JPH021486A - 新規なＨＭＧ―ＣｏＡ還元酵素阻害剤 - Google Patents

新規なＨＭＧ―ＣｏＡ還元酵素阻害剤

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JPH021486A
JPH021486A JP1020960A JP2096089A JPH021486A JP H021486 A JPH021486 A JP H021486A JP 1020960 A JP1020960 A JP 1020960A JP 2096089 A JP2096089 A JP 2096089A JP H021486 A JPH021486 A JP H021486A
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JP
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hydrogen
methyl
alkyl group
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JP1020960A
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English (en)
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Clarence S Rooney
クラレンス　エス，ルーニイ
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Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 高コレステロール血症は動脈硬化症のような虚血性心臓
血管病の第一の危険因子の一つとして知られている。胆
汁酸封鎖剤はこの症状の治療に使用され、それらは適度
に有効と見られるが、それらは大量すなわち一度に数グ
ラムを消費しなければならず、それらは非常に味がよい
とは言えない。
現在市販されているＭｅｖａｃｏｒ■（ロバスタチン）
はヒドロキシメチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ　　Ｃ
ｏＡ）還元酵素を阻害することによりコレステロール生
合成を制限することにより機能する極めて活性の強い抗
高コレステロール血症剤の群の１つである。天然の発酵
生産物であるメバスタチンとロバスタチンの他に多数の
それらの半合成及び全合成アナログが存在する。
天然に存在する化合物及びそれらの半合成アナログは次
の一最構造式 基であり、及びａ、１〕、Ｃ及びｄは任意に二重結合を
表し、特にｂとｄは二重結合を表すか又はａ。
（式中、Ｚは水素、　Ｃ１〜、アルキル基、又はフェニ
ル基、ジメチルアミノ基又はアセナルアミノ基から成る
群の一員で置換されたＣ１〜．アルキル基であり、及び
Ｒは る。）を持つ。
日本公１π１特許願第Ｊ５９−１２２．４８３−Ａ号は
、Ｒは Ｒ１はＨ又はＯＨであり、Ｒ２は水素又はメチル（式中
、Ｒ＋　はメチル店又は水素であり、Ｒ２は水素、ハロ
ゲン又は低級アルキル基であり　Ｒ）は水素、ハロゲン
又はハロアルキル基であり、及びｂとｄは任意に二重結
合を表す、）である上の−ｍ式で表される抗高コレステ
ロール血性化合物を記述している。
１９８６年５月５日に出願し係α中の米国特許願第８５
９，５１３号は、Ｒは 〈式中、Ｒ６はフェニル基又は置換されたフェニル基で
ある。）である上の式の化合物を記述している。
１９８６年５月５日に出願し係属中の米［１１１４ｆ許
願第８５９，５３０号は、Ｒは 〈式中、 Ｑは （式中、Ｒ６は水素又はＣＩ−、アルキル基である。
）である上の式の化合物を開示している。
本発明の特別のＨＭ　Ｇ　−Ｃｏ　Ａ還元酵素阻害剤は
次の構造式（Ｉ）及び（Ｉｔ） であり、 Ｒ１とＲ２は独立に水素又は０１〜．アルキル基である
か、又はＲ１とＲ２はそれらが付着している炭素原子と
共に３ないし８原子の炭素環を形成し、 Ｒ１は水素、Ｃ＋−３アルキル基、ハロゲン、Ｃ０−７
γルコキシ基、水酸基、又はヒドロキシＣ１〜アルキル
基であり、 ＲはＣＨ，、ＣＩ−＋２０Ｈ，ｃｏ２Ｈ又はＣＨ２Ｆ、
ｌは０１〜３アルキル基、フェニル基、又はＲテ置換さ
れたフェニル基であり、 Ｒ３は水累、Ｃ，−、アルキル基、フェニルＣアルキル
基、又はフェニル基はＲ１で置換されたフェニルＣｌ−
ｆｆアルキル基であり、Ｒ２とＲ７は独立に水素、Ｃ１
〜、アルキル基、フェニル基、又は置換基はＲ，である
置換されたフェニル基から選ば′れ、 ｌｎ、ｎ及びｐは独立に０ないし２であり、ａ、ｂ、Ｃ
は各々単結合を表すか、又はａ、ｂ、Ｃの１つは二重結
合を表すか、又はａとＣの両方は二重結合を表し、およ
び Ｚは水素、Ｃ１〜、アルキル基、又はフェニル基。
ジメチルアミノ基又はアセチルアミノ基から成る群の一
員で置換されたＣ１〜５アルキル基である。）で表され
る化合物、及びＺは水素である式（Ｉ）の化合物の薬学
的に受容可能な塩である。
別記する場合を除いて、用語アルキル、アルコキシ及び
ヒドロキシアルキルは用語の直鎖及び分枝１ｎの種類の
両方を含む、ハロゲン又は１１０はヨウ素、臭素、塩素
又はフッ素である。
この発明の１つの具体化は、メルカプト置換基はピリジ
ン環の２位、３位又は４位、もしくはベンゾチアゾール
環の２位にあり、及び式（Ｉ）のＺは水素である式（Ｉ
）とｌ）の化合物である。
この具体化の１つの種類においては、Ｑはであり、Ｒは
ＣＨ，であり、Ｒ６はメチル基であり、Ｒ２はメチル基
又は水素であり、及びａ、ｂ、Ｃはすべて単結合である
か又は、ａとＣは二重結合である。
この種類のより特別な例は、Ｒ３は水素、０１〜アルキ
ル基、ハロ又はＣ１〜３アルコキシ基であり、並びにｍ
、ｎ及びｐはＯである化合物である。
この種類の例は６　（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−［２−
メチル−２−（４−ピリジニルチオ）プロピオニルオキ
シ］　−２（Ｓ）、　６　（Ｒ）−ジメチル−１，２’
、６．７．８．８ａ　（Ｒ＞−ヘキサヒドロナフチル−
１（Ｓ）］エチル］　−４（Ｒ）　−ヒドロキシ−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２日−ピラン−２−オン及
び相当する開環したジヒドロキシ酸である。
第２の種類においては、Ｑは であり、ＲはＣＨ，であり、Ｒ７はメチル基であり、Ｒ
２はメチル基又は水素であり、及びａ、ｂ、Ｃはすべて
単結合であるか、又はａとＣは二重結合である。
この種類のより特別な例は、Ｒ３は水素、Ｃアルキル基
、ハロ又はＣ７〜、アルコキシ基である化合物である。
この種類の例は６　（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−［２−
メチル−２−（２−ベンゾチアゾリル）プロピオニルオ
キシ］−２（Ｓ）　、　６　（Ｒ）−ジメチル−１，２
，６，７，８，８ａ　（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−
１（Ｓ＞］エチル］　−４（Ｒ）ヒドロキシ−３，４，
５，６−テトラヒドロ＝２１−１−ビラン−２−オン及
び相当する開環したジヒドロキシ酸である。
この発明の他の具体化は、ＺはＣ６〜、アルキル基であ
る式（Ｉ）の化合物及びＺはＨである式（Ｉｌ）の化合
物の薬学的に受容可能な塩の種類である。
ポリヒドロナフチル環の６位にα立体配置でメチル基を
含む式（Ｉ）の化合物は、１９８７年４月１８日に出願
し係属中の米田特許願第０３８゜５８０号に記述の方法
によりロバスタチンの８−アシルオキシ基を加水分解し
、次いで生成する８−ヒドロキシ基を臭化リチウム半活
性化参喘アシル化方法に従って適当なハロゲン化アシル
でエステル化することにより製造される。もしくは、ア
シル化は米国特許第４．４４４，７８４号に記述の標準
のアシル化方法により達成することができる。ハロゲン
化アシルはメルカプトピリジン、メルカプトベンゾチア
ゾール又は置換されたメルカプトピリジン又は置換され
たメルカプトベンゾチアゾールを、塩基中で適当な２−
１３−又は４ブロモ工ステル中間物質と反応させること
により１１２造することができる。この反応の生成物エ
ステルは標べち化学によりハロゲン化アシルに変換する
ことができる。Ｒ３部分が水酸基を含む場合、この水酸
基は米国特許第４．４４４，７８４号に記述め保護及び
脱保護方法によりシリルオキシ保護基を使用してＣＡ護
することができる。
２−及び４−メルカプトピリジンは市販品を入手するこ
とができる。３−メルカプトピリジンはジャーナル・オ
ブ・アメリカン・ケミ力ｌし・ソサイエテ４−（Ｊ−Ａ
ｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、＞（Ｉ９５１年）、７３巻、１
２１０ページに記述されている。
ρ＝１であるピリジンメタンチオールは公知であり、典
型的な製造法はカナデイアン・ジャーナル・オブ・ケミ
ストリ−（Ｃａｎ、Ｊ、Ｃｈｅｍ。
）（Ｉ９７８年）、５６巻、３０６０ページに記述され
ている。ｐ−２であるとリジンエタンチオールも公知で
あり、ジャーナル・ヘテロサイクリック・ケミストリー
（Ｊ、Ｉ（ｅ　ｔ、Ｃｈｅｍ、）（Ｉ９７８年）、１５
巻、１４３１ページに記述されている。
２−ペンシナアゾールメタンチオールはジャーナル・オ
ブ・ケミカル・ソサイエティー（Ｊ、　Ｃｈｅｍ、Ｓｏ
ｃ、）（Ｉ９５５年１９１６ページで製造されており、
２−ベンゾチアゾールエタンチオールはケミカル・アブ
ストラクツ（ＣＡ）（Ｉ，９６４年）、６１巻、８２８
８ページに記載のロシアの文献に報告されている。置換
されたメルカプトピリジンと置（奥されたベンゾチアゾ
ールは文献に公知であり、及び／又はＣＡ準の有機化学
反応で製造することができる。必要ならば、メルカプタ
ン基はティー・ダブリュー・グリーン（Ｔ。
ｗ、Ｇｒｅｅｎｅ）著、［プロテクティブーグループス
・イン・オルガニック・シンセシス（Ｐｒ。
しｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃ　　５
ｙｎｔｌ］ｅｓｉｓ）］（ジョン・ウィリー・アンド・
サンズ（Ｊ、Ｗｉｌｅｙ　　＆　　５ｏｎｓ）、ニュー
ヨーク（Ｎ、Ｙ、）、１９８１年刊）、１９５ページに
記述された標準方法をｆ重用して保護及び脱保護するこ
とができる。
チオ基のスルフィニル基又はスルボニル基への酸化は３
−クロロ過安７９、香酸のような標準のメルカプト酸ｆ
ヒ削を使用してアシル化後達成することができる。
ＲはＣＨ２０Ｈ又はＣ０２Ｈ又はＣＨ２０ＣＲの化合物
は、１９８７年５月１５日に出願し係属中の米国特許願
第０４８．１３６号に詳述した方法により製造される。
適当なメルカプトピリジンに開示されたハロゲン化アシ
ルの代わりに使用される。
６位にβ立体配置のメチル基を含む式（Ｉ）の化合物は
、１９８７年９月２１日に出願し係属中の米田特許願第
０９２．３５４号に記述した方法により相当する６−ヒ
ドロキシメチル置換アナログから製造される。６−ヒド
ロキシメチルアナログは、順に、上の節で記述した方法
により製造される。
好ましい金属塩はナトリウム又はカリウムのようなアル
カリ金属の塩、カルシウムのようなアルカリ土類金属の
塩、マグネシウム、アルミニウム、鉄、亜鉛、銅、ニッ
ケル又はコバルトのような他の金属の塩であり、それら
の内ではアルカリ金属、アルカリ土類金属、マグネシウ
ムとアルミニウム塩が好ましく、ナトリウム、カルシウ
ム及びアルミニウム塩が最も好ましい。
アミノ酸塩を形成する好ましいアミノ酸はアルギニン、
リジン、　α、β−ジアミノ醋酸又はオルニチンのよう
な塩基性アミノ酸である。
アミン塩を形成する好ましいアミンはＬ−オクチルアミ
ン、ジベンジルアミン、エチレンジアミン、モルホリン
、及びトリス（ヒドロキシメチル）アミンメタンな含む
、アンモニアもアンモニウム塩を形成するために好まし
い。
エステルは好ましくはメチル、エチル、１０ビル、イソ
１０ピル、ブチル、イソブチル又はペンチルエステルの
ようなアルキルエステルであるが、中ではメチルエステ
ルが好ましい、しかしながら、フェニル−０１〜、アル
キル、ジメチルアミノ−Ｃ〜、アルキル又はアセチルア
ミノ−Ｃ＋−Ｓアルキルのような他のエステルは所望な
ら使用することができる。
式ｉ）のカルボン酸の金属塩は水性溶媒中で選ばれた金
属の水酸化物、カルボン酸塩又はＭ似の反応性化合物を
式（Ｉ）のカルボン酸と接触させることにより得ること
ができる。使用する水性溶媒は好ましくは水であり、又
は水と有機溶媒、好ましくはメタノール又はエタノール
のようなアルコール、アセトンのようなりトン、ヘキサ
ンのような脂肪族炭化水素又は酢酸エチルのようなエス
テルとの混合物であることもできる０ｍｍ水性機溶媒と
水の混合物を使用するのが好ましい、そのような反応は
通常室温で行うか、所望なら加熱又は冷却しながら行う
こともできる。
式（Ｉ）のカルボン酸のアミン塩は水性溶媒中でアミン
を式（ＩＩ）のカルボン酸と接触させることにより得る
ことができる。ａ当な水性溶媒は水及び水とメタノール
又はエタノールのようなアルコール、ジエチルエーテル
とテトラヒドロフランのようなエーテル、アセトニトリ
ルのようなニトリル、又はアセトンのようなりトンとの
混合物を含み、この反応の溶媒としては水性アセトンを
使用するのが好ましい０反応は好ましくは室温又はそれ
以下の温度、より好ましくは５′″〜１０℃で行う０反
応は直ちに完了する。又は、式（ｌ［＞のカルボン酸の
金属塩（このものは上述のように得ることができる。）
を水性溶媒に溶解し、その後アミン自身を式（璽）のカ
ルボン酸と反応させる場合と同じ反応条件を用いて所望
のアミンの鉱酸塩（例えば塩酸塩）を添加し、次いで所
望の生成物を塩交換反応で得ることができる。
式（Ｉ）のカルボン酸のアミノ酸塩はアミノ酸を水溶液
中で式（Ｉ）のカルボン酸と接触させることにより得る
ことができる。適当な水性溶媒は水、及び水とメタノー
ル又はエタノールのようなアルコール、もしくはテトラ
ヒドロフランのようなエーテルとの混合物を含む。
式（ｆｆ）のカルボン酸のエステル、好ましくはアルキ
ルエステルは式（ＩＩ）のカルボン酸を好ましくは酸触
媒、例えば塩酸又は硫酸のような鉱酸。
ルイス（Ｌ　ｅ　ｗ　ｉ　ｓ　）　　酸例えば三フッ化
ホウ崇又は酸性イオン交換樹脂の存在下で適当なアルコ
ールと接触させることにより得ることができる。
この反応に使用する溶媒はそれが反応に悪影響を与えな
い限り決定的ではなく、適当な溶媒にはアルコール ルなどが含まれる．もしくは、所望の生成物は式（Ｉｔ
）のカルボン酸をアルカン部分が置換されているか又は
置換されていないジアゾアルカンと接触させて得ること
ができる．この反応は通常酸をジアゾアルカンのエーテ
ル溶液と接触させて行う。
更に別な方法として、このエステルは式（Ｉ）のカルボ
ン酸の金属塩を適当な溶媒中でハロゲン化物、好ましく
はハロゲン化アルキルと接触させて得ることができ、好
ましい前記溶媒にはジメチルボルムアミド、テトラヒド
ロフラン、ジメチルスルホキシドとアセトンが含まれる
．最後に，エステルは式（Ｉ）のラクトンを無水アルカ
ノール中で適当なアルコキシドと反応させることにより
得ることもできる．エステルを生成する反応のすべては
好ましくはほぼ室温で行うが、反応系の性質から必要な
場合、反応を加熱又は冷却しながら行うこともできる。
式（Ｉ）のカルボン酸のラクトンは式（Ｉ）のカルボン
酸を当該技術分野で公知の通常の条件下でラクトン化さ
せることにより得ることができる。
特許請求をした化合物の個有のＨ　Ｍ　Ｇ　−　Ｃ　ｏ
　Ａ還元酵素阻害活性はジャーナル・オプ・メディシナ
ル・ケミストリー（　Ｊ　、　Ｍ　ｅ　ｄ　、　Ｃ　ｈ
　ｅ　ｍ　、　）、２８巻、３４７〜３５８ページ（Ｉ
９８５年）に発表されたインビトロ・プロトコルに従っ
て測定される。
相対的阻害力価評１百のため、コンパクチン（Ｃｏ　ｍ
　ｐ　ａ　ｃ　ｔ、　４口）（すなわちメバスタチン）
の値を１００とし、試験化合物のＩＣｓ。値をコンパク
チンのそれと公表されなインビＩ・口・プロトコルに１
１〔って同時に２１定することにより比較した。
特許請求をした化合物の個有のＨＭ　Ｇ　−Ｃｏ　Ａ還
元酵素１…害活性の典型は６　（Ｒ）　−［２−［８（
Ｓ）−［２−メチル−２−（４−ピリジニルチオ）］０
ピオニルオキシ］　−２（Ｓ）、　６　（ｒｔ）ジメチ
ル−１，２，６，７，８，８ａ　（Ｒ）−ヘキサヒドロ
ナフチル−１（Ｓ）］エエチル−４（ｒ’（）−ヒドロ
キシ−３，４゜５．６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
２８−ビラン−２−オンを１１２とし、及び６　（Ｒ）
−［２−［８（Ｓ）−［２−メチル２−（２−ベンゾチ
アゾリル）プロピオニルオキシ］−２（Ｓ）、　６　（
Ｒ）−ジメチル−１，２゜６．７．８．８ａ　＜Ｒ）−
ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）］エエチル−４（Ｒ）
−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−２−オンを１００とした場合の相対的力価であ
る。
この発明の化合物は人間における動脈硬化症、高脂直症
、家族性高コレステロール血症などの疾病の治療のため
の抗高コレステロール血症剤として有用である。それら
はカプセル、錠剤、注射用製剤などの形で経口的又は非
経口的に投Ｊｊ−することができる０通常は経口径路で
使用するのが望ましい、投与量は人間患者の年齢、重篤
度１体重及び他の条件によって変動させることができる
が、成人の毎日の投与量は約１０ｍｇ〜２０００ｍｇ（
好ましくは１０〜１００ｍｇ＞の範囲にあり、これを２
〜４回の分割投与で与えることができる。
より高い投与量は必要に応じて用いるのが好ましい。
又、この発明の化合物は胆汁酸と結合して消化管内で再
吸収不能な形態にすることができる薬学的に受容可能な
無毒のカチオン性ポリマーと共同投与することができる
。そのようなポリマーの例にはコレスチラミン、コレス
チボル及びポリ［メチル−（３−１−リメチルアミノプ
ロビル）イミノ−，１−リメチレン・シバライド］が含
まれる。この発明の化合物とこれらのポリマーの相対的
量はｌ：１００と１　：　１５　、００（Ｍ）間ニある
。
この発明の範囲には式（Ｉ）又は（Ｉ）の化合物または
その医薬組成物の無ｉルで治療的有効Ｊｉをそのような
治療を必要とする７屯者に投与することから成る動脈硬
化症、家族性高コレステロール血症又は高脂血症の治療
法が含まれる。
次の実施例は弐（Ｉ＞とｌ）の化合物の製造とその医薬
組成物への配合を例証するものであり、ここに添付した
特許請求の範囲に述べる発明を制限するようなものと考
えるべきではない。
実施例１ ６　（Ｉ’（）　−［２−［８（Ｓ）　−［２−メチル
−２−〈４−ピリジニルチオ）プロピオニルオキシ］−
２（Ｓ）　、　６　（Ｒ）−ジメチル−１，２，６゜７
．８．８ａ　（Ｒ＞−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）
］エエチル−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３゜４．５．６−
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンの製造 （ａ）２−メチル−２−（４−ピリジニルチオ）プロピ
オン酸エチル ｌＮＮａＯＨ（５５ｍ　ｌ　）をエタノール（Ｉ００ｍ
ｌ＞と水（Ｉ００ｍｌ）の溶液に添加した。
４−ピリジンチオール（５，５５ｇ、０．０５ｍｍ０１
）をこの混合物に添加し、次いで２−ブロモ−２−メチ
ル１０ピオン酸エチル（８，１ｍｌ、０．０５５ｍｏ　
ｌ　）を添加した。混合物を室温で一晩＋（ｆ拝した０
次いで反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をエーテル
と水の間で分配した。エーテル分画を水で良く洗浄し、
乾燥（ＭｇＳＯ，）し、濾過し真空下で濃縮して油状物
を得、このものはＴＬＣ（３５％酢酸エチル／ＣＨＣｌ
１）とＨＮＭＲにより標記化合物であることが示された
。
（ｂ）２−メチル−２−（４−ピリジニルチオ）プロピ
オン酸 ５ｍｌの水中１．７ｇのＮａＯＨの溶液を、１５ｍ１の
メタノール中８．７９ｇの２−メチル−２−（４−ピリ
ジニルチオ）プロピオン酸エチルの溶液に滴下添加した
。溶液を室温で一晩攪拌し、次いで真空下で濃縮してメ
タノールを除いた。濃１１Ｃ１をナトリウム塩に添加し
、混合物をイン１０パノールで摩砕し、蒸気浴上で加熱
した０次いで混合物を冷却し、濾過して塩化ナトリウム
を除いた。Ｐ液を真空下で濃縮し、生成するガム状固形
物を熱イン１０パノールを添加して除いた。混合物を冷
却し濾過して標記化合物を得た。Ｐ液を濃縮し冷却して
更に標記化合物を得、Ｍ、Ｐ、１９０°〜１９２℃であ
った。’ＮＭＲとＩＲは共に標記化合物と−・致しな。
（ｃ）２−メチル−２−（４−ピリジニルチオ）プロピ
オニル・クロリド ９．７ｇの工程（ｂｌ　からの生成物を２２５ｍ　ｌの
塩化チオニル中で２と１／２時間環流した。混合物を真
空下で濃縮した。残留物を摩砕し、真空下でトルエンと
共に２回濃縮して白色固体を得、このものは酸クロリド
の存在を示す・ＩＲでの予期されるカルボニル変位を示
した。
ｌｄｌ　　６　（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）　−［２−メ
チル−２−（４−ピリジニルチオ）プロピオニルオキシ
］−２（Ｓ）、　６　（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，
７，８，８ａ　（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ
）］エエチル−４（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ３．４．５．６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−２−オン ２０ｍ１のピリジン中１．０ｇの６　（Ｒ）　−［２−
［８（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）　、　６　（Ｒ）ジ
メチル−１，２，６，７，８，８ａ　（Ｒ）−ヘキサヒ
ドロナフチル−１，（Ｓ）］エエチル−４（Ｒ）−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ３．４．５．６−テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン及び１６３ｍｇの
４−ピロリジノピリジンを７５℃に加熱した。２．３ｇ
の工程（ｃｌ　からの２−メチル−２−（４−とリジニ
ルチオ）プロピオニル・クロリドを添加し、温度を７５
℃に約１３と１／２時間維持した。混合物を真空下で濃
縮し、エーテルと水の間で分配した。エーテル府を洗浄
（５Ｘ５０ｍｌ、水）し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏａで乾燥し、
濾過し濃縮して標記化合物を非純粋固体として得た。１
１１生成物を２３０〜２４０メツシユのシリカゲルを充
填した直径６０ｍｍのカラム上で０．０７Ｋｇ／ｃｍ”
　　（Ｉ０１ｂ　ｓ　）　ｃＱ正圧力りＯ？トゲラフし
、３％メタノール／クロロポルムで溶離した。主要な分
画を４０ｍｍのカラム上で１％メタノール／クロロホル
ムを展開溶媒として再クロマトグラフした。標記化合物
を得、’　ＨＮＭＲとＨＰＬＣにより９５％以上純粋で
あることが認められた。
ｔｅｌ　　６　（Ｒ）　−［２−［８（Ｓ）　−［２−
メチル−２−（４−ピリジニルチオ）プロピオニルオキ
シ］−２（Ｓ）、　６　（Ｒ）−ジメチル−１，２，６
，７，８，８ａ　（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（
Ｓ）］エエチル−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，
６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン ４９２ｍｇの工程＋ｄ＋　からの純粋なシリルエーテル
を５ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解した。０．２ｍ１の酢酸を
添加し、次いでテトラヒドロフラン中ＩＭのテトラ−ｎ
−ブチルアンモニウム・フルオリドの２．４ｍｌを添加
した。混合物を室温で２４時間攪拌し、真空下で濃縮し
、エーテルと水の間で分配した。エーテル溶液を飽和Ｎ
　ａ　ＨＣＯ＞溶液で洗浄し、次いで５０ｍ１の酢酸エ
チルで希釈した。水性抽出液を酢酸エチルで抽出し、す
べての有機混合物を合併し、洗浄（Ｈ２Ｏ，飽和ＮａＨ
ｃＯｚ、プライン）シ、次いでＭｇ５Ｏ，で乾燥し、濾
過し濃縮して標記化合物を非純粋固体として得た。非純
粋固体を３０ｍｍの直径の２３０〜４００メツシユシリ
カゲルを充填したカラム上で、１５％イソプロパツール
／ヘキサンで出発し３０％インプロパツール／ヘキサン
まで極性を増加してクロマトグラフを行った０次いで適
当な分画をＣＨＣＩ　３　／ヘキサンから再結し、濾過
し捕集して標記化合物をＭ、Ｐ、１５８〜１５９℃の固
体、として得た。
元素分析（Ｃｚ＠Ｈ３ｔＮＯｓ　Ｓとして計算）：計算
値（％）　　Ｃ：６７．３０．Ｈ；７．４６゜Ｎ；２．
８０゜ 実測値（％）　　Ｃ：６７．４６、）（ニア、４６゜Ｎ
、２．８２゜ 実施例２ ６　ｔ）−［２−［８（Ｓ）　−［２−メチル−２−（
２−ベンゾチアゾリル）プロピオニルオキシ］　−２（
Ｓ）　、　６　（Ｒ）−ジメチル−１，２６，７，８，
８ａ　（Ｒ）−へ−ｆｆサヒトｏ　−ｔ−７＋　ルー１
．（Ｓ）］エチル］　−４（Ｒ）−ヒドロキシ３．４．
５．６−テ１へラヒドロ−２８−ビラン−２−オンの製
造 （ａ）２−メチル−２−（２−ベンゾチアゾリル）プロ
ピオン酸エチル ３．８ｇの水酸化ナトリウムを５０ｍ１の水に溶解した
。溶液を冷却し、この冷却した溶液に５０ｍ１のエタノ
ールを添加した。１５ｇの２−メルカプトベンシナアゾ
ールを添加し、溶液を２５ｍ１のエタノールと２５ｍ１
の水に溶解した。１７．５ｇの２−ブロモイソ醋酸エチ
ルを添加後、混合物を一晩攪拌した０次いで反応混合物
を真空下でｆｉ縮し、残留物をエーテルと水の間で分配
した。エーテル分画を洗浄（Ｈ２Ｃ、Ｎ　ａ　２　ＣＯ
３水溶液）シ、乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、濾過し、真空下
で濃縮した１次いでこの混合物をエーテルと１０％水酸
化ナトリウムの間で分配した。エーテル分画を２Ｘ２５
ｍｌの１０％水酸化ナトリウム、次にブラインで洗浄し
た１次いでエーテル層を乾燥（ＭざＳＯ２）Ｌ、濾過し
濃縮して固体を得。
このものはＴ　Ｌ　Ｃ（ＣＨＣＩ　３　と３％インプロ
パツール／ヘキサン）と’Ｉ−ＩＮＭｒｔにより６記化
合物であることが示された。
（ｂ）２−メチル−２−（２−ベンゾチアゾリル）プロ
ピオン酸 １４．４８ｇの工程ｆａｔ　からのエステルを３０ｍ１
のＣＨ３０Ｈに溶解した。ＬＯｍｌの水中２゜２６ｇの
ＮａＯＨの溶液を滴下添加した。油状物が形成され、追
加の３０ｍ１のメタノールと１０ｍ１の水を添加し、攪
拌を一晩継続した。溶液を真空下で濃縮した。残留物を
エーテルに懸濁し、この混合物に３０ｍ１の２　Ｎ　Ｈ
ＣＩを添加した。
混合物を更にエーテルで希釈し、エーテル分画を少量の
水、次にブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）し、濾
過し濃縮して晴灰黄色固体を得、これをインプロパツー
ルから再結した。固体生成物はＭ、Ｐ、１５４〜１５５
℃であった。ＴＬＣはｆｌｆ＝ｏ、ｌ　（ＣＨＣＩ、）
、Ｒｆ＝０．７５　（２０％イン１０パノール／ヘキサ
ン）であった。
元素分析（Ｃ１，Ｈ＋　＋　Ｎ　Ｏ２Ｓとして計算）：
計算値〈％）　　Ｃ：５２．１５．Ｉ−１＋４．３８Ｎ
・５．５３゜ 実測値（％）　　Ｃ：５２．０３．Ｈ：４．５４゜Ｎ；
５．８５゜ （Ｃ）２−メチル−２−（２−ベンゾチアゾリル）］０
ピオニル・クロリド ３ｇの工程ｆｂｌ　からの酸を１０ｍ１の塩化チオニル
と２滴のジメチルホルムアミドに合併した。
混合物を２と１／２時間還流し、真空下で濃縮し、熱ト
ルエンで２回Ｉ！Ｊ砕した。生成する混合物を真空下で
：ａ縮し、高真空下で一晩乾燥して６記化合物をＭ、Ｐ
、２２８〜２２９℃の固体として得た。
ｆｄｌ　　６　（Ｒ）　−［２−［８（Ｓ）　−［２−
メチル−２−（２−ベンゾチアゾリル）プロピオニルオ
キシ］　−２（Ｓ）　、　６　（Ｒ）−ジメチル−１，
，２，６，７，８，８ａ　（ＲＪ−ヘキサヒドロナフチ
ル−１（Ｓ）］エエチル−４（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ
−２Ｈピランー２−オン ２．７ｇの工程ｔｅｌ　からの酸クロリドを５０　ｒｎ
ｌのピリジンに懸濁し、これに１．．１ｇの臭化リチウ
ムを添加した。混合物を５０℃で１時間加熱した。４−
ピロリジノピリジン（８９ｍｇ）を添加し、混合物を７
５℃に加熱した。１．１ｇの６（Ｒ）−［２−［８（Ｓ
）−ヒドロキシ−２（Ｓ）６（Ｒ）−ジメチル−１，２
，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１
（Ｓ）］エチル］　−４（Ｒ＞−ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−２−オンを添加し、混合物を７５℃で１５
時間加熱した。生成する混合物を濾過し、Ｐ液を真空下
で濃縮した。残留物を水とエーテルの間で分配した。エ
ーテル分画を洗浄（水、飽和Ｎ　ａ　ＨＣ０３、ブライ
ン）シ、乾燥（ＭｇＳＯ，）し、濾過し濃縮してガム状
物と１）、これを２３０〜４００メツシユシリカゲルを
充填した直径５０ｍｍのカラム上で、１５％酢酸エチル
／ヘキサンを使用してクロマトグラフを行った。完全に
精製するには４０　ｍ　ｒｎのカラムを使用する第２回
目のクロマトグラフが必要であった。固体生成物を単離
し、このものはＮＭＲで標記化合物であることが示され
た。
ｔｅｌ　　６　（Ｒ）　−［２−［８（Ｓ）　−［２−
メチル２−（２−ベンゾチアゾリル）プロピオニルオキ
シ］　−２（Ｓ）　、　６　（Ｒ）−ジメチル−１，２
，６，７，８，８ａ　（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−
１（Ｓ）］エエチル−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン ３４０ｍｇの工程ｆｄｌ　からの生成物を室温で７ｍｌ
のＴＨＦに溶解し、０．１２ｍ１のＨＯＡｃを添加し、
次いでテトラヒドロフラン中１．０Ｍのテトラ−ｎ−ブ
チルアンモニウム・フルオリドの１．５３ｍ１を添加し
た。混合物を一晩攪拌した。２６時間後混合物を真空下
で濃縮した。残留物をエーテルと水の間で分配し、エー
テル分画を洗浄（水、飽ｍ　Ｎ　ａ　ＨＣＯ３，水、Ｉ
ＮＨｃＩ、ブライン）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、濾過
し真空下で濃縮して固体を得、これを１２％イン１０パ
ノール／ヘキサンを展開溶媒とするシリカゲルクロマト
グラフにより精製した。クロマトグラフした化合物をエ
ーテル／ヘキサンで再クロマトグラフして結晶状固体を
得、Ｍ、Ｐ、１３５〜１３７℃であり、ＨＰＬＣで９８
．６％の純度を示した。
元素分析（Ｃ３ｏＨ３ｔＮＯ５Ｓ２として計算）：計算
値（％）　　Ｃ；６４．８３．Ｈ；６．７１゜Ｎ：２．
５２゜ 実洞値（％）　　Ｃ：６５．０Ｂ、Ｈニア、０９゜Ｎ、
２．６９゜ 実施例３ 化合物Ｉのアンモニウム塩の製造 実施例１、工程ｔｅｌ　からのラクトン（Ｉ，０ｎｍｏ
ｌ）を室温で０．１ＮＮａＯＨ（Ｉ，１ｍｍ０１）に１
９１拌しながら溶解する。生成する溶液を冷却し、ｌＮ
ｌ４ＣＩを；＋２ｉ下添加して酸性にする。
生成する混合物をジエチルエーテルで抽出し、抽：Ｊ：
　？α３プラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ，）する、
Ｍｇ５Ｏ，をｉ濾過して除き、Ｐ液をアンモニアガスで
飽和してアンモニウム塩を得る。
実施例４ 化合物■のアルカリ及びアルカリ土類塩の製造２ｍｌの
エタノール中実施例１、工程＋ｅｌ　からのラクトンの
４９ｍｇの溶液に１ｍｌのＯ，ｌＮＮａＯＨ水溶液を添
加する。室温で１時間後、混合物を真空下で乾燥して所
望のナトリウム塩を得る。
同様の方法で、１等量の水酸化カリウムを使用してカリ
ウム塩が製造され、又１等量のＣａＯを使用してカルシ
ウム塩が製造される。
実施例５ 化合物■のエチレンジアミン塩の製造 １０ｍ１のメタノール中実施例３からのアンモニウム塩
の０．５０ｇの溶液に０．０４ｍ１のエチレンジアミン
を添加する。メタノールを真空下で除いて所望のエチレ
ンジアミン塩を得る。
実施例６ 化合物ｉのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩
の製造 ５ｍｌのメタノール中実施例３がらのアンモニウム塩の
２０２ｍｇの溶液に、５ｍｌのメタノール中５０ｍｇの
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンの溶液を添加
する。溶媒を真空下で除いて所望のトリス（ヒドロキシ
メチル）アミノメタン塩を得る。
実ｍ例７ 化合物ＩのＬ−リジン塩の製造 １５ｍ１の８５％エタノール中０．００１ｍ。
！のし一リジンと０．００１１ｍｏ　Ｉの実施例３から
のアンモニウム塩の溶液を真空下で濃縮し乾燥して所望
のし一リジン塩が得られる。
同様にし一アルギニン、Ｌ−オルニチン、及びＮ−メチ
ルグルカミン塩が製造される。
実施ρ１８ 化合物■のテ１−ラメチルアンモニウム塩の製造２　ｍ
　ｌの塩化メチレン中６８ｍｇの実施例３からのアンモ
ニウムＪ−とメタノール９之４１との混合物をエーテル
で希釈して所望のテｌ〜ラメチルアンモニウム塩を１）
る。
実施例９ 化合物Ｉのメチルエステルの製造 １００ｍ１の無水メタノール中実施例１、工程（ｅｌ　
からのラクトンの４００ｍｇの溶液に、無水メタノール
中０．１Ｍナトリウム・メトキシドの１０ｍ１を添加す
る．この溶液企室温で１時間静置し、次いで水で希釈し
、酢酸エチルで２回抽出する．有機相を分離し、乾燥（
Ｎａ，５Ｏ４）Ｌ、ｐ過し真空下で蒸発して所望のメチ
ルエステルを得る。
同様の方法で、等量の１０パノール、ブタノール、イン
ブタノール、ｔ−ブタノール、アミルアルコール、イソ
アミルアルコール、２．２−ジメチルアミノエタノール
、ベンジルアルコール、フェネタノール、２−アセタミ
ドエタノールなどから誘専されるアルコキシドを使用し
、相当するアルコールを溶媒として使用することにより
、相当するエステルが得られる。
実施例１０ ＭＵのジヒドロキシ酸のｇＡ造 実施例４からの化合物塁のナトリウム塩を２ｍｌのエタ
ノール−水（Ｉ：１；ｖ：ｖ）に溶解し、１０ｍ！のＩ
Ｎ塩酸を添加し、これからジヒドロキシ酸を酢酸エチル
で抽出する．有機抽出液を水で】凹洗浄し、乾燥（　Ｎ
　ａ２ＳＯ４　）Ｌ、３０℃を超えない浴温で真空下で
蒸発する．得られるジヒドロキシ酸誘導体は室温で静置
すると徐々に相当する親のラフ１〜ンに戻る。
実施例１１ この発明の組成物の特別な具体化として、２０ｍｇの実
施例１、工程ｔｅｌ　からのラクトンを十分に微沿砕し
た乳糖に配合して全量を５８０〜５つＯｍｇとし、大き
さ０の硬ゼラチンカプセルに充填する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、構造式（ I ）及び（II） ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
    等があります▼（ I ）（II） （式中、 Ｑは ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ であり、 ＲはＣＨ＿３、ＣＨ＿２ＯＨ、ＣＯ＿２Ｈ、又は▲数式
    、化学式、表等があります▼、又はＣＯ＿２Ｒ＿５、又
    は▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿６Ｒ＿７であり、 Ｒ＿１とＲ＿２は独立に水素又はＣ＿１＿〜＿３アルキ
    ル基であるか、又はＲ＿１とＲ＿２はそれらが付着して
    いる炭素原子と共に３ないし８原子の炭素環を形成し、 Ｒ＿３は水素、Ｃ＿１＿〜＿３アルキル基、ハロゲン、
    Ｃ＿１＿〜＿３アルコキシ基、水酸基、又はヒドロキシ
    Ｃ＿１＿〜＿３アルキル基であり、 Ｒ＿４はＣ＿１＿〜＿３アルキル基、フェニル基、又は
    Ｒ＿３で置換されたフェニル基であり、 Ｒ＿５は水素、Ｃ＿１＿〜＿３アルキル基、フェニルＣ
    ＿１＿〜＿３アルキル基、又はフェニル基はＲ＿３で置
    換されたフェニルＣ＿１＿〜＿３アルキル基であり、Ｒ
    ＿６とＲ＿７は独立に水素、Ｃ＿１＿〜＿３アルキル基
    、フェニル基、又は置換基はＲ＿３である置換されたフ
    ェニル基から選ばれ、 ｍ、ｎ及びｐは独立に０ないし２であり、 ａ、ｂ、ｃは各々単結合を表すか、又はａ、ｂ、ｃの１
    つは二重結合を表すか、又はａとｃの両方は二重結合を
    表し、 ハロゲンはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ又はＩであり、 Ｚは水素、Ｃ＿１＿〜＿５アルキル基、又はフェニル基
    、ジメチルアミノ基又はアセチルアミノ基から成る群の
    一員で置換されたＣ＿１＿〜＿５アルキル基である。）
    で表される化合物、及びＺは水素である式（II）の化合
    物の薬学的に受容可能な塩。 ２、Ｑは ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒはメチル基であり、Ｒ＿１はメチル基であり
    、Ｒ＿２はメチル基又は水素であり、Ｒ＿３は水素、Ｃ
    ＿１＿〜＿３アルキル基、ハロゲン又はＣ＿１＿〜＿３
    アルコキシ基であり、及びａ、ｂ、ｃはすべて単結合で
    あるか、又はａとｃは二重結合である請求項１記載の化
    合物。 ３、Ｒ＿３は水素であり、ａとｃは二重結合であリ、及
    びｍ、ｎ及びｐは０である請求項２記載の化合物。 ４、６（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−［２−メチル−２−
    （４−ピリジニルチオ）プロピオニルオキシ］−２（Ｓ
    ）、６（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７，８，８ａ（
    Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）］エチル］−４
    （Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
    ２Ｈ−ピラン−２−オン及び相当する開環したジヒドロ
    キシ酸である請求項５記載の化合物。 ５、Ｑは ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒはメチル基であり、Ｒ＿１はメチル基であり
    、Ｒ＿２はメチル基又は水素であり、Ｒ＿３は水素、Ｃ
    ＿１＿〜＿３アルキル基、ハロゲン又はＣ＿１＿〜＿３
    アルコキシ基であり、及びａ、ｂ、ｃはすべて単結合で
    あるか、又はａとｃは二重結合である請求項１記載の化
    合物。 ６、Ｒ＿３は水素であり、ａとｃは二重結合であり、及
    びｍ、ｎおよびｐは０である請求項５記載の化合物。 ７、６（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−［２−メチル−２−
    （２−ベンゾチアゾリル）プロピオニルオキシ］−２（
    Ｓ）、　６（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７，８，８
    ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）］エチル］
    −４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒド
    ロ−２Ｈ−ピラン−２−オン及び相当する開環したジヒ
    ドロキシ酸である請求項６記載の化合物。 ８、薬学的に受要可能な担体と請求項１記載の化合物の
    無毒治療的有効量とから成る低コレステロール血性、低
    脂血性医薬組成物。 ９、消化管内で胆汁酸と再吸収不能な形態に結合するこ
    とができる薬学的に受容可能な無毒のカチオンポリマー
    と組み合わせた請求項１記載の化合物の無毒治療的有効
    量と薬学的に受容可能な担体とから成る低コレステロー
    ル血性、低脂血性医薬組成物。 １０、請求項１記載の化合物の無毒治療的有効量をその
    ような治療を必要とする患者に投与することから成るコ
    レステロール生合成を阻害する方法。
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