JPS6355502B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPS6355502B2
JPS6355502B2 JP56114038A JP11403881A JPS6355502B2 JP S6355502 B2 JPS6355502 B2 JP S6355502B2 JP 56114038 A JP56114038 A JP 56114038A JP 11403881 A JP11403881 A JP 11403881A JP S6355502 B2 JPS6355502 B2 JP S6355502B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methoxy
isoml
carboxylic acid
iso
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
JP56114038A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS5815968A (ja
Inventor
Akira Terahara
Minoru Tanaka
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co Ltd filed Critical Sankyo Co Ltd
Priority to JP56114038A priority Critical patent/JPS5815968A/ja
Priority to US06/395,968 priority patent/US4447626A/en
Priority to EP82303576A priority patent/EP0070649B1/en
Priority to DE8282303576T priority patent/DE3279304D1/de
Priority to AT82303576T priority patent/ATE39487T1/de
Priority to CA000406984A priority patent/CA1185199A/en
Priority to AU85926/82A priority patent/AU547968B2/en
Priority to FI822567A priority patent/FI75186C/fi
Priority to DK325782A priority patent/DK159397C/da
Priority to ES514185A priority patent/ES8308358A1/es
Priority to IE1738/82A priority patent/IE54747B1/en
Priority to KR8203252A priority patent/KR880001354B1/ko
Publication of JPS5815968A publication Critical patent/JPS5815968A/ja
Publication of JPS6355502B2 publication Critical patent/JPS6355502B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/14—Fungi; Culture media therefor
    • C12N1/145—Fungal isolates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
    • C12P17/06—Oxygen as only ring hetero atoms containing a six-membered hetero ring, e.g. fluorescein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/62—Carboxylic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/645—Fungi ; Processes using fungi

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Steering-Linkage Mechanisms And Four-Wheel Steering (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規な６―メトキシ―イソML―236B
誘導体およびその製法に関する。 更に詳しくは、本発明は 式 〔式中、Ｘは
【式】あるいは
【式】（式中、Ｒは水素原子また は低級アルキル基を示す。）またはその薬理上許
容しうる塩〕で示される６―メトキシ―イソML
―236B誘導体およびその製法に関する。 上記式中、Ｒが低級アルキル基である場合に
は、アルキルエステルを形成し、Ｒとしては例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチルなどをあげることができる。 Ｒが水素原子である場合には、薬理上許容しう
る塩を形成し得る。例えば金属塩（特開昭53−
56314参照）、アミノ酸塩（特開昭54−28828参照）
またはアミン塩（特開昭57−123140参照）であ
り、特にアルカリ金属塩、最適にはナトリウムま
たはカリウム塩である。 ここに、以下前記式（）で示される６―メト
キシ―イソML―236B誘導体において、Ｘが
【式】である化合物を６―メトキシ― イソML―236Bラクトン、Ｘが
【式】のうち、Ｒが水素原子であ る化合物を６―メトキシ―イソML―236Bカルボ
ン酸、Ｒが低級アルキル基である化合物を６―メ
トキシ―イソML―236Bカルボン酸アルキルエス
テル、Ｒが水素原子である場合に形成される薬理
上許容しうる塩を６―メトキシ―イソML―236B
カルボン酸塩と略称する。 前記式（）で示される６―メトキシ―イソ
ML―236B誘導体は、コレステロールの合成を阻
害することにより血中の脂質を低下させる作用を
有し、例えば高脂血症治療剤、動脈硬化予防薬と
して医薬に使用することができる。 本発明の原料物質であるML―236Bラクトンお
よびML―236Bカルボン酸は既知物質であり、青
カビの一種ペニシリウム・チトリヌムの代謝産物
より分離、精製される。その化学構造式は次式 および で示される通りであり、実験動物から分離した酵
素系や培養細胞系においてコレステロールの生合
成をその律速酵素の３―ヒドロキシ―３―メチル
グルタリル・コエンザイムＡリダクターゼと競合
することにより阻害し、動物の個体レベルにおい
ても強力な血清コレステロールの低下作用を示す
ことが知られている（特開昭50−155690号、ジヤ
ーナル・オブ・アンチビオテイクス 29巻1346〜
1348頁 1976年）。 同様にML―236Bカルボン酸アルキルエステル
は次式 （式中、R1はアルキル基を示す。） で示され（特開昭53−84954）、ML―236Bカルボ
ン酸の薬理上許容しうる塩としては金属塩（特開
昭53−56314）、アミノ酸塩（特開昭54−28828）、
アミン塩（特開昭57−123140）があげられ、これ
らもまたコレステロール阻害作用を示すことが知
られている。 以下、ML―236Bラクトン、ML―236Bカルボ
ン酸もしくはその薬理上許容しうる塩、または
ML―236Bカルボン酸アルキルエステルをML―
236B化合物と総称する。 本発明者らは、ML―236B化合物の微生物変換
を研究中に、前記式（）で示される６―メトキ
シ―イソML―236B誘導体が、顕著なコレステロ
ール阻害作用を有することを見い出し、本発明を
完成した。 ML―236B化合物を前記式（）で示される６
―メトキシ―イソML―236B誘導体に変換せしめ
得る微生物としては接合菌類に属するシンセフア
ラストラム（Syncephalastrum）属、アブシジア
（Absidia）属およびカニンガメラ
（Cunninghamella）属があげられる。 これらに属する微生物の中、特に シンセフアラストラム・ラセモーサム
（Syncephalastrum racemosum）IFO 4814同
IFO 4828 アブシジア・コエルレア（Absidia coerulea）
IFO 4423 カニンガメラ・エチヌラータ（Cunninghamella
echinulata） IFO 4445 が好適である。 本発明において好適に用いられる微生物はいず
れも公的な保存機関（IFO）より入手可能であ
る。 ML―236B化合物を前記式（）で示される６
―メトキシ―イソML―236B誘導体に変換せしめ
るには、ML―236B化合物を含む培地で微生物菌
体（生菌または休止菌体系）を培養するか、場合
によつてはこれらの微生物の酵素抽出液（無細胞
抽出液）をML―236B化合物と接触せしめること
によつても達成される。 この場合、微生物（生菌）培養では培養条件に
よつて６―メトキシ―イソML―236Bカルボン
酸、６―メトキシ―イソML―236Bラクトン、６
―メトキシ―イソML―236Bカルボン酸アルキル
エステルまたは６―メトキシ―イソML―236Bカ
ルボン酸塩として生成する。また、休止菌体系お
よび酵素抽出液（無細胞抽出液）では６―メトキ
シ―イソML―236Bカルボン酸塩として得られ
る。 あるいは、ML―236B化合物から微生物変換に
よつて得られる６―メトキシ―イソML―236Bカ
ルボン酸をそのまま、または６―メトキシ―イソ
ML―236Bラクトンに変換した後、所望により化
学的常法、例えばジアゾアルカンまたは塩を形成
する物質と処理することにより、これらを６―メ
トキシ―イソML―236Bカルボン酸アルキルエス
テルもしくは６―メトキシ―イソML―236Bカル
ボン酸塩として得ることもできる。また、同様に
例えば６―メトキシ―イソML―236Bカルボン酸
塩を所望により化学的常法によつて処理すること
により、６―メトキシ―イソML―236Bカルボン
酸アルキルエステルに変換することもできる。 このようにして得られた６―メトキシ―イソ
ML―236B誘導体はコレステロールの生合成を阻
害することにより、血中の脂質を低下させる作用
を有し、例えば抗脂血剤、動脈硬化予防薬として
医薬に使用することができる。 これらの化合物は経口的または非経口的に例え
ばカプセル剤、錠剤、注射剤等の形で投与するこ
とができる。投与量は年令、症状、体重等によつ
て異るが、通常は成人に対し１日約0.5mg〜500mg
を３〜４回に分けて投与される。しかし必要に応
じてそれ以上の量を使用することもできる。 次に実施例を示す。 実施例 １ 下記組成の培地100mlを含有する500ml容三角フ
ラスコ20本にアブシジア・コエルレアIFO 4423
を植菌し、26℃、220rpmで振盪培養し、４日後、
ML―236Bラクトンを最終濃度で0.05％になるよ
うに添加して更に６日間26℃、220rpmで培養し
た。 培地組成 グルコース 2.0 ％ K2HPO4 0.15 MgSO4・7H2O 0.15 NH4NO3 0.1 ペプトン 0.1 C.S.L 0.2 イーストエキストラクト 0.1 ZnSO4・7H2O 0.001 水道水 残 （PH7.0に調整） 培養終了後、変換反応液を過し、液をトリ
フルオロ酢酸でPH３に調整した。次いで、１の
酢酸エチルで３回抽出すると６―メトキシ―イソ
ML―236Bカルボン酸を含む区分が得られた。上
記抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで脱水後、触媒量のトリフルオロ酢酸を添加
してラクトン化した。次いで、上記抽出液を５％
炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで脱水後、減圧乾固した。残留物をロー
バー・カラム（メルク社製、Si60、サイズＡ）を
用い、ベンゼン―アセトン（７：３）系で溶出
し、精製すると６―メトキシ―イソML―236Bラ
クトン23mgが得られた。 ６―メトキシ―イソML―236Bラクトンの特性
値 １ NMRスペクトル（CDCl3）δ：ppm 重クロロホルム中、内部標準にTMSを使用し
て、90MHzで測定した。 6.15（1H、二重線） 5.70（1H、四重線） 5.70（1H、多重線） 5.40（1H、 〃 ） 4.60（1H、 〃 ） 4.40（1H、 〃 ） 3.45（1H、二重線） 3.30（3H、一重線） ２ 紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液） λmax（nm）：235 ３ 赤外部吸収スペクトル（薄膜法）cm-1： 3450，1730 ４ マススペクトル ｍ／ｅ：420（M+），402，318，300，286，268 ５ TLC TLCプレート；メルク社製シリカゲルArt5715 溶媒；ベンゼン：アセトン（１：１） Rf値；0.7 ６ 元素分析値（％） C24H36O6として 理論値 Ｃ，68.54；Ｈ，8.63 実験値 Ｃ，68.53；Ｈ，8.81 実施例 ２ ６―メトキシ―イソML―236Bラクトン１ｇを
少量のアセトンに溶解し、次いで0.2N水酸化ナ
トリウム水溶液13mlを添加して40℃で１時間加水
分解した。反応終了後、反応混合物よりアセトン
を留去し、次いでクロロホルム５mlで洗浄した。
水層を0.1N塩酸でPH8.0に調整し、次いで６―メ
トキシ―イソML―236Bカルボン酸ナトリウム塩
を含む区分をダイヤイオンHP―20カラム（三菱
化成工業(株)製品）に吸着させた。50％アセトンで
６―メトキシ―イソML―236Bカルボン酸ナトリ
ウム塩を含有する区分を溶出し、アセトンを留去
した後、凍結乾燥に付すと６―メトキシ―イソ
ML―236Bカルボン酸ナトリウム塩1.003ｇが得
られた。 ６―メトキシ―イソML―236Bカルボン酸ナト
リウム塩は次の物性値を有する。 １ NMRスペクトル 重メタノール中、内部標準にTMSを使用して、
60MHzで測定した。（CD3OD、δ：ppm） 3.31（3H、一重線） 5.42（1H、多重線） 5.70（1H、多重線） 5.71（1H、四重線） 6.12（1H、二重線） ２ 紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液） λmax（nm）：235 ３ 赤外部吸収スペクトル（薄膜法）cm-1： 3400，2950，1580 ４ 元素分析値（％）C24H37O7Naとして 理論値 Ｃ，62.61；Ｈ，8.04 実験値 Ｃ，62.54；Ｈ，8.11 実施例 ３ ６―メトキシ―イソML―236Bカルボン酸ナト
リウム塩１ｇを少量のメタノールに溶解し、次い
で冷却下でトリフルオロ酢酸を加えて酸性とした
後、直ちにジアゾメタン溶液を加え30分間放置し
た。反応終了後、反応混合物より溶剤を留去し
た。得られた残留物をローバー・カラム（メルク
社製、RP―８ サイズＢ）を用い、メタノー
ル：水＝６：４の系で精製すると６―メトキシ―
イソML―236Bカルボン酸メチルエステル780mg
が無色油状物として得られた。 ６―メトキシ―イソML―236Bカルボン酸メチ
ルエステルは次の物性値を有する。 １ NMRスペクトル 重クロロホルム中、内部標準にTMSを使用し
て、60MHzで測定した。（CD3Cl，δ：ppm） 3.30（3H、一重線） 3.60（3H、一重線） 4.37（1H、多重線） 4.62（1H、多重線） 5.30（1H、多重線） 5.70（1H、多重線） 5.71（1H、四重線） 6.13（1H、二重線） ２ 紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液） λmax（nm）：235 ３ 赤外部吸収スペクトル（薄膜法）cm-1： 3400，1725 ４ マススペクトル Ｎ，Ｏ―ビス（トリメチルシリル）トリフルオ
ロアセトアミドでシリル化した後、日本電子製
Ｄ―300型を用いて測定した。 ｍ／ｅ：668（M+） ５ 元素分析値（％）C25H40O7として 理論値 Ｃ，66.34；Ｈ，8.91 実験値 Ｃ，66.38；Ｈ，8.98 実施例 ４ 下記組成の培地100mlを含有する500ml容三角フ
ラスコ20本にアブシジア・コエルレア IFO
4423を植菌し、26℃，220rpmで振盪培養し、４
日後、ML―236Bカルボン酸メチルエステルを最
終濃度で0.05％になるように添加して更に６日
間、26℃，220rpmで培養した。 培地組成 グルコース 2.0 ％ K2HPO4 0.15 MgSO4・7H2O 0.15 NH4NO3 0.1 ペプトン 0.1 C.S.L 0.2 イーストエキストラクト 0.1 ZnSO4・7H2O 0.001 水道水 残 （PH7.0に調整） 培養終了後、変換反応液を以下、実施例１と同
様に処理すると６―メトキシ―イソML―236Bラ
クトン11mgが得られた。 物理恒数は実施例１で得られたものと同じであ
つた。 実施例 ５ 実施例１において、アブシジア・コエルレア
IFO 4423の代りにシンセフアラストラム・ラセ
モーサムIFO 4814を用いて同様に実施した結果、
６―メトキシ―イソML―236Bラクトン５mgが得
られた。 物理恒数は実施例１で得られたものと同じであ
つた。 実施例 ６ 実施例１において、アブシジア・コエルレア
IFO 4423の代りにカニンガメラ・エチヌラータ
IFO 4445を用いて同様に実施した結果、６―メ
トキシ―イソML―236Bラクトン３mgが得られ
た。 物理恒数は実施例１で得られたものと同じであ
つた。 実施例 ７ 実施例１と同じ組成の培地100mlを含有する500
ml容三角フラスコ20本に、アブシジア・コエルレ
アIFO 4423を植菌し、26℃，220r.p.mで振盪培
養した。４日後、遠心分離に付して集菌した。次
いで集菌した変換菌菌体を生理食塩水で洗浄し、
再び集菌した。集菌した変換菌菌体を0.1M燐酸
緩衝液（PH7.0）1.8に懸濁した。懸濁液にML
―236Bカルボン酸ナトリウム塩およびグルコー
スを各々最終濃度0.05％および0.2％で添加して、
５日間、26℃，220 r.p.mで培養した。培養終了
後、得られた変換反応液を過し、次いで実施例
１と同様に処理すると６―メトキシ―イソML―
236Bラクトン８mgが得られた。 物理恒数は実施例１で得られたものと同じであ
つた。 試験例１ コレステロール合成阻害作用 前記式（）で示される６―メトキシ―イソ
ML―236B誘導体は、コレステロール合成経路上
の律速酵素として知られる３―ヒドロキシ―３―
メチルグルタリル・コエンザイムＡリダクターゼ
（３―hydroxy―３―methyl―glutaryl―CoA
reductase）を特異的に阻害することが分つた。
これら化合物のコレステロール合成阻害作用〔ジ
ヤーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー
（J.Biol.Chem.）、234巻、2835頁（1959年）記載
の方法で測定〕を第１表に示す。 第１表 コレステロール合成を50％阻害する 濃度（μｇ／ml） 6‐メトキシ‐イソML‐236Bラクトン 0.015 6‐メトキシ‐イソML‐236Bカルボン 酸ナトリウム塩 0.0044 ML‐236Bラクトン 0.010

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、Ｘは【式】あるいは 【式】（式中、Ｒは水素原子また は低級アルキル基を示す。）またはその薬理上許
    容しうる塩〕で示される６―メトキシ―イソML
    ―236B誘導体。 ２ 式 〔式中、Ｘは【式】あるいは 【式】（式中、Ｒは水素原子また は低級アルキル基を示す。）またはその薬理上許
    容しうる塩〕で示されるML―236B化合物を、式 〔式中、Ｘは【式】あるいは 【式】（式中、Ｒは水素原子また は低級アルキル基を示す。）またはその薬理上許
    容しうる塩〕で示される６―メトキシ―イソML
    ―236B誘導体に変換しうるシンセフアラストラ
    ム属、アブシジア属またはカニンガメラ属に属す
    る微生物をML―236B化合物を含有する培地で培
    養するか、あるいはこれらの微生物の酵素抽出液
    とML―236B化合物を接触せしめてML―236B化
    合物を６―メトキシ―イソML―236B誘導体に変
    換せしめ、変換反応物を含む系より６―メトキシ
    ―イソML―236B誘導体を採取することを特徴と
    する６―メトキシ―イソML―236B誘導体の製造
    法。
JP56114038A 1981-07-21 1981-07-21 Ｍｌ−２３６ｂ誘導体およびその製法 Granted JPS5815968A (ja)

Priority Applications (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP56114038A JPS5815968A (ja) 1981-07-21 1981-07-21 Ｍｌ−２３６ｂ誘導体およびその製法
US06/395,968 US4447626A (en) 1981-07-21 1982-07-07 ML-236B Derivatives
EP82303576A EP0070649B1 (en) 1981-07-21 1982-07-08 Ml-236b derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE8282303576T DE3279304D1 (en) 1981-07-21 1982-07-08 Ml-236b derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AT82303576T ATE39487T1 (de) 1981-07-21 1982-07-08 Ml-236b-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
CA000406984A CA1185199A (en) 1981-07-21 1982-07-09 Ml-236b derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU85926/82A AU547968B2 (en) 1981-07-21 1982-07-12 Ml-236b derivatives i.e. alactone and the corresponding free hydroxy-carboxylic acid
FI822567A FI75186C (fi) 1981-07-21 1982-07-20 Foerfarande foer framstaellning av ml-236b-derivat.
DK325782A DK159397C (da) 1981-07-21 1982-07-20 Fremgangsmaade til fremstilling af cholesterolsyntese-inhiberende derivater af forbindelserne ml-236b lacton og ml-236b carboxylsyre
ES514185A ES8308358A1 (es) 1981-07-21 1982-07-20 Un procedimiento para la preparacion de una serie de nuevos derivados del compuesto ml-236b
IE1738/82A IE54747B1 (en) 1981-07-21 1982-07-20 Ml-236b derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR8203252A KR880001354B1 (ko) 1981-07-21 1982-07-21 Ml-236b 유도체의 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP56114038A JPS5815968A (ja) 1981-07-21 1981-07-21 Ｍｌ−２３６ｂ誘導体およびその製法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS5815968A JPS5815968A (ja) 1983-01-29
JPS6355502B2 true JPS6355502B2 (ja) 1988-11-02

Family

ID=14627469

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP56114038A Granted JPS5815968A (ja) 1981-07-21 1981-07-21 Ｍｌ−２３６ｂ誘導体およびその製法

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4447626A (ja)
EP (1) EP0070649B1 (ja)
JP (1) JPS5815968A (ja)
KR (1) KR880001354B1 (ja)
AT (1) ATE39487T1 (ja)
AU (1) AU547968B2 (ja)
CA (1) CA1185199A (ja)
DE (1) DE3279304D1 (ja)
DK (1) DK159397C (ja)
ES (1) ES8308358A1 (ja)
FI (1) FI75186C (ja)
IE (1) IE54747B1 (ja)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4611081A (en) * 1985-07-05 1986-09-09 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors intermediates
USRE33033E (en) * 1985-07-05 1989-08-22 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors intermediates
US4841074A (en) * 1987-12-11 1989-06-20 Merck & Co., Inc. Intermediates and processes for 6-carboxy HMG-CoA reductase inhibitors
JP2792600B2 (ja) * 1989-04-14 1998-09-03 旭電化工業株式会社 メバロン酸生産菌
DE69025817T2 (de) * 1989-06-09 1996-11-14 Merck & Co Inc 3-Keto-HMG-CoA Reduktase-Inhibitoren
KR100186758B1 (ko) * 1996-08-09 1999-04-01 영진약품공업 주식회사 프라바스타틴(pravastatin)전구체의제조방법
IN191580B (ja) 1999-12-17 2003-12-06 Ranbaxy Lab Ltd

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5612114B2 (ja) * 1974-06-07 1981-03-18
MX7065E (es) * 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b

Also Published As

Publication number Publication date
US4447626A (en) 1984-05-08
EP0070649B1 (en) 1988-12-28
FI822567A0 (fi) 1982-07-20
ES514185A0 (es) 1983-08-16
IE821738L (en) 1983-01-21
DK159397C (da) 1991-03-25
DK325782A (da) 1983-01-22
EP0070649A3 (en) 1984-04-04
ATE39487T1 (de) 1989-01-15
DK159397B (da) 1990-10-08
AU8592682A (en) 1983-01-27
FI75186B (fi) 1988-01-29
EP0070649A2 (en) 1983-01-26
FI822567L (fi) 1983-01-22
KR880001354B1 (ko) 1988-07-28
JPS5815968A (ja) 1983-01-29
IE54747B1 (en) 1990-01-31
ES8308358A1 (es) 1983-08-16
CA1185199A (en) 1985-04-09
FI75186C (fi) 1988-05-09
AU547968B2 (en) 1985-11-14
KR840000519A (ko) 1984-02-25
DE3279304D1 (en) 1989-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0371419B2 (ja)
US4444784A (en) Antihypercholesterolemic compounds
US4940727A (en) Novel HMG-CoA reductase inhibitors
US4319039A (en) Preparation of ammonium salt of hypocholesteremic fermentation product
CA1340331C (en) Hmg-coa reductase inhibitors
US5116870A (en) HMG-CoA reductase inhibitors
US4294846A (en) Hypocholesteremic fermentation products and products of preparation
JPH0371116B2 (ja)
CA1328878C (en) Antihypercholesterolemic agents
JPS6366306B2 (ja)
JPH04297439A (ja) ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害代謝物
US4420491A (en) Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
JPS6355502B2 (ja)
USRE36481E (en) HMG-CoA reductase inhibitors
JPH0354103B2 (ja)
JPS6254476B2 (ja)
JPH0355471B2 (ja)
JPH0333698B2 (ja)
JP2582785B2 (ja) 新規ＨＭＧ−ＣｏＡレダクタ−ゼ阻害剤
CA1340452C (en) Novel hmg-coa reductase inhibitors
JPH0366297B2 (ja)
JPS6328595B2 (ja)
JPH0379332B2 (ja)
EP0408806A1 (en) Antihypercholesterolemic agents
JPH0141130B2 (ja)