CBS 110.19 同 CBS 201.65 ムコール・バシリホルミス（Mucor bacillifor−
mis）NRRL2346 ムコール・シルシネロイデス・ホルマ・シルシネ
ロイデス（Mucor circinelloides f.circinell−
oides）IFO 4554 同 IFO 5775 ムコール・ヒイマリス・ホルマ・コルテイコルス
（Mucor hiemalis f.corticolus）SANK 34572
（微工研菌寄第5913号） ムコール・ジモルホスポルス（Mucor dimorp−
hosporus）IFO 4556 ムコール・フラジリス（Mucor fragillis）CBS
236.35 ムコール・ゲネベンシス（Mucor genevensis）
IFO 4585 ムコール・グロボズス（Mucor globosus）
SANK 35472（微工研菌寄第5915号） ムコール・シルシネロイデス・ホルマ・グリゼオ
ーシアヌス（Mucor circinelloides f.griseoc−
yanus）IFO 4563 ムコール・ヘテロスポルス（Mucor
heterosporus）NRRL 3154 ムコール・スピネスセンス（Mucor spinescens）
IAM 6071 が好適である。 本発明において好適に用いられる微生物はいず
れも微工研に寄託されているか、もしくは公的な
保存機関（IFO，CBS，IAMまたはNRRL）よ
り入手可能である。 MB−530B化合物を前記式（）で示される
MB−530B誘導体もしくはこの閉環ラクトン体
またはその薬理上許容しうる塩に変換せしめるに
は、MB−530B化合物を含む培地で微生物菌体
（生菌または休止菌体系）を培養するか、場合に
よつてはこれらの微生物の酵素抽出液（無細胞抽
出液）をMB−530B化合物と接触せしめること
によつても達成される。 この場合、微生物（生菌）培養では培養条件に
よつて３−ヒドロキシ−MB−530Bカルボン酸、
３−ヒドロキシ−MB−530Bカルボン酸アルキ
ルエステル、３−ヒドロキシ−MB−530Bカル
ボン酸塩もしくは３−ヒドロキシ−MB−530B
ラクトンまたは６−ヒドロキシ−イソMB−
530Bカルボン酸、６−ヒドロキシ−イソMB−
530Bカルボン酸アルキルエステル、６−ヒドロ
キシ−イソMB−530Bカルボン酸塩もしくは６
−ヒドロキシ−イソMB−530Bラクトンとして
生成する。また、休止菌体系および酵素抽出液
（無細胞抽出液）では３−ヒドロキシ−MB−
530Bカルボン酸塩もしくは６−ヒドロキシ−イ
ソMB−530Bカルボン酸塩として得られる。 あるいは、MB−530B化合物から微生物変換
によつて得られる例えば３−ヒドロキシ−MB−
530Bカルボン酸をそのまま、または３−ヒドロ
キシ−MB−530Bラクトンに変換した後、所望
により化学的常法、例えばジアゾアルカンまたは
塩を形成する物質と処理することにより、これら
を３−ヒドロキシ−MB−530Bカルボン酸アル
キルエステルもしくは３−ヒドロキシ−MB−
530Bカルボン酸塩として得ることもできる。ま
た、同様に例えば３−ヒドロキシ−MB−530B
カルボン酸塩を所望により化学的常法によつて処
理することにより、３−ヒドロキシ−MB−
530Bカルボン酸アルキルエステルに変換するこ
ともでき、またその逆に３−ヒドロキシ−MB−
530Bカルボン酸アルキルエステルを３−ヒドロ
キシ−MB−530Bカルボン酸塩に変換すること
もできる。 ６−ヒドロキシ−イソMB−530B類について
も前記と同様である。 次に実施例を示す。 実施例 １ ３−ヒドロキシ−MB−530Bカルボン酸、６
−ヒドロキシ−イソMB−530Bカルボン酸およ
び３−ヒドロキシ−MB−530Bカルボン酸メチ
ルエステル 下記組成の培地100mlを含有する500ml容三角フ
ラスコ20本にムコール・ヒイマリス・ホルマ・ヒ
イマリス IFO 5834を植菌し、26℃、220r.p.m
で振盪培養し、４日後、MB−530Bラクトンを
最終濃度で0.05％になるように添加して更に６日
間、26℃、220r.p.mで培養した。 培地組成 グルコース 1.0％ ペプトン 0.2 肉エキス 0.1 酵母エキス 0.1 コーン・スチープリカー 0.3 水道水 残 （PH無修正） 培養終了後、変換反応液を過し、液をダイ
ヤイオンHP−20（三菱化成工業(株)製品）を用い
たカラムに吸着させた。次いで70％メタノールで
溶出し、溶出液を留去した。次いでトリフルオロ
酢酸でPH3.0に調整した。次いで酢酸エチル１
を用いて２回抽出すると３−ヒドロキシ−MB−
530Bカルボン酸および６−ヒドロキシ−イソ
MB−530Bカルボン酸を含む区分が得られた。
得られた抽出液に直ちにジアゾメタンのエーテル
溶液を加え、30分間放置した。次いで抽出液を飽
和食塩水で洗浄後、減圧乾固した。得られた残留
物をマイクロボンダパツクC18（ウオーターズ社
製）に付し、53％メタノール系で溶出し、３−ヒ
ドロキシ−MB−530Bカルボン酸メチルエステ
ルを含む部分を分離、採取し、精製すると３−ヒ
ドロキシ−MB−530Bカルボン酸メチルエステ
ル180mgが得られた。なお、本操作におけるジア
ゾメタンに代えて適当なジアゾアルカンを使用す
ると、相当する３−ヒドロキシ−MB−530Bカ
ルボン酸のアルキルエステルが得られる。 ３−ヒドロキシ−MB−530Bカルボン酸およ
び６−ヒドロキシ−イソMB−530Bカルボン酸
はともに次の物性値を有する。 １ TLC TLCプレート；メルク社製シリカゲル Art5715 溶媒；ベンゼン：アセトン：酢酸＝50：50：３ Rf値0.47 ３−ヒドロキシ−MB−530Bカルボン酸メチ
ルエステルは次の物性値を有する。 １ NMRスペクトル 重クロロホルム中、内部標準にTMSを使用
して、90MHzで測定した。（CDC3，δ：
ppm） 3.72（3H，一重線） 4.28（1H，五重線） 5.45（2H，多重線） 5.93（1H，四重線） 6.01（1H，二重線） ２ 紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液） λmax（nm）：229，236，244.5 ３ 赤外部吸収スペクトル（薄膜法）cm-1： 3410，2975，1730 ４ 元素分析値（％）C25H40O7として 理論値 Ｃ，66.34；Ｈ，8.91 実験値 Ｃ，66.30；Ｈ，9.02 実施例 ２ ６−ヒドロキシ−イソMB−530Bカルボン酸
メチルエステル ムコール・ヒイマリス・ホルマ・ヒイマリス
IFO 5834を用いて実施例１と同様に処理すると、
MB−530Bラクトンの変換反応液1.9が得られ
た。得られた変換反応液を以下、実施例１と同様
に処理すると、所望の目的化合物170mgが得られ
た。なお、本操作におけるジアゾメタンに代えて
適当なジアゾアルカンを使用すると、相当する６
−ヒドロキシ−イソMB−530Bカルボン酸のア
ルキルエステルが得られる。 ６−ヒドロキシ−イソMB−530Bカルボン酸
メチルエステルは次の物性値を有する。 １ NMRスペクトル 重アセトン中、内部標準にTMSを使用して、
90MHzで測定した。（CD3COCD3，δ：ppm） 3.70（3H，一重線） 4.22（1H，多重線） 5.42（1H，多重線） 5.57（1H，多重線） 5.92（1H，二重線） ２ 紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液） λmax（nm）：238.4 ３ 赤外部吸収スペクトル（薄膜法）cm-1： 3400，2960，1732 ４ 元素分析値（％）C25H40O7として 理論値 Ｃ，66.34；Ｈ，8.91 実験値 Ｃ，66.28；Ｈ，8.99 実施例 ３ ６−ヒドロキシ−イソMB−530Bラクトン ムコール・ヒイマリス・ホルマ・ヒイマリス
IFO 5834を用いて実施例１と同様に処理すると、
MB−530Bラクトンの変換反応液1.9が得られ
た。得られた変換反応液をトリフルオロ酢酸でPH
3.0に調整した。次いで酢酸エチル１を用いて
３回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥後、トリフルオロ酢酸の触媒
量を加えた。次いで抽出液を５％炭酸水素ナトリ
ウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧乾
固した。得られた残留物をローバー・カラム（メ
ルク社製、Si60サイズＡ）を用い、酢酸エチルで
精製すると所望の目的化合物212mgが得られた。 ６−ヒドロキシ−イソMB−530Bラクトンは
次の物性値を有する。 １ NMRスペクトル 重アセトン中、内部標準にTMSを使用して、
90MHzで測定した。（CD3COCD3，δ：ppm） 3.94（1H，二重線） 4.35（1H，多重線） 4.66（1H，多重線） 5.45（1H，多重線） 5.62（1H，二重線） 5.91（1H，一重線） ２ 紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液） λmax（nm）：238.4 ３ 赤外部吸収スペクトル（KBr法）cm-1： 3450，1730 ４ マススペクトル m/e：420（M+） ５ 元素分析値（％）C24H36O6として 理論値 Ｃ，68.58；Ｈ，8.63 実験値 Ｃ，68.33；Ｈ，8.81 実施例 ４ ３−ヒドロキシ−MB−530Bカルボン酸ナト
リウム塩 ３−ヒドロキシ−MB−530Bカルボン酸メチ
ルエステル100mgを0.1N水酸化ナトリウム水溶液
に溶解し、30℃で１時間攪拌した。次いでこの溶
液をクロロホルムを用いて洗浄し、凍結乾燥に付
すと所望の目的化合物93mgが得られた。 ３−ヒドロキシ−MB−530Bカルボン酸ナト
リウム塩は次の物性値を有する。 １ NMRスペクトル 重水中、内部標準にDSSを使用して、
90MHzで測定した。（D2Ｏ，δ：ppm） 5.40（2H，多重線） 5.89（1H，四重線） 6.00（1H，二重線） ２ 紫外部吸収スペクトル（水溶液） λmax（nm）：229，236，245 ３ 赤外部吸収スペクトル（KBr法）cm-1： 3400〜2900，1580 ４ 元素分析値（％）C24H37O7Naとして 理論値 Ｃ，62.59；Ｈ，8.097 実験値 Ｃ，62.37；Ｈ，8.21 実施例 ５ ６−ヒドロキシ−イソMB−530Bカルボン酸
ナトリウム塩 ６−ヒドロキシ−イソMB−530Bラクトン100
mgを少量のアセトンに溶解し、次いで当量の
0.2N水酸化ナトリウム水溶液を加えて、室温で
攪拌した。次いでこの溶液を凍結乾燥に付すと所
望の目的化合物106mgが得られた。 ６−ヒドロキシ−イソMB−530Bカルボン酸
ナトリウム塩は次の物性値を有する。 １ NMRスペクトル 重水中、内部標準にDSSを使用して、
90MHzで測定した。（D2Ｏ，δ：ppm） 3.78（1H，多重線） 4.01（1H，多重線） 4.13（1H，多重線） 5.49（1H，多重線） 5.62（1H，多重線） 6.02（1H，巾広い一重線） ２ 紫外部吸収スペクトル（水溶液）cm-1 λmax（nm）：238 ３ 赤外部吸収スペクトル（KBr法）cm-1： 3400〜2900，1575 ４ 元素分析値（％）C24H37O7Naとして 理論値 Ｃ，62.59；Ｈ，8.097 実験値 Ｃ，62.28；Ｈ，8.31 実施例 ６ ３−ヒドロキシ−MB−530Bカルボン酸メチ
ルエステル 下記組成の培地100mlを含有する500ml容三角フ
ラスコ20本にムコール・ヒイマリス・ホルマ・ヒ
イマリス IFO 5834を植菌し、26℃、220r.p.m
で振盪培養し、４日後、MB−530Bカルボン酸
ナトリウム塩を最終濃度で0.05％になるように添
加して更に６日間、26℃、220r.p.mで培養した。 培地組成 グルコース 1.0％ ペプトン 0.2 肉エキス 0.1 酵母エキス 0.1 コーン・スチープリカー 0.3 水道水 残 （PH無修正） 培養終了後、変換反応液を実施例１と同様に処
理すると所望の目的化合物80mgが得られた。 物性値は実施例１で得られたものと同じであつ
た。 実施例 ７ ６−ヒドロキシ−イソMB−530Bカルボン酸
メチルエステル ムコール・ヒイマリス・ホルマ・ヒイマリス
IFO 5834を用いて実施例６と同様に処理すると、
MB−530Bカルボン酸ナトリウム塩の変換反応
液が得られた。得られた変換反応液を実施例２と
同様に処理すると所望の目的化合物90mgが得られ
た。 物性値は実施例２で得られたものと同じであつ
た。 実施例 ８ ６−ヒドロキシ−イソMB−530Bラクトン ムコール・ヒイマリス・ホルマ・ヒイマリス
IFO 5834を用いて実施例６と同様に処理すると、
MB−530Bカルボン酸ナトリウム塩の変換反応
液が得られた。得られた変換反応液を実施例３と
同様に処理すると所望の目的化合物97mgが得られ
た。 物性値は実施例３で得られたものと同じであつ
た。 なお、原料化合物にMB−530Bカルボン酸ア
ルキルエステルを用いて実施例と同様に微生物変
換反応を行なつても、目的のアルキルエステル体
が得られる。 試験例 １ コレステロール合成阻害作用 前記式（）で示されるMB−530B誘導体も
しくはこの閉環ラクトン体またはその薬理上許容
しうる塩は、コレステロール合成経路上の律速酵
素として知られる３−ヒドロキシ−３−メチルグ
ルタリル・コエンザイムＡリダクターゼ（３−
hydroxy−３−methylglutaryl−CoA
reductase）を特異的に阻害することが分つた。
これら化合物のコレステロール合成阻害作用〔ジ
ヤーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー
（J.Biol.Chem，）234巻、2835頁（1959年）記載
の方法で測定〕を第１表に示す。
称し、特にR1が水素原子である化合物を６−ヒ
ドロキシ−イソMB−530Bカルボン酸、R1が低
級アルキル基である化合物を６−ヒドロキシ−イ
ソMB−530Bカルボン酸アルキルエステル、R1
が水素原子である場合に形成される薬理上許容し
うる塩を６−ヒドロキシ−イソMB−530Bカル
ボン酸塩と略称する。また、閉環ラクトン体とは
式 で示され、以下この化合物を６−ヒドロキシ−イ
ソMB−530Bラクトンと略称する。 前記式（）で示されるMB−530B誘導体も
しくはこの閉環ラクトン体またはその薬理上許容
しうる塩は、コレステロールの合成を阻害するこ
とにより血中の脂質を低下させる作用を有し、例
えば高脂血症治療剤、動脈硬化予防薬として医薬
に使用することができる。 これらの化合物は経口的または非経口的に例え
ばカプセル剤、錠剤、注射剤等の形で投与するこ
とができる。投与量は年令、症状、体重等によつ
て異なるが、通常は成人に対し１日約0.2〜200mg
を３〜４回に分けて投与される。しかし必要に応
じてそれ以上の量を使用することもできる。 本発明の原料物質であるMB−530Bラクトン
自体は既知物質であり、例えばカビの一種モナス
カス・ルーバーの代謝産物より分離、精製され
る。その化学構造式は次式 で示される通りであり、実験動物から分離した酵
素系や培養細胞系においてコレステロールの生合
成をその律速酵素の３−ヒドロキシ−３−メチル
グルタリル・コエンザイムＡリダクターゼと競合
することにより阻害し、動物の個体レベルにおい
ても強力な血清コレステロールの低下作用を示す
ことが知られている（特開昭55−111790、同55−
150894、同56−8689）。 同様にMB−530Bカルボン酸も既知物質であ
り、その構造式は次式 で示され（特開昭56−8689）、 また、MB−530Bカルボン酸アルキルエステル
（特開昭56−8689、同56−46841）、MB−530Bカ
ルボン酸の薬理上許容しうる塩としての金属塩
（特開昭56−8689、同56−21594）、アミノ酸塩
（特開昭56−8689）、アミン塩（特開昭56−8689）
等も既知物質である。 以下、MB−530Bラクトン、MB−530Bカル
ボン酸もしくはその薬理上許容しうる塩、または
MB−530Bカルボン酸アルキルエステルをMB−
530B化合物と総称する。 本発明者らは、MB−530B化合物の微生物変
換を研究中に、前記式（）で示されるMB−
530B誘導体もしくはこの閉環ラクトン体または
その薬理上許容しうる塩が、顕著なコレステロー
ル阻害作用を有することを見い出し、本発明を完
成した。 MB−530B化合物を前記式（）で示される
MB−530B誘導体もしくはこの閉環ラクトン体
またはその薬理上許容しうる塩に変換せしめ得る
微生物としては接合菌類に属するムコール
（Mucor）属があげられる。 これに属する微生物の中、特にムコール・ヒイ
マリス・ホルマ・ヒイマリス（Mucor hiemalis
f.hiemalis）IFO 5834 同 IFO 5303 同 IFO 8567 同 IFO 8449 同 IFO 8448 同 IFO 8565 同 CBS 117.08 同 CBS 109.19 同 CBS 200.28 同 CBS 242.35 同 CBS 110.19 同 CBS 201.65 ムコール・バシリホルミス（Mucor bacillifor−
mis）NRRL2346 ムコール・シルシネロイデス・ホルマ・シルシネ
ロイデス（Mucor circinelloides f.circinell−
oides）IFO 4554 同 IFO 5775 ムコール・ヒイマリス・ホルマ・コルテイコルス
（Mucor hiemalis f.corticolus）SANK 34572
（微工研菌寄第5913号） ムコール・ジモルホスポルス（Mucor dimorp−
hosporus）IFO 4556 ムコール・フラジリス（Mucor fragillis）CBS
236.35 ムコール・ゲネベンシス（Mucor genevensis）
IFO 4585 ムコール・グロボズス（Mucor globosus）
SANK 35472（微工研菌寄第5915号） ムコール・シルシネロイデス・ホルマ・グリゼオ
ーシアヌス（Mucor circinelloides f.griseoc−
yanus）IFO 4563 ムコール・ヘテロスポルス（Mucor
heterosporus）NRRL 3154 ムコール・スピネスセンス（Mucor spinescens）
IAM 6071 が好適である。 本発明において好適に用いられる微生物はいず
れも微工研に寄託されているか、もしくは公的な
保存機関（IFO，CBS，IAMまたはNRRL）よ
り入手可能である。 MB−530B化合物を前記式（）で示される
MB−530B誘導体もしくはこの閉環ラクトン体
またはその薬理上許容しうる塩に変換せしめるに
は、MB−530B化合物を含む培地で微生物菌体
（生菌または休止菌体系）を培養するか、場合に
よつてはこれらの微生物の酵素抽出液（無細胞抽
出液）をMB−530B化合物と接触せしめること
によつても達成される。 この場合、微生物（生菌）培養では培養条件に
よつて３−ヒドロキシ−MB−530Bカルボン酸、
３−ヒドロキシ−MB−530Bカルボン酸アルキ
ルエステル、３−ヒドロキシ−MB−530Bカル
ボン酸塩もしくは３−ヒドロキシ−MB−530B
ラクトンまたは６−ヒドロキシ−イソMB−
530Bカルボン酸、６−ヒドロキシ−イソMB−
530Bカルボン酸アルキルエステル、６−ヒドロ
キシ−イソMB−530Bカルボン酸塩もしくは６
−ヒドロキシ−イソMB−530Bラクトンとして
生成する。また、休止菌体系および酵素抽出液
（無細胞抽出液）では３−ヒドロキシ−MB−
530Bカルボン酸塩もしくは６−ヒドロキシ−イ
ソMB−530Bカルボン酸塩として得られる。 あるいは、MB−530B化合物から微生物変換
によつて得られる例えば３−ヒドロキシ−MB−
530Bカルボン酸をそのまま、または３−ヒドロ
キシ−MB−530Bラクトンに変換した後、所望
により化学的常法、例えばジアゾアルカンまたは
塩を形成する物質と処理することにより、これら
を３−ヒドロキシ−MB−530Bカルボン酸アル
キルエステルもしくは３−ヒドロキシ−MB−
530Bカルボン酸塩として得ることもできる。ま
た、同様に例えば３−ヒドロキシ−MB−530B
カルボン酸塩を所望により化学的常法によつて処
理することにより、３−ヒドロキシ−MB−
530Bカルボン酸アルキルエステルに変換するこ
ともでき、またその逆に３−ヒドロキシ−MB−
530Bカルボン酸アルキルエステルを３−ヒドロ
キシ−MB−530Bカルボン酸塩に変換すること
もできる。 ６−ヒドロキシ−イソMB−530B類について
も前記と同様である。 次に実施例を示す。 実施例 １ ３−ヒドロキシ−MB−530Bカルボン酸、６
−ヒドロキシ−イソMB−530Bカルボン酸およ
び３−ヒドロキシ−MB−530Bカルボン酸メチ
ルエステル 下記組成の培地100mlを含有する500ml容三角フ
ラスコ20本にムコール・ヒイマリス・ホルマ・ヒ
イマリス IFO 5834を植菌し、26℃、220r.p.m
で振盪培養し、４日後、MB−530Bラクトンを
最終濃度で0.05％になるように添加して更に６日
間、26℃、220r.p.mで培養した。 培地組成 グルコース 1.0％ ペプトン 0.2 肉エキス 0.1 酵母エキス 0.1 コーン・スチープリカー 0.3 水道水 残 （PH無修正） 培養終了後、変換反応液を過し、液をダイ
ヤイオンHP−20（三菱化成工業(株)製品）を用い
たカラムに吸着させた。次いで70％メタノールで
溶出し、溶出液を留去した。次いでトリフルオロ
酢酸でPH3.0に調整した。次いで酢酸エチル１
を用いて２回抽出すると３−ヒドロキシ−MB−
530Bカルボン酸および６−ヒドロキシ−イソ
MB−530Bカルボン酸を含む区分が得られた。
得られた抽出液に直ちにジアゾメタンのエーテル
溶液を加え、30分間放置した。次いで抽出液を飽
和食塩水で洗浄後、減圧乾固した。得られた残留
物をマイクロボンダパツクC18（ウオーターズ社
製）に付し、53％メタノール系で溶出し、３−ヒ
ドロキシ−MB−530Bカルボン酸メチルエステ
ルを含む部分を分離、採取し、精製すると３−ヒ
ドロキシ−MB−530Bカルボン酸メチルエステ
ル180mgが得られた。なお、本操作におけるジア
ゾメタンに代えて適当なジアゾアルカンを使用す
ると、相当する３−ヒドロキシ−MB−530Bカ
ルボン酸のアルキルエステルが得られる。 ３−ヒドロキシ−MB−530Bカルボン酸およ
び６−ヒドロキシ−イソMB−530Bカルボン酸
はともに次の物性値を有する。 １ TLC TLCプレート；メルク社製シリカゲル Art5715 溶媒；ベンゼン：アセトン：酢酸＝50：50：３ Rf値0.47 ３−ヒドロキシ−MB−530Bカルボン酸メチ
ルエステルは次の物性値を有する。 １ NMRスペクトル 重クロロホルム中、内部標準にTMSを使用
して、90MHzで測定した。（CDC3，δ：
ppm） 3.72（3H，一重線） 4.28（1H，五重線） 5.45（2H，多重線） 5.93（1H，四重線） 6.01（1H，二重線） ２ 紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液） λmax（nm）：229，236，244.5 ３ 赤外部吸収スペクトル（薄膜法）cm-1： 3410，2975，1730 ４ 元素分析値（％）C25H40O7として 理論値 Ｃ，66.34；Ｈ，8.91 実験値 Ｃ，66.30；Ｈ，9.02 実施例 ２ ６−ヒドロキシ−イソMB−530Bカルボン酸
メチルエステル ムコール・ヒイマリス・ホルマ・ヒイマリス
IFO 5834を用いて実施例１と同様に処理すると、
MB−530Bラクトンの変換反応液1.9が得られ
た。得られた変換反応液を以下、実施例１と同様
に処理すると、所望の目的化合物170mgが得られ
た。なお、本操作におけるジアゾメタンに代えて
適当なジアゾアルカンを使用すると、相当する６
−ヒドロキシ−イソMB−530Bカルボン酸のア
ルキルエステルが得られる。 ６−ヒドロキシ−イソMB−530Bカルボン酸
メチルエステルは次の物性値を有する。 １ NMRスペクトル 重アセトン中、内部標準にTMSを使用して、
90MHzで測定した。（CD3COCD3，δ：ppm） 3.70（3H，一重線） 4.22（1H，多重線） 5.42（1H，多重線） 5.57（1H，多重線） 5.92（1H，二重線） ２ 紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液） λmax（nm）：238.4 ３ 赤外部吸収スペクトル（薄膜法）cm-1： 3400，2960，1732 ４ 元素分析値（％）C25H40O7として 理論値 Ｃ，66.34；Ｈ，8.91 実験値 Ｃ，66.28；Ｈ，8.99 実施例 ３ ６−ヒドロキシ−イソMB−530Bラクトン ムコール・ヒイマリス・ホルマ・ヒイマリス
IFO 5834を用いて実施例１と同様に処理すると、
MB−530Bラクトンの変換反応液1.9が得られ
た。得られた変換反応液をトリフルオロ酢酸でPH
3.0に調整した。次いで酢酸エチル１を用いて
３回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥後、トリフルオロ酢酸の触媒
量を加えた。次いで抽出液を５％炭酸水素ナトリ
ウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧乾
固した。得られた残留物をローバー・カラム（メ
ルク社製、Si60サイズＡ）を用い、酢酸エチルで
精製すると所望の目的化合物212mgが得られた。 ６−ヒドロキシ−イソMB−530Bラクトンは
次の物性値を有する。 １ NMRスペクトル 重アセトン中、内部標準にTMSを使用して、
90MHzで測定した。（CD3COCD3，δ：ppm） 3.94（1H，二重線） 4.35（1H，多重線） 4.66（1H，多重線） 5.45（1H，多重線） 5.62（1H，二重線） 5.91（1H，一重線） ２ 紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液） λmax（nm）：238.4 ３ 赤外部吸収スペクトル（KBr法）cm-1： 3450，1730 ４ マススペクトル m/e：420（M+） ５ 元素分析値（％）C24H36O6として 理論値 Ｃ，68.58；Ｈ，8.63 実験値 Ｃ，68.33；Ｈ，8.81 実施例 ４ ３−ヒドロキシ−MB−530Bカルボン酸ナト
リウム塩 ３−ヒドロキシ−MB−530Bカルボン酸メチ
ルエステル100mgを0.1N水酸化ナトリウム水溶液
に溶解し、30℃で１時間攪拌した。次いでこの溶
液をクロロホルムを用いて洗浄し、凍結乾燥に付
すと所望の目的化合物93mgが得られた。 ３−ヒドロキシ−MB−530Bカルボン酸ナト
リウム塩は次の物性値を有する。 １ NMRスペクトル 重水中、内部標準にDSSを使用して、
90MHzで測定した。（D2Ｏ，δ：ppm） 5.40（2H，多重線） 5.89（1H，四重線） 6.00（1H，二重線） ２ 紫外部吸収スペクトル（水溶液） λmax（nm）：229，236，245 ３ 赤外部吸収スペクトル（KBr法）cm-1： 3400〜2900，1580 ４ 元素分析値（％）C24H37O7Naとして 理論値 Ｃ，62.59；Ｈ，8.097 実験値 Ｃ，62.37；Ｈ，8.21 実施例 ５ ６−ヒドロキシ−イソMB−530Bカルボン酸
ナトリウム塩 ６−ヒドロキシ−イソMB−530Bラクトン100
mgを少量のアセトンに溶解し、次いで当量の
0.2N水酸化ナトリウム水溶液を加えて、室温で
攪拌した。次いでこの溶液を凍結乾燥に付すと所
望の目的化合物106mgが得られた。 ６−ヒドロキシ−イソMB−530Bカルボン酸
ナトリウム塩は次の物性値を有する。 １ NMRスペクトル 重水中、内部標準にDSSを使用して、
90MHzで測定した。（D2Ｏ，δ：ppm） 3.78（1H，多重線） 4.01（1H，多重線） 4.13（1H，多重線） 5.49（1H，多重線） 5.62（1H，多重線） 6.02（1H，巾広い一重線） ２ 紫外部吸収スペクトル（水溶液）cm-1 λmax（nm）：238 ３ 赤外部吸収スペクトル（KBr法）cm-1： 3400〜2900，1575 ４ 元素分析値（％）C24H37O7Naとして 理論値 Ｃ，62.59；Ｈ，8.097 実験値 Ｃ，62.28；Ｈ，8.31 実施例 ６ ３−ヒドロキシ−MB−530Bカルボン酸メチ
ルエステル 下記組成の培地100mlを含有する500ml容三角フ
ラスコ20本にムコール・ヒイマリス・ホルマ・ヒ
イマリス IFO 5834を植菌し、26℃、220r.p.m
で振盪培養し、４日後、MB−530Bカルボン酸
ナトリウム塩を最終濃度で0.05％になるように添
加して更に６日間、26℃、220r.p.mで培養した。 培地組成 グルコース 1.0％ ペプトン 0.2 肉エキス 0.1 酵母エキス 0.1 コーン・スチープリカー 0.3 水道水 残 （PH無修正） 培養終了後、変換反応液を実施例１と同様に処
理すると所望の目的化合物80mgが得られた。 物性値は実施例１で得られたものと同じであつ
た。 実施例 ７ ６−ヒドロキシ−イソMB−530Bカルボン酸
メチルエステル ムコール・ヒイマリス・ホルマ・ヒイマリス
IFO 5834を用いて実施例６と同様に処理すると、
MB−530Bカルボン酸ナトリウム塩の変換反応
液が得られた。得られた変換反応液を実施例２と
同様に処理すると所望の目的化合物90mgが得られ
た。 物性値は実施例２で得られたものと同じであつ
た。 実施例 ８ ６−ヒドロキシ−イソMB−530Bラクトン ムコール・ヒイマリス・ホルマ・ヒイマリス
IFO 5834を用いて実施例６と同様に処理すると、
MB−530Bカルボン酸ナトリウム塩の変換反応
液が得られた。得られた変換反応液を実施例３と
同様に処理すると所望の目的化合物97mgが得られ
た。 物性値は実施例３で得られたものと同じであつ
た。 なお、原料化合物にMB−530Bカルボン酸ア
ルキルエステルを用いて実施例と同様に微生物変
換反応を行なつても、目的のアルキルエステル体
が得られる。 試験例 １ コレステロール合成阻害作用 前記式（）で示されるMB−530B誘導体も
しくはこの閉環ラクトン体またはその薬理上許容
しうる塩は、コレステロール合成経路上の律速酵
素として知られる３−ヒドロキシ−３−メチルグ
ルタリル・コエンザイムＡリダクターゼ（３−
hydroxy−３−methylglutaryl−CoA
reductase）を特異的に阻害することが分つた。
これら化合物のコレステロール合成阻害作用〔ジ
ヤーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー
（J.Biol.Chem，）234巻、2835頁（1959年）記載
の方法で測定〕を第１表に示す。
【表】
酸ナトリウム塩
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、R1は水素原子または低級アルキル基を
示し、R2は基【式】 または【式】を示 す。）で示されるMB−530B誘導体もしくはこの
閉環ラクトン体またはその薬理上許容しうる塩。 ２ MB−530Bラクトン、MB−530Bカルボン
酸もしくはその薬理上許容しうる塩、またはMB
−530Bカルボン酸アルキルエステル（以下、こ
れらをMB−530B化合物と総称する。）を式 （式中、R1は水素原子または低級アルキル基を
示し、R2は基【式】 または【式】を示 す。）で示されるMB−530B誘導体もしくはこの
閉環ラクトン体またはその薬理上許容しうる塩に
変換し得る。ムコール属に属する微生物を、MB
−530B化合物を含有する培地で培養するか、あ
るいはこれらの微生物の酵素抽出液とMB−
530B化合物とを接触せしめてMB−530B化合物
を前記式（）で示されるMB−530B誘導体も
しくはこの閉環ラクトン体またはその薬理上許容
しうる塩に変換せしめ、変換反応物を含む系より
前記式（）で示されるMB−530B誘導体もし
くはこの閉環ラクトン体またはその薬理上許容し
うる塩を採取することを特徴とする前記式（）
で示されるMB−530B誘導体もしくはこの閉環
ラクトン体またはその薬理上許容しうる塩の製造
法。
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