JPH0368537A - 抗高コレステロール血症化合物 - Google Patents

抗高コレステロール血症化合物

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JPH0368537A
JPH0368537A JP2152495A JP15249590A JPH0368537A JP H0368537 A JPH0368537 A JP H0368537A JP 2152495 A JP2152495 A JP 2152495A JP 15249590 A JP15249590 A JP 15249590A JP H0368537 A JPH0368537 A JP H0368537A
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phenyl
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hydroxy
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Ta Jyh Lee
タ　ジー　リー
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Merck and Co Inc
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 高コレステロール血症は、動脈硬化症のような虚血性循
環器疾患にとり主要な危険因子の１つであることが知ら
れている。胆汁酸金属イオン封鎖剤（ｓｅｑｕｅｓｔｒ
ａｎｔｓ）がこの症状の治療に用いられているが、これ
らは適度に効果はあるものの１度に数グラムといった大
量を用いなければならず、美味とは言い難いものである
。
現在市販されているＭＥＶＡＣＯＲ■（ロバスタチン）
は、ＨＭＧ−ＣｏＡ　レダクターゼを阻害することによ
りコレステロール生合成を抑制する作用のある、強力な
抗高コレステロール血症剤のひとつである。
天然の発酵生産物であるメバスタチン（ｍｅｖａｓｔａ
ｔｉｎ）やロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）の他
に、それらの半合成および全合成類似体が数多く存在す
る。
上記天然の化合物およびそれらの半合成アナログは以下
の様な一般構造式を有する。
米国特許第４．５３７，８５９号および４．４４８．９
７９号もまた、上記−数式で表されれ、Ｒ“が下に示す
ものである、水酸基を含む半合成化合物を開示している
。
〔式中 Ｒ１は水素、Ｃ１−、アルキル、置換Ｃ０−、アルキル
（置換基はフェニル、ジメチルアミノ、アセチルアミノ
のうちの１つ）である。〕 米国特許第４，５１７，３７３号は、上記の一般式で表
わされＲｏが下に示すものであり、水酸基を含む半合成
化合物を開示している。
９ これらの化合物は、対応する水酸基を含まない化合物に
ある種の微生物を作用させることにより調製される。こ
のような微生物の１つは米国特許第４．５３７．８５９
号においてはノカルデイア属である。
英国特許第２．０７５，０１３号が開示するのは、上記
−数式で表されＲ９が下に示すものである、水酸基を含
む半合成化合物である。
Ｒ”　： （ここでＲはＣＨ２０Ｈ１ＣＨｚＯＣＲ’　、ＣＯＪ’
あるいは（ここでＲ，はＨまたはメチルであり、Ｒ２は
Ｈまたはアシルである。） 米国特許出願Ｆｂ２５４．５２５　　（１９８８年１０
月６日出願）が開示するのは、上記−数式の６位置換化
合物でＲ”が下に示すものである。
部分と定義される。） 米国特許第４，６０４，４７２号および４，７３３，０
０３号は上記−数式でＲ′″が下に示すものである化合
物を開示している。
Ｒｏ　： （ここでＸは水素あるいは２−メチルブチリル基テアリ
、Ｙは水素あるいはメチルであり、Ｒ１とＲ２は独立に
酸素原子あるいは＝Ｎ−ＯＲ”（Ｒ３は水素またはアル
キル基をあられす。）係属出願中の米国特許出願第１５
１，５１９　（１９８８年、２月２９日出願）において
は、エポキシドを含みＲ３が下に示すものである化合物
が開示されている。
本発明は式（１）および（ＩＩ）、その薬学的に許容さ
れる塩であるＩ（ＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤に関
するものである。
（ここでＺはＩ、Ｂｒ、あるいはｃＩｌである。）係属
出願中の米国特許出願第１６１，５２９　（１９８８年
２月２９日出願）は、水酸基を含み上記−形式で表わさ
れ、Ｒ３が下に示すものである化合物を開示している。
Ｃ式中Ｒ１は （１）　　Ｃ＋　−ｌｏアルキル； （２１１１）（Ｃ１−１０の置換アルキルであって、そ
の１個以上の置換基が、以下の（ａ）〜（ｐ）から選ば
れるもの；（ａ）　　ハロゲン （ｂｌ　　ヒドロキシ （Ｃ）　　Ｃ，１０アルコキシ （ｄ）　　Ｃ１，□、アルコキシカルボニル（ｅ）１１
）（Ｃ１−、アシルオキシ （ｒｌ　　Ｃｓ−５シクロアルキル （Ｏフェニル （ｈ）　　置換基がＸおよびＹである置換フェニル、Ｉ
Ｉ）　　Ｃｒ−１０デアルルＳ（Ｏ）ｎ　。
（Ｊ）　　Ｃ３−８シクロアルキルＳ（Ｏ）ｎ　。
Ｃｋ）　　フェニルＳ（Ｏ）ｎ　。
（１）置換基がＸおよびＹである置換フェニルＳ（Ｏ）
ｎ　。
（ｍ）　　オキソ、 ＋ｎｌ　　ニトリル、 （Ｏ１Ｎ　Ｒ、Ｒ１０ （Ｐ）　　ＣＯＮＲ３Ｒ４、 （３１１１）（Ｃ１−１０アルコキシ；（４１Ｃｚ−１
０アルケニル； ｆ５１　　Ｃ３−ａ　シクロアルキル；（６）Ｗ換Ｃ３
−、シクロアルキルであって、その置換基が以下の（ａ
）〜（ｆｆ１）のうちの１つであるもの；（ａｌ　　Ｃ
，１０アルキル： （ｂｌ　　ｆｆ換Ｃｌ−１０アルキルであって、その置
換基（ｉ）ハロゲン、 （ｉｉ　）　ヒドロキシ、 （ｉｉｉ）　　１１）（Ｃ１−１０アルコキシ、（ｉｖ
）　Ｃ，−、アルコキシカルボニル、（ｖ）１１）（Ｃ
１−ｓ　アシルオキシ、（４）フェニル、 （ｖｉｉ　）置換基がＸおよびＹである置換フェニル、
（ｖｉｉ）　　１１）（Ｃ１−１０デアルルＳ（Ｏ）ｎ
　。
（ｉｘ）　（、＋−ｓ　シクロアルキルＳ（Ｏ）ｎ　。
（×）フェニルＳ（Ｏ）ｎ　。
（ｘｉ）置換基がＸおよびＹである置換フェニルＳ　（
Ｏ）　ｎ、 （ｘｆｉ）　　オキソ、のうちの１つであるもの、（ｃ
）　　１１）（Ｃ１−ｔｏデアルルＳ（Ｏ）ｎ　。
ｆｄｌ　　Ｃ１−５シクロアルキルＳ（Ｏ）ｎ　。
〔ｅ）　　フェニルＳ　（Ｏ）　ｎ　。
（ｆ）　　ｉ換基がＸおよびＹである置換フェニルＳ（
Ｏ）ｎ　。
（ｇ）　　ハロゲン、 （ｈ）　　ヒドロキシ、 （１１１１）（Ｃ１−１０アルコキシ、（ＪＩ　　１１
）（Ｃ１−ｓアルコキシカルボニル、［ｋ）　　１１）
（Ｃ１−ｓアシルオキシ、（１）フェニル、 （ｍ）　　置換基がＸおよびＹである置換フェニル、（
７）フェニル； （８）置換基がＸおよびＹである置換フェニル；（９）
　　アミノ； Ｑ（ＩＩ　１１）（Ｃ１−ｓアルキルアミノ；０υ　ジ
（１１）（Ｃ１−ｓアルキル）アミノ；（２）　フェニ
ルアミノ； ０刃　置換基がＸおよびＹである置換フェニルアミノ； （１４）　　フェニルＣ１−１０アルキｌレアミノ；０
匂　置換基がＸおよびＹである置換フェニルＣ１−１０
アルキルアミノ ａω　以下の群 （ａ）　　ピペリジニル、 ＜ｂ）　　ピロリジニル、 （。）　ピペラジニル・ から１つ選ばれた基： Ｒ２はＨまたはＣ１１，であり； Ｒ１およびＲ４は独立に（ａｌまた番よ（１）〕である
（ａ）　　１１）（Ｃ１−ｓアルキル；中）置換基がＸ
およびＹである置換フェニル；ＡはＣ−または○である
； ＸおよびＹは独立に （ａｌ　　ＯＨ。
（１）〕　ハロゲン、 （Ｃ）トリフルオロメチル、 （ｄｉ　　Ｃ＋　−ｓアルコキシ、 （ｅｌ　　Ｃ１−３アルコキシカルボニルオキシ（ｆ）
　　フェニルカルボニルオキシ、（ｇ）　　１１）（Ｃ
１−ｘアルコキシカルボニル（ｈｌ　　フェニルオキシ
カルボニル、（１）水素 （Ｊ）　　１１）（Ｃ１−ｓアルキル である； ２は、次の（１）〜（４）から選ばれる：（１）水素； ＋２）　　１１）（Ｃ１−ｓアルキル；（３）Ｗ換Ｃ１
−、アルキルであって、その置換基が（ａｌ　　フェニ
ル、 （ｂｌ　　ジメチルアミノ （Ｃ）　　アセチルアミノ から選ばれるもの； （４１２，３−ジヒドロキシプロピル：ハロゲンは１１
）（Ｃ１またはＦであり、ｎはＯ，Ｌまたは２である；
〕 特に言及しない場合は、′アルキル″　１アルケニル”
アシル１　“アリルオキシ″　１アルコキシ”という用
語は直鎖および分技種の双方を含むものとする。
本発明の実施態様の１つば式（１）および（Ｉｆ）であ
られされる化合物群である。式中、Ｒ，は （ｔｌ　　Ｃ　、−　１０アルキル； （２）置換１１）（Ｃ１ー１。アルキルで、その１つ以
上の置換基が ｌａ）　　ハロゲン、 （ｂ）　　ヒドロキシ、 （ｃｌ　　Ｃ　＋　−　１０アルコキシ、（ｄ）　　Ｃ
　＋　−　ｓアルコキシカルボニル、（ｅ）　　１１）
（Ｃ１−ｓアシルオキシ、（ｆ）　　Ｃｓ−８シクロア
ルキル、 （幻　フェニル、 （ｈ）　　置換基がＸおよびＹである置換フェニル、（
１１　　１１）（Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ｎ　。
（Ｊｌ　　ニトリル、 〜）　　ＮＲ３Ｒ４　、 （Ｉ）　　ＣＯＮＲｘＲ，、 （（口）オキソ から選ばれたちの； （３１　　１１）（Ｃ１−１１　シクロアルキル；（４
）　　置換されたＣ３１シクロアルキルであって、置換
基が （ａ）　　１１）（Ｃ１−１０アルキル、（ｂ）　　ｆ
換Ｃ　Ｉ−１６アルキルであって、置換基が（ｉ）ハロ
ゲン、 （ｉｉ）ヒドロキシ、 （ｉｉｉ　）　１１）（Ｃ１−１０アルコキシ、（ｉｖ
）　Ｃｌ−５アシルオキシ、 （ｖ）に＋−ｓアルコキシカルボニル、（ｖｉ　）フェ
ニル、 （４）Ｗ換基がＸおよびＹである置換フェニル、 （ｖｉ　）オキソ、 のうちの１つであるもの、 （Ｃ）　　ハロゲン、 （（１１ヒドロキシ、 （ｅ）　　Ｃ＋　−１０アルコキシ、 （ｆ）　　Ｃ＋　−ｓアルコキシカルボニル、（ｇ）１
１）（Ｃ１−、アシルオキシ、（ｈｌ　　フェニル、 （１）置換基がＸおよびＹである置換フェニル、から１
つ選ばれたものである； （５）フェニルアミノ； （６）置換基がＸおよびＹである置換フェニルアミノ； （７）　　フェニル１１）（Ｃ１−１０アルキルアミノ
；（８）置換基がＸおよびＹである置換フェニルＣ＋−
ｔＯアルキルア稟ノ； （９１Ｃｚ−１０アルケニル であり ＸおよびＹは独立に （ａ）　　ＯＨ。
（ｂｌＦ。
（Ｃ）トリフルオロメチル、 （ｄ）　　１１）（Ｃ１−、アルコキシ、（ｅ）水素、 （ｆ）　　１１）（Ｃ１−ｓアルキル、である。
本実施態様の１つが Ｒ３が１１）（Ｃ１−１０アルキルであり、Ｒ２がＣＨ
ｆｆであり Ａが一〇であるところの 式（Ｉ）および（ｎ）の化合物群である。
この化合物群を説明するものとして以下の化合物がある
： （１）　　６　（Ｒ）　−（２−（２（Ｒ）　、　　６
　（Ｓ）−ジメチル−８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブ
チリルオキシ）−α−４，４ａ−メチレノ−１，２゜３
．４．４ａ、５．６．７，８．８ａ　　（Ｒ）−デカヒ
ドロ−〔２（Ｒ），６（Ｓ）−ジメチル−８（Ｓ）〕エ
チル）−４，４ａ−メチレノ−１，２，３，４，５゜６
−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン；（２）　　
６　（Ｒ）　−（２−（２（Ｒ）　、　６　（Ｓ）−ジ
メチル−８（Ｓ）−（２−メチルブチリルオキシ）−α
−４，４ａ−メチレノ−１，２，３゜４．４ａ、５，６
，７，８．８ａ　　（Ｒ）　　−デカヒドロ−〔２（Ｒ
），６（Ｓ）−ジメチル−８（Ｓ）〕エチル）−４，４
ａ−メチレノ−１，２，３，４，５゜６−テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−２−オン；およびこれら化合物に対応
するジヒドロキシ酸およびエステル。
式（１）の化合物はロバスタチン、シムバスクチン（ｓ
ｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）またはメバスタチンから以下の
図式１の概略に従って調製される。
旦−衣一上 出発物質（１〉はラクトンの４位のアルコール基を保護
するための試薬で処理する。適切な試薬の例としてはト
リアルキルシリルクロリド、ジアルキルアリールシリル
クロリド、ジヒドロビランが挙げられる。
工程（Ｂ）のジエン（２）は、不活性な溶媒中、約−８
０’Ｃ２約２０分間、はぼ当量のハロゲン化剤と処理す
る。このハロゲン化剤としてはフェニルセレニルクロリ
ド、フェニルセレニルプロミド、フェニルスルフィニル
クロリドが挙げられるが好ましいのはフェニルセレニル
クロリドである。不活性な溶媒の例は、メチレンクロリ
ドやエーテルなどである。標準的な操作の後、生成物残
渣はエーテル性の溶媒に溶かし、約０℃に冷却し、３０
％過酸化水素、あるいはパーオキシ酸（例として過安息
香酸）といった酸化剤により酸化して、ハロヒドリンア
ナログ（３）を生成させる。
中間体（３）をベンゼンなどの不活性な溶媒中、ハライ
ド還元剤（塩化トリアルキルスズ、トリアリールスズヒ
ドリドなど。好ましくはトリーｎ−ブチルスズヒドリド
）およびラジカルイニシェークー（アゾビスイソブチロ
ニトリル（ＡＩＢＮ）など）により処理して、中間体（
４）が得られる。反応温度は７０゛Ｃと１００″Ｃの間
で、好ましくは９０℃である。反応時間は０．５時間か
ら５時間で、好ましくは２時間である。
中間体（４）を水性酸性混合物（約４８％ＨＦあるいは
過塩素酸をアセトニトリルや含水アセトンのような極性
溶媒に一２０°Ｃ−１０°Ｃにおいて混合したもの、好
ましくは４８％ＨＦ／ＣＨ３ＣＮ　、約−１５°Ｃであ
る）で処理することにより化合物（５）が得られる。
化合物（５）をジエチル亜鉛およびショートメタンとエ
ーテルの溶媒中で、室温で１時間反応させた後、２時間
還流すると化合物（６）が得られる。
化合物（６）をピリジニウムクロロクロメート（ＦＣＣ
）とＣＨ，Ｃｆ、中で反応させると、３−ケト化合物（
７）が得られる。
化合物（７）の保護基であるシリルあるいはテトラヒド
ロピラニル基は、ＴＨＦ／酢酸混液中でテトラブチルア
ンモニウムクロリドで処理すると除かれて、目的物（８
）が得られる。
２−メチルブチリルオキシ以外のアシル側鎖を有する出
発物質（１）は、ロバスタチンの８−アシル側鎖を米国
特許第４，４４４，７８４号明細書に記載の方法に従っ
て加水分解し、次いで米国特許出願第０３８．５８０号
（１９８７年４月１５日出願）明細書に記載の方法を用
いてピリジン中リチウムプロミドおよびジメチルアミノ
ピリジン存在下で適切なアルカノイルクロリドによるア
シル化を行う。
あるいは、アシル化は標準的反応条件下でアルカノイル
クロリドあるいはアルカン酸を用いて行う。
利用できる出発物質上の酸のＣ−Ｈ部位においてアルキ
ル基または他の親電子性基で置換するような標準的化学
的変換によりアルカノイルクロリドを生威することがで
きる。
式（Ｉ）の構造中のＡが酸素である場合、工程５におい
てＣＨ１Ｉｚ／　ＥｔｚＺｎのかわりにｍ−クロロ過安
息香酸を使用するとエポキシ基を導入することができる
。
上に述べた化学変換の反応条件が、８−アシルオキシ部
分の置換基にとって有害である場合、アセトキシ基を保
護基として使用し、ナフチル環合或後この保護基を加水
分解して８−ヒドロキシ誘導体を生威し、次いでこの誘
導体を米国特許第４．６６１，４８３号明細書に記載の
一般的方法によりアシル化することができる。
上述した合成経路で生成した産物が、その化合物の望ま
しい形態でない場合、その産物にさらに１つ以上の反応
、たとえば加水分解、脱シリル化、アンモノリシス、ラ
クトン化などを常法により行わせることができる。
好ましい金属塩とはナトリウム、カリウムなどのアルカ
リ金属塩、カルシウムなどのアルカリ土類塩、マグネシ
ウム、アルミニウム、鉄、亜鉛、銅、ニッケル、コバル
トなどの金属との塩であり、なかでもアルカリ金属、ア
ルカリ土類、マグネシウムおよびアルミニウムの塩が好
ましく、さらにナトリウム、カルシウムおよびアルミニ
ウムの塩が最も好ましい。
アミノ酸塩を形成するのに好ましいアミノ酸はアルギニ
ン、リシン、α、β−ジアミノブチル酸、オルニチンの
様な塩基性アミノ酸である。
アミン塩を形成するのに好ましいアミンは、ｔ−オクチ
ルアミン、ジベンジルアミン、エチレンジアミン、モル
フォリン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを
含む。
エステルで好ましいのは、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルの様なア
ルキルエステルであるが、なかでもメチルエステルが好
ましい。しかしフェニル−Ｃ，−、アルキルのような他
のエステルも所望によって使用することができる。
式（ＩＩ）のカルボン酸の金属塩は式（ＩＩ）のカルボ
ン酸を水酸化物、炭酸塩あるいは同様な溶液を接触させ
て得られる。使用する水性溶媒は水が好ましいが、水と
有機溶媒１種との混合物でもよい。この有機溶媒として
はアルコール（メタノール、エタノールなど）、ケトン
（アセトンなど〉、脂肪族炭化水素（ヘキサンなど）、
エーテル（酢酸エチルなど）が好ましい。親水性有機溶
媒と水との混合物を使用することが望ましい。このよう
な反応は通常室温で行われるが、要望に応じて冷却ある
いは加熱を行ってもよい。
式（ｎ）のカルボン酸のア旦ン塩は、式（ＩＩ）のカル
ボン酸を水性溶媒中でアミンと接触させることによって
得ることができる。これに適した水性溶媒には水および
水とアルコール（たとえばメタノール、エタノール）エ
ーテル（たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン）、ニトリル（たとえばアセトニトリル）あるいはケ
トン（たとえばアセトン）との混合物であるが、この反
応には水性アセトンを溶媒に使用するのが好ましい。
反応は室温かそれ以下で行うのが好ましく、なかんづく
好ましいのは５°から１０℃の温度である。
あるいは式（ＩＩ）のカルボン酸の金属塩（上述の方法
で得られる）を水性溶媒に溶かし、所望のアミンの無機
酸塩（例えば塩酸）を加え、式（ｎ）のカルボン酸をア
ミンと直接反応させる場合と同じ反応条件を用いて所期
の産物が複分解によって得られる。
弐（ｎ）のカルボン酸のアミノ酸塩は、式（ｆｆ）のカ
ルボン酸を水溶液中でアミノ酸と接触させて得ることが
できる。これに適した水性溶媒は水および水とアルコー
ル（たとえばメタノール、エタノール）やエーテル類（
たとえばテトラヒドロフラン）の混液である。
式（ＩＩ）のカルボン酸のエステルは、式（ＩＩ）のカ
ルボン酸を適切なアルコールと接触させることにより得
られるが、この際、酸触媒、たとえば塩酸、硫酸といっ
た鉱酸、ボロントリフルオリドのようなルイス酸、ある
いは酸性イオン交換樹脂存在下で接触させるのが好まし
い。この反応に用いる溶媒はさほど重要でなく、逆反応
を起させることがなければよい。適した溶媒にはアルコ
ールそれ自体、ベンゼン、クロロホルム、エステル類な
どが含まれる。あるいは所望の産物を式（ｎ）のカルボ
ン酸とジアゾアルカンと接触させて得ることもできる。
このジアゾアルカンはアルカン部が置換されていてもい
なくても良い。この反応は酸をジアゾアルカンのエーテ
ル溶液と接触させることによりおこなわれる。さらにも
う１つの方法として、式（ＩＩ）のカルボン酸の金属塩
をハライド、好ましくはアルキルハライドと適当な溶媒
中で接触させることで得られる。好ましい溶媒としてジ
メチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルス
ルホキシド、アセトンが挙げられる。
別法の最後は式（１）のラクトンを純粋アルカノール中
適当なアルコキシドと反応させることによって得られる
。エステルを作成する反応はすべて、室温で進行するの
が好ましいが、反応系の性質上必要であれば反応を加温
あるいは冷却して行わせることもできる。
式（Ｉ）のカルボン酸のラクトンは、式（Ｉｆ）のカル
ボン酸を当業者には通常の条件下でラクトン化すること
により得ることができる。
本発明化合物の固有ＨＭＧ−ＣｏＡ　レダクターゼ阻害
活性は、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　　２８巻３４．７−
３５８頁（１９８５）で報告されているインビト口プロ
トコールによって測定する。
相対阻害能の評価を行うため、既報のインビトロプロト
コールにより同時に測定を行ったコンパクチン（ｃｏｍ
ｐａｃｔｉｎ　、メバスタチン）のＩＣ５ｏと試験化合
物のＩＣ５゜を比較し、コンパクチンを１００として、
あられした。本発明化合物の相対阻害能を実証するのは
実施例１における化合物が示すものでこれの相対阻害能
は１８６である。
本発明の化合物は、ヒトの動脈硬化症、高脂血症、家族
性高コレステロール血症および類似疾患の治療のための
抗高コレステロール血症剤として有用である。これら化
合物はカプセル、錠剤、注射用製剤などの形で経口ある
いは非経口投与することができる。通常、経口を用いる
のが望ましい。
用量はヒトの患者の年令、重症度、体重、その他の条件
によって変えることができるが、底入の日用量は１０■
から２０００■（好ましくは１０〜１００■）の範囲に
あり、これを分２または分４で投与することができる。
本発明の化合物はまた、胃腸管中で再吸収されない形で
胆汁酸を結合できる薬学的に許容しうる無毒性のポリマ
ーと一緒に投与することができる。
このようなポリマーの例として、コレスチラミン（ｃｈ
ｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎｅ）　、コレチボール（ｃｏｌ
ｅｔｉｐｏｌ）およびポリ〔メチル−（３−トリメチル
アミノプロピル）イミノ−トリメチレンシバライド］が
挙げられる。本発明の化合物とこれらポリマーとの相対
量は１　：　１００からに１５，０００の間である。
本発明の範囲には、治療を必要とする患者に、非毒性か
つ治療上有効量の式（１）あるいは（ＩＩ）の化合物ま
たはその医薬組成物を投与することからなる動脈硬化症
、家族性高コレステロール血症、高脂血症の治療法が含
まれる。
下記の実施例は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の
調製と、これら化合物の医薬組成物への調合について説
明するためのものであって、本明細書添付の特許請求の
範囲に記載された本発明を何等限定するものではない。
実施例１ ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２ 盟 オン ８′ の３周 塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（８ｇ、５２ミリモル）
を、６　（Ｒ）−（２＝［８（ｓ）−（２゜２−ジメチ
ルブチリルオキシ）　−２（Ｓ）　、　６（Ｒ）ジメチ
ル−１，２，６，７，８，８ａ　（Ｒ）−ヘキサヒドロ
ナフチル−１（Ｓ）〕エチル：ｌ　−４（Ｒ）ヒドロキ
シ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビラン−２
−オン（２０ｇ、４８ミリモル）とイミダゾール１６．
８　ｇ、０．１モル）のＤＭＦ（１５０ｄ）溶液にＯ′
Ｃで撹拌しながら添加した。
得られた混合物を０°Ｃで５分間撹拌し、ついで室温に
加温して５時間撹拌した。アリコツトのＴＬＣ分析によ
り、反応が完結したことを示した。反応混合物を冷水に
性別してエーテルで抽出した。エーテル抽出物を希塩酸
、水および５％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。Ｍ
ｇＳＯ４上で乾燥した後、有機抽出物を濾過し、濾液を
真空濃縮して、無色高粘度油状の希望する生成物を得た
。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｚ）　　δ０．８４　（３Ｈ，ｔ、
　Ｊ＝７Ｈｚ）、　０．８９（３Ｈ。
ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　０．９０　（９８，ｓＬ　１．
０９　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）。
１．１１　（３Ｈ，ｓ）、　１．１２　（３Ｂ、　ｓ）
、　４．３０　（Ｈ，ｍＬ４．６０　（Ｈ，ｍ）、　５
．３３　（Ｈ，ｎ＋）＋　５．５１　（Ｈ，ｍ）、　５
．７７（Ｈ，ｄ　ｏｆ　ｄ、　　Ｊ＝１０．６ｔｌｚ）
、　５．９８（）ｌ、　ｄ、　Ｊ＝１０Ｈｚ）。
孜猥主：６　　Ｒ）−２−５３−クロロー４ａ Ｓ　−ヒ′ロキシー８　（Ｓ）　− 塩化フェニルセレン（１０ｇ、５２ミリモル）の塩化メ
チレン（２０ｍ）溶液を、化合物（２′）（２５，２ｇ
、４８ミリモル）の塩化メチレン（３５０−）溶液をド
ライアイス／ミープロパノール浴（−７８℃）で冷却し
た中へ、攪拌しながら滴下した。得られた混合物を一７
８℃で２０分間攪拌し、冷水（３００ｍｆ）中に注加し
、エーテルで２回（４００−と１５０ｍｆ）抽出した。
抽出物を一諸にして乾燥しくＭｇ５Ｏ，）、濾過し濃縮
して、油状の残留物を得たが、これをテトラヒドロフラ
ン（３００１Ｒ１）に溶解した。この溶液を水浴中で冷
却しく０℃）、３０％過酸化水素（１５ｄ）を添加した
。得られた混合物をＯ’ｃで５分間攪拌し、ついで室温
に加温して１時間攪拌した。反応混合物を冷水に注加し
、クロロホルムで３回（４００ｒＲ１１回と１００℃２
回）抽出した。抽出物を一緒にして乾燥しくＭｇ５Ｏ４
）、濾過し、濃縮して残留物を得たが、これをシリカゲ
ルカラムによるフラッシュクロマトグラフィーで精製し
た。ヘキサン／酢酸エチル（５：　Ｌ容量比）で溶離し
、不純物を除去した。さらにヘキサン／酢酸エチル（４
：ｌ、容量比）で溶離して、淡黄色ガム状の表題の化合
物を得た。このものは放置後固化した。融点１１７〜８
℃。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）δ０．０７５　Ｃ３Ｈ，ｓ）　、
　０．０８　（３Ｈ，ｓ）。
０．８５　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７）１ｚ）、　０．８８
　（９１１，ｓ）、　０．８９　（３１１０ｄ、　Ｊ＝
７Ｈ２）、　１．１５　（３Ｈ，ｓ）、　１．１６　（
３Ｈ，ｓ）、　１．３２（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、
　１．５８　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７１１ｚ）、　３．３
９（Ｈ，ｓ）、　４．０５　（）Ｉ、　ｂｓ）、　４．
３０　（Ｈ，ｍ）、　４．６０（Ｈ，ｍ）５．３２　（
）Ｉ、　ｍ）＋　５．５９　（Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１１Ｈｚ
）、　５．７９　（Ｈ。
ｄ　ｏｆ　ｄ、　　Ｊ＝１１．　６Ｈｚ）。
Ｃｉ＋Ｈｓ＋Ｃ１０６Ｓｉとして 計算値：　Ｃ，６３，６１；　Ｈ，９，１３実測値：　
Ｃ，６３，８０；　Ｈ，９，０４水素化トリブチルスズ
（７，０６ｙｒｌ、　２６．２５　ミリモル）とアゾビ
スイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ　＞（Ｏ，８２ｇ、５
．０ミリモル）を、クロロヒドリン（３Ｍ　　（８，７
８ｇ、１５４９モル）のベンゼン（１００ｒＲ１）溶液
に磁気攪拌しながら添加した。
得られた溶液を２時間還流し、冷却し真空濃縮して高粘
度黄色油状物を得、これを石油エーテル（２００，ｄ）
とともに−１５℃（氷／アセトン浴）で攪拌して、わた
状の無色固体の（４’）　　（６，９ｇ、融点９７〜９
°Ｃ）を得た。濾液を１１）（Ｃ１ｌ、ＣＮ（５０−１
４回）で抽出して、石油エーテル中に含まれる全ての生
成物を分離した。ＣＨ２ＣＮ抽出物を一緒にして、濃縮
して無色油状物質を得たが、これをシリカゲルカラムに
よるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。エチル
アセトン／ヘキサン（１：３、容量比）で溶離して、無
色の固体を得、これを石油エーテル（２５ｍ）中ｏ′ｃ
で撹拌して、いくらか残っているスズの残渣を除去した
。混合物を濾過して無色固体の生成物（４′）を得た。
融点：１０３〜４℃。
ｎｍｒ　（ＣＤＣ１２３）６０．０７　（３Ｈ，ｓ）　
、　０．０８　（３Ｈ，ｓ）。
０．８８　（９Ｈ，ｓ）、　１．１５　（３Ｈ，ｓ）、
　１．１６　（３Ｈ，ｓ）。
１．２０　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　２．７８　
（Ｈ，ｓ）、　４．２８　（Ｈ。
ｍ）＋　４．５８　（Ｈ，ｍ）、　５．３０　（Ｈ，ｍ
）、　５．５８　（Ｈ，ｄ。
Ｊ＝１０Ｈｚ）、　５．６７　（Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝１０
．５）１２）。
Ｃ５Ｊｓ４０６Ｓｉとして計算値：Ｃ，６７，５９；　
Ｈ，９，８８実測値：　Ｃ，６７，２０；　Ｈ，９，９
９ＪＩＪ！ｉｉ：　６（Ｒ）　　　　２−　（３（Ｓ）
−ヒＦｏ−ｔ−シー８（Ｓ）−２，２−ジメチルブチ リルオキシ）　−２（Ｒ）　、　　６　　（Ｓ）−ジＪ
＝７Ｈｚ）、　０．８３　（３Ｌ　ｔ、　Ｊ＝７Ｈ２）
、　０．８９　（９１１，ｓ）。
１．０２　（３１１，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．１４
　（３１１，ｓ）、　１．１５　（３Ｈ。
ｓ）、　３．８４　（Ｈ，ｍ）、　４．３０　（Ｈ，ｍ
）、　４．６２　（Ｈ，ｍ）５．３６　（Ｈ，ｍ）、　
５．７２　（Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）。
（４’）（１５ｇ、２７．２ミリモル）のアセトニトリ
ル（３００ｄ）溶液を撹拌し、かつ温度を一１０℃以下
に保ちながら、４９％フン化水素酸（９−〉をアセトニ
トリル（５１ｍｆ）に加えて調製した溶液で処理した。
得られた混合物を１０分間撹拌した後、炭酸水素飽和溶
液（６００＋ｎｊりでクエンチし、ついでエーテルで抽
出した。エーテル抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥、濾過
、濃縮して残留物を得た。この残留物を、溶離液として
ヘキサン中３０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラ
ンシュクロマトグラフィーで精製して、ガム状油の希望
する生成物（５′〉を得た。
ｎｍｒ　　（ＣＤＣｌ　：ｌ）　　　　δ０．０９　　
（６８，ｓ）、　　０．７６　　（３８，ｄ。
（６′） （５’）（１５，７ｇ、２４．９ミリモル）のエーテル
（１００ｄ）溶液に、ジエチル亜鉛のトルエン溶液（１
，１Ｍ、３３．７ｄ、３７ｇリモル）と、つづいてショ
ートメタン（５，５１ｍｆ、１８．３　ｇ、６８．４ミ
リモル）をシリンジにより滴下した。得られた混合物を
室温で１時間攪拌した後、加熱して２時間還流させた。
冷却後、反応混合物を冷５％塩酸（６００ｄ）中に性別
し、エーテルで抽出した。有機層を炭酸水素飽和溶液で
洗浄し、乾燥、濾過して蒸発させた。残留物をヘキサン
中４０％の酢酸エチルで溶離するシリカゲルにより精製
して、ガム状油の希望する（６′）を得た。
ｎｍｒ　（ＣＤＣｌ　ｓ）　　δ０．０８　（３Ｈ，ｓ
）、　０．０９　（３Ｈ，ｓ）。
０．５２　（Ｈ，ｍ）、　０．７８　（３）１．　ｄ、
　Ｊ＝７１１ｚ）、　０．８４　（３Ｂ。
ｔｔ　Ｊ＝７Ｈｚ）＋　０．８７　（９ｆｌ、　ｓ）、
　１．１６　（３８，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）。
１．１７　（６ＦＩ、ｓ）、　４．０４（Ｈ，ｄ、　Ｊ
＝８Ｈｚ）、　４．２７　（Ｈ，ｍ）。
４．５５　（Ｈ，ｍ）、　５．２６　（）ｌ、　ｍ）。
明星 （６’）（９，４ｇ１０１６．６ミリモル）の塩化メチ
レン（５０ｄ）溶液を、クロロクロム酸ピリジニウム（
７，１８ｇ、３３．２ミリモル）の塩化メチレン（５０
０１Ｒ１）Ｌ！、濁液に攪拌しながら滴下漏斗で添加し
た。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、上層がシリ
カゲル層となっているセライト層を通して濾過した。セ
ライト／シリカゲル層を、塩化メチレンで数回洗浄し、
濾液と洗浄液を一緒にして濃縮して残留物を得た。ヘキ
サン／酢酸エチル（１，５／１、容量比）で溶離するシ
リカゲルによりこの残留物を精製して、ガム状油の希望
する（７′）を得た。
ｎｍｒ　（ＣＤＣｌ　３）　　δ０．０８　（３Ｈ，ｓ
）、　０．０９　（３Ｈ，ｓ）。
０．８４　（３Ｈ，、ｔ、　Ｊ＝’１ｌｚ）＋　０．８
９　（９Ｎ、　ｓ）、　１．０　（３）１ｄ、　Ｊ＝７
Ｈｚ）、　１．１７　（６Ｈ，ｓ）、　１．１９　（３
８，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）。
４．２８　（Ｈ，ｍ）、　５．５６　（Ｈ，ｍ）、　５
．３３　（Ｈ，ｍ）。
ロー２Ｈ−ピラン−２−オン　７′）のチルブチ「ルオ
キシ）−α−４，４ａ−メチレノ−１，２，３，４，４
ａ、５゜テトラブチルアンモニウムクロリド溶液（ＴＨ
ＦＩＭ？容液、３２成、３２ミリモル）を、７’（７，
１ｇ、１２．６　Ｇリモル）と酢酸（２，３ｄ、４０ミ
リモル）とのＴＨＦ（Ｌｏｏｍ）溶液に撹拌しながら添
加した。得られた混合物を、室温で４０時間撹拌した後
、冷水に注油し、エーテルで抽出した。
エーテル抽出液を５％炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾
燥し、濾過して、蒸発させて残留物を得た。
この残留物を塩化メチレン／アセトン／イソプロパノー
ル（５０：５：１、容量比）で溶離するシリカゲルによ
り精製して、ガム状部の希望する（８′）を得た。この
油状物質を酢酸エチル（１０ｄ）とヘキサン（４Ｍ）で
摩砕した後、結晶させた。固体のく８′）を濾取した。
融点：１５３〜５℃。
１Ｈｒ　（ＣＤＣｌ　３）　　δ０．８５　（３Ｈ，ｔ
ｌ　Ｊ＝７）１ｚ）、　１．０（３１１０ｄ、　Ｊ＝７
Ｈｚ）、　１．１７　（６１１，ｓ）、　１．１９　（
３１１，ｄ、　Ｊ＝７１１ｚ）。
３．６１　（Ｈ，ｍ　ｏｆ　ｄ、　Ｊ＝１７１１ｚ）、
　２．７２　（Ｉｆ、　ｄ　ｏｆ　ｄ。
Ｊ＝５．１７Ｈｚ）、　４．３７　（ｔｌ、　ｍ）、　
４．５８　（ｔｌ、　ｍ）。
５．３５　　（Ｈ，ｍ）。
Ｃ２６１１４００６として　計算値：　　Ｃ，６９，６
１；　Ｈ，８，９９実測値：　　Ｃ，？０．００　；　
Ｈ，９，２３実施例工、段階７で得られるラクトン（１
，０Ｇリモル）を、０．１　Ｎ　Ｎａ０１１　（１，１
ミリモル〉に室温で攪拌しながら溶解する。、得られた
溶液を冷却し、ｌＮＨＣｌを滴下して酸性にする。得ら
れた混合物をシュチルエーテルで抽出し、抽出物を食塩
水で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯａ　）。ｙ＋ｇｓｏ、
を濾別し、濾液をアンモニア（ガス）で飽和させるとガ
ム状物質が得られるが、これが固化してアンモニウム塩
となる。
大旌斑主 ”　　（ｆｆ）のアルカリ　およびアルカリ土実施例１
、段階７で得られるラクトン４４■のエタノール２ｒＲ
１溶液に、ＮａＯＨ水溶液１−（１当量）を添加する。
室温で１時間後、真空下で蒸発、乾燥させると希望する
ナトリウム塩が得られる。
同じようにして、１当量の水酸化カリウムを使用してカ
リウム塩が得られ、１当量のＣａＯを使用してカルシウ
ム塩が得られる。
実施例２で得られるアンモニウム塩０．５０　ｇのメタ
ノール１〇−ン容液に、エチレンジアミン０．０４−を
添加した。メタノールを真空除去して希望するエチレン
ジアミンが得られる。
実施例２で得られるアンモニウム塩２０２■のメタノー
ル５−溶液に、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタ
ン５０■のメタノール５ｄ溶液を添加する。溶剤を真空
除去して希望するトリス（ヒドロキシメチル）アミノメ
タンが得られる。
Ｌ−リシンＯ，ＯＯ１モルと実施例２で得られるアンモ
ニウム塩０．００１１モルとの８５％エタノール１５／
ｄ溶液を真空下で濃縮、乾燥させて、希望するＬ−リジ
ン塩が得られる。
同じようにして、Ｌ−アルギニン塩、Ｌ−オルニチン塩
およびＮ−メチルグルカ５ン塩が調製される。
盟 実施例２で得られるアンモニウム塩６８■を２ｍｌの塩
化メチレンに溶解したものと、２４％テトラメチルアン
モニウムヒドロキシドのメタノール溶Ｍ０．０８−との
混合物をエーテルで希釈して、希望するテトラメチルア
ンモニウム塩が得られる。
男社０組４ 実施例１、段階７で得られるラクトン４００■の無水メ
タノール１００ｍ１の溶液に、０．１　Ｍナトリウムメ
トキシドの無水メタノール溶液１０Ｍ１を添加する。こ
の溶液を、室温で１時間放置した後、水で希釈し、酢酸
エチルで２回洗浄した。有機層を分離し、乾燥（ＮａＳ
Ｏ４）　シ、濾過し、真空濃縮して希望するメチルエス
テルが得られる。
同じようにして、当量のプロパノール、ブタノール、イ
ソブタノール、ｔ−ブタノール、アミルアルコール、イ
ソアミルアルコール、２，２−ジメチルアミノエタノー
ル、ベンジルアルコール、フェネタノール、２−アセト
アミドエタノールなどを用いて、対応するエステルが得
られる。
ドロキシ酸を酢酸エチルで抽出する。有機層を水で１回
洗浄し、３０　’Ｃを超えない浴温で真空蒸発させる。
得られるジヒドロキシ酸は放置することによりゆっくり
対応するもとのラクトンに戻る。
ｐＨを７．０以上にすると、この化合物はジヒドロキシ
酸型を保持するようになる。
実施例１０ 本発明組成物の特定の一実施態様として、実施例１、段
階７で得られるラクトン２０■と、十分に微粉砕したラ
クトースとを調合して、全量を５８０〜５９０■とし、
これをサイズゼロの硬ゼラチンカプセルに充填する。
実施例３で得られる化合物（ｎ）のナトリウム塩を、エ
タノール／水（１：　１、容量比）２−に溶解し、ＩＮ
塩酸１０−を添加し、生成するジヒ手続補正書 平成２４ｆ−８月１７日

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、構造式（ I ）または（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼　▲数式、化学式、
    表等があります▼ （ I ）　（II） 〔式中Ｒ＿１は （１）Ｃ＿１＿−＿１＿０アルキル； （２）Ｃ＿１＿−＿１＿０の置換アルキルであって、そ
    の１個以上の置換基が、以下の（ａ）〜（ｐ）であるも
    の （ａ）ハロゲン、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）Ｃ＿１＿−＿１＿０アルコキシ、 （ｄ）Ｃ＿１＿−＿５アルコキシカルボニル、（ｅ）Ｃ
    ＿１＿−＿５アシルオキシ、 （ｆ）Ｃ＿４＿−＿８シクロアルキル、 （ｇ）フェニル、 （ｈ）置換基がＸおよびＹである置換フェニル、 （ｉ）Ｃ＿１＿−＿１＿０アルキルＳ（Ｏ）ｎ、（ｊ）
    Ｃ＿３＿−＿８シクロアルキルＳ（Ｏ）ｎ、（ｋ）フェ
    ニルＳ（Ｏ）ｎ、 （ｌ）置換基がＸおよびＹである置換フェニルＳ（Ｏ）
    ｎ、 （ｍ）オキソ、 （ｎ）ニトリル、 （ｏ）ＮＲ＿３Ｒ＿４、 （ｐ）ＣＯＮＲ＿３Ｒ＿４、 （３）Ｃ＿１＿−＿１＿０アルコキシ； （４）Ｃ＿２＿−＿１＿０アルケニル； （５）Ｃ＿３＿−＿８シクロアルキル； （６）置換Ｃ＿３＿−＿６シクロアルキルであって、そ
    の置換基が以下の（ａ）〜（ｍ）のうちの１つであるも
    の； （ａ）Ｃ＿１＿−＿１＿０アルキル、 （ｂ）置換Ｃ＿１＿−＿１＿０アルキルであって、その
    置換基が （ｉ）ハロゲン、 （ｉｉ）ヒドロキシ、 （ｉｉｉ）Ｃ＿１＿−＿１＿０アルコキシ、（ｉｖ）Ｃ
    ＿１＿−＿５アルコキシカルボニル、（ｖ）Ｃ＿１＿−
    ＿５アシルオキシ、 （ｖｉ）フェニル、 （ｖｉｉ）置換基がＸおよびＹである置換フェニル、 （ｖｉｉｉ）Ｃ＿１＿−＿１＿０アルキルＳ（Ｏ）ｎ、
    （ｉｘ）Ｃ＿３＿−＿８シクロアルキルＳ（Ｏ）ｎ、（
    ｘ）フェニルＳ（Ｏ）ｎ、 （ｘｉ）置換基がＸおよびＹである置換フ ェニルＳ（Ｏ）ｎ、 （ｘｉｉ）オキソ、のうちの１つであるもの、（ｃ）Ｃ
    ＿１＿−＿１＿０アルキルＳ（Ｏ）ｎ、（ｄ）Ｃ＿３＿
    −＿８シクロアルキルＳ（Ｏ）ｎ、（ｅ）フェニルＳ（
    Ｏ）ｎ、 （ｆ）置換基がＸおよびＹである置換フェニルＳ（Ｏ）
    ｎ、 （ｇ）ハロゲン、 （ｈ）ヒドロキシ、 （ｉ）Ｃ＿１＿−＿１＿０アルコキシ、 （ｊ）Ｃ＿１＿−＿５アルコキシカルボニル、（ｋ）Ｃ
    ＿１＿−＿５アシルオキシ、 （ｌ）フェニル、 （ｍ）置換基がＸおよびＹである置換フェニル、 （７）フェニル； （８）置換基がＸおよびＹである置換フェニル；（９）
    アミノ； （１０）Ｃ＿１＿−＿５アルキルアミノ； （１１）（Ｃ＿１＿−＿５アルキル）アミノ；（１２）
    フェニルアミノ； （１３）置換基がＸおよびＹである置換フェニルアミノ
    ； （１４）フェニルＣ＿１＿−＿１＿０アルキルアミノ；
    （１５）置換基がＸおよびＹである置換フェニルＣ＿１
    ＿−＿１＿０アルキルアミノ； （１６）以下の群 （ａ）ピペリジニル、 （ｂ）ピロリジニル、 （ｃ）ピペラジニル、 から１つ選ばれた基； Ｒ＿２はＨまたはＣＨ＿３であり； Ｒ＿３およびＲ＿４は独立に（ａ）または（ｂ）である
    （ａ）Ｃ＿１＿−＿５アルキル； （ｂ）置換基がＸおよびＹである置換フェニル； ＡはＣ−またはＯである； ＸおよびＹは独立に （ａ）ＯＨ、 （ｂ）ハロゲン、 （ｃ）トリフルオロメチル、 （ｄ）Ｃ＿１＿−＿３アルコキシ、 （ｅ）Ｃ＿１＿−＿３アルコキシカルボニルオキシ、（
    ｆ）フェニルカルボニルオキシ、 （ｇ）Ｃ＿１＿−＿３アルコキシカルボニル、（ｈ）フ
    ェニルオキシカルボニル、 （ｉ）水素 （ｊ）Ｃ＿１＿−＿５アルキル である； Ｚは次の（１）〜（４）から選ばれる： （１）水素； （２）Ｃ＿１＿−＿５アルキル； （３）置換Ｃ＿１＿−＿５アルキルであって、その置換
    基が （ａ）フェニル、 （ｂ）ジメチルアミノ （ｃ）アセチルアミノ から選ばれるもの； （４）２，３−ジヒドロキシプロピル； ハロゲンはＣｌまたはＦであり、ｎは０、 １または２である；〕 で表わされる化合物及び薬学的に許容されるその塩。 ２、請求項１の化合物であって、 Ｒ＿１が （１）Ｃ＿１＿−＿１＿０アルキル； （２）置換Ｃ＿１＿−＿１＿０アルキルで、その１つ以
    上の置換基が （ａ）ハロゲン、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）Ｃ＿１＿−＿１＿０アルコキシ、 （ｄ）Ｃ＿１＿−＿５アルコキシカルボニル、（ｅ）Ｃ
    ＿１＿−＿５アシルオキシ、 （ｆ）Ｃ＿３＿−＿８シクロアルキル、 （ｇ）フェニル、 （ｈ）置換基がＸおよびＹである置換フェニル、 （ｉ）Ｃ＿１＿−＿１＿０アルキルＳ（Ｏ）ｎ、（ｊ）
    ニトリル、 （ｋ）ＮＲ＿３Ｒ＿４、 （ｌ）ＣＯＮＲ＿３Ｒ＿４、 （ｍ）オキソ から選ばれたもの； （３）Ｃ＿３＿−＿８シクロアルキル； （４）置換されたＣ＿３＿−＿８シクロアルキルであっ
    て、置換基が （ａ）Ｃ＿１＿−＿１＿０アルキル、 （ｂ）置換Ｃ＿１＿−＿１＿０アルキルであって、置換
    基は （ｉ）ハロゲン、 （ｉｉ）ヒドロキシ、 （ｉｉｉ）Ｃ＿１＿−＿１＿０アルコキシ、（ｉｖ）Ｃ
    ＿１＿−＿５アシルオキシ、 （ｖ）Ｃ＿１＿−＿５アルコキシカルボニル、（ｖｉ）
    フェニル、 （ｖｉ）置換基がＸおよびＹである置換フェニル、 （ｉ）オキソ から１つ選ばれたものである （ｃ）ハロゲン、 （ｄ）ヒドロキシ、 （ｅ）Ｃ＿１＿−＿１＿０アルコキシ、 （ｆ）Ｃ＿１＿−＿５アルコキシカルボニル、（ｇ）Ｃ
    ＿１＿−＿５アシルオキシ、 （ｈ）フェニル、 （ｉ）置換基がＸおよびＹである置換フェニル、 から１つ選ばれたものである； （５）フェニルアミノ； （６）置換基がＸおよびＹである置換フェニルアミノ； （７）フェニルＣ＿１＿−＿１＿０アルキルアミノ；（
    ８）置換基がＸおよびＹである置換フェニルＣ＿１＿−
    ＿１＿０アルキルアミノ； （９）Ｃ＿２＿−＿１＿０アルケニル； であり ＸおよびＹは独立に （ａ）ＯＨ、 （ｂ）Ｆ、 （ｃ）トリフルオロメチル、 （ｄ）Ｃ＿１＿−＿３アルコキシ、 （ｅ）水素、 （ｆ）Ｃ＿１＿−＿５アルキル、 である化合物。 ３、Ｒ＿１がＣ＿１＿−＿１＿０アルキルであり、Ｒ＿
    ２がＣＨ＿３であり ＡがＣであるところの請求項２の化合物。 ４、（１）６（Ｒ）−〔２−〔２（Ｒ），６（Ｓ）−ジ
    メチル−８（Ｓ）−（２，２−ジメチ ル−ブチリルオキシ）−α−４，４ａ−メ チレノ−１，２，３，４，４ａ，５，６， ７，８，８ａ（Ｒ）−デカヒドロ−３−オ キソ−ナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕− ４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６− テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン； （２）６（Ｒ）−〔２−〔２（Ｒ），６（Ｓ）ジメチル
    −８（Ｓ）−（２−メチルブチリ ルオキシ）−α−４，４ａ−メチレノ−１，２，３，４
    ，４ａ，５，６，７，８，８ａ（Ｒ）−デカヒドロ−３
    −オキソ−ナフチル− １（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキ シ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ −ピラン−２−オン； およびこれらに対応するジヒドロキシ酸、エステルおよ
    び薬学的に許容されるこれら化合物の塩から選ばれる請
    求項３の化合物。 ５、薬学的に許容しうる担体と治療上有効量の請求項１
    で規定された化合物を含む、血中コレステロールおよび
    血中脂質を低下させる医薬組成物。 ６、化合物が下記のグループのうちの１つである請求項
    ５の組成物。 （１）６（Ｒ）−〔２−〔２（Ｒ），６（Ｓ）−ジメチ
    ル−８（Ｓ）−（２，２−ジメチ ルブチリルオキシ）−α−４，４ａ−メチ レノ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ（
    Ｒ）−デカヒドロ−３−オキソ −ナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキ
    シ−３，４，５，６−テトラヒ ドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン、 （２）６（Ｒ）−〔２−〔２（Ｒ），６（Ｓ）−ジメチ
    ル−８（Ｓ）−（２−メチルブチ リルオキシ）−α−４，４ａ−メチレノ− １，２，３，４，４ａ，５，６，７，８， ８ａ（Ｒ）−デカヒドロ−３−オキソ−ナ フチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）− ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒド ロ−２Ｈ−ピラン−２−オン、 （３）これらに対応するジヒドロキシ酸、エステルおよ
    び薬学的に許容されるこれら化合 物の塩。 ７、高コレステロール血症の治療法であって、治療を必
    要とする患者に対し、請求項１の化合物を血中コレステ
    ロール正常化に有効な量を投与することを特徴とする方
    法。 ８、以下のグループから選ばれた化合物を用いる請求項
    ７の方法。 （１）６（Ｒ）−〔２−〔２（Ｒ），６（Ｓ）−ジメチ
    ル−８（Ｓ）−（２，２−ジメチ ルブチリルオキシ）−α−４，４ａ−メチ レノ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ（
    Ｒ）−デカヒドロ−３−オキソ −ナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキ
    シ−３，４，５，６−テトラヒ ドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン； （２）６（Ｒ）−〔２−〔２（Ｒ），６（Ｓ）−ジメチ
    ル−８（Ｓ）−（２−メチルブチ リルオキシ）−α−４，４ａ，メチレノ− １，２，３，４，４ａ，５，６，７，８， ８ａ（Ｒ）−デカヒドロ−３−オキソ−ナ フチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）− ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒド ロ−２Ｈ−ピラン−２−オン； （３）これらに対応するジヒドロキシ酸、エステル、お
    よび薬学的に許容されるこれら化 合物の塩。
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