JPH0366676A - ３，５―ジヒドロキシペンタン酸誘導体、その製法およびそれを含有する抗高コレステロール血症剤 - Google Patents

３，５―ジヒドロキシペンタン酸誘導体、その製法およびそれを含有する抗高コレステロール血症剤

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JPH0366676A
JPH0366676A JP2203795A JP20379590A JPH0366676A JP H0366676 A JPH0366676 A JP H0366676A JP 2203795 A JP2203795 A JP 2203795A JP 20379590 A JP20379590 A JP 20379590A JP H0366676 A JPH0366676 A JP H0366676A
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acid
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David R Magnin
デビッド・アール・マグニン
Eric M Gordon
エリック・エム・ゴードン
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Bristol Myers Squibb Co
ER Squibb and Sons LLC
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Bristol Myers Squibb Co
ER Squibb and Sons LLC
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Publication date
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    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、３．５−ジヒドロキシペンタン酸誘導体、す
なわち、６−ヒドロキシ−８−（２，２−ジメチル−１
−オキシブトキシ−２−メチル）−置換チアゾリジン誘
導体、その製法およびそれを含有する医薬に関する。本
発明の化合物は３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル
補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）リダクターゼの抑制剤であ
り、コレステロールの生合成を抑制し、従って抗高コレ
ステロール血症剤として有用である。
（従来の技術および発明が解決しようとする課題）シン
ガー（Ｐ　、Ｍ、　Ｓ　ｉｎｇｅｒ）らの「二ニー・イ
ンヒビターズ・オン・イン・ビトロ・コンバージョン・
アセテート・アンド・メバロネート・トウー・コレステ
ロール（Ｎｅｗ　Ｉ　ｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｏｆ　ｉｎ
　ｖｉｔｒ。
Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ　ｏｆ　　Ａｃｅｔａｔｅ　ａｎ
ｄ　Ｍｅｖａｌｏｎａｔｅ　ｔ。
Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ）ＪＳＰ　ｒｏｃ、　Ｓ　ｏｃ
、Ｅ　ｘｐｅｒ、Ｂ　ｉｏｌ、Ｍｅｄ、　。
１０２．３７０（１９５９）およびハルチャー（Ｐ。
Ｈ、Ｈｕｌｃｈｅｒ）の「インヒビジョン・オン・ヘパ
ティック・コレステロール・バイオシンセシス・パイ・
３．５−ジヒドロキシ−３，４，４−）リメチルバレリ
ック・アシッド・アンド・イッッ・サイト・オン・アク
ション（Ｉ　ｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｈｅｐａｔｉ
ｃＣｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ　Ｂ　１ｏｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ　ｂｙ　３　、５−　Ｄ　１ｈｙｄｒｏｘｙ　−３、
４、４−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｖａｌｅｒｉｃ　Ａｃ１ｄ
　ａｎｄｉｔｓ　Ｓ　ｉｔｅ　ｏｆ　Ａｃｔｉｏｎ）Ｊ
、Ａ　ｒｃｈ、　Ｂ　ｉｏｃｈｅｍ、　Ｂ　１ｏｐｈｙ
ｓ、、　１４６．４２２（１９７１）には、ある種のメ
バロン酸塩誘導体がコレステロールの生合成を抑制する
ことが開示されている。
シンガーらは、コレステロールの生合成を抑制する（標
識酢酸塩および標識メバロン酸塩のコレステロールへの
インビトロ変換により測定される）上でフルオロメバロ
ン酸の方がΔ４−アンドロステンー１７α−オール−３
−オン−１７β−オン酸およびΔｌ−テストロラクトン
よりも有効であることを報告した。
ハルチャーは、ラット肝臓ホモジネートによりメバロン
酸類似体、すなわち３．５−ジヒドロキシ−３，４，４
−トリメチル吉草酸がコレステロール生合成を強力に抑
制することを報告した。
エンド−（Ｅｎｄｏ）らの米国特許第３，９８３，１４
０号明細書には、一般名でコンパクチン（ｃｏｍｐｃｔ
ｉｎ）と呼ばれ（メバスタチン（ｍｅｖａｓｔａｔｉｎ
）とも呼ばれる）、ペニシリウム属の微生物を培養する
ことにより調製される下記発酵生成物ＭＬ−２３６Ｂが
開示されている。
０ この発酵工程は、エンド−らの米国特許第４，０４９．
４９５号明細書（１９７７年９月２０日発行）に開示さ
れている。
ブラウン（Ｂｒｏｗｎ、Ａ、Ｇ、）ら［ビーチャム・フ
ァーマシューティカルズ・リサーチ事業部（Ｂｅｅｃｈ
ａｍ　　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ　　Ｒｅ５ｅ
ａｒｃｈ　　Ｄｉｖ、）コの「クリスタル・アンド・モ
レキュラー・ストラフチャー・オン・コンパクチン、ア
・二ニー・アンチファンガル・メタポライド・フロム・
ペニシリウム・ブレビコンバクツム（Ｃｒｙｓｔａｌ　
ａｎｄ　Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒ　５ｔｒｕｃｔｕｒｅ　ｏ
ｆ　Ｃｏｍｐａｃｔｉｎ、　ａ　Ｎｅｗ　Ａｎｔｉｆｕ
ｎｇａｌ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ　ｆｒｏｎ＋　Ｐｅｎ
ｉｃｉｌｌｉｕｍ　Ｂｒｅｖｉｃｏｍｐａｃｔｕｍ）Ｊ
、Ｊ　、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｐｅｒｋｉｎ　Ｉ　、１１
６５〜Ｉ　１７０（１９７６）は、エンド−らにより上
記米国特許で開示されたコンパクチンが複雑なメバロノ
ラクトン構造を有することを確認している。
モナガン（Ｍｏｎａｇｈａｎ）らの米国特許第４，２３
１゜９３８号明細書には、アスペルギルス属の微生物を
培養することにより調製される下記メビノリン（ｍｅｖ
ｉｎｏｌｉｎ）［ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ
）、モナコリンＫ　（Ｍｏｎａｃｏｌ　ｉｎ　Ｋ　）］
（Ｍ　Ｋ　−８０３とも呼ばれる）が開示されている。
テラハラ（Ｔ　ｅｒａｈａｒａ）らの米国特許第４，３
４６゜２２７号明細書には、ブラバスタチン（ｐｒａｖ
ａｓｔａｔｉｎ）が開示されている。
ｐ＾ プラパスタチンは、テラハラらの米国特許第４゜４１０
．６２９号明細書に開示されているように、コンパクチ
ンまたはそのカルボン酸の酵素的ヒドロキシル化により
調製される。
テラハラらの米国特許第４，４４８，９７９号明納置（
１９８４年５月１５日発行）には、ブラバスタチンのラ
クトンが開示されている。
ホフマン（Ｈｏｆｆｍａｎ）らの米国特許第４，４４４
゜７８４号および同第４，４５０，１７１号明細書には
、シンピノリン（ｓｙｎｖｉｎｏｌｉｎ）　［シンパス
タチン（Ｓｉｍｖａｓｔａｔ　ｉｎ）］　： ０ （式中、Ｒ１はＨまたはＣＨｓ、ＲはＣＨ３−ＣＨ。
−ＣＨ（ＣＨｓ）−を含むアルキル基、ｘ、ｙおよびＺ
はすべての可能な組合わせの中で単結合および／または
二重結合である）で示される化合物を含ム種々の抗高コ
レステロール血症化合物が開示されている。
サンキｉ’　−（Ｓ　ａｎｋｙｏ）により出願された］
−５，ロッパ特許出願第００６５８３５Ａ１号明細書に
は、下記構造： ０ および （式中、Ｒ１およびＲ２の一方は水素原子であり、他方
は水酸基である）で示されるコレステロール生合成抑制
化合物、および下記式： （式中、Ｒ１およびＲ１は前記と同じ）で示される対応
遊離カルボン酸、および該カルボン酸の塩およびエステ
ル類が開示されている。
メルク（Ｍｅｒｋ）により出願された］−５，ロッパ特
許出願第０１４２１４６Ａ２号明細書には、下記構造： （式中、Ｒ１は、 （１）水素原子、 （２）Ｃ，−、アルキル基、 （３）２．３−ジヒドロキシプロビル基、（４）Ｎａ”
またはＫ“などのアルカリ金属カチオン、または （５）式Ｎ“Ｒ’Ｒ’Ｒ’Ｒ＠（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ
５およびＲ＠はそれぞれ狙立に水素原子またはＣ１−４
アルキル基であるか、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ
′のうちの２つが一緒になってそれらが結合している窒
素原子ととともにピロリジノやピペリジノなどの５員ま
たは６員の異項環を形成する）で示されるアンモニウム
； Ｅは−ＣＨｔ　ＣＨｔ　−−ＣＨ＝　ＣＨ−または−（
ｃＨりｓ−： Ｚは （式中、点線は、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テ
トラヒドロナフタレン、ヘキサヒドロナフタレン、オク
タヒドロナフタレンおよびデカヒドロナフタレンなどの
すべての可能な酸化状態を示し、Ｘは−０−またはＮＲ
’（式中、Ｒ８はＨまたはＣｌ−３アルキル基）、Ｒ７
はＣ２−８アルキル基、Ｒ８はＨまたは−ＣＨａである
）で示される基、（２）式 （式中、Ｒ”、Ｒ”およびＲ′！はそれぞれ独立に（ａ
）水素原子、 （ｂ）臭素、塩素またはフッ素などのハロゲン原子、 （Ｃ）ＣＩ−４アルキル基、 （ｄ）ハローＣ１−、アルキル基、 （ｅ）非置換かまたは （ｉ）ＣＩ−４アルキル基、 （ｉｉ）ＣＩ−４アルキル基、 （ｉｉｉ）Ｃｚ−ｓアルカノイルオキシ基、（ｉｖ）ハ
ローＣ１−４アルキル基または（Ｖ）臭素、塩素または
フッ素などのノ）ロゲン原子 の１または２以上で置換されたフェニル基または（ｆ）
ＯＲ′″（式中、Ｒ１３は （ｉ）水素原子、 （ｉｉ）Ｃ１−ｓアルカノイル基、 （ｉｉｉ）ベンゾイル基、 （ｉｖ）フェニル基、 （Ｖ）ハロフェニル基、 （ｖｉ）非置換かまたはハロゲン原子、Ｃｌ−４アルコ
キシ基、ｃＩ−４アルキル基もしくはハローＣ３−４ア
ルキル基の１または２以上で置換されたフェニル Ｃ１−３アルキル基、 （ｖｉｉ）ＣＩ−ｓアルキル基、 （ｖｉｉｉ）シンナミル基、 （ｉｘ）ハローＣ８−４アルキル基、 （Ｘ）アリル基、 （ｘｉ）ｃｓ−ｅシクロアルキル−ＣＩ−３アルキル基
または （ｘｉｉ）アダマンチル−〇、−３アルキル基）で示さ
れる基、 （３）式： （式中、ｎは０〜２、Ｒ”は塩素、臭素もしくはフッ素
などのハロゲン原子またはＣＩ−４アルキル基である）
で示される基、または （４）式： 二重結合であり、０、ｌまたは２つの二重結合がある、
ｍは１．２または３、Ｒ”は （ａ）メチル基、 （ｂ）水酸基、 （ｃ）ＣＩ−４アルキル基、 （ｄ）オキソ基、または （ｅ）ハロゲン原子である）で示される基である）のメ
ビノリン様化合物が開示されている。
］−５，ロッパ特許出願ＥＰ２８３，２１７号［メルク
（Ｍｅｒｋ＆　Ｃｏ、　、　Ｉ　ｎｃ、）］は、下記式
：（式中、Ｒ７は前記と同じ、点線はすべての可能な（
式中、Ｚはフェニル基、ナフチル基、チオフェニル基ま
たはチアジル基（Ｃ１、Ｆ’、ＯＨ、アルキル基、アル
コキシ基、アルカノイルオキシ基、アルカノイルアミノ
基、アルコキシカルボニル基、フェニル基、ヒドロキシ
アルキル基、トリフルオロメチルアルカノイルアミノ基
で置換されていてもよい）；Ｒは式 （式中、Ｅは結合、ＣＨｔ、（ＣＨｚ）ｚ：Ｒ’、Ｒ’
およびＲ３はＨ，ＣＬ　Ｆ、（ＣＩ−１Ｆ−またはアル
カノイルオキシ−置換）−アルキル基、（ＣＩ−または
Ｆ−置換）フェニル基、アルコキシ基、アルカノイルオ
キソ基、ＯＨ，フェノキシ基およびそれらの誘導体であ
る）で示される基、Ｒ５はＨまたはアルキル基である）
で示される、抗高コレステロール血症剤として有用な６
−アリール−またはアリールアルキル−３，４，５，６
−テトラヒドロビラン−２−オン誘導体の調製に関する
。
（課題を解決するための手段） 本発明は、式 （式中、Ｚは Ｒ１はアルカリ金属、低級アルキル基またはＨ；Ｒ１お
よびＲ１は同じかまたは異なりＨ１低級アルキル基また
はアリール基： ＸはＳ、０ＳＮ−ＨｌＮ−Ｒ’または単結合、　Ｒ７は
低級アルキル基： Ｒ３は低級アルキル基またはアリール基；Ｒ４およびＲ
５は同じかまたは異なりＨまたは低級アルキル基； ；＝＝は単結合または二重結合を示す）で示される化合
物、およびそれを有効成分とすることを特徴とする、高
コレステロール血症および高脂肪血症の抑制および治療
剤 を提供することを目的とする。
本発明の化合物は、下記化合物を包含する。
本明細書において「低級アルキル基」または「アルキル
基」とは、炭素数１２まで、好ましくは炭素数１〜８の
直鎖および分枝鎖の両ラジカルをいい、たとえば、メチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシ
ル基、イソへキシル基、ヘプチル基、４．４−ジメチル
ペンチル基、オクチル基、２．２．４−トリメチルペン
チル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル
基、それらの種々の分枝鎖異性体が挙げられ、さらにそ
れらのハロー置換体（Ｆ、Ｂｒ１Ｃ１または■またはＣ
Ｆ、など）、アルコキシ置換体、アリール置換体、アル
キル−アリール置換体、ハロアリール置換体、シクロア
ルキル置換体またはアルキルシクロアルキル置換体も含
まれる。
本明細書において「シクロアルキル基」とは、炭素数３
〜１２、好ましくは炭素数３〜８の飽和環状炭化水素基
をいい、たとえば、シクロプロピル基、シクロブチル基
、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチ
ル基、シクロオクチル基、シクロデシル基およびシフミ
ドデシル基などが挙げられ、これらの基はＩ〜２個のハ
ロゲン原子、１〜２個の低級アルキル基および／または
１〜２個の低級アルコキシ基で置換されていてよい。
本明細書において「アリール基」とは、環部分に６〜１
０個の炭素を含む単環式または二環式芳香族基をいい、
たとえば、フェニル基、ナフチル基、置換フェニル基ま
たは置換ナフチル基（フェニルまたはナフチル上の置換
基としては、１〜２個の低級アルキル基、１〜２個のハ
ロゲン原子（ＣＩ、ＢｒまたはＦ）、および／または１
〜２個の低級アルコキシ基が挙げられる）が挙げられる
。
本明細書において「アラルキル基」、「アリール−アル
キル基」または「アリール−低級アルキル基ｊとは、ベ
ンジル基のようなアリールＲ１１ｋ基を有する上記低級
アルキル基をいう。
本明細書において「低級アルコキシ基」、Ｆアルコキシ
基」または「アラルコキシ基」としては、酸素原子に結
合した上記低級アルキル基、アルキル基またはアラルキ
ル基のいずれも挙げられる。
本明細書において「ハロゲン原子」とは、塩素原子、臭
素原子、フッ素原子またはヨウ素原子をいい、塩素原子
が好ましい。
本発明の式（Ｉ）で示される化合物のうち好ましいのは
、Ｒ１およびＲ′がフェニル基などのアリール基または
ベンジル基などのアリールアルキル基であり、Ｒ４およ
びＲ５がそれぞれ独立してメチル基などの低級アルキル
基であり、Ｒ３がｔ−ブチル基などの低級アルキル基ま
たはフェニル基もしく、はフッ素置換フェニル基などの
アリール基であり、ＸがＯまたは単結合であり、二＝：
が単結合または二重結合であり、Ｚが式： で示される基であるものである。
本発明の化合物の具体例としては、 ［４Ｓ（３Ｓ＊、５Ｒ＊、６Ｅ）］−　７−［３−［（
１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−５．５−ノ
メチルー２−フェニル−４〜チアゾリジニル〕−３゜５
−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（異性体Ａ）、そのメ
チルエステルまたはそのモノリチウム塩；［４Ｓ（３Ｓ
＊、５Ｒ＊、６Ｅ）］−　７−［３−［（１，１−ジメ
チルエトキシ）カルボニル］−５．５−ジメチルー２−
フェニル−４−チアゾリジニル］−３゜５−ジヒドロキ
シ−６−ヘプテン酸（異性体Ｂ）、そのメチルエステル
またはそのモノリチウム塩：［４Ｓ（３Ｓ＊、５Ｒ＊、
６Ｅ）］−　７−［３−（４−フルオロ−ベンゾイル）
−５，５−ジメチル−２−フェニル−４−チアゾリジニ
ル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（異性体
Ａ）、そのメチルエステルまたはそのモノリチウム塩； ［４Ｓ（３Ｓ＊、５Ｒ＊、６Ｅ）］−　７−［３−（４
−フルオロ−ベンゾイル）−５，５−ジメチル−２−フ
ェニル−４−チアゾリジニルコー３，５−ジヒドロキシ
−６−ヘプテン酸（異性体Ｂ）、そのメチルエステルま
たはそのモノリチウム塩； ［４Ｓ（ＩＢ、３Ｒ＊、５Ｓ＊）］−４−［３，５−ジ
ヒドロキシ−７−メトキシ−７−オキソ−１−へブテニ
ル）−！］、５−ジメチルー２−（フェニルメチル）−
３−チアゾリジンカルボン酸・１．１−ジメチルエチル
エステル、またはそのモノリチウム塩；［４Ｓ（βＳ＊
、δＳ＊）］−３−［（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル］−β，δ−ジヒドロキシ−５，５−ジメチル
−２−フェニル−４−チアゾリジンヘプタン酸、そのメ
チルエステルまたはそのモノリチウム塩・ ［４Ｓ（βＳ＊、δＳ＊）］−３−［（１，１−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル］−β，δ−ジヒドロキシ５．
５−ジメチル−２−（フェニルメチル）−４−チアゾリ
ジンヘプタン酸、そのメチルエステルまたはそのモノリ
チウム塩； などが挙げられる。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、下記のようにして製造す
ることができる。
式（１）の化合物のうち二が二重結合であり、ＸがＯで
ある化合物、すなわち式（ｒｃ）の化合物は下記のよう
にして製造される。水中の式（■）：Ｒ′ （式中、Ｒ１およびＲ′は前記と同じ、ただしＲ１およ
びＲ′のうち少なくとも一方が水素原子以外のものであ
るのが好ましい）で示される化合物の混合物を式（ＩＩ
Ｉ） （式中、Ｒ４およびＲ５は前記と同じ）で示されるＤペ
ニシラミンで、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して化合物
（ｎ）１モルを用いて処理して式（■）：Ｒ３００ＣＣ
Ｉ　　　　　　　　　　（ＶＤ（式中、Ｒ３は前記と同
じ）で示されるクロロホルメートで（化合物（Ｖ）また
は（■）：化合物（■）＝約１：！〜約２：ｌのモル比
の範囲にて）処理することによってアクリル化して新規
な中間体である式（）： （式中、ＲＩ　ＳＲ１、Ｒ４およびＲ５は前記と同じ）
で示される新規な中間体であるチアゾリジンを得る。
ついで、このチアゾリジン（■）を水中に懸濁し、ｔ−
ブタノールなどのアルコールの存在下、ショツテン−バ
ウマン条件下で水酸化ナトリウムなどの塩基および式（
Ｖ）二 （Ｒ３００Ｇ）＊Ｏ（Ｖ） （Ｒ３は前記と同じ）で示される無水物または式（ＶＩ
）（式中、ＲＩ　ＳＲ＊、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記
と同じ）で示されるカルバメートを得る。
別法として、化合物（■）はまた、化合物（ＴＶ）のＮ
原子を、塩化メチレンまたはテトラヒドロフランなどの
有機溶媒中、トリエチルアミンやピリジンなどの有機塩
基を用い、化合物（Ｖ）または（Ｖｌ）を化合物（Ｖ）
または（■）：化合物（■）のモル比で約ｌ：ｌ〜約２
：１の範囲で用いてアクリル化することにより調製する
ことができる。ついで、カルａＸ）： バメート（■）をジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ンまたはジオキサンなどの不活性有機溶媒中、エステル
化剤（ジアゾメタンのようなジアゾアルカンなど）で処
理することによってエステル化して新規な中間体である
式（■）： ０７＋レキＩし ／ （式中、ＲＩ、　Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記と
同じ）で示されるエステルを得る。
ついで、このエステル（■）を不活性有機溶媒（テトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテルなど）、お
よび／またはアルコール（メタノールまたはエタノール
など）の存在下、水素化ホウ素リチウムや水素化ジイソ
ブチルアルミニウムなどの還元剤で処理して還元して、
新規な中間体である式（式中、Ｒｌ　、　Ｒ１、Ｒ３、
Ｒ４およびＲ５は前記と同じ）で示されるアルコールを
得る。
ついで、得られたアルコールＯＫ）を塩化メチレン中、
デスマーチンパー］−５，ディナン（１）ｅｓｓ　Ｍａ
ｒｔｉｎ　Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）またはスヮーン試
薬（Ｓ　ｗｅｒｎｒｅａｇｅｎｔ）で酸化して、新規な
中間体である式（Ｘ）（式中、Ｒ’ＳＲ’、Ｒ３、Ｒ４
およびＲ５は前記と同じ）で示されるアルデヒドを得る
。
ついで、このアルデヒド（Ｘ）を、アセトニトリルやジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの有機溶媒中、塩（
塩化リチウムや塩化マグネシウムなど）およびアミン塩
基（ｌ、８−ジアゾビシクロ［５，４０コウンデス−７
−エン（Ｄ　Ｂ　Ｕ）やイソプロピルジエチルアミンな
ど）の存在下で、式（Ｍ）：（式中、Ｐｒｏはｔ−ブチ
ルジメチルシリル基などの保護基である）で示されるキ
ラルなケト−ホスホネートで処理することによりウイッ
ティッヒカップリングに供して、式（Ｘ［［）： （式中、Ｒ’、Ｒ″、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＰｒｏは
前記と同じ）で示されるオレフィン化化合物を得る。
この化合物は新規な中間体であって、２つの異性体、す
なわちヘキサン中の酢酸エチルでシリカゲル中に溶出す
ることにより観察されるように速移動異性体および遅移
動異性体の混合物として存在する。
上記キラルなケトホスホネート（′Ａ）は、米国特許第
４，８０４，７７０号明細書に記載のようにして８製さ
れ、アルデヒド（Ｘ）に対するモル比で約１：１〜約２
：ｌの範囲で用いる。
オレフィン（Ｘ［ｌ）をフッ化物（たとえば、アセトニ
トリルの存在下のＨＦ１または酢酸の存在下のテトラブ
チルアンモニウムフルオライドなど）で処理することに
よって水酸基を遊離させて、新規な中間体であるアルコ
ール（ＸＩ［［）：（式中、Ｒ１，Ｒ１、Ｒ″、Ｒ４お
よびＲ５は前記と同じ）を生成させる。
ついで、トリエチルボラン、および不活性有機溶媒（テ
トラヒドロフランなど）、およびアルコール（メタノー
ルなど）の存在下、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元
剤で処理することにより化合物（ＸＩ［Ｉ）中のケトン
を還元させて、式（ＩＨ）：（式中、ＲＩ　、　Ｒ＊、
Ｒ５、Ｒ４およびＲ５は前記と同じ）で示される本発明
の１．３−ジオールを得る。
式（ＩＨ）で示される本発明の化合物は、適当な溶媒、
たとえばジオキサン、アセトニトリルまたはテトラヒド
ロフランなどの存在下、水酸化ナトリウムや水酸化リチ
ウムなどの水性アルカリ金属塩基で処理することにより
加水分解して式（Ｉ　Ｊ）（式中、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ３、
Ｒ４およびＲ″は前記と同じ）で示される本発明の化合
物を生成させることができる。
化合物（ＩＪ）は、硫酸水素カリウムなどの穏やかな酸
水溶液で処理することにより対応する酸に変換して、式
（ＩＫ）： （式中、ＲＩ　ＳＲ＊、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記と
同じ）で示される本発明の化合物を生成させることがで
きる。
酸（ＩＫ）は、酢酸エチルなどの有機溶媒中、周囲温度
にて触媒量のトリフルオロ酢酸で処理することにより対
応するラクトンに変換して、式（ＩＬ）： （式中、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’１Ｒ’およびＲ’は前記ト同
じ）で示される化合物を生成させることができる。
ＸがＳである本発明の化合物（新規な中間体を含む）は
、無水物（Ｖ）またはハロホルメート（Ｖｒ）の代わり
に式（ＶＩＡ） Ｒ”−９−Ｃｏ−Ｈａｌ　　　　　（ＶＩＡ）（式中、
Ｒ″は前記と同じ、ＨａｌはＣｌ５Ｂｒ、ＩまたはＦな
どのハロゲン原子である）で示されるチオハロホルメー
トを用いるほかはｘｈ＜ｏである本発明の化合物の調製
に関して上記で記載した手順に従って調製することがで
きる。
ＸがＮＨまたはＮ−アルキル基である本発明の化合物（
新規な中間体を含む）は、無水物（Ｖ）またはハロホル
メート（ＶＩ）の代わりに式（■Ｂ）：Ｒ’−ＮＣＯ（
ＶＩＢ） （式中、Ｒ３は前記と同じ）で示されるイソシアネート
を用いるほかはＸが○である本発明の化合物の調製に関
して上記で記載した手順に従って調製することができる
。
Ｘｈ＜ＮＲ’（式中、Ｒ７は前記と同じ）である本発明
の化合物（新規な中間体を含む）は、無水物（Ｖ）また
はハロホルメート（Ｖ［）の代わりに式（ＶＩＣ）：Ｒ
’−Ｎ（アルキル）−Ｃｏ−ＣＩ　　（ＶＩＣ）（式中
、Ｒ３は前記と同じ）で示されるジアルキルカルバミル
クロリドを用いるほかはＸがＯである本発明の化合物の
調製に関して上記で記載した手順に従って調製すること
ができる。
Ｘが単結合である本発明の化合物は、式（ＸＩＩＡ）： （式中、Ｒ１１Ｒ′、Ｒ’ＳＲ’、Ｒ８およびＰｒｏは
前記と同じ）で示されるケトン（新規な中間体）をメタ
ノール、エタノールまたは酢酸エチルなどの有機溶媒の
存在下、Ｐｄ（ＯＨ）＊やＰｄ／Ｃなどの水素化触媒の
存在下で水素で処理することによって還元して、式（Ｘ
　ｆｆ　Ｂ）： （式中、Ｒ１，Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、ＲｓおよびＰｒｏは
前記と同じ）で示される対応飽和ケトン（新規な中間体
）を生成させることにより製造することができる。
ついで、上記化合物を上記脱保護法を用いて脱保護して
保護基Ｐｒｏを除去し、式（ＸＩＩ［Ａ）：（式中、Ｒ
１，Ｒ＊、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は前記と同じ）で示さ
れるジオールを得る。
上記ジオール（ＩＨａ）を加水分解して式（ＩＪａ）（
式中、Ｒｌ　、　Ｒ＊、Ｒ３、Ｒ４およびＲｓは前記と
同じ）で示される対応アルコールを生成させる。
ついで、このアルコール（ＸＩＩ［Ａ）を化合物（Ｘ１
１１１［）の還元に関して記載した方法を用いて還元し
て、式（ＩＨａ）： （式中、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸは前記
と同じ）で示される本発明の対応するアルカリ金属塩お
よび式（ＩＫａ）： 本発明による上記新規な中間体は、式ＣＩ　Ｊ）：（式
中、Ｒ’、Ｒ″、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸは前記と同
じ）で示される本発明の対応する酸とし、さらに式（Ｉ
Ｌａ）： （式中、Ｒ”は−ＣＯＯＨ，−Ｃｏｏ−フルキル、−Ｃ
Ｈｌ−ＯＨ，−ＣＯＨ。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｘは前記
と同じ）で示される本発明の対応するラクトンに変換す
ることができる。
Ｃ ・Ｘ ゝＣＨ Ｒｌ　、　Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５，Ｒ＠、Ｒ７、Ｒ’
、Ｘおよび＝＝二は前記と同じ）でまとめて表すことが
できる。
本発明の式（１）の化合物は、薬理学的ビヒクルまたは
希釈液とともに調合される。医薬組成物は、固体または
液体ビヒクルまたは希釈液および所望の投与方法に適し
たタイプの医薬添加物を用い、古典的方法で調合するこ
とができる。本発明の化合物は、たとえば錠剤、カプセ
ル剤、顆粒剤または散剤の形態で経口で投与することが
できるし、または注射製剤などの形態で非経口投与する
こともできる。
経口投与のための典型的なカプセル剤には、活性成分（
２５３！９）、ラクトース（７５１９）およびステアリ
ン酸マグネシウム（１５ｍ９）が含まれる。この混合物
を６０メツシユのふるいにかけて通し、Ｎｏ、１ゼラチ
ンカプセルに詰める。
典型的な注射製剤は、滅菌した活性成分の水溶性塩（２
５ｍｇ）をガラスびん中に無菌的に入れ、無菌的に凍結
乾燥させ封入する。使用に際しては、ガラスびんの中身
を生理食塩水（２１１ｆ）と混合して注射製剤とする。
本発明の化合物は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタ
リル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）リダクターゼのインヒ
ビターであり、コレステロールの生合成を抑制する。本
発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症を治療して該
疾患の進行を抑えたり、高脂血症を治療してアテローム
性動脈硬化症の発生を抑制したり、ネフローゼ性高脂血
症を治療したりするのに有用である。加えて、本発明の
化合物は血漿中の高密度リポタンパク質コレステロール
レベルを増加させる。
本発明の化合物はまた、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼイ
ンヒビターとして、胆石の生成を抑え、腫瘍の治療をす
るのに有用である。
本発明の化合物はまた、プロブコールなどの抗高すポタ
ンパク質症剤および／またはロピド（Ｌｏｐｉｄ）（ゲ
ムフィブロジル）、胆汁酸抑制剤（コレスチラミン、コ
レスチラミン、ＤＥＡＥ−セファデックス）、およびク
ロフィブレート、ニコチン酸およびその誘導体、ネオマ
イシン、ｐ−アミンサリチル酸、ロバスタチン、プラバ
スタチン、ビシノリン（ベロスタチン、シンパスタチン
またはンンビノリン）などの１種または２種以上の血清
コレステロール低下剤、および／または１種または２種
以上のスクアレンシンテターゼインヒビターとともに組
み合わせて用いることもできる。
本発明のＨＭＧ　　ＣｏＡリダクターゼインヒビターと
組み合わせて用いる上記化合物の使用量は、通常医師が
所有する参考書（Ｐ　ｈｙｓｉｃｉａｎ’　Ｄ　ｅｓｋ
Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）の指示に従う。
本発明の化合物を用いたＨＭＧ　　ＣｏＡリダクターゼ
の抑制は、下記試験により測定することができる。
投与量は、１回服用量、症状、および患者の年齢および
体重に依存する。成人投与量は１日当たり２０〜２００
０３！９が好ましく、これは１回の投与で投与すること
もできるし、■日当たり１〜４回に別けて投与すること
もできる。
本発明の化合物はまた、有用な抗真菌作用を有する。た
とえば、ペニシリウム種、アルペルギルス・ニガー、ク
ラドスポリウム種、コクリオボルス・ミャベオルス（Ｃ
ｏｃｈｉｉ６ｂｏｌｕｓ　ｍ１ｙａｂｅｏｒｕｓ）およ
びヘルミントスボリウム・シノドノチス（Ｈｅｌｍｉｎ
ｔｈｏｓｐｏｒｉｕｍ　ｃｙｎｏｄｎｏｔｉｓ）株を制
御するために用いることができる。そのような利用に供
するため、本発明の化合物を適当な調合剤（４ｏｒｍｕ
ｌａｔｉｎｇ　ａｇｅｎｔ）、散剤、乳化剤またはエタ
ノール水溶演などの溶媒と混合し、保護しようとする植
物の上に噴霧ないし散布する。
加えて、本発明の化合物はＬＤＬ−コレステロールおよ
び血清トリグリセリドレベルは下げなからＨＤＬ−コレ
ステロールを上昇させるのに有用であり、また腫瘍を治
療するのに有用である。
つぎに、本発明を実施例に基づいてさらに詳しく説明す
るが、本発明はこれらに限られるものではない。なお、
実施例中の温度は特に断らない限り℃で表しである。
実施例Ｉ ［４Ｓ（３Ｓ　　＊、５Ｒ＊、６Ｅ）］−　７−［３−
［（１゜■−ジメチルエトキシ）カルボニル］−５．５
−ジメチルー２−フェニル−４−チアゾリジニル］３．
５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸メチルエステル（異
性体Ａ） Ａ、（４Ｓ）−５，５−ジメチル−２−フェニル−４−
チアゾリンンカルボン酸 ２５０ｘＱのフラスコに、２０ｘＱの水と２．０ｇ（１
３，４ミリモル）のＤ−ペニシラミンを入れる。その無
色溶液に、１．４９（１３，３ミリモル）のベンズアル
デヒドを、２分間かけて滴下する。得られた懸濁液を３
０分間激しく撹拌し、室温にて一夜放置する。得られた
固体を濾過して回収し、３゜０ｇ（１２，６ミリモル）
の標記化合物チアゾリジンを得る。
ＴＬＣ：　　Ｒｆ＝０．５５（８：２：１酢酸エチル／
ヘキサン／酢酸）： ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）６７．８０（ｓ、２Ｈ）。
７．４０−７．２０（ｍ、５Ｈ）、５．９５（ｓ、ＩＨ
）、４゜５０（ｓ、ＩＨ）、１．６５（ｓ、３Ｈ）、１
．４０（ｓ、３Ｈ）Ｂ、（４Ｓ）−５，５−ジメチル−
２−フェニル−３，４−チアゾリジンジカルボン酸・３
−（１゜ｌ−ジメチルエチル）エステル 水５０ｍ１２中の工程Ａのチアゾリジン（４９，９ミリ
モル）１１．８”５９の懸濁液を、固体Ｎａ０Ｈ（４９
，９ミリモル）２．０９で少量づつ処理する。水酸化ナ
トリウムの固体が全て廖解してしまった後、その溶液を
３０ｘＱのｔ−ブタノール中の１１．１２２のジ−ｔ−
ブチルジカーボネート（ＢＯＣ２０８５１０ミリモル）
の溶液で処理する。反応物を４８時間撹拌した後、その
固体を濾過して回収し、１６０９（４７，５ミリモル）
の標記カルバメートを得る。
ＴＬＣ：　　Ｒｆ＝０．８５（８：２：１酢酸エチル／
ヘキサン／酢酸）； ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）６７．８０（ｓ、２Ｈ）。
７．４０−７．２０（ｎ＋、５Ｈ）、５．９５（ｓ、Ｉ
Ｈ）、４５０（ｓ、　Ｉ　Ｈ）、　１．６５（ｓ、３　
Ｈ）、　１．４０（ｓ、３　Ｈ）。
１．２０（ｓ、９Ｈ） Ｃ，（４Ｓ）−５，５−ジメチル−２−フェニル３．４
−チアゾリジンジカルボン酸・３−（＋。
ｌ−ジメチルエチル）エステル 無水ジエチルエーテル１００＋Ｉ２中の工程Ｂの酸３．
３７ｇ（１０，０ミリモル）の懸濁液を黄色が持続する
までジエチルエーテル中のＣＨｚ　Ｎ　ｔ　（水性ＫＯ
Ｈ／ｌ−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン
（ＭＮＮＧ）、ジエチルエーテル１０℃より）で処理す
る。このジエチルエーテル溶液の容量を減らし、さらに
精製することなくそのメチルエステルの残渣（３，１５
９，９，０ミリモル）を次の反応に用いる。
ＴＬＣ：　　Ｒｆ＝０．６６（３：７　酢酸エチル／ヘ
キサン）； ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）δ７．８０（ｓ、２Ｈ）。
７．４０−７．２０（ｍ、４Ｈ）、５．９５（ｓ、ＩＨ
）、４゜５０（ｓ、　Ｉ　Ｈ）、３．８０（ｓ、３　Ｈ
）、　１．６５（ｓ、３　Ｈ）。
１、．４０（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｓ、９Ｈ）Ｄ、（
４ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）−５，５−ジメチル
−２−フェニル−３−チアゾリジンカルボン酸・１．１
−ジメチルエチルエステルフラスコに工程Ｃのメチルエ
ステル３．１５９（９０ミリモル）と無水テトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ）３５ｘＱを入れ、０℃に冷却する。続
いてその溶液を固体ＬｉＢＨ，０，４０９Ｃ１８，４ミ
リモル）で、−度に処理し、１０分後、メタノール（０
，８０３！１２゜２０ミリモル）をその反応混合物に滴
下する。フラスコの中身を１時間に渡って１０℃に温め
、この時にＴＬＣによると、出発物質は消費されたこと
が示された。その反応混合物の反応をＮＨ，ＣＩ躊液で
停止させ、酢酸エチルと水の間に分配する。
有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルで溶
出することにより精製して、１．２９（３，７１ミリモ
ル）の標記アルコールを得る。
ＴＬＣ：　　Ｒ，＝０．４０（３：７　酢酸エチル／ヘ
キサン）： ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）６７．４０−７．２０（ｍ
、５Ｈ）、５．９５（ｓ、ＩＨ）、４．２５−３．９５
（ｍ３Ｈ）、１．６０（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、３
Ｈ）、１．１５　（ｓ、　９　Ｈ） Ｅ、（４Ｓ）−４−ホルミル−５，５−ジメチル２−フ
ェニル−３−チアゾリジンカルボン酸・１１−ジメチル
エチルエステル フラスコに、２５ｊＩＱのｃＨｔｃｔｔと０．６０９（
１８５ミリモル）の工程りのアルコールを入れ、この溶
液を０℃に冷却し、５分に渡ってデスマーチンバー］−
５，シナンＣ１，１Ｂ９．２．７８ミリモル）を３回に
分けて処理する。その酸化物を【時間撹拌し、その反応
を２−プロパノール（０，４０＋１２）を層下すること
で停止させる。その反応混合物を、酢酸上とＮａＨＣＯ
ｓ水溶液で希釈し、二相混合物を平衡化し、有機フラク
ションをＭｇＳＯ４で乾燥する。濃縮して得られた残渣
を、ヘキサン中の３０％→６０％酢酸エチルを用いたシ
リカゲルで勾配溶出することによって精製して、標記ア
ルデヒド０．５０９（１，５６ミリモル）を得る。
ＴＬＣ：　　Ｒ「＝０．６５（３：７　酢酸エチル／ヘ
キサン） ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）６９．８０（ｓ、ＩＨ）。
７．６０−７．２０（ｍ、５Ｈ）、６．１０（ｓ、ＩＨ
）、４゜２５（ｓ、ＩＨ）、１．６５（ｓ、３Ｈ）、１
．４（ｓ、３Ｈ）。
１．２５（ｓ、９）（） Ｆ　、　［４Ｓ（Ｉ　　Ｅ、５　　Ｓ　　＊）］−５，
　４−［５−［［（１、１ノメチルエチル）ジメチルシ
リル］オキシ］−７＝メトキシ−３，７−ジオキソ−１
−へプテニルコー５，５−ジメチルー２−フェニル−３
−チアゾリジンカルボン酸・１．１−ジメチルエチルエ
ステル（異性体Ａ）（遅移動異性体）［４Ｓ（１Ｅ、５
Ｓ＊）］−４−［５−［［（Ｌ、１−ジメチルエチル）
ジメチルシリル］オキシコ−７−メトキシ−３，７−ジ
オキソ−１−ヘブテニルコー５゜５−ジメチル−２−フ
ェニル−３−チアゾリジンカルボン酸、１．■−ジメチ
ルエチルエステル（異性体Ｂ）（速移動異性体） フラスコに、１５ｘＱの乾燥アセトニトリル（ふるいに
かけたもの）、工程Ｅのアルデヒド０５０９（１，５６
ミリモル）、（Ｒ）−６−（、ジメトキシホスフィニル
）−３−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリ
ルコオキシ］−５−オキソヘキサン酸０゜７５９（２，
０４ミリモル）・メチルエステル（米国特許第４．８０
４，７７０号明細書に記載のようにして調製）および０
．０８９９（２，Ｉ　Ｏミリモル）のＬｉＣ１を入れる
。その反応混合物を０．３１９（０３０収、２．０４ミ
リモル）の１．８−ジアゾビンクロ［５，４，０コウン
デセン（Ｄ　Ｂ　Ｕ）で処理し、夜撹拌する。その混合
物を、酢酸エチルで希釈し、ＫＨＳＯ４溶液、Ｎ　ａＩ
（ＣＯ３溶液および食塩水に分配して処理し、その有機
フラクションをＮａｔＳＯ４で乾燥し、ａ縮する。得ら
れた残渣をヘキサン中のＩ５％→２２％酢酸エチルを用
いたシリカゲルで勾配溶出することにより精製して、０
．１３９の速溶出生酸物と０．４０９の遅溶出異性体を
得る。
ＴＬＣ：　　Ｒｆ＝０．４５（遅異性体）（２：８　酢
酸エチル／ヘキサン）； ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）δ７，２９（ｓ、５Ｈ）。
７．００（ｄｄ、Ｉ　Ｈ，Ｊ＝　１５．８，９．０Ｈｚ
）、６．３５（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝　１５．８Ｈｚ）、５．
９５（ｓ、ＩＨ）、４゜７０（ｍ、ＩＨ）、４．５５（
ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、３゜６６（ｓ、３Ｈ）、
２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）。
１．５９（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｓ、１２Ｈ）、０．
８５（ｓ。
９Ｈ）、０．０８（ｓ、３Ｈ）、０．０５（ｓ、３Ｈ）
ＴＬＣ：　　Ｒｆ＝０．６０（速異性体）（２：８　酢
酸エチル／ヘキサン）； ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）δ７．２５−７．１５（Ｉ
ｌｌ、５Ｈ）、６．５０−６．３５（ｍ、２Ｈ）、５．
９５（ｓ。
１　Ｈ）、５．５５（ｄ、Ｉ　Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、
４．５５（ｍ。
Ｉ　Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｍ）、２．８５（ｎ＋、２
Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｓ、３Ｈ）、
１．２４（ｓ、９Ｈ）。
１．１５（ｓ、９Ｈ）、０．８５（ｓ、９Ｈ）、０．０
８（ｓ、３Ｈ）、０．０５（ｓ、３Ｈ） Ｇ、［４Ｓ（１Ｅ、５Ｓ＊）］−４−［５−ヒドロキシ
−７−メトキシ−３，７−ジオキソ−１−へブテニル）
−５，５−ジメチル−２−フェニル−３−チアゾリジン
カルボン酸・１．１−ジメチルエチルエステル（異性体
Ａ） ３ＲＱの乾燥ＴＨＦ中の０．２９９（０，５０ミリモル
）の工程Ｆのシリルエーテル（カップリングの主要生成
物；遅溶出フラクシタン）の溶液を、０．２６９（４，
４ミリモル）の酢酸と４　、　Ｏｘ６の１Ｍテトラブチ
ルアンモニウムフルオライド（ＴＢＡＦ’）溶液（アル
ドリッチより入手）で順番に処理する。その反応物を一
夜（２０時間）撹拌し、この時点でフラスコの中身を酢
酸エチルで希釈し、有機物を水で洗浄し塩を除去する。
有機層をｐＪａｌ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、容量を減らす。
得られた残渣をヘキサン中の４０％酢酸エチルを用いた
シリカゲルで勾配溶出することによって精製し、０．１
４９Ｃ０，３０ミリモル）の標記アルコールを得る。
ＴＬＣ：　　Ｒｆ＝０．２６（２：８　酢酸エチル／ヘ
キサン）： ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）δ７，２９（ｓ、５Ｈ）７
．００（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１５．８，９．０Ｈｚ）、６
．３５（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ）、６．０４（ｓ
、ＩＨ）、４゜７０−４．５５（ａ＋、２Ｈ）、３．７
０（ｓ、３Ｈ）２．８５（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）
、２．５５（ｍ、２Ｈ）、１゜５９（ｓ、３Ｈ）、１．
２４（ｓ、ｌ　２Ｈ）Ｈ，［４Ｓ（３Ｓ＊、５Ｒ＊、６
°Ｅ）］−７−［３−［（１，ｌ−ジメチルエトキシ）
カルボニル］−５、５−ジメチル−２−フェニル−４−
チアゾリジニルゴー３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテ
ン酸メチルエステル（異性体Ａ） フラスコにＴＨＦ中の０．３７ｙｔ（１（０，３７ミリ
モル）のトリエチルボラン（Ｅｔ、Ｂ）と、ピバル酸の
小結晶を入れる。反応溶液を室温で０．５時間撹拌して
、３ｚＱのＴＨＰ中の工程Ｇのエノン（０゜１４９．０
．３０ミリモル）の溶液で処理する。反応混合物を室温
で１時間撹拌し、−７８℃に冷却する。次いでその混合
物を３５ｘ９（０，９３ミリモル）の固体Ｎ　ａ　Ｂ　
Ｈ４で一度に処理し、ついで０，５９ｊ１１２のメタノ
ールを５分間に渡って滴下する。
７８℃で還元を２時間行い、ＮＨ，Ｃ１水溶液を添加す
ることで反応を停止させる。その二相の混合物を室温に
温め、酢酸エチルで希釈し、平衡化する。有機フラクシ
ョンをＮａ、ＳＯ，で乾燥し、濃縮して、メタノール溶
液（２Ｘ　１００ＲＱ）中の、１％酢酸で２回追跡する
。得られた残渣をヘキサン中３０％→６０％酢酸エチル
を用いたシリカゲルで勾配溶出することによって精製し
て、０．０７９（０，１０５ミリモル）のジオールを得
る。
ＴＬＣ：　　Ｒ，＝０．３０（６：４　酢酸エチル／ヘ
キサン）； ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）δ７．２９（ｓ、５Ｈ）。
６．０１（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１５．３，５．８Ｈｚ）、
６．０１（ｓ、ＩＨ）、５．８５（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１
５．３，５．８Ｈｚ）、４．６０−４．２５（ｍ、３Ｈ
）、３．６７（ｓ、３Ｈ）２．５３Ｃｄ、Ｊ＝２Ｈ，６
，９Ｈｚ＞、１．７０Ｑｎ、２Ｈ）、１．５５（ｓ、３
Ｈ）、１．２５（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｓ。
９Ｈ） 実施例２ ［４Ｓ（３Ｓ　＊、５　Ｒ＊、６　Ｅ）］−７−［３−
［：（１。
１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−５．５−ジメチ
ルー２−フェニル−４−チアゾリジニル］−３，５−ジ
ヒドロキシ−６−ヘプテン酸（異性体Ａ）モノリチウム
塩 １ｘ（ｌのジオキサン中の実施例１のエステル００７９
（０，１５ミリモル）の溶液を、室温で０．１５ｉｆ２
（ＩＭ、０．１５ミリモル）のＬｉＯＨ溶液で１分かけ
て処理する。その混合物を１時間撹拌し、４５℃で減圧
濃縮して、残渣としてガラス状物を得る。
その残渣を水→水中の６０％メタノールを用いてＣＨＰ
　２０　Ｐ樹脂で勾配溶出して精製する。得られた生成
物を凍結し、凍結乾燥させて、４Ｓ＊ｇ（０，０９３ミ
リモル）の標記リチウム塩を得る。
ＴＬＣ：　Ｒ，＝０．４０（８：２：１酢酸エチル／ヘ
キサン／酢酸）； ’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）６７．４０−７．２０（Ｄ
Ｉ、５Ｈ）、５．９５（ｓ、ＩＨ）、５．８４（ｄｄ、
ＩＨ，Ｊ＝１５．４，９．２Ｈｚ）、５．７６（ｄｄ、
ＩＨ，Ｊ＝１５゜４、ＩＯ，３Ｈｚ）、４．４０（ｄ、
ｉＨ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）４．２４（ｑ、ＩＨ，Ｊ＝６．
６Ｈｚ）、３．８０（ｓ、ＩＨ）２．８５（ｒａ、２Ｈ
）、２．０５（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝　１３．５Ｈｚ）、１．
８５（ｍ、ＩＨ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４９（
ｓ。
３Ｈ）、１．２３（ｓ、３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）３４２１，３４０３，２９７５，２８６
７．１６９７．１５Ｂ４，１３６９，１１６５ｃｚ−’
元素分析値（ＣｙｓＨ３！ｏｅＮｓ　Ｌｉ　　５．４４
　ＨｚＯとして）： 計算値（％）：Ｃ５７，０９，Ｎ７．２８．Ｎ２．９０
゜Ｓ　６．６３ 実測値（％）：Ｃ５６，９７，Ｎ７．１４．Ｎ３．０２
゜Ｓ　６．４０ 実施例３ ［４５（ｄＳ、５Ｒ＊、６Ｅ）］−　７−［３−［（１
，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−５．５−ジメ
チルー２−フェニル−４−チアゾリジニル］−３゜５−
ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸メチルエステル（異性体
Ｂ） Ａ、［４Ｓ（ｆＥ、５Ｓ＊）］−４−［５−ヒドロキシ
−７−メトキシ−３，７−ジオキソ−１−ヘプテニル）
−５，５−ジメチル−２−フェニル−３−チアゾリジン
カルボン酸・１．１−ジメチルエチルエステル（異性体
Ｂ） ２村の乾燥ＴＨＦ中の０．５３９Ｃ０，９２ミリモル）
の実施例■工程Ｆのシリルエーテル（カップリングの主
要でない生成物；速溶臼フラクション）の溶液を、０．
５０９（８，４ミリモル）の酢酸と８．０ＪＦ（２のＩ
Ｍ　ＴＢＡＦＢ液（アルドリッチより入手）で順番に処
理する。反応物を一夜（２０時間）撹拌し、この時点で
、フラスコの中身を酢酸エチルで希釈し、有機物を水で
洗浄して塩を除去する。有機層をＮａｔＳＯ４上で乾燥
させ、容量を減らす。
得られた残渣をヘキサン中の６０％酢酸エチルを用いて
シリカゲルで溶出して精製し、０．３７９（０，７９ミ
リモル）の標記アルコールを得る。
Ｂ、　　［４Ｓ（３Ｓ　　＊、５Ｒ＊、６Ｅ）］−　７
−［３−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルツ
ー５５−ジメチル−２−フェニル−４−チアゾヮジニル
コー３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸メチルエス
テル（異性体Ｂ） フラスコニ、ＴＨＦ中の１．０３ｘ＋２（１，０３ミリ
モル）のＥｔ３Ｂとビバル酸の小結晶を入れる。
得られた溶液を室温で０．５時間撹拌し、、５＋ｙ（の
ＴＨＰ中）工程Ａのｚ／：／（０，３７９，０，７９ミ
リモル）の溶液で希釈する。この反応混合物を室温にて
１時間撹拌し、０℃に冷却する。この混合物を固体Ｎａ
Ｂ　Ｈａ　９６　ｘ９（２、５３ミリモル）で−度に処
理し、ついで１．６０ｘ（７のメタノールを５分かけて
滴下して処理する。−７８℃にて２時間還元し、ＮＨ，
ＣＩ水溶液を添加することにより反応を停止させる。二
相混合物を室温に温め、酢酸エチルで希釈し、平衡化す
る。有機フラクションをＮａ、Ｓｏ、で乾燥し、濃縮し
、メタノール溶液中の１％酢酸（２Ｘ　１．　Ｏ０Ｒ（
１）で２回追跡する。得られた残渣を、ヘキサン中の３
０％→６ｏ％酢酸エチルを用いたシリカゲルで勾配溶出
して精製し、標記ジオール０．２３６９（０，５１ミリ
モル）を得る。
ＴＬＣ：　　Ｒｆ＝０．３０（６：４　酢酸エチル／ヘ
キサン） ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）６７．２９（ｓ、５Ｈ）。
６．０１（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１５．３，５．８Ｈｚ）、
６．０１（ｓ、Ｉ　Ｈ）、５．８５（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝
１５．３，５．８Ｈｚ）、４．６０−４．２５（ｍ、３
　Ｈ）、３．６７（ｓ、３　Ｈ）２．５３（ｄ、Ｊ＝６
．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、？、５５（
ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｓ。
９Ｈ） 実施例４ ［４Ｓ（３Ｓ　　＊、５Ｒ＊、６Ｂ）］−　７−［３−
［（１１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−５．５−
ジメチルー２−フェニル−４−チアゾリジニル］−３，
５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（異性体）モノリチ
ウム塩 室温にてＩｔ（ｌのジオキサン中の実施例３のエステル
０．２３５９（０，５０ミリモル）の溶液を、０゜５０
１１１２（ＩＭ、０．５０ミリモル）のＬｉＯＨ溶液で
１分間かけて処理する。その混合物を１時間撹拌し、４
５℃にて減圧濃縮して残渣としてガラス状物を得る。こ
の残渣を水−水中の６０％メタノールを用いてＣＨＰ２
０Ｆ樹脂で勾配溶出して精製する。得られた生成物を凍
結し、凍結乾燥して標記リチウム塩１８０３１９（０，
３９ミリモル）を得る。
ＴＬＣ：　　Ｒｆ＝０．４０（８：２：１酢酸エチル／
ヘキサン／酢酸）： ’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）６７．４０−７．２０（ｍ
、５Ｈ）、６．００（ｓ、ＩＨ）、５．６０（ｎ＋、２
Ｈ）、４９５（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、４．８４
（ｑ、ＩＨ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．６６（ｍ、ＩＨ）
、２．８５（ｍ、２）（）。
２．０５（ｄ、　Ｉ　Ｈ，Ｊ　＝　１３．５Ｈｚ）、　
Ｌ、Ｓ　５（ｍ、　ＩＨ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１
．４９（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｓ、３Ｈ）、１．２０
（ｓ、９Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）３４３４，３４０３，２９７６．２９２
８．１６７５，１６３４．１５８Ｂ、１３９０．１１６
４ｃｚ−’ ＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ　　４５８ 元素分析値（ＣｚｓＨ３＊０ｓＮＳＬｉ　　３．７７Ｈ
！Ｏとして）： 計算値（％）：Ｃ５８，１０，Ｎ７．２１．Ｎ２．９ｓ
。
Ｓ６．７４ 実測値（％）：Ｃ５ｓ、ｏ　６．Ｎ７．３０．Ｎ２．９
９６６８ 実施例５ ［４Ｓ（３Ｓ　　＊、５Ｒ＊、６Ｅ）］−　７−［３−
（４フルオロベンゾイル）−５，５−ジメチル−２−フ
ェニル−４−チアゾリジニル］−３，５−ジヒドロキシ
−６−ヘプテン酸メチルエステル（異性体Ａ） Ａ、（４Ｓ）−５，５−ジメチル−２−フェニル−４−
チアゾリジンメタノール 実施例１工程Ｃ，Ｂｏｃカルバメートの混合物３９０９
（１１，０ミリモル）を０℃にてトリプルオロ酢酸（Ｔ
ＦＡ）で１．５時間処理する。この反応混合物を減圧下
でストリッピングし、残渣を’１ｏｘＱのトルエンで追
跡する。フラスコの中身を酢酸エチルで希釈し、有機物
を５０ｘ（ｌのＮ　ａ　ＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａｔ
ＳＯ４上で乾燥し、濃縮する。得られた残渣をジエチル
エーテルで希釈し、０℃に冷却し、水素化リチウムアル
ミニウム（Ｌ　Ａ　Ｈ）で１時間処理し、フィーザー（
Ｆ　１ｅｓｅｒ）法（０，４ｘ（の水、水中の１５％Ｎ
ａＯＨ１，２ｘ（１，０、５ｘＱの水）にてＬＡＨの反
応を停止させる。その混合物を５０１１Ｉ２の酢酸エチ
ルで希釈し、固体を濾過する（セライトは用いず）。ア
ルミニウムケーキを酢酸エチルで３回洗浄する。有機物
を合わせ、容量を減らし、ポンプにかけて（ｐｕｍｐｅ
ｄ）、標記アミノアルコール０．８９９（３，９９ミリ
モル）を得る。（この反応の収率は、かなり変わりやす
く、１０％と低い。開環の可能性があるため、得られた
物質はさらに同定することなく直ちに反応させる。）Ｔ
ＬＣ：　　Ｒ，＝０．０９（３：７　酢酸エチル／ヘキ
サン）； Ｂ、（４５）−（４−フルオロフェニル）［４−（ヒド
ロキシメチル）−５，５−ジメチル−２−フェニル−３
−チアゾリジニル］−メタノン １５村のＴＨＰ中の工程Ａのアミン０．８９９（３、９
９ミリモル）の溶液を、０℃にて０．３２ｘ（２（３９
９ミリモル）のピリジンで処理し、ついで０．４２＋Ｃ
（３，５０ミリモル）のＰ−Ｆ’−ベンゾイルクロライ
ドを５分間かけて滴下して処理する。その反応混合物を
室温にて１時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水、Ｎ　
ａ　ＨＣＯ３溶液およびＩＮ　ＭＣＩで洗序する。有機
フラクションをＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４上で乾燥し、濃縮し、
ヘキサン中の３０％酢酸エチルを用いてシリカゲルにて
溶出して精製し、標記アミン１．１０ｇを得る。
ＴＬＣ：　　Ｒｒ＝０．１９（３：７　酢酸エチル／ヘ
キサン） ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）６７．４０−７．２０（ｓ
　ｂｒ、７Ｈ）、６．９５（ｓ　ｂｒ、３Ｈ）、４．０
０（ａ＋、４Ｈ）、１．５（ｓ　ｂｒ、３Ｈ）、１．３
５（ｓ、３Ｈ）Ｃ，（４Ｓ）−３−（４−フルオロベン
ゾイル）−５５−ジメチル−２−フェニル−４−チアゾ
リノンカルボキシアルデヒド フラスコに、２５ｉ１２のＣＨｔＣｌｔと工程Ｂのアル
コール１．００９（２，８９ミリモル）を入れる。
その溶液を０℃に冷却し、デスマーチンバー］−５，シ
ナン（１，５０９，３，５０ミリモル）を３つに分けて
５分間かけて処理する（冷却せず何度かに分けて添加し
ないと、わずかな昇温か起こる）。
その酸化物を１時間撹拌し、２−プロパノール（０，４
０ｘＱ）を滴下することにより反応を停止させる。
その反応混合物を、酢酸工゛チルとＮ　ａ　ＨＣＯａ水
溶液で希釈し、二相混合物を平衡化し、有機フラクショ
ンをＭｇ５Ｏ＋で乾燥する。濃縮後に得られた残渣を、
ヘキサン中の３０％→６０％酢酸エチルを用いたシリカ
ゲルで勾配溶出することによって精製し、標記アルデヒ
ド０．６６９（１，９２ミリモル）を得る。
ＴＬＣ：　　Ｒ，＝０．３８（３：７　酢酸エチル／ヘ
キサン）； ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）６９．９０（ｄ、ＩＨ、Ｊ
＝２．０Ｈｚ）、７．４０−７．２０（ｍ、７Ｈ）、７
゜００（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．５４（ｓ、
ＩＨ）、４゜３７（ｓ、ＩＨ）、４．２６（ｍ、ＩＨ）
、１．５９（ｓ、３Ｈ）。
１．４２（ｓ、３Ｈ） Ｄ、［４Ｓ（１Ｅ、５Ｓ＊）］−３−［［（１，１−ジ
メチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−７−［３−
（４−フルオロベンゾイル）−５，５−ジメチル−２−
フェニル−４−チアゾリジニルコ−５−オキソ−６−ヘ
プテン酸メチルエステル（遷移動異性体） および、 ［４Ｓ（１Ｅ、５Ｓ＊）］−３−［［（１，１−ジメチ
ルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−７−［３−（４
フルオロベンゾイル）−５，５−ジメチル−２−フェニ
ル−４−チアゾリジニル］−５，５−オキソ−６−ヘプ
テン酸メチルエステル（速移動異性体）フラスコに、１
５ｒ（の乾燥アセトニトリル（ふるいにかけたもの）、
工程Ｃのアルデヒド０．９７９（２、’８０ミリモル）
、（Ｒ）−６−Ｃジメチルオキシホスフィニル）−３−
［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキ
シコー５−オキソヘキサン酸メチルエステル１．３９９
（３，７７ミリモル）および０．０８９９（２，１０ミ
リモル）のＬｉＣ１を入れる。その反応混合物を０．５
３９（０，５３ｔｒＱ。
３．５０　ミリモル）のＤＢＵで処理し、−夜撹拌する
。その混合物を、酢酸エチルで希釈し、ＫＨＳＯ４溶液
、Ｎ　ａ　ＨＣＯ３溶液および食塩水に分配して処理し
、その有機フラクションをＮａｔＳＯ＋で乾燥し、濃縮
する。得られた残渣をヘキサン中の１５％→２２％酢酸
エチルを用いたシリカゲルで勾配溶出することにより精
製して、０．２４９の速溶出生酸物（実施例７の網製に
用いる）および標記エノンである遅溶出異性体０．９８
９を得る。
遅溶出異性体 ＴＬＣ：　　Ｒｆ＝０．５０（７：３　酢酸エチル／ヘ
キサン） ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）６７．４０−７．００（ｍ
、７Ｈ）、７．００−６．８０（ｍ、３Ｈ）、６．５５
（ｓＩＨ）、６．１５（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ）
、４．７５−４．４０（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、３
Ｈ）、２．８５２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．
３０（ｍ、２Ｈ）、Ｉ。
４５（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｓ、３Ｈ）、０．８０（
ｓ、９Ｈ）０．０５（ｓ、３Ｈ）、０．０２（ｓ、３Ｈ
）連蜂動異性体 ＴＬＣ：　　Ｒｆ＝０．８０（３：７　酢酸エチル／ヘ
キサン）； ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）６７．４０−７．１０（ｍ
、７Ｈ）、７．００（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝８４Ｈｚ）、６．
６０（ｓ、ＩＨ）、６．６２（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈ
ｚ）、５．４５（ｓ、ＩＨ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、
２．８０（ｄｄ、ＩＨ。
Ｊ　＝　１．６．４．７．４　Ｈｚ）、２．５５−２．
３０（ｍ、３Ｈ）、　１．４　８（ｓ、３Ｈ）、　　１
．１　９（ｓ、３Ｈ）、０．７　８（ｓ、９Ｈ）、０．
０２（ｓ、３Ｈ）、０．０１（ｓ、３Ｈ）Ｅ、　　［４
Ｓ（１Ｅ、５Ｓ　＊）］−　７−［３−（４−フルオロ
ベンゾイル）−５，５−ジメチル−２−フェニル−４−
チアゾリジニルコー３−ヒドロキシ−５−オキソ−６−
ヘプテン酸メチルエステル（異性体Ａ） ２５ｘ（ｌのアセトニトリル中の工程りのシリルエーテ
ル（遅移動異性体）０．８０９（１，３３ミリモル）の
溶液を、０℃１：テ０．８０ｘ（１（ＤＨＦＣ水性）テ
２分間かけて処理する。その反応混合物を３０分かけて
室温に温め、さらに０．６０ｘＱのＨＦを添加する。フ
ラスコの中身を１．５時間撹拌し、５０ｉｅの酢酸エチ
ルで希釈する。有機物をＮａＨＣＯｓ溶液で洗浄し、Ｍ
　ｇ　Ｓ　Ｏａで乾燥し、濃縮する。得られた残渣をヘ
キサン中の５０％酢酸エチルを用いたシリカゲルで溶出
することによって精製し、０．６０９（１，２１ミリモ
ル）の標記アルコールを得る。
ＴＬＣ：　　Ｒｆ＝０．５０（６：４　酢酸エチル／ヘ
キサン）； ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）６７．４０−７．２０（ｍ
、７Ｈ）、７．００（ｍ、３　Ｈ）、６．５４（ｓ、　
Ｉ　Ｈ）、６１５（ｄ、ＩＨｊ＝１５．３Ｈｚ）、４．
７５−４．４０（ａ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、
２．８５−２．６０（ｍ。
２Ｈ）、２．４０−２．３０（ａ＋、２Ｈ）、１．４５
（ｓ、３Ｈ）、Ｌ２０（ｓ、３Ｈ） Ｆ、　　［４Ｓ（３Ｓ　　＊、５Ｒ＊、６Ｅ）］−　７
−［３−（４−フルオロベンゾイル）−５，５−ジメチ
ル−２フェニル−４−チアゾリジニル］−３，５−ジヒ
ドロキシ−６−ヘプテン酸メチルエステル（異性体Ａ） フラスコに、ＴＨＰ中の１．４ｘＱＣ１，４０ミリモル
）のＥｔ３Ｂと、ピバル酸の小結晶を入れる。
得られた溶液を室温にて０．５時間撹拌し、１０吋のＴ
）（Ｆ中の工程Ｅのエノン（０，５８９，１，１７ミリ
モル）の溶液で希釈する。その反応混合物を室温にて１
時間撹拌し、−７８℃に冷却する。
混合物をＩ　３５ｉｆ（３，５１ミリモル）の固体Ｎａ
ＢＨ４で一度に処理し、ついで２．３０村のメタノール
を５分間かけて滴下する。−７８℃にて２時間還元し、
ＮＨ，ＣＩ水溶液を添加して反応を停止させる。二相混
合物を室温に温め、酢酸エチルで希釈し、平衡化する。
有機フラクションをＮａｔｓＯａで乾燥し、濃縮し、メ
タノール溶酸中の１％酢酸（２Ｘ　１００ｘＱ）で２回
追跡する。得られた残渣を、ヘキサン中３０％→６０％
酢酸エチルを用いたシリカゲルで勾配溶出することによ
って精製し、０゜４２ｇ（０，８４ミリモル）の標記ジ
オールを得る。
ＴＬＣ：　　Ｒｒ　＝０．４０（６：４　酢酸エチル／
ヘキサン）； ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）δ７，４０−７．２０（Ｉ
ｌｌ、７Ｈ）、７．０Ｏ（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
、６．５７（ｓ、ＩＨ）、６．０９（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝
１５．３，１１゜０Ｈｚ）、５．５０（ｍ、Ｉ　Ｈ）、
４．４５（ｍ、ＩＨ）、４．３０（ｍ、２Ｈ）、６．７
５（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｓ　ｂｒ、Ｌ　Ｈ）、３．
１０（ｓ　ｂｒ、ＩＨ）、２．４８（ｄ、２Ｈ，６，３
Ｈｚ）。
１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）、１．２
４（ｓ、３Ｈ） 実施例６ ［４Ｓ（３Ｓ＊、５Ｒ＊、’６Ｅ）］−７−［３−（４
フルオロベンゾイル）−５，５−ジメチル−２−フェニ
ル−４−チアゾリジニルコー３．５−ジヒドロキシ−６
−ヘプテン酸（異性体Ａ）モノリチウム塩Ｌｘ（ｌのジ
オキサン中の実施例５のエステル０゜１４９（０，２８
ミリモル）の溶液を、室温で０．２８ＩＱ（ＩＭ、０．
２８ミリモル）のＬｉＯＨ溶液で１分間かけて処理する
。その混合物を１時間撹拌し、４５℃にて減圧濃縮して
、残渣としてガラス状物を得る。その残渣を水−水中の
６０％メタノールを用いたＣＨＰ　２０　Ｐ樹脂で勾配
溶出して精製する。得られた生成物を凍結し、凍結乾燥
し、１３２ｍ９（０，２’７ミリモル）の標記リチウム
塩を得る。
ＴＬＣ：　Ｒｆ＝０．３６（８：２：１酢酸エチル／ヘ
キサン／酢酸）； ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）６７．６０−７．２０（ｍ
、９Ｈ）、６．５１（ｓ、ＩＨ）、５．８７（ｄｄ、Ｉ
　Ｈ，Ｊ＝１５．９．８．８Ｈｚ）、５．４０（ｍ、Ｉ
Ｈ）、４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｎ＋、ＩＨ）
、２．５０（ｓ、４Ｈ）、２゜０５（ｍ、ＩＨ）、２．
０５，１．８５（ｍｊＨ）、１．６５−１．４０（ｍ、
２Ｈ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｓ。
３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）３４２１，３４２９，２９６０，２９２
６．１６３１，１６０２．１５０Ｂ、１３９８．１２２
７ｃｍ−’ 元素分析値（Ｃｔ５Ｈｚ７０５ＮＳＦＬｉ−３，８０Ｈ
２Ｏとして）： 計算値（％）：Ｃ６０，２４，Ｎ５．８９．Ｎ２．８１
゜Ｓ６．４３　　Ｆ３．８１ 実測値（％）：Ｃ６ｏ、ｏ９．Ｎ５．８７．Ｎ２．９７
゜Ｓ６．３４．Ｆ４．０５ 実施例７ ［４Ｓ（３Ｓ＊、５Ｒ＊、６Ｆ））−７−［３−（４−
フルオロベンゾイル）−５，５−ジメチル−２−フェニ
ル−４−チアゾリジニル］−３，５−ジヒドロキシ−６
−ヘプテン酸メチルエステル（異性体Ｂ）Ａ、　　［４
Ｓ（１Ｅ、５Ｓ　　＊）］−　７−［３−（４−フルオ
ロベンゾイル）−５，５−ジメチル−２−フェニル−４
−チアゾリジニル］−３−ヒドロキシ−５−オキソ−６
−ヘプテン酸メチルエステル（異性体Ｂ） ２５ｘ（ｌのアセトニトリル中の０．２４９（０，４０
ミリモル）の実施例５工程りのシリルエーテルの溶液を
、０℃にて０．２０ｊ１１２のＨＦ（水性）で２分間か
けて処理する。その反応混合物を３０分間かけて室温に
温め、フラスコの中身を１．５時間撹拌し、５０ｘＱの
酢酸エチルで希釈する。有機物をＮａＨＣＯｓ溶液で洗
浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮する。得られた残渣を
ヘキサン中の５０％酢酸エチルを用いたシリカゲルで溶
出して精製し、０゜１５９（０，３０ミリモル）の標記
アルコールを得る。
ＴＬＣ：　　Ｒｒ　＝ｏ、ｓ　７（８：２，１酢酸エチ
ル／ヘキサン）； ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）６７．４０−７．２０（ｍ、
７Ｈ）、７．００（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．
６２（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）、６．４５（ｓ、Ｉ
Ｈ）、５゜４５（ｓ、ＩＨ）、４．３７（ＩＩｌ、ＩＨ
）、３．６０（ｓ、３Ｈ）２．８０（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝
１６．４，７．４Ｈｚ）、２．５５−２．３０（ｍ、３
Ｈ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）、ｆ、１９（ｓ３Ｈ） Ｂ、　　［４Ｓ（３Ｓ　　＊、５Ｒ＊、６Ｅ）］−　７
−［３−（４−フルオロベンゾイル）−５，５−ジメチ
ル−２−フェニル−４−チアゾリジニル］−３、５−ジ
ヒドロキン−６−ヘプテン酸メチルエステル（異性体Ｂ
） フラスコに、ＴＨＦ中の０．３７ｘＱＣ０，３７ミリモ
ル）のＥｔ３Ｂとビバル酸の小結晶を入れる。
得られた溶液を室温にて０，５時間撹拌し、１ｏλＱ（
１）　Ｔ　ＨＦ中の工程Ａ（７）ｃ、／　：／（０，Ｉ
　５９，０．３０ミリモル）の溶液で希釈する。その反
応屋台物を室温にて１時間撹拌し、−７８℃に冷却する
。混合物を３５ｘｙ（０，９３ミリモル）の固体Ｎ　ａ
　Ｂ　Ｈ４で一度に処理し、ついで０．５９３Ｉ（！の
メタノールを５分かけて滴下して処理する。−７８℃に
て２時間還元し、ＮＨ，ＣＩ水溶液を添加して反応を停
止させる。二相混合物を室温に温め、酢酸エチルで希釈
し、平衡化する。有機フラクションをＮａ。
ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、メタノール溶液中の１％酢酸
（２Ｘ　Ｉ　Ｏ０Ｒ（１）で２回追跡する。得られた残
渣を、ヘキサン中の３０％→６０％酢酸エチルを用いた
シリカゲルで勾配溶出して精製し、０゜１２９（０，２
４ミリモル）の標記ジオールを得る。
ＴＬＣ：　　Ｒｆ＝０．２８（４：６酢酸エチル／ヘキ
サン）； ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）６７．４０−７．２０（Ｉ
＋＋、７Ｈ）、７．００（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
、６．５４（ｓ、ＩＨ）、６．５５（ｓ、ＩＨ）、６．
００（ｄｄ、ｌＨ’。
Ｊ−１４，３，９，０Ｈｚ）、５．６０（ｍ、ＩＨ）、
４．５０−４．２０（ｍ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ
）、２．４５（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１
．４８（ｓ、３Ｈ）、１．２１（ｓ、３Ｈ） 実施例８ ［４Ｓ（３Ｓ＊、５Ｒ＊、６Ｅ）］−７−［３−（４〜
フルオロベンゾイル）−５，５−ジメチル−２フェニル
〜４−チアゾリジニル］−３，５−ジヒドロキシ−６−
ヘプテン酸（異性体Ｂ）モノリチウム塩 １ｍ（のジオキサン中の実施例７の化合物０．１２９（
０，２４ミリモル）の溶液を、室温にて０．２４ｘ（１
（ＩＭ、０．２４ミリモル）（７）１．ｉ０Ｈ溶液テ１
分かけて処理する。その混合物を１時間撹拌し、４５℃
にて減圧ａ縮し、残渣としてガラス状物を得る。その残
渣を水→水中の６０％メタノールを用いたＣＨＰ２０Ｐ
樹脂で勾配溶出して精製する。
得られた生成物を凍結し、凍結乾燥して標記リチウム塩
５Ｑｚ９（０，１０ミリモル）を得る。
ＴＬＣ：　　Ｒｒ　＝０．５７（８：２：ｌ酢酸エチル
／ヘキサン／酢酸）； ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）６７．６０−７．２０（＋
ｎ、９Ｈ）、６．５１（ｓ、ＩＨ）、’５．８７（ｄｄ
　Ｉ　ＨＪ＝１４．７，６．６０Ｈｚ）、５．４０（ｍ
、ＩＨ）、４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｍ、ＩＨ
）、２．５０（ｓ、４Ｈ）２．０５（ｍ、ＩＨ）、２．
Ｉ　Ｏ−１，８５（ｍ、２Ｈ）、１６０−１．４０（ｍ
、２Ｈ）、１．４１（ｓ、３Ｈ）、１．１６（ｓ、３Ｈ
） ＩＲ（ＫＢｒ）３４３３，２９６０，２９２６．１６３
＋、１６０２，１５０８．１３９８．１２２７ＣＪＩ−
’元素分析値（ＣｚｓＨｚ７０ｓＮ　Ｓ　Ｐ　Ｌ　ｉ　
−４、８９Ｈｔ　Ｏとして）： 計算値（％）：Ｃ５９，５６，Ｎ５．９５．Ｎ２．７８
６３６ 実測値（％）：Ｃ５９，４３，Ｎ５．８４．Ｎ２．９１
６３２ 実施例９ ［４Ｓ（１Ｅ、３Ｒ＊、５Ｓ＊）］−４−［３，５〜ジ
ヒドロキシ−７−メトキシ−７−オキソ−１へブテニル
）−５，５−ジメチル−２−（フェニルメチル）−３−
チアゾリジンカルボン酸・１．１ジメチルエチルエステ
ル Ａ、（４Ｓ）−５，５−ジメチル−２−（フェニルメチ
ル）−４−チアゾリジンカルボン酸２５０ＪＩＩ２のフ
ラスコに、２０村の水と２　、０９（１３，４ミリモル
）のＤ−ペニシラミンを入れる。得られた無色の溶液に
、１．６ｙＣ１３，３ミリモル）のフェニルアセトアル
デヒドを２分かけて滴下する。得られた懸濁液を３０分
間激しく撹拌し、室温にて一夜放置する。得られた固体
を吸引濾過にて回収して粗製の表記チアゾリジンを得、
これをさらに精製することなくつぎの工程で用いる。
Ｂ、（４Ｓ）−５，５−Ｉメチル−２−（フェニルメチ
ル）−３，４〜チアゾリジンジカルボン酸・３−（１，
１−ジメチルエチル）エステル５０ｚ（２の水中の工程
Ａのチアゾリジン１３，２ミリモルの懸濁液を、０．５
４９（１３，２ミリモル）の固体ＮａＯＨで少量ずつ処
理する。その固体がすべて溶解した後、その溶液を３（
ＪｔＱのｔｅｒｔ−ブタノール中の２．９２９のジーｔ
ｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１３，２ミリモル）の
溶液で処理する。
その反応物を２４時間撹拌し、ＫＨＳＯ４で酸性にする
。得られた固体を吸引濾過にて回収して標記カルバメー
ト２．９０ｇ（９，５０ミリモル）を得ＴＬＣ：　　Ｒ
ｆ＝０．８５（８：２・ｌ　酢酸エチル／ヘキサン／酢
酸）； ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤ５ＯＤ）δ７．２７（
ｍ、５Ｈ）、５．１８（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１０．５，４
．ＩＨｚ）、４．５５Ｃｓ、Ｉ　Ｈ）、３．７５（ｓ、
ＩＨ）、３．１２（ｓ、ＩＦ（）、１．４９（ｓ、１５
Ｈ）Ｃ，（４Ｓ）−５，５−ジメチル−２−（フェニル
メチル）−３，４−チアゾリジンジカルボン酸・３−（
１、１−ジメチルエチル）−４−メチルエステル １００３１１２の無水ジエチルエーテル中の工程Ｂの酸
０．９５ｇ（３，１０ミリモル）の懸濁液を、黄色が持
続するまでジエチルエーテル（水性ＫＯＨ／ＭＮＮＧ、
ジエチルエーテル１０°Ｃから）中ノｃＨ３Ｎ、で処理
する。このエーテル溶液の容量を減らし、残渣Ｃ０，８
７９，２，７４ミリモル）をさらに精製することなく次
の反応に用いる。
ＴＬＣ：　　Ｒｆ−０，６６（３：７　酢酸エチル／ヘ
キサン）； ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）６７．３５（ｓ、５Ｈ）。
５．３５（ｓ、ＩＨ）、４．７０−４．４５（ｍ、ＩＨ
）、３゜８０（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｍ、ＩＨ）、３
．１５（ｍ、ＩＨ）。
１．５５（ｓ、９Ｈ）、１．４（ｓ、３Ｈ）Ｄ、（４Ｓ
）−４−（ヒドロキシメチル）−５，５−ジメチル−２
−（フェニルメチル）−３−チアゾリジンカルボン酸・
１．１−ジメチルエチルエステル フラスコに、工程Ｃのメチルエステル０．８７ｇ（２，
７４ミリモル）および１５村の無水ＴＨＦ’を入れ、０
℃に冷却する。その溶液を、Ｏ，１２９（５，５０ミリ
モル）の固体Ｌ　ｉＢ　Ｈａで一度に処理し、１０分後
にメタノール（０，２２１ｒ＆、５．５０ミリモル）を
反応混合物に滴下する。フラスコの中身を１時間かけて
２０°Ｃに温め、この時ＴＬＣにより出発物質が消費さ
れたことか示される。ＮＨ，ＣＩ溶液で反応混合物の反
応を停止させ、酢酸エチルと水の間に分配する。その有
機層をＭｇＳＯ４で乾燥して、濃縮し、ヘキサン中の４
０％酢酸エチルを用いたシリカゲルで溶出して精製し、
標記アルコールｏ、フ　３９（２，５２ミリモル）を得
る。
ＴＬＣ：　　Ｒｒ　＝０．４０（３：７　酢酸エチル／
ヘキサン）； ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）δ７，４−７．２（ｍ５Ｈ
）、５．３５（ｓ、ＩＨ）、４．２５（ｍ、ＩＨ）、３
．８５（ｍ、ＩＨ）、３．７０（ｍ、ＩＨ）、３．５０
（ｄ、ＩＨＪ＝１０．５Ｈｚ）、２．８５（ｍ、Ｉ　Ｈ
）、１．６０（ｓ、９Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）、１
．Ｃ５（ｓ、３Ｈ）Ｅ、（４Ｓ）−４−ホルミル−５，
５〜ジメチル−２−（フェニルメチル）−３−チアゾリ
ジンカルボン酸・１．１−ジメチルエチルエステルフラ
スコに２５ｍ（のＣＨｔＣｌ、と、工程りのアルコール
０．７０９（２，５６ミリモル）を入れる。
その溶液を０℃に冷却し、デスマーチンバー］−５，シ
ナン（１，００９，２，５６ミリモル）を３つの部分に
分けて５分間かけて処理する。この混合物を１時間撹拌
したのち室温に戻し、２−プロパノール（０，５０ｉＣ
）を滴下して反応を停止させる。
その反応混合物を酢酸エチルとＮａＨＣＯ３水溶液で希
釈し、二相混合物を平衡化し、有機フラクションをＭｇ
５Ｏｔで乾燥する。得られた残渣を濃縮後、ヘキサン中
の２０％酢酸エチルを用いたシリカゲルで溶出して精製
し、標記アルデヒド０．６０９（２，０４ミリモル）を
得る。
ＴＬＣ：　　Ｒｒ＝０．６５（３：７　酢酸エチル／ヘ
キサン）； ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）δ９，５０（ｓ、　Ｌ　Ｈ
）７．６０−７．２０（ｍ、５Ｈ）、５．３０（ｓ、Ｉ
Ｈ）、３８０（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝Ｉ　０．５Ｈｚ）、３．
００（ｍ、ｆＨ）。
１．６５（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、１２Ｈ）、１．
３５（ｓ３Ｈ） Ｆ’、［４Ｓ（１Ｅ、５Ｓ＊）］−４−［５−［［（１
，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−７
−メドキシー３．７−ジオキソ−１−ヘプテニル］−５
．５〜ジメチルー２−（フェニルメチル）−３−チアゾ
リジンカルボン酸・１．１−ジメチルエチルエステル フラスコに、２ｊ１１２の乾燥アセトニトリル（ふるい
にかけたもの）、０．６０ｇ（２，０４ミリモル）の工
程Ｅのアルデヒド、１．１２９Ｃ３，０６ミリモル）の
（Ｒ）−６−（ジメチルオキシホスフィニル）−３−［
［（１，１ジメチルエチル）ジメチルシリルコオキシ］
−５〜オキソヘキサン酸メチルエステルおよびＬｉＣ１
０，１３ｇ（３，０６ミリモル）を入れる。
この反応混合物をＤＢＵ　０．４０９（２，ｆ３５ミリ
モル）で処理し、３時間撹拌する。混合物を酢酸エチル
で希釈して処理し、ＫＨＳＯ，溶液、ＮａＨＣＯｓ溶液
および食塩水の間に分配する。その有機フラクションを
Ｎａ＊ｓＯ＋で乾燥し、濃縮する。
かくして得られた残渣を、ヘキサン中の１５−２２％酢
酸エチルを用いたシリカゲルで勾配溶出して精製し、標
記α、β−不飽和ケトン０．７２９（１３２ミリモル）
を得る。
ＴＬＣ：　　Ｒｆ＝０．５０（２：８　酢酸エチル／ヘ
キサン）； ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）６７．２５−７．１５（ｍ
、５Ｈ）、６．５５（ｓ、ＩＨ）、６．１５（ｍ、ＩＨ
）、５２０（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．６０（
ｍ、ＩＨ）、４４０（ｓ、　Ｉ　Ｈ）、３．６２（ｓ、
３　Ｈ）、３．５０Ｃｄｄ、Ｊ　＝１２．９．３．９Ｈ
ｚ）、２．９０−２．６０（ｍ、３Ｈ）２．５０（ｄｄ
、ＩＨ，Ｊ＝６．１．１．５Ｈｚ）、１．４６（ｓ、９
Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）、１．１７（ｓ、３Ｈ）、
０７９（ｓ、９Ｈ）、０．０３（ｓ、３Ｈ）、０．０２
（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＣＩ、ＣＨ，）、Ｍ＋Ｈ，５９２Ｇ、　　［４Ｓ
（１Ｅ、３Ｒ＊、５Ｓ　＊）］−　４−（３，５−ジヒ
ドロキシ−７−メトキシ−７−オキソ−１−へブテニル
）−５，５−ジメチル−２−（フェニルメチル）−４−
チアゾリジンカルボン酸−１１−ジメチルエチルエステ
ル（速および遷移動異性体の混合物） ２ｘＱ（Ｄ乾燥ＴＨＦ中）０．７０ｇ（１，１８ミｌＪ
モル）の工程Ｆのシリルエーテルの溶液を０．４２９Ｃ
７０８ミリモル）の酢酸で処理し、ついで５．９村のＩ
Ｍ　ＴＥＡＦ溶液（アルドリッチより入手）で処理する
。その反応物を１６時間撹拌し、その時フラスコの中身
を酢酸エチルで希釈し、有機物を水で洗浄して塩を除去
する。有機フラクションをＮａｔＳＯ４上で乾燥し、容
量を減らす。得られた残渣をヘキサン中の６０％酢酸エ
チルを用いたシリカゲルで溶出して精製し、標記アルコ
ールＯ０４８９Ｃ１，００ミリモル）を得る。
ＴＬＣ：　　Ｒｆ＝０．５４（１：１　　酢酸エチル／
ヘキサン）； ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）δ７，２９（ｍ、５Ｈ）。
６．４５（ｓ、ＩＨ）、６．２５（ｎ＋、ＩＨ）、５．
５０（ｍ、ＬＨ）、５．２５（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ）、４．５１（ｍ。
２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｄｄ、ＩＨ
，Ｊ＝１２．９．２．５Ｈｚ）、３．４１（ｄ、ＩＨ，
Ｊ＝３．０Ｈｚ）、３．３０−２．６５（＋ｎ、５Ｈ）
、２．５５（ｔ、２ＨＪ＝６．０Ｈｚ）、１．５７（ｓ
、９Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）。
１．１５（ｓ、３Ｈ） Ｈ，［４Ｓ（１Ｅ、３Ｒ＊、５Ｓ　＊）］−　４−（３
，５−ジヒドロキシ−７−メトキシ−７−オキソ−１−
へブテニル）−５，５−ジメチル−２−（フェニルメチ
ル）−３−チアゾリジンカルボン酸・１．１−ジメチル
エチルエステル（速移動異性体）フラスコに、ＴＨＦ中
のＥｔ３Ｂ（０，５９ミリモル）とピバル酸の小結晶を
入れる。得られた溶液を室温にて０．５時間撹拌し、５
ｘ（２のＴＨＦ’中の工程Ｇのエノン（０，２２９，０
，４６ミリモル）の溶液で処理する。その反応混合物を
室温にて１時間撹拌し、−７８℃に冷却する。その冷却
溶液を、５３Ｒ９（１，３８ミリモル）の固体Ｎ　ａ　
Ｂ　Ｈｈで一度に処理し、ついで０．８５ｄのメタノー
ルを５分かけて滴下する。−７８℃にて２時間還元し、
ＮＨ，ＣＩ水溶液を添加して反応を停止させる。得られ
た二相混合物を室温に温め、酢酸エチルで希釈し、平衡
化する。有機フラクションをＮａｔｓｏ４で乾燥し、濃
縮し、メタノール溶液中の１％酢酸（２Ｘ　Ｉ　００１
０）で２回追跡する。得られた残渣を、ヘキサン中の３
０％→６０％酢酸エチルを用いたシリカゲルで勾配溶出
して精製し、０．１８９（０３７ミリモル）の標記ジオ
ールを得る。
ＴＬＣ：　　Ｒｆ＝０．３０（６：４　酢酸エチル／ヘ
キサン）： ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）δ７．２９（ｓ、５Ｈ）。
５．８０（ｍ、３Ｈ）、４．３５（ｍ、３Ｈ）、３．７
０（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝［３，０
，３，０Ｈｚ）。
３．０−２．４０（ｍ、３Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）
、１．５５（ｓ、９Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）、１．
２５（ｓ、３Ｈ）ＭＳ（Ｃ１，ＣＨ４）Ｍ＋Ｈ，４８０ 実施例ＩＯ ［４Ｓ（１Ｅ、３Ｒ＊、５Ｓ　　＊）］−　４−［３，
５−ジヒドロキシ−７−オキソ−１−へブテニル−５゜
５−ジメチル−２−（フェニルメチル）−３−チアゾリ
ジンカルボン酸・１．１ジメチルエチルエステルモノリ
チウム塩 １ｘＲのジオキサン中ノ実施例９のエステル０１８９（
０，３７ミリモル）の溶液を、室温で０．４０村（ＩＭ
、０．４０ミリモル）のＬｉＯＨ溶液で１分かけて処理
する。その混合物を１時間撹拌し、４５℃にて減圧濃縮
して、残渣としてガラス状物を得る。その残渣を水→水
中の６０％メタノールを用いたＣＨＰ２０Ｐ樹脂で勾配
溶出して精製する。得られた生成物を凍結し、凍結乾燥
して１２０ｊ！９（０，２５ミリモル）の標記リチウム
塩を得る。
ＴＬＣ：　Ｒｆ＝０．４０（８・２：１酢酸エチル／ヘ
キサン／酢酸）： ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚＳＤＭＳ○）６７．４０−７
．２０（ｍ、５Ｈ）、５．６０（ｓ、２Ｈ）、５．３５
（ｍ、ＩＨ）、５．１０（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１３．５．
３．５Ｈｚ）、４．４０（ｓ、ＩＨ）、４．１５（ｍ、
ｔ　Ｈ）、３．７５（ｍ。
２Ｈ）、３．５０（ｄｄｊＨ，Ｊ＝１３．０．３．４Ｈ
ｚ）。
３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．（
１５５−１９５（，２Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、１
．４３（ｓ、３Ｈ）。
１．３１（ｓ、９Ｈ）、１．２０（ｓ、３Ｈ）ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）３４５１．３４３２，３４２４，２９７７．２９
７４，１６８５，１６３５．１５７６．１３８６．１１
６４ｃｍ−’ ＭＳ（ＰＡＢ）Ｍ＋Ｈ，４６６；Ｍ＋Ｈ＋Ｌｉ、４２ 元素分析値（ＣｔｔＨ，４０ｉＮＳＬ＋　　３．０４Ｈ
ｔＯとして）： 計算値（％）：Ｃ５９，２７，Ｎ７．３９．Ｎ２．８８
゜Ｓ　６．５９ 実測値（％）：Ｃ５９，２６，Ｎ７．２６．Ｎ２．８９
゜Ｓ６．３６ 実施例１１ ［４Ｓ（βＳ＊、δＳ　＊）］−３−［（１、Ｉ−ジメ
チルエトキシ）カルボニル］−β、δ−ジヒドロキシ−
５，５−ジメチル−２−フェニル−４−チアゾリジンヘ
プタン酸メチルエステル Ａ、［４Ｓ（Ｓ＊）］−３−［（１，１−ジメチルエト
キシ）−カルボニルコーβ−［［（ｌ、　■−ジメチル
エチル）ジメチルシリル］オキシコー５．５−ジメチル
−δ−オキソ−２−フェニル−４〜チアゾリジンへブタ
ン酸メチルエステル メタノール（５１１Ｑ）中の実施例１工程Ｆのα１β−
不飽和ケトン（０，１８０９，０，３１ミリモル）の溶
液を、バールマン（Ｐ　ｅａｒＩｍａｎ’　ｓ）触媒の
存在下、Ｈ，ガスで８時間処理する。この懸濁液をセラ
イトで濾過し、濾液の容量を減らす。得られた残渣をヘ
キサン中の３０％酢酸エチルを用いたシリカゲルで溶出
して精製して、標記飽和ケトン０゜１３９（０，２３ミ
リモル）を得る。
ＴＬＣ：　Ｒ、＝０．７１（２：８　酢酸エチル／ヘキ
サン）； ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）６７．４０−７．２０（＋
ｏ、５Ｈ）、５．９５（ｓ、ＩＨ）、４；６０（ｍ、Ｉ
Ｈ）、４゜０６（ｄｃｒ、　Ｉ　Ｈ，Ｊ　＝　１１．６
．３．３Ｈｚ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、２：８０−２
．４０（ｍ、６Ｈ）、２．２０（ｓ、ＩＨ）、１．９５
（ｍ、ＩＨ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、
３Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）、０．８５（ｓ、９Ｈ）
、０．０６（ｓ、３Ｈ）、０．０５（ｓ、３Ｈ）Ｂ、［
４Ｓ（Ｓ＊）］−３−［（１，１−ジメチルエトキシ）
−カルポニルコーβ−ヒドロキシー５．５ノメチルーδ
−オキソ−２−フェニル−４−チアゾリジンヘプタン酸
メチルエステル 乾燥ＴＨＦ（２ｆｆｆ２）中の工程Ａのシリルエーテル
（０，＋３９．０．２２ミリモル）の溶液を、酢酸（０
゜０８ｆ、１．３２ミリモル）およびＩＭ　ＴＢＡＦＢ
液（１，１＊Ｉ２、アルドリッチより入手）で引き続き
処理する。この反応混合物を一夜（２０時間）撹拌し、
この時点でフラスコの中身を酢酸エチルで希釈し、この
有機物を水で洗浄して塩を除去する。
有機相をＮａｔＳＯａ上で乾燥させ、容量を減らす。
得られた残渣ヘキサン中の３５％酢酸エチルを用いたシ
リカゲルで溶出して精製して、標記アルコール９２次ｇ
（０，１９８ミリモル）を得る。
ＴＬＣ：　Ｒｆ＝０．３０（３，５：６．５　酢酸エチ
ル／ヘキサン） ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）δ　７，２９（ｍ、５Ｈ）
、５゜９５（ｓ、　Ｌ　Ｈ）、４．５５（ｓ、　［Ｆ（
）、４．２５（ｄ、　Ｉ　ＨＪ＝１１．３Ｈｚ）、３．
６８（ｓ、３Ｈ）、２．８５−２４０（ｍ、６Ｈ）、２
．２５（ｓ、ＩＨ）、１．９５（ｍ、ＩＨ）。
１．４５（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）、１．２
３（ｓ、９Ｈ） Ｃ，Ｃ４５（β　Ｓ　＊、δ　Ｓ　＊）］−　３−４（
１，１−ジメチルエトキシ）−カルボニル］−β、δ−
ジヒドロキシ−５，５−ジメチル−２−フェニル−４チ
アゾリジンへブタン酸メチルエステルフラスコに、ＴＨ
Ｆ中のＥｔ、Ｂ（０，５１村、０゜５１ミリモル）およ
びピバル酸の小結晶を入れる。
得られた溶液を室温にて０．５時間撹拌し、ＴＨＦ（５
対）中の工程Ｂのエノン（０，２０ｇ、０．４３ミリモ
ル）の溶液で希釈する。この反応混合物を室温にて０．
５時間撹拌し、−７８℃に冷却する。
混合物を引き続き固体ＮａＢＨ４（４９ｒｔｔｇ、１．
２９ミリモル）で−度に処理し、ついでメタノール（０
゜８５ｍ１２）を５分間かけて滴下する。還元媒体を−
７８°Ｃにて２時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５究Ｑ
）を加えて反応を停止させる。この二相混合物を室温に
温め、酢酸エチルで希釈し、平衡化する。有機フラクシ
ョンを乾燥させ（Ｎａｔ　ｓ　Ｏ４）、濃縮し、メタノ
ール中の１％酢酸溶液（２Ｘ　Ｉ　００ｄ）で２回追跡
する。得られた残渣をヘキサン中の６５％酢酸エチルで
シリカゲル中で溶出して精製して、標記ジオール０．１
９９＜０．４０　ミリモル）を得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２５（６，５：３．５　酢酸エチル
／ヘキサン） ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）６７．２９（ｓ、５Ｈ）６
．００（ｓ、　Ｉ　Ｈ）、４．２５（ｍ、２Ｈ）、３．
８５（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、２．６０−
２．２０（ｍ、３Ｈ）。
１．９５（ｍ、ＩＨ）、ｉ、８０−１．４０（ｔｎ、４
Ｈ）、１゜４５（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｓ、１２Ｈ）
実施例Ｉ２ ［４Ｓ（βＳ＊、δＳ＊）］−３−［（１，１−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル］−β，δ−ジヒドロキシ−５
，５−ジメチル−２−フェニル−４−チアゾリジンヘプ
タン酸モノリチウム塩 ジオキサン（１ｍ＆）中の実施例１１のエステル（０，
１８５ｇ、０．３９ミリモル）の溶液を、室温にてＬｉ
ＯＨ溶液０．４０７！（２（ＩＭ、０．４０ミリモル）
で１分間かけて処理する。この混合物を１時間撹拌し、
４５℃にて減圧濃縮して残渣としてガラス状物を得る。
この残渣を水→水中の６０％メタノールを用いたＣＨＰ
２０Ｆ樹脂による勾配溶出により精製する。得られた生
成物を凍結し、凍結乾燥して標記リチウム塩１５０ｍｇ
（０，３２ミリモル）を得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４０（８：２：１　　酢酸エチル／
ヘキサン／酢酸） ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）６７．４０−７．２０（ｍ
、５Ｈ）、６．００（ｓ、ＩＨ）、４．００（ｄｄ、Ｌ
Ｈ，Ｊ＝１　ｔ、Ｌ　３．５Ｈｚ）、３．８０（ｍ、Ｉ
　Ｈ）、３．６２（ｍ、ＩＨ）、３．３０（ｍ、ＯＨピ
ーク）、２．０５（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、２
．１０−１．８５（ｍ、３Ｈ）。
１．７０−１．２０（ｍ、５Ｈ）、１．４３（ｓ、３Ｈ
）、Ｉ。
３０（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｓ、９Ｈ）ＩＲ（ＫＢＲ
）３４３１．２９７２．２９２９．１６９３．１５８８
、１３６８．１　１６１ｃｘ”ＭＳ（ＦＡＢ）＋（Ｍ＝
Ｌｉ）４６０、（遊離酸）４５元素分析値（ＣｚｓＨｓ
４０ｅＮＳＬｉ　　２．６０Ｈ２０として）： 計算値（％）：Ｃ５Ｂ、５５．Ｎ７．５５．Ｎ２．９７
゜６８０ 実測値（％）：Ｃ５Ｂ、７８．Ｎ７．５２．Ｎ３．０４
゜Ｓ　６．３８ 実施例１３ ［４Ｓ（βＳ＊、δＳ＊）］−３−［（ｘ、＋−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル］−β，δ−ジヒドロキシ−５
，５−ジメチル−２−（フェニルメチル）−４−チアゾ
リジンヘプタン酸メチルエステルモノリチウム塩 Ａ、［４Ｓ（１Ｅ、５Ｓ＊）ツー４−（５−ヒドロキシ
−７−ノドキシ−３７−ジオキソ−１−へブテニル）−
５，５−ジメチル−２−（フェニルメチル）−３−チア
ゾリジンカルボン酸・ｌ、ｌ−ジメチルエチルエステル 実施例１工程Ｆの化合物の代わりに実施例９工程Ｆの化
合物を用いる他は実施例１工程Ｇの手順に従い、標記化
合物を得る。
Ｂ、［４Ｓ（Ｓ＊）］−３−［（１，１−ジメチルエト
キシ）−カルボニルコーβ−ヒドロキシー５５−ジメチ
ル−δ−オキソ−２−（フェニルメチル）−４−チアゾ
リジンヘプタン酸メチルエステル１ＯＯ１１Ｑ容フラス
コに、メタノール（７村）、工程Ａのａ、β−不飽和ケ
）７０．２０９（０，４１ミリモル）および痕跡量のパ
ールマン触媒を入れる。
このフラスコの空気を抜き、Ｎ７で数回充填し、ついで
Ｈ３雰囲気下に１２時間放置する。この反応混合物にア
ルゴンガスを２分間さっと流し、セライトパッドで濾過
し、濾液の容量を減らし、得られた残渣（０、Ｉ　８０
９）ハＴ　Ｌ　Ｃおよび’ＨＮＭＲにより均一であるこ
とがわかった。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５０（１：１　　酢酸エチル／ヘキ
サン） ＨＮＭＲδ　７．４０−７．１０（ｍ、５Ｈ）、５４５
（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、５．１５（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、４．５
０（ｓ　ｂｒ、　１Ｈ）、４．０５（ｍ、Ｉ　Ｈ）、３
．６９（ｓ、３Ｈ）、３．４０−２．３５（＋ｎ、５Ｈ
）、１．５１（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｓ。
９Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ） Ｃ，［４Ｓ（βＳ＊、δＳ＊）］−３−［（１，１−ジ
メチルエトキシ）−カルボニル〕−β、δ−ジヒドロキ
シ−５，５−ジメチル−２−（フェニルメチル）−４−
チアゾリジンヘプタン酸メチルエステルフラスコに、Ｔ
ＨＦ中のＥＬＢ　　０　、５９ｘＩ２（０。
５９ミリモル）およびビバル酸の小結晶を入れる。
得られた溶液を室温にて０．５時間撹拌し、ＴＨＦ（５
村）中の工程Ｂのエノン（０，１８ｇ、０．３８ミリモ
ル）の溶液で希釈する。この反応混合物を室温にて１時
間撹拌し、−７８℃に冷却する。弓き続き、この冷却溶
液を固体ＮａＢＨｈ　５３Ｊ１９（１。
３８ミリモル）で−度に処理し、ついでメタノール（０
，８５１１１２）を５分間かけて滴下する。−７８℃に
て還元を２時間行い、ＮＨ，ＣＩ水溶液を加えることに
より反応を停止させる。得られた二相混合物を室温に温
め、酢酸エチルで希釈し、平衡化する。有機フラクショ
ンを乾燥させ（Ｎａ＊９０４）、濃縮し、メタノール中
のＩ％酢酸溶液（２ＸｆＯ’ＯｘＱ）で２回追跡する。
得られた残渣をヘキサン中の４０％−５５％酢酸エチル
を用いたシリカゲルによる勾配溶出で精製して、標記ジ
オール０゜１３５９Ｃ０，２８ミリモル）を得る。
ＴＬＣ：　Ｒｒ　＝０．３０（６：４　酢酸エチル／ヘ
キサン）； ’ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ、２７０ＭＨ２）δ　７．４０
−７．２０（＋、５Ｈ）、５．４０（ｍ、ＩＨ）、５．
２５（ｎ＋、ＩＨ）、４．２５（ｍ、ＩＨ）、４．００
（ｍ、ＩＨ）、３．８０（ｍ、ＩＨ）、３．７０（ｓ、
３Ｈ）、３．４５（ｄ、ＩＨ，Ｊ−Ｉ　６．０Ｈｚ）、
３．１０（ｍ’、ＩＨ）、２．８０（ｔ、２ＨＪ＝１３
Ｈｚ）、２．６０−２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．２０（
＋＋＋、Ｉ　Ｈ）、１．９０（ｍ、ＩＨ）、１．７０（
ｍ、２Ｈ）。
１．５５（ｓ、９Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）、１．２
３（ｓ、３Ｈ） 実施例１４ ［４Ｓ（βＳ＊、δＳ＊）］−３−［（１，１−ジメチ
ルエトキシ）−カルボニル］−β、δ−ジヒドロキシ−
５，５−ジメチル−２−（フェニルメチル）４−チアゾ
リジンヘプタン酸モノリチウム塩フラスコにジオキサン
（２ｘＩ２）、実施例１３のメチルエステル０．１３９
（０，２８ミリモル）を入れ、ｌＮＬｉＯＨ溶液（０，
２９ｆｆ１２）で処理する。この混合物を室温にて３時
間撹拌する。フラスコの中身の容量を減らし、得られた
残渣を水−水中の６５％メタノールを用いたＣＨＰ　２
０　Ｐ樹脂での勾配溶出により精製して、標記リチウム
塩０．１０９（０，２１ミリモル）を得る。
ＴＬＣ：　Ｒｒ　＝０．４０（８：２：１　　酢酸エチ
ル／ヘキサン／酢酸）； ’ＨＮＭＲ（ＣＤ、○Ｄ、２７０ＭＨ２）δ　７，４０
１−７．２０（＋ｍ、５Ｈ）、５．４０（ｑ、ＩＨ，Ｊ
＝７Ｈｚ）、５．１５（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝＝７．０Ｈｚ）
、３．９０（＋ｎ。
Ｉ　Ｈ）、　３．３０　（ｓ　ｂｒ、水ピーク）、３．
００（ｄｄ、ＩＨ。
Ｊ＝７．０．６．０Ｈｚ）、２．８５（ｍ、ＩＨ）、２
．１０−１．８０（ｍ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）
、１．３１（ｓ３Ｈ）、１．２７（ｓ、３Ｈ） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　３４２６．３４２０．３２８０．２
９７０．２９３１．１６９０．１５８５．１４５３．１
３９０．１３６７、＋　　１６２ｃｍ−’ＭＳ（ＦＡＢ
）；　（Ｍ＋Ｌ　Ｉ）４７４、（Ｍ＋Ｈ）４８ 元素分析値（Ｃ□ＨｓｓＮＳＯｓＬｉ−１，７１ＨｔＯ
として）： 計算値（％）：Ｃ５９，８３、Ｎ７．７２、Ｎ２９１、
Ｓ　６．７７ 実測値（％）：Ｃ５９，９３、Ｎ７．５５、Ｎ２゜８１
、Ｎ６゜４２ 実施例１５ ［４Ｓ（３Ｓ　　＊、５Ｒ＊、６Ｅ）］−　７−［３−
［（１、１−ジメチルエチルチオ）−カルボニル］−５
、５ジメチル−２−フェニル−４−チアゾリジニル］−
５，３．５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸メチルエス
テル 工程Ｂにおいてジ−ｔ−ブチル−ジカーボネートの代わ
りに１．１−ジメチルエチルチオカルホニルクロライド
を用いる他は実施例１の方法に従い、標記化合物を得る
。
実施例１６ ［４Ｓ（３Ｓ　＊、　５　Ｒ＊、６　Ｅ）］−７−［３
−［（１，１−ジメチルエチルアミノ）−カルボニル］
−５．５−ジメチルー２−フェニル−４−チアゾリジニ
ルコー３５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸メチルエス
テル 工程Ｂにおいて、ジ−ｔ−ブチル−ジカーボネートの代
わりに１．１−ジメチルエチルイソシアネートを用い、
この１．１−ジメチルエチルイソシアネートと工程Ａの
チアゾリジンのための溶媒ともてクロロホルムを用い、
工程Ｂの生成物を回収するのに回転蒸発を用いる他は実
施例■の方法に従い、標記化合物を得る。
実施例１７ ［４Ｓ（３Ｓ　　＊、５Ｒ＊、６Ｅ）］−　７−［３−
［［（Ｎ−１，１−ジメチルエチル）（Ｎ−メチル）ア
ミノコカルボニル］−５、５−ジメチル−２−フェニル
−４−チアシリジニルコ−３，５−ジヒドロキシ−６−
ヘプテン酸メチルエステル 工程Ｂにおいて、工程Ａのチアゾリジンおよび（Ｎ−１
，１−ジメチルエチル）−（Ｎ−メチル）アミノカルボ
ニルクロライドのための溶媒としてｔ−ブタノールおよ
び水を用い、工程Ｂの生成物を回収するのに回転蒸発を
用いる他は実施例１の方法Ｚこ従い、標記化合物を得る
。
実施例１８〜３２ 本明細書および実施例に記載の方法を用い、さらに下記
の本発明化合物を調製することができる。
（以下余白）

Claims (32)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｚは ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼ Ｒ＾６はアルカリ金属、低級アルキル基またはＨ；Ｒ＾
    １およびＲ＾２は同じかまたは異なりＨ、低級アルキル
    基またはアリール基； ＸはＳ、Ｏ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−Ｒ＾７または単結合；Ｒ＾７
    は低級アルキル基； Ｒ＾３は低級アルキル基またはアリール基；Ｒ＾４およ
    びＲ＾５は同じかまたは異なりＨまたは低級アルキル基
    ； ■は単結合または二重結合を示す）で示される化合物。
  2. （２）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ
    ＾６および■は請求項（１）に記載と同じ）で示される
    請求項（１）に記載の化合物。
  3. （３）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およ
    び■は請求項（１）に記載と同じ）で示される請求項（
    １）に記載の化合物。
  4. （４）Ｒ＾４およびＲ＾５がそれぞれ低級アルキル基で
    ある請求項（１）に記載の化合物。
  5. （５）Ｒ＾４およびＲ＾５がそれぞれメチル基である請
    求項（１）に記載の化合物。
  6. （６）■が二重結合である請求項（１）に記載の化合物
    。
  7. （７）■が単結合である請求項（１）に記載の化合物。
  8. （８）ＸがＯである請求項（１）に記載の化合物。
  9. （９）Ｘが単結合である請求項（１）に記載の化合物。
  10. （１０）Ｒ＾１がアリール基またはアリールアルキル基
    であり、Ｒ＾２がＨである請求項（１）に記載の化合物
    。
  11. （１１）Ｒ＾３が低級アルキル基である請求項（１）に
    記載の化合物。
  12. （１２）Ｒ＾３がアリール基である請求項（１）に記載
    の化合物。
  13. （１３）Ｒ＾６がＨである請求項（１）に記載の化合物
    。
  14. （１４）Ｒ＾６が低級アルキル基である請求項（１）に
    記載の化合物。
  15. （１５）Ｒ＾６がアルカリ金属である請求項（１）に記
    載の化合物。
  16. （１６）Ｒ＾１がフェニル基またはベンジル基であり、
    Ｒ＾２がＨであり、ＸがＯまたは単結合であり、Ｒ＾３
    がｔ−ブチル基、フェニル基またはｐ−フルオロフェニ
    ル基であり、Ｒ＾４およびＲ＾５がそれぞれメチル基で
    ある、請求項（１）に記載の化合物。
  17. （１７）［４Ｓ（３Ｓ＊、５Ｒ＊、６Ｅ）］−７−［３
    −［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−５，
    ５−ジメチル−２−フェニル−４−チアゾリジニル］−
    ３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（異性体Ａ）、
    そのメチルエステルまたはそのモノリチウム塩である、
    請求項（１）に記載の化合物。
  18. （１８）［４Ｓ（３Ｓ＊、５Ｒ＊、６Ｅ）］−７−［３
    −［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−５，
    ５−ジメチル−２−フェニル−４−チアゾリジニル］−
    ３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（異性体Ｂ）、
    そのメチルエステルまたはそのモノリチウム塩である、
    請求項（１）に記載の化合物。
  19. （１９）［４Ｓ（３Ｓ＊、５Ｒ＊、６Ｅ）］−７−［３
    −（４−フルオロ−ベンゾイル）−５，５−ジメチル−
    ２−フェニル−４−チアゾリジニル］−３，５−ジヒド
    ロキシ−６−ヘプテン酸（異性体Ａ）、そのメチルエス
    テルまたはそのモノリチウム塩である、請求項（１）に
    記載の化合物。
  20. （２０）［４Ｓ（３Ｓ＊、５Ｒ＊、６Ｅ）］−７−［３
    −（４−フルオロ−ベンゾイル）−５，５−ジメチル−
    ２−フェニル−４−チアゾリジニル］−３，５−ジヒド
    ロキシ−６−ヘプテン酸（異性体Ｂ）、そのメチルエス
    テルまたはそのモノリチウム塩である、請求項（１）に
    記載の化合物。
  21. （２１）［４Ｓ（１Ｅ、３Ｒ＊、５Ｓ＊）］−４−（３
    ，５ジヒドロキシ−７−メトキシ−７−オキソ−１−ヘ
    プテニル）−５，５−ジメチル−２−（フェニルメチル
    ）−３−チアゾリジンカルボン酸・１，１−ジメチルエ
    チルエステル、またはそのモノリチウム塩である、請求
    項（１）に記載の化合物。
  22. （２２）［４Ｓ（βＳ＊、δＳ＊）］−３−［（１，１
    −ジメチルエトキシ）カルボニル］−β，δ−ジヒドロ
    キシ−５，５−ジメチル−２−フェニル−４−チアゾリ
    ジンヘプタン酸、そのメチルエステルまたはそのモノリ
    チウム塩である請求項（１）に記載の化合物。
  23. （２３）［４Ｓ（βＳ＊、δＳ＊）］−３−［（１，１
    −ジメチルエトキシ）カルボニル］−β，δ−ジヒドロ
    キシ−５，５−ジメチル−２−（フェニルメチル）−４
    −チアゾリジンヘプタン酸、そのメチルエステルまたは
    そのモノリチウム塩である請求項（１）に記載の化合物
    。
  24. （２４）請求項（１）に記載の化合物を有効成分とする
    ことを特徴とする、高コレステロ−ル血症および高脂肪
    血症の抑制および治療剤。
  25. （２５）請求項（１）に記載の化合物を有効成分とする
    ことを特徴とする、アテローム性動脈硬化症の抑制およ
    び治療剤。
  26. （２６）請求項（１）に記載の化合物を有効成分とする
    ことを特徴とする、コレステロール生合成抑制剤。
  27. （２７）請求項（１）に記載の化合物および抗高リポタ
    ンパク血症剤からなることを特徴とする組成物。
  28. （２８）抗高リポタンパク血症剤が、プロブコール、ゲ
    ムフィブロジル、胆汁酸抑制剤、クロフィブレート、ニ
    コチン酸、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸または
    ベザフィブレートである請求項（２７）に記載の組成物
    。
  29. （２９）胆汁酸抑制剤が、コレスチラミン、コレスチポ
    ールまたはポリデキシドである請求項（２８）に記載の
    組成物。
  30. （３０）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾８は−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−アルキル、−
    ＣＨ＿２−ＯＨ、−ＣＯＨ、 ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＾１およびＲ＾２は同じかまたは異なりＨ、低級アル
    キル基またはアリ−ル基； Ｒ＾３は低級アルキル基またはアリ−ル基；Ｒ＾４およ
    びＲ＾５は同じかまたは異なりＨまたは低級アルキル基
    ； ＸはＳ、Ｏ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−Ｒ＾７または単結合；Ｒ＾７
    は低級アルキル基； ■は単結合または二重結合； Ｒ＾６はアルカリ金属、低級アルキル基またはＨである
    ）で示される化合物。
  31. （３１）Ｒ＾８が−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ＿３、−Ｃ
    Ｈ＿２ＯＨまたは−ＣＯＨであり、Ｒ＾４およびＲ＾５
    がそれぞれＣＨ＿３である請求項（３０）に記載の化合
    物。
  32. （３２）Ｒ＾６が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項（３０）に記載の化合物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0675715B1 (en) * 1991-05-01 2002-08-21 University Of New Mexico Cell differentiation induction with mevalonate and mevalonolactone derivatives
US6676967B1 (en) * 1993-09-20 2004-01-13 Kos Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia
US20010006644A1 (en) 1997-07-31 2001-07-05 David J. Bova Combinations of hmg-coa reductase inhibitors and nicotinic acid and methods for treating hyperlipidemia once a day at night
CA2508840A1 (en) 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Products Inc. Dosage forms comprising a cetp inhibitor and an hmg-coa reductase inhibitor
US20040132771A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Inc Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors
WO2005051298A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
US20090069275A1 (en) * 2006-02-17 2009-03-12 Rocca Jose G Low flush niacin formulation
MX2009009126A (es) * 2007-03-01 2009-10-28 Concourse Health Sciences Llc Isomeros de niacinato de inositol y usos de los mismos.
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3957794A (en) * 1975-05-02 1976-05-18 Hoffmann-La Roche Inc. 3-Amino-2,3,3a,6,7,7a-hexahydro-thieno[3,2-b]pyridin-(4H)5-one
US4231938A (en) * 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
CA1327360C (en) * 1983-11-14 1994-03-01 William F. Hoffman Oxo-analogs of mevinolin-like antihypercholesterolemic agents
DE3501680A1 (de) * 1985-01-19 1986-07-24 Walter Dipl.-Ing. 4030 Ratingen Krome Magnetisch betaetigte reibungsbremse oder -kupplung
US4668794A (en) * 1985-05-22 1987-05-26 Sandoz Pharm. Corp. Intermediate imidazole acrolein analogs
US4735958A (en) * 1986-12-22 1988-04-05 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-[2-(substituted-phenyl)-3- (or 4-) heteroaryl-5-substituted-1H-pyrrol-1-yl]-ethyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4789682A (en) * 1987-03-17 1988-12-06 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016515531A (ja) * 2013-03-15 2016-05-30 キャンサー リサーチ テクノロジー リミテッド ライアビリティ カンパニー ガンマグルタミル回路調節のための方法および組成物

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