JPH04297439A - ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害代謝物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】高コレステロール血症は冠動脈硬化のよう
な虚血性心疾患の主な危険因子の１つとして知られてい
る。従来、胆汁酸除去剤はこの治療薬として使用されて
きたが、それらは中程度の効果しか示さず、かつ１度に
数グラムを使用する様に多量の薬剤を使用しなければな
らず、しかもそれらは決して味のよいものではなかった
。

【０００２】現在販売されているＭＥＶＡＣＯＲ（商標
）（ロバスタチン）は非常に活性な抗高コレステロール
血症薬の１つであり、これはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を
阻害することによりコレステロール生合成を抑制するこ
とによって作用を示す。天然醗酵産物のメバスタチンや
ロバスタチンに加えて数種のそれらの半合成あるいは全
合成類縁体が存在する。

【０００３】天然物およびそれらの半合成類縁体は通常
以下の構造を有する：

【化２】 式中、Ｒ１　は水素、Ｃ１−５　のアルキルあるいはフ
ェニル基、ジメチルアミノ基またはアセチルアミノ基か
ら成る群で置換されたＣ１−５　のアルキルおよびＲ＊
　はポリヒドロナフチル基である。

【０００４】Ｕ．Ｓ．特許第４，５１７，３７３号はＲ
＊　が

【化３】 である上記一般式で表わされる半合成水酸基を含む化合
物を開示している。

【０００５】Ｕ．Ｓ．特許第４，５３７，８５９号およ
び第４，４４８，９７９号にもＲ＊が

【化４】 である上記一般式で表わされる半合成水酸基を含む化合
物を開示している。これらの化合物は相当する水酸基の
ついていない化合物からある種の微生物によって変換さ
れる。１例としてＵ．Ｓ．特許第４，５３７，８５９号
に記載されているＮｏｃａｒｄｉａ（ノカルディア）属
が上げられる。

【０００６】英国特許第２，０７５，０１３号において
上記の構造でＲ＊　が以下の構造である半合成水酸基を
含む化合物が開示されている。

【化５】 ここで、Ｒ１　はＨまたはメチルで、Ｒ２　はＨあるい
はアシル基である。

【０００７】１９８８年１０月６日に提出されたＵ．Ｓ
．特許出願第２５４，５２５号において上記の化合物で
Ｒ＊　が以下の６位が置換された化合物が報告されてい
る。

【化６】 ここで、ＲはＣＨ２　ＯＨ，ＣＨ２　ＯＣ（Ｏ）Ｒ４，
ＣＯ２　Ｒ７　またはＣ（Ｏ）ＮＲ８　Ｒ９　でありＲ
１　、Ｒ４　、Ｒ７　、Ｒ８　およびＲ９　は広義の有
機化合物である。

【０００８】Ｕ．Ｓ．特許第４，６０４，４７２号およ
び第４，７３３，００３号で上記の化合物においてＲ＊
　が以下の構造である化合物が発表されている。

【化７】 ここで、Ｘは水素原子あるいは２−メチルブチリル基、
Ｙは水素原子またはメチル基、Ｒ１　およびＲ２　は共
にあるいはどちらかが酸素原子あるいは＝Ｎ−ＯＲ３で
あり、Ｒ３　は水素あるいはアルキル基である。

【０００９】１９８８年６月２９日に提出された係属中
のＵ．Ｓ．特許出願第２１３，０１０号に上記の化合物
でＲ＊　が以下の構造を有し５位が酸化された化合物が
開示されている。

【化８】 Ｒ４　はＨ、アルキル基あるいは置換されたアルキル基
であり、Ｒ５　およびＲ６　はＨ、ＯＨ、あるいはＯＲ
７　であり、Ｒ７　はリン酸基またはアシル基を示す。

【００１０】１９８８年６月２９日に提出された係属中
のＵ．Ｓ．特許出願第２１２，７６７号に上記の化合物
で、Ｒ＊　が以下の構造を有し５位がオキサ、チアおよ
びアザである化合物が開示されている。

【化９】 Ｒ１　はアルキル基あるいは置換されたアルキル基、Ｒ
２　およびＲ３　はＨ、アルキル基、あるいは置換され
たアルキル基であり、ＸはＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ　またはＮＲ
４であり、Ｒ４　は水素、アルキル基、置換されたアル
キル基を示す。

【００１１】本発明は構造式（Ｉ）及び（ＩＩ）：

【化
１０】 のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤に関するものであるこ
こで、ＲはＣ１−１０のアルキル基；Ｒ１　はＨあるい
はＯ−Ｒ２　；Ｒ２　はＨあるいはＣ１−５　のアルキ
ル基；およびＲ３　はＨあるいはＣ１−５　のアルキル
基あるいはＲ３　がＨのときの製薬上許容されている構
造式（ＩＩ）の塩；本発明の１例としては、Ｒが２−ブ
チルあるいは２−メチル−２−ブチル；およびＲ１　が
Ｈ、あるいはＯＲ２　であるもの。特に具体的な例は次
のような化合物である。 （ａ）Ｒが２−メチル−２−ブチルおよびＲ１　がＨ；
（ｂ）Ｒが２−メチル−２−ブチルおよびＲ１　がＯＨ
；（ｃ）Ｒが２−ブチルおよびＲ１　がＨ；（ｄ）Ｒが
２−ブチルおよびＲ１　がＯＨ；

【００１２】本化合物
はテトラヒドロシンバスタチンおよびその８−エステル
体あるいは５−ヒドロキシまたは５−アルコキシ−テト
ラヒドロシンバスタチンからのラット肝による代謝物と
して形成される化合物である。この出発物質の調製はＵ
．Ｓ．特許第４，４４４，７８４号および第４，８６４
，０３５号および欧州公報第３４９，０６３号に記載さ
れている。Ｒ３　が水素あるいはその製薬的に許容され
ている塩である構造式（ＩＩ）の化合物は簡便に化合物
（Ｉ）のラクトンを温和なアルカリ加水分解、続く注意
深い酸性化、そして標準方法を利用する適当な塩の形成
によって調製される。

【００１３】本発明の化合物の好ましい金属塩としてナ
トリウムあるいはカリウムのようなアルカリ金属塩、カ
ルシウムのようなアルカリ土類金属塩、あるいはマグネ
シウム、アルミニウム、鉄、亜鉛、銅、ニッケル、コバ
ルト等の他の金属塩であり、これらの中でもアルカリ金
属、アルカリ土類金属、マグネシウム、アルミニウム塩
が好ましく、ナトリウム、カルシウム、およびアルミニ
ウム塩が最も好ましい。アミノ酸塩を形成するのに好ま
しいアミノ酸は塩基性アミノ酸であり、それらはアルギ
ニン、リジン、α，β−ジアミノブチリル酸あるいはオ
ルニチンである。アミン塩を形成するのに好ましいアミ
ンはｔ−オクチルアミン、ジベンジルアミン、エチレン
ジアミン、モルフォリン、およびトリス（ヒドロキシメ
チル）アミノメタンである。アンモニアも好ましく、ア
ンモニウム塩を形成する。メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチルあるいはペンチルエ
ステルがアルキルエステルとして好ましく、中でもメチ
ルエステルが好ましい。しかしながらフェニル−Ｃ１−
５　アルキルのような他のエステルも所望ならば使用で
きる。

【００１４】構造式（ＩＩ）のカルボン酸の金属塩はヒ
ドロキシド、炭酸あるいはそれらに類似した溶媒と構造
式（ＩＩ）のカルボン酸とを接触させることによって得
られる。水性溶媒として水が適当であるが、または水と
アルコール（メタノール、エタノール）、ケトン（アセ
トン）、脂肪族炭化水素（ヘキサン）、エステル（酢酸
エチル）等の有機溶媒との混合溶液として使用され得る
。 親水性の有機溶媒と水の混合溶液が好ましい。このよう
な反応は通常室温で行なわれるが、所望ならば加熱ある
いは冷却して行っても良い。

【００１５】構造式（ＩＩ）のカルボン酸のアミン塩は
水性溶媒中でアミンと構造式（ＩＩ）のカルボン酸とを
接触させることによって得ることができる。適切な水性
溶媒は水、および水とアルコール（メタノール、エタノ
ール）、エーテル（ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン）、ニトリル（アセトニトリル）、ケトン（アセト
ン）との混合溶液であり、本反応にはアセトン水溶液が
好ましい。この反応は室温あるいはそれよりも低温で行
なう。更に好ましい温度は５℃から１０℃であり、反応
は速やかに進行する。構造式（ＩＩ）のカルボン酸の金
属塩（上述の方法で調製される）は水性溶媒に溶解する
。 その後、得たいアミンの鉱酸（例えば塩酸）塩を添加す
る。アミンそのものを構造式（ＩＩ）のカルボン酸と反
応させる時と同じ反応条件を使用して複分解反応により
目的の産物を得ることができる。

【００１６】構造式（ＩＩ）のカルボン酸のアミノ酸塩
はアミノ酸を水性溶媒中で構造式（ＩＩ）のカルボン酸
と接触させることによって得られる。適切な水性溶媒は
水および水とアルコール（メタノール、エタノール）あ
るいはエーテル（テトラヒドロフラン）との混合溶媒で
ある。

【００１７】構造式（ＩＩ）のカルボン酸のエステル好
ましくはアルキルエステルは酸触媒、例えば鉱酸（塩酸
、硫酸）、ルイス酸（トリフルオロボロン）または酸性
イオン交換樹脂の存在化で適当なアルコールと接触させ
ることにより得ることができる。この反応に用いる溶媒
は決定的な因子にはならず、反応にはさほど影響を与え
ない。適当な溶媒はアルコールそのもの、ベンゼン、ク
ロロホルム、エーテル等である。他に所望の生成物は構
造式（ＩＩ）のカルボン酸と非置換、あるいは置換され
ているジアゾアルカンと接触させることによっても得る
ことができる。この反応は通常、酸をジアゾアルカンの
エーテル性溶液と接触させることによって能率良く起き
る。 更に代りにエステルは構造式（ＩＩ）のカルボン酸の金
属塩とハライド好ましくはアルキルハライドと適当な溶
媒中好ましくはジメチルホルムアミド、テトラヒドロフ
ラン、ジメチルスルホキサイドおよびアセトン中で接触
させることによって得ることができる。最終的にエステ
ルは構造式（Ｉ）のラクトンから適当なアルコキシドと
無水アルカノール溶媒中で反応させることにより得るこ
とができる。全てのエステル合成反応は室温近くで有効
であるが、反応系の性質によりもし必要ならば加熱した
り、冷却したりしても良い。

【００１８】構造式（Ｉ）のカルボン酸のラクトンは構
造式（ＩＩ）のカルボン酸を当業界で知られた常法に乗
っ取りラクトン化することによって得られる。

【００１９】ラクトン環のアルカリ加水分解後、固有の
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活性をＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ
．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．　、７７巻、３９５
７−３９６１ページ、１９８０年で報告されている方法
に基づいてインヴィトロで測定した。

【００２０】ＩＣ５０値は同様にして決定した元の化合
物と比較した。相対阻害活性を評価する為にロバスタチ
ン（その水酸化酸の形）の活性を１００とした。

【００２１】請求した化合物の固有のＨＭＧ−ＣｏＡ還
元酵素阻害活性を構造式（Ｉ）の活性に対する比活性と
して次に表す。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　活性（ロ
バスタチンを１００　　　　　　　　　　　　化合物　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　とした時の相対値）────────────
────────────────────────６
（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチリ
ルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−５（Ｓ），６（Ｓ）−
ジヒドロキシ−６（Ｓ）−メチル−１，２，３，４，４
ａ（Ｒ），５，６，７，８，８ａ（Ｒ）−デカヒドロ　
　　　　　　　　　４０ナフチル−１（Ｓ）］エチル］
−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−２−オン ６（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチ
リルオキシ）−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−６（Ｒ
）−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ（Ｒ），５，６
，７，８，８ａ（Ｒ）−デカヒドロナフチル−　　　　
　　　　　　　　　　２１（Ｓ）］エチル］−４（Ｒ）
−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−２−オン

【００２２】本発明の化合物は冠動脈
硬化、高脂質血症、家族性高コレステロール血症、およ
び人におけるこのような疾患を治療する為の抗高コレス
テロール血症薬として有効である。薬剤はカプセル、錠
剤、あるいは投与でき得る形で経口投与あるいは非経口
投与される。通常は経口投与が好ましい。投与量は年齢
、重度、体重、あるいは患者の状態によって変化する。 しかしながら、１日の成人に対する投与量は約１０ｍｇ
から２０００ｍｇの間で（１０から１００ｍｇが好まし
い）、２回から４回に分けて投与されうる。

【００２３】本発明の化合物は製薬的に無毒であり胆汁
酸が腸管内で再吸収できないように胆汁酸と結合する陽
性のポリマーと共に投与しても良い。このようなポリマ
ーはコレスチラミン、コレスチポールおよびポリ［メチ
ル−（３−トリメチルアミノプロピル）イミノ−トリメ
チレンジハライド］である。本発明の化合物とこれらの
ポリマーとの相対比は１：１００および１：１５，００
０である。

【００２４】本発明は冠動脈硬化、家族性高コレステロ
ール血症、あるいは高脂質血症を治療するための無毒で
治療に有効な量の構造式（Ｉ）、（ＩＩ）およびその医
薬組成物としての形で使用される時の使用法をも含む。

【００２５】次の実施例は構造式（Ｉ）、（ＩＩ）ある
いは本化合物が含有された医薬組成物の調製を示したも
のである。しかしながらこれらはここで示した請求項に
おいて解説した発明だけに限定されるものではない。

【００２６】実施例１ ６（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチ
リルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−５（Ｓ），６（Ｓ）
−ジヒドロキシ−６（Ｓ）−メチル−１，２，３，４，
４ａ（Ｒ），５，６，７，８，８ａ（Ｒ）−デカヒドロ
ナフチル−１（Ｓ）］エチル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−
オンの調製。 ａ）ミクロソームの調製 ラット肝組織（５５．６ｇ）をｐＨ７．５に調整した０
．０５Ｍトリス−１．１５％ＫＣｌバッファー（１００
ｍｌ）中でホモゲナイズした。そのホモジネートを１０
，０００ＲＰＭ　、２０分間遠心した。遠心上澄をグラ
スウールで濾過し１００，０００ｇで９０分間遠心した
。上澄を除去し、沈殿固体を１０ｍＭ　　ＥＤＴＡ−１
．１５％ＫＣｌ（１００ｍｌ）溶液に懸濁させ、更に１
００，０００ｇにて９０分間遠心した。上澄を除去し、
沈殿固体を０．２５Ｍショ糖（１５ｍｌ）に再懸濁させ
た。ミクロソームは窒素置換下−８０℃にて保存した。 最終懸濁液のタンパク質濃度は（ビュレット反応にて検
出）４０ｍｇ／ｍｌであった。 ｂ）［１４Ｃ］６（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２，２
−ジメチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−５（
Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−メチル−１，２，３，４
，４ａ（Ｒ），５，６，７，８，８ａ（Ｒ）−デカヒド
ロナフチル−１（Ｓ）］エチル］−４（Ｒ）−ヒドロキ
シ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２
−オンとミクロソームのインキュベーション。２０λの
ＤＭＳＯ中の［１４Ｃ］６（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−
（２，２−ジメチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチ
ル−５（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−メチル−１，２
，３，４，４ａ（Ｒ），５，６，７，８，８ａ（Ｒ）−
デカヒドロナフチル−１（Ｓ）］エチル］−４（Ｒ）−
ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−２−オン（化合物Ａ）（４０μｇ　）をラット肝
ミクロソーム（１００μｌ　培養液中に１ｍｇ）、Ｍｇ
Ｃｌ２　（０．１Ｍ溶液の内３０μｌ　）、ＮＡＤＰＨ
（０．０１Ｍ溶液の内５０μｌ　）とリン酸バッファー
（０．１Ｍ溶液の内１００λ、ｐＨ７．４）の存在する
試験管に注入した。この試験管２５本を水浴中３７℃に
て３０分間インキュベーションした。アセトン（１ｍｌ
）をそれぞれの試験管に添加し、更に酢酸エチル（５ｍ
ｌ）を添加した。 酢酸エチルを溜去し、残渣をメタノールに溶解し、ＨＰ
ＬＣにて分離した。ＨＰＬＣの構成はＰｅｒｋｉｎ−Ｅ
ｌｍｅｒモデルシリーズ４１０ポンプ、ＩＳＳ−１００
オートサンプラー、生物検定ポンプ、ＷＩＳＰオートサ
ンプラーであった。試料をＥ．Ｍｅｒｃｋ　Ｌｉｃｈｒ
ｏｓｏｒｂ　　ＲＰ−１８（５μｍ　）分析用カラムに
注入し、５ｍＭＨＣＯＯＨとアセトニトリルの溶媒系で
濃度勾配溶出した。アセトニトリルの比率は直線的に３
０分間で１５％から７５％に増加させた。移動相の流量
は２ｍｌ／ｍｉｎ　である。溶出液を分離するためにＦ
ｏｘｙあるいはＧｉｌｓｏｎモデルのフラクションコレ
クターを使用した。ミクロソームインキュベーション中
の標識化合物は酢酸エチルにて抽出した。ＨＰＬＣによ
る分析によってほとんどの標識化合物は無変化の出発化
合物である“Ａ”（５２％）と主代謝物（２３％）であ
ることが判明した。無変化の出発物質“Ａ”と代謝物を
それぞれ単離した。予備的な実験では代謝物はアルカリ
加水分解を受けやすいことが判明した。よってこの代謝
物はラクトンであると決定した。質量分析（ファストア
トムボンバード（ｆａｓｔ　ａｔｏｍ　ｂｏｍｂａｒｄ
ｍｅｎｔ）　）によって代謝物の分子量は４５４と決定
した（Ｍ＋Ｎａ＝４７７）。回収した“Ａ”の分子量は
予想通り４３８（Ｍ＋Ｎａ＝４６１）であった。ＮＭＲ
による構造解析によって回収された“Ａ”の構造を確認
した。またそれによって代謝物は立体選択的に水酸化さ
れた“Ａ”の誘導体であることが示された。その代謝物
は６（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブ
チリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−５（Ｓ），６（Ｓ
）−ジヒドロキシ−６（Ｓ）−メチル−１，２，３，４
，４ａ（Ｒ），５，６，７，８，８ａ（Ｒ）−デカヒド
ロナフチル−１（Ｓ）］エチル］−４（Ｒ）−ヒドロキ
シ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２
−オンと同定した。１Ｈ　　ＮＭＲ（重アセトニトリル
中、ＣＤ３　ＣＮ）δ５．０７（１Ｈ）、４．４７（１
Ｈ）、４．１９（１Ｈ）、３．２０（１Ｈ）、３．１０
（１Ｈ）、２．７９（１Ｈ）、２．６４（１Ｈ）、２．
５９（１Ｈ）、２．４２（１Ｈ）、１．９８（１Ｈ）、
１．９４（１Ｈ）、１．８２（１Ｈ）、１．７４（１Ｈ
）、１．６４（１Ｈ）、１．６１（１Ｈ）、１．５７（
１Ｈ）、１．４２（１Ｈ）、１．３７（１Ｈ）、１．２
５（１Ｈ）、１．１６（３Ｈ）、１．１５（３Ｈ）、１
．１４（３Ｈ）、０．８３５（１Ｈ）、０．８２（１Ｈ
）。

【００２７】実施例２ ６（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチ
リルオキシ）−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−６（Ｒ
）−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ（Ｒ），５，６
，７，８，８ａ（Ｒ）−デカヒドロナフチル−１（Ｓ）
］エチル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンの調製。０．５
ｍｌのアセトンに溶解した［１４Ｃ］６（Ｒ）−［２−
［８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチリルオキシ）−２
（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−１，２，３，４，４ａ（
Ｒ），５，６，７，８，８ａ（Ｒ）−デカヒドロナフチ
ル−１（Ｓ）］エチル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（
化合物Ｂ）１ｍｇを三角フラスコにラット肝ミクロソー
ム（培養液２．５ｍｌ中２５ｍｇ）、ＭｇＣｌ２　（０
．５Ｍ溶液の０．７５ｍｌ）、ＮＡＤＰＨ（０．０１Ｍ
溶液１．２５ｍｌ）、リン酸バッファー（ｐＨ７．４、
１Ｍ溶液の２．５ｍｌ）と共に入れた。フラスコを水浴
中で３７℃、６０分間インキュベートした。それからア
セトン（２ｍｌ）を添加した。フラスコ中の構成成分は
メチル−ｔ−ブチル　　エチル　　エーテル（２５０ｍ
ｌ）、酢酸エチル（２５０ｍｌ）で逐次抽出した。両方
の抽出液を硫酸ナトリウムで脱水後、濃縮し、メタノー
ルに溶解させた。メチル−ｔ−ブチル　　エチル　　エ
ーテルで抽出したメタノール溶液をＨＰＬＣにより分画
した。試料をＢｒｏｗｎ　Ｌｅｅ　ＲＰ８Ｓｐｈｅｒｉ
５分析カラム（４．６ｘ１００ｍｍ）に注入し、５ｍＭ
ＨＣＯＯＨとアセトニトリルで濃度勾配溶出を行った。 アセトニトリルの割合は直線的に３０％から９０％に３
０分間で増加させた。移動層の流量は１ｍｌ／ｍｉｎで
あった。溶出液を採集するのにＦｏｘｙモデルフラクシ
ョンコレクターを使用した。抽出液中の標識された化合
物の大半は無変化の“Ｂ”（６６％）と主要な代謝産物
（３４％）であった。質量分析（ファストアトムボンバ
ード、ｆａｓｔ　ａｔｏｍ　ｂｏｍｂａｒｄｍｅｎｔ　
）によって代謝物の分子量は４３８であることが判明し
た（Ｍ＋Ｎａ＝４６１）。回収した“Ｂ”の分子量は予
想通り４２２であった（Ｍ＋Ｈ＝４２３、Ｍ＋Ｎａ＝４
４５）。ＮＭＲによる構造解析の結果、代謝物はポリヒ
ドロナフチル環の６位における水酸化化合物であること
が判明した。１Ｈ　　ＮＭＲ（重アセトニトリル中、Ｃ
Ｄ３　ＣＮ）δ５．２６（１Ｈ）、４．５６（１Ｈ）、
４．３７（１Ｈ）、２．７３７（１Ｈ）、２．６０（１
Ｈ）、２．０５（１Ｈ）、１．３３（３Ｈ）、１．１７
（３Ｈ）、１．１６（３Ｈ）、０．８５（５Ｈ）、０．
８２（６Ｈ）。

【００２８】実施例３ 化合物ＩＩのアンモニウム塩の調製 実施例１の試料によるラクトン（１．０ｍｍｏｌ）を攪
拌しながら０．１ＮＮａＯＨ（１．１ｍｍｏｌ）に溶解
する。抽出物をブライン（飽和食塩水）で洗浄した後、
脱水する（ＭｇＳＯ４　）。ＭｇＳＯ４　を濾過により
除去し、ろ液をアンモニア（ガス）で飽和状態にし、ア
ンモニウム塩を得る。

【００２９】実施例４ 化合物ＩＩのアルカリおよびアルカリ土類金属塩の調製
２ｍｌのエタノールに溶解した実施例１において調製し
たラクトン４４ｍｇの溶液に０．１ＮのＮａＯＨ水溶液
を１ｍｌ添加する。室温にて１時間放置した後、混合溶
液を減圧溜去し所望のナトリウム塩を得る。同様にして
、等量の水酸化カリウムを用いてカリウム塩を得、等量
の酸化カルシウムを用いてカルシウム塩を得る。

【００３０】実施例５ 化合物ＩＩのエチレンジアミン塩の調製１０ｍｌのメタ
ノールに溶解した実施例３において調製したアンモニウ
ム塩０．５０ｇを含有した溶液に０．０４ｍｌのエチレ
ンジアミンを添加する。メタノールを減圧溜去し所望の
エチレンジアミン塩を得る。

【００３１】実施例６ 化合物ＩＩのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
塩の調製 実施例３にて調製した２０２ｍｇのアンモニウム塩の５
ｍｌメタノール溶液に５０ｍｇのトリス（ヒドロキシメ
チル）アミノメタン（５ｍｌメタノール溶液）を添加す
る。溶媒を減圧除去し、所望のトリス（ヒドロキシメチ
ル）アミノメタン塩を得る。

【００３２】実施例７ 化合物ＩＩのＬ−リジン塩の調製 １５ｍｌの８５％エタノール溶液に溶解した実施例３に
て調製したアンモニウム塩０．００１１ｍｏｌｅと０．
００１ｍｏｌｅＬ−リジン溶液を濃縮乾固し目的物質Ｌ
−リジン塩を得る。同様にしてＬ−アルギニン、Ｌ−オ
ルニチン、Ｎ−メチルグルカミン塩を調製する。

【００３３】実施例８ 化合物ＩＩのテトラメチルアンモニウム塩の調製２ｍｌ
のメチレンクロライドに溶解した実施例３において調製
したアンモニウム塩６８ｍｇとメタノールに溶解した２
４％テトラメチルアンモニウムヒドロキシド０．０８ｍ
ｌをエーテルで希釈することにより目的物質であるテト
ラメチルアンモニウム塩を得る。

【００３４】実施例９ 化合物ＩＩのメチルエステル体の調製 １００ｍｌの無水メタノールに溶解した実施例１におい
て調製したラクトン４００ｍｇ溶液に無水メタノールに
溶解した１０ｍｌの０．１Ｍナトリウムメトキシドを添
加する。この溶液を室温にて１時間放置する。その後、
水で希釈し酢酸エチルで２度抽出する。有機層を分離し
、硫酸ナトリウムで脱水後濾過し、減圧濃縮することに
より目的物質のメチルエステル体を得る。同様にして等
量のプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔ−
ブタノール、アミルアルコール、イソアミルアルコール
、２−ジメチルアミノエタノール、ベンジルアルコール
、フェネタノルム、２−アセトアミドエタノール等のア
ルコール誘導されるアルコキシドを用い、相当するアル
コール、フェネタノール、２−アセトアミドエタノール
を使用し、溶媒としてそれに相当するアルコールを用い
て、相当するエステル体が得られる。

【００３５】実施例１０ フリーのジヒドロキシ酸の調製 実施例４において調製した化合物ＩＩのナトリウム塩を
２ｍｌのエタノール−水（１：１　　Ｖ：Ｖ）溶液に溶
解し、１０ｍｌの１Ｎ塩酸を添加する。この溶液からジ
ヒドロキシ酸を酢酸エチルで抽出する。有機層を水で１
度洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水する。３０℃以上に湯
浴の温度を上昇させないようにしながら減圧濃縮する。 ジヒドロキシ酸誘導体は室温に放置することによりゆっ
くりと元の化合物である相当するラクトンになる。ジヒ
ドロキシ酸はｐＨを７以上にすることにより維持するこ
とができる。

【００３６】実施例１１ 本発明の特に具体的な構成成分として次の例を提唱する
。実施例１によって調製したラクトン２０ｍｇを含有し
、十分に精製したラクトース混合し最終量が５８０から
５９０ｍｇになるように調製し、サイズ０の硬ゼラチン
カプセルに封入する。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　構造式（Ｉ）または（ＩＩ）：【化１
   】 （式中ＲはＣ１−１０のアルキル基；Ｒ１　はＨまたは
   Ｏ−Ｒ２　；Ｒ２　はＨまたはＣ１−５　のアルキル基
   ；およびＲ３　はＨまたはＣ１−５　のアルキル基ある
   いはＲ３　がＨのときは製薬上許容されている構造式（
   ＩＩ）の塩；）の化合物。
2. 【請求項２】　　Ｒが２−ブチルまたは２−メチル−２
   −ブチル；およびＲ１　がＨまたはＯＲ２　である請求
   項１記載の化合物。
3. 【請求項３】　　Ｒ３　がＨでかつ （ａ）Ｒが２−メチル−２−ブチルおよびＲ２　がＨ；
   （ｂ）Ｒが２−メチル−２−ブチルおよびＲ２　がＯＨ
   ；（ｃ）Ｒが２−ブチルおよびＲ２　がＨ；（ｄ）Ｒが
   ２−ブチルおよびＲ２　がＯＨである群から選択される
   請求項２記載の化合物またはこれらの製薬上許容されて
   いる塩。
4. 【請求項４】　　製薬上許容されている担体と請求項１
   で定義した化合物の治療上の有効量からなる低コレステ
   ロール血症、低脂質症の医薬組成物。