JPS62277377A

JPS62277377A - 抗高コレステロ−ル血症化合物

Info

Publication number: JPS62277377A
Application number: JP62108779A
Authority: JP
Inventors: ウイリアム　エフ．ホフマン; タ　ジー　リー; ロバート　エル．スミス; クラレンス　エス．ルーニー
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1986-05-05
Filing date: 1987-05-01
Publication date: 1987-12-02
Also published as: EP0245990A2; EP0245990A3; CA1310320C

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】高コレステロール血症は、動脈硬化症のような虚血＋１
心血管系疾患における主な危険因子の１つとして知られ
る。現在までのところ、広汎な患者許容性をもつ有効な
市販抗高コレステロール血症剤はなお存在していない。

胆汁酸金属イオン封鎖剤は適度に有効のようであるが、
それらは多量に、即ち一度に数ｇ摂取されねばならず、
しかもそれらは嗜好性に冨むというわけではない。

しかしながら、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ酵素を阻害
してコレステロール生合成を制限することにより作用す
る非常に活性な抗高コレステロール血症剤たる薬剤が知
られている。これらの薬剤としては、天然発酵産物たる
コムバクチン及びメビノリン、並びにそれらの様々な半
合成及び全合成類似体がある。天然化合物及びそれらの
半合成類似体は、下記一般構造式を有する：上記式中、Ｚは水素、Ｃｌ−５アルキル、あるいはフェ
ニル、ジメチルアミノ又はアセチルアミノからなる群の
いずれかで置換されたＣ　＋−ｓアルキルである；Ｒは下記式で示される；上記式中、ＱはＲ２−Ｃ−又はＲｚ　　ＣＨ（Ｒｚは■ ｄＨｌＨ又はＯＨ）である；Ｒ１は水素又はメチルである；並びに、ａ、ｂ。

Ｃ及びｄは場合により二重結合を表わし、特にこの場合
においてｂ及びｄは二重結合を表わすが、又はａ、ｂ、
ｃ及びｄはすべて一重結合である。

米国特許第４，５１７，３７３号は上記一般式で示され
る半合成化合物を開示するが、この場合においてＲは下
記式で示される：米国特許第４，３４６，２２７号及び米国特許第４，４
４８．９７９号も上記一般式で示される半合成化合物に
ついて開示するが、この場合においてＲは下記式で示さ
れる：日本未審査特許出願第Ｊ　５９−１２２．４８３−　Ａ
号は上記一般式で示される半合成化合物を開示するが、
この場合においてＲは下記式で示される：上記式中、Ｒ
１は水素又はメチルである；Ｒ１は水素、ハロゲン又は
ハロアルキルである；Ｒ３は水素、ハロゲン又は低級ア
ルキルである；Ｒｈはハロゲン、Ｎ３、ヒドロキシ、チ
オ、アミノ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ又はア
ルアルキルチオである。

米国特許第４．４４４．７８４号は、コムバクチン、メ
ビノリン、並びにそれらのジヒドロ及びテトラヒドロ類
似体の８′−アシルオキシ誘導体について開示する。一
般的に開示されているのは、上記一般式で示されるフェ
ニル含有化合物であるが、この場合においてＲは下記式
で示される：上記式中、Ｒ１は水素又はメチルである；
Ｒ１１はフェニル−Ｃ，−、アルキル又は置換フェニル
−ｃ　Ｉ−：ｌアルキルであるが、ここで置換基はハロ
ゲン、Ｃ１−３アルキル又はＣ５−３フルコキシである
。

本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤であって
、かつ抗高コレステロール血症剤として使用される新規
化合物に関する。詳しくは、本発明の化合物は、コムバ
クチン及びメビノリンの半合成類似体、並びにそれらの
ジヒドロ及びテトラヒドロ類似体であって、特に置換８
′−エステルアシル部分を有する。更には、唯一の治療
学的活性成分たるこれら新規化合物並びに胆汁酸金属イ
オン封鎖剤を含有する薬学組成物が開示されている。

本発明の特異的ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、
下記−殻構造式（Ｉ）及び（ＩＩ）で示される化合物並
びにＺが水素で式（ｆｆ）の化合物の薬学上許容される
塩、である：上記式中、ｎはθ〜５である；Ｒ１はＣＩ−３アルキルである；Ｒｚは水素又はＣ１−、アルキルである；Ｒ３及びＲ４
は、それぞれ独立して、水素、Ｃｌ−３アルキル、Ｃ３
−？シクロアルキル、フェニル又は置換フェニル（置換
基はＸ及びＹである）であり、ｎが２〜５の場合には、
Ｒ″及びＲ４の各々はそれぞれ独立して水素、Ｃｌ−ｆ
ｆアルキル、Ｃ１−７シクロアルキルであるか、あるい
はＲ３及びＲ４のいずれか一方はフェニル又は置換フェ
ニルである；Ｒ５は水素又はヒドロキシである；Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、水素、ハロゲンＣＦ、
Ｃ１又はＢｒ）、）リフルオロメチル、Ｃ１−３アルキ
ル、ニトロ、シアノ、あるいはａ）　Ｒ”０（ＣＨ２）
。（ｍは０〜３であり、Ｒ＆は水素、Ｃ７−、アルキル
又はヒドロキシ−Ｃ８−３アルキルである）；素、Ｃ１１アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２−３アルキル、
フェニル、ナフチル、アミノ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１
−、アルキルアミノ−ＣＩ−１アルキル、ジ（ＣＩ−３
アルキル）アミノ−Ｃ８−。

アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２−３アルキルアミノ−ＣＩ
　−３アルキル又はジ（ヒドロキシ−Ｃ２−３アルキル
）アミノ−Ｃ１−３アルキルである）；ｃ）　Ｒ”０Ｃ（ＣＨｚ）−（Ｒ”は水素、ＣＩ−Ｓア
ルキル、ヒドロキシ−Ｃ２−、アルキル、Ｃｌ−３アル
コキシ−ＣＩ−３アルキル、フェニル又はナフチルであ
る）；ｄ）　Ｒ’Ｒ”Ｎ（ＣＨｚ）−ＩＲ’Ｒ”ＮＣ（ＣＨｚ
）−又はれ独立して、水素、Ｃｌ−３アルキル、ヒドロ
キシ−Ｃｔ−Ｘアルキルであるか、あるいはそれらが結
合する窒素原子と一緒に、ピペリジニル、ピロリジニル
、ピペラジニル、モルホリニル又はチオモルホリニルか
ら選択される複素環基を形成する）ｅ）　Ｒ”５（０）ｐ（ＣＨｚ）−（ｐはＯ〜２であり
、Ｒ”は水素、Ｃ＋−ｉアルキル、アミノ、Ｃｔ−ｉア
ルキルアミノ又はジ（ＣＩ−Ｘアルキル）アミノである
）；から選択される基である；ＡはＲ’　”−（−又はＲ”ＣＩ　（Ｒ”は水素又はヒ
ＳＵＺドロキシ）である；Ｂは−Ｃｌ（Ｒ”　　（Ｒ”は水素又はヒドロキシ）で
ある；ａ、ｂ、ｃ及びｄは一重結合を表わし、ａ、ｂ。

Ｃもしくはｄの１つは二重結合を表わし、ａ及びＣの双
方又はｂ及びｄの双方は二重結合を表わすが、但しａが
二重結合の場合にＡはＢは＝ｃ■である；並びにＺは、水素、Ｃｌ−５アルキル、あるいはフェニル、ジ
メチルアミノ又はアセチルアミノからなる群のいずれか
で置換されたＣｌ−５アルキルである。

本発明の一態様は、Ｒ’がメチル、Ｒ５が水素；Ｘ及び
Ｙがそれぞれ独立して水素、ハロゲン、トリフルオロメ
チル、Ｃｌ−３アルキル、ＣＩ−１アルコキシ、ヒドロ
キシ；Ｒ１３が水素の、式（１）及び（Ｉｆ）の化合物
のクラスである。本態様のサブクラスは、ｎがＯ，ＲＩ
２が水素の、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物である。本
サブクラスに属する実例は下記化合物である：（ｌ１６　　（Ｒ）−（２−（８（Ｓ）−（α、α−ジ
メチルフェニルアセチルオキシ）　−２（Ｓ）、　　６
（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−
へキサヒドロナフチル−１（Ｓ））エチル）−４（Ｒ）
−ヒドロキシ−３，４，５゜６−テトラヒドロ−２Ｈ−
ピランー２−オン；（２）６　　（Ｒ）　　−［２−（
８（Ｓ）　　−（α、α−ジメチルー４′−ヒドロキシ
フェニルアセチルオキシ）　−２（Ｓ）　、　　６　　
（Ｒ）−ジメチル−１，２゜６．７，８．８ａ　（Ｒ）
　−へキサヒドロナフチル−１（Ｓ）　）エチル）−４
（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−ピランー２−オン；（３）６　　（Ｒ）　　−（２−（８（Ｓ）　　−（α
、α−ジメチルー３′−ヒドロキシフェニルアセチルオ
キシ）　−２（Ｓ）　、　　６　（Ｒ）−ジメチル−１
，２゜６．７，８．８ａ　　（Ｒ）−ヘキサヒドロナフ
チル−１（Ｓ））エチル）−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３
，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビランー２−オン
；（４１６（Ｒ）−（２−（８（Ｓ）−（α、α−ジメチ
ルー４′−ヒドロキシメチルフェニルアセチルオキシ）
　−２（Ｓ）　、　　６　（Ｒ）−ジメチル−１，２，
６，７，８，８ａ　（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１
（Ｓ））エチル）　−４（Ｒ）　−ヒドロキシ−３，４
，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー２−オン；（５１６（Ｒ）−（２−（８，（Ｓ）　　−（α、α−
ジメチルー４′−ヒドロキシ−３′−フルオロフェニル
アセチルオキシ）　−２（Ｓ）、　　６　（Ｒ）　−ジ
メチル−１，２，６，７，８，８ａ　　（Ｒ）−ヘキサ
ヒドロナフチル−１（Ｓ））エチル〕−４（Ｒ）−ヒド
ロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビラン
ー２−オン；＋６１［５（Ｒ）　　−（２−（８（ｓ）　　−（α、
α−ジメチルー４′−メトキシフェニルアセチルオキシ
）−２（Ｓ）　、　　６　　（Ｒ）−ジメチル−１，２
，６゜７．８，８ａ　　（Ｒ）−へキサヒドロナフチル
−１（Ｓ））エチル）−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４
，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー２−オン；及
び（７）６　　（Ｒ）　　−（２−（８（Ｓ）　　−（α
、α−ジメチルー４′−エトキシフェニルアセトキシ）
−２（Ｓ）　、　　６　（Ｒ）−ジメチル−１，２，６
゜７．８．８ａ　　（Ｒ）−へキサヒドロナフチル−１
（Ｓ））エチル）−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５
，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー２−オン本態様の第二のサブクラスは、ｎが１、ＲＩ２が水素の
、式（１）及び（ＩＩ）の化合物である。本サブクラス
の代表例は下記化合物である：（１）６　　（Ｒ）　　
−（２−（８（Ｓ）　　−（α、α−ジメチルー３−フ
ェニルプロピオニルオキシ）−２（Ｓ）、６　　（Ｒ）
−ジメチル−１，２，６，７゜８．３ａ　　（Ｒ）−へ
キサヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル）　−４（Ｒ）
−ヒドロキシ−３゜４．５．６−テトラヒドロ−２Ｈ−
ピランー２−オン；ｆ２）６　（Ｒ）　−（２−（８（Ｓ）　−（（α、α
−ジメチルー３−（４’−ヒドロキシフェニル）プロピ
オニルオキシ）　−２（Ｓ）　、　　６　（Ｒ）−ジメ
チル−１，２，６，７，８，８ａ　　（Ｒ）　−へキサ
ヒドロナフチル−１（Ｓ））エチル〕−４（Ｒ）−ヒド
ロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビラン
ー２−オン；及び（３１６（Ｒ）−（２−（８（Ｓ）−
［α、α−ジメチルー３−（３’、５’−ジヒドロキシ
フェニル）プロピオニルオキシ）　−２（Ｓ）　、　　
６　　（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７，８，８ａ　
　（Ｒ）−へキサヒドロナフチル−１（Ｓ）’）エチル
〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒ
トロ−２Ｈ−ピランー２−オフ本態様の第三のサブクラスは、ｎが２、Ｒ”が水素の、
式（１）及び（ＩＩ）の化合物である。本サブクラスの
代表例は化合物６　（Ｒ）−Ｃ２−（８（Ｓ）　−（α
、α−ジメチルー４−フェニルブチリルオキシ）　−２
（Ｓ）　、　　６　（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７
，８，８ａ　（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）
）エチル）　−４（Ｒ）　−ヒドロキシ−３，４，５，
６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー２−オンである。

本発明の他の態様は、Ｒ′がメチル、Ｒ５が水素；Ｘが
水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ８−３アルキ
ル、ニトロ又はシアノ；Ｙが下記基から選択される基で
ある式（１）及び（ＩＩ）の化釡物である：（ａ）　　Ｒ’０（ＣＨ２）Ｑ　　（Ｑは１〜３であり
、Ｒ４は水素、Ｃｌ−３アルキル又はヒドロキシ−０２
−、アルキルである）；でアリ、Ｒ７はＣｌ−３アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２−
ｆｆアルキル）、フェニル、ナフチル、Ｃｌ−３アルキ
ルアミノ−Ｃ３−３アルキル、ジ（ＣＩ−３アルキル）
アミノ−ＣＩ−３アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２−３アル
キルアミノ−ＣＩ−３アルキル又はジ（ヒドロキシ−Ｃ
２−３アルキル）アミノ−Ｃ１１アルキルである）；（Ｃ）　Ｒ’０Ｃ（ＣＨ２）ｌＩ（Ｒ”は水素、Ｃｌ−
ｆｆアルキル、ヒドロキシ−Ｃ７−、アルキル、Ｃｌ−
３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、フェニル又はナフチ
ルである）：（ｄ）　Ｒ２Ｈ”Ｎ（ＣＨｚ）−・Ｒ’Ｒ”ＮＣ（ＣＨ
２）、、ｌ又はＩＩＲ２Ｈ”ＮＧＯ（ＣＨｚ）−（Ｒ９及びＲ”は、それぞ
れ独立して、水素、Ｃｌ−３アルキル、ヒドロキシＣＺ
−３アルキルであるか、あるいはそれらが結合する窒素
原子と一緒に、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジ
ニル、モルホリニル又はチオモルホリニルから選択され
る複素環基を形成する）；（ｅ）　Ｒ”５（０）ｐ（ＣＩｌｚ）。（ｐはＯ〜２で
あり、Ｒｌ　１は水素、ＣＩ−３アルキル、アミン、Ｃ
Ｉ−３アルキルアミノ又はジ（ＣＩ−３アルキル）アミ
ノである）本発明の他の態様は、Ｚが水素又はＣｌ−５
アルキルである式（Ｉｆ）の化合物、及びＺが水素であ
る式（ＩＩ）の化合物の薬学上許容される塩のクラスで
ある。

本発明の薬学上許容される塩としては、ナトリウム、カ
リウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネ
シウム、亜鉛のような陽イオン類、並びに、アンモニア
、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン、
アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ、Ｎ’−ジベンジ
ルエチレンジアミン、クロロプロ力イン、ジェタノール
アミン、プロ力イン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、
ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチ
ル）アミノメタン及びテトラメチルアンモニウムヒドロ
キシドのような塩基類から形成される塩類がある。

式（１）の化合物は、コムバクチンもしくはメビノリン
、又はそれらの適切なジヒドロもしくはテトラヒドロ類
似体から、下記の一般的合成経路を経て製造することが
好都合である： ■ 出発物質たるコムバクチン、メビノリン並びにそれらの
ジヒドロ及びテトラヒドロ類似体は闇単に入手すること
ができ、又は米国特許第３．９８３．１４０号、米国特
許第４，０４９，４９５号、米国特許第４．２３１，９
３８号、米国特許第４，２９４，８４６号及び米国特許
第４．３４３，８１４号に開示された発酵方法、並びに
米国特許第４，３５１，８４４号に開示された水素添加
方法により製造することができる。式（１）の適切な出
発物質は、次いで、米国特許第４，４４４，７８４号に
開示された条件下で加水分解され、式（２）の化合物を
生成する。式（２）の化合物のラクトン部分における４
−ヒドロキシ官能基は、米国特許第４．４４４，７８４
号に開示された方法に従い、ジメチル−ｔ−ブチルシリ
ル基のような適切な保護基で保護される。式（３）の化
合物の８′−ヒドロキシ基のアシル化は、適切な条件下
、式（５）の適切な置換酸又は酸ハライド（式中、ｎ％
　Ｒ’　、Ｒ”　、Ｒ”及びＲ４は前記と同義である；
Ｘ′及びＹ′はそれぞれ前記のようなＸ及びＹであるが
、但しＸ又はＹがヒドロキシル基を有する場合にかかる
基はジメチル−ｔ−ブチルシリル基のような適切な保護
基で保護されている；Ｗはヒドロキシ、ブロモ又はクロ
ロである）を用いて実施される。式（４）の化合物の保
護基は適切な条件を用いてはずされ、式（１）の化合物
を生成する。ポリヒドロナフチル部分がヒドロキシ基で
置換されている本発明の化合物の場合には、式（４）の
化合物は、米国特許第４，３４６．２２７号、米国特許
第４，４４８，９７９号、米国特許第４，５１７，３７
３号及び日本特許出願第Ｊ６０−１３０、５４８号に開
示された一般的な方法による保護基の離脱後に、微生物
学的ヒドロキシル化に付される。

式（５）の適切な置換酸又は酸ハライドは市販されてい
るか、又は標準化学的置換により公知の出発物質から製
造される。

Ｚが水素である式（ＩＩ）の化合物又はその薬学上許容
される塩は、標準的方法による式（１）の化合物のラク
トン部分の温和な塩基性加水分解、慎重な酸性化、及び
適切な塩の形成によって、容易に製造される。

ＺがＣ＋−Ｓアルキル又は置換Ｃｌ−５アルキルである
式（ｆｆ）の化合物は、米国特許第４，３４２．７６７
号に記載された方法により製造することが好都合である
。

本発明の化合物は、ヒトにおける動豚硬化症、高脂質血
症、家族性高コレステロール血症及び類似の疾患の治療
用の抗高コレステロール血症剤として有用である。それ
らは、カプセル、錠剤、注射製剤その他の形態で経口的
又は非経口的に投与することができる。経口ルートを利
用することが通常望ましい。用量はヒト患者の年令、重
篤度、体重及び他の条件に応じて変動するが、成人の１
日量は約２■〜２０００■（好ましくは１０〜１００ｍ
ｇ）の範囲であって、２〜４回に分割投与されてもよい
。より高い用量が必要に応じ適用されることが好ましい
。

本発明の化合物は、胃腸管中において非再吸収型の胆汁
酸と結合可能な薬学上許容される無毒性用イオンポリマ
ーと一緒に同時投与することもできる。このようなポリ
マーの例としては、コレスチラミン、コントロ−ル及び
ポリ〔メチル−（３−トリメチルアミノプロピル）イミ
ノトリメチレンシバライド〕がある。本発明の化合物及
びこれらポリマーの相対量は１：１００−１：１５．０
００である。

特許請求の範囲記載の化合物の内在性ＨＭＧ−ＣｏＡレ
ダクターゼ阻害活性は、ジャーナル・オブ・メディシナ
ル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＭｅｄｉｃｉ
ｎａｌ　Ｃｈｅｓ＋１ｓｔｒｙ）、第２８巻、第３４７
−３５８頁、１９８５年に公表されかつ以下に記載され
た生体外プロトコールにより測定される。

ＨＭＧ−ＣＯＡレダクターゼの゛雄性ホルッマン・スプレィグードーリ−系（Ｈｏｌｔｚ
ｗａｎ　Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ　）ラット（２
２５〜２５０　ｇ）を逆光下で飼育し、７日間３％コレ
スチラミン含有プリナ（Ｐｕｒｉｎａ）ラット餌を与え
た後、ＣＯ２窒息により殺した。肝臓を摘出して６時間
暗循環させ、ミクロソームを調製するために直ちに使用
した。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを、ヘラ−（Ｈｅｌ
ｌｅｒ）及びシュローズベリー（Ｓｈｒｅｗｓｂｕｒｙ
）の方法〔ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミス
トリー　（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａ
ｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第２５１巻、第３８１５頁
、１９７６年〕により調製したばかりのミクロソームか
ら可溶化させ、タラインセフ（Ｋ　ｌｅ　１ｎｓｅｋ）
　　ら〔プロシーディンゲス・オブ・ナショナル・アカ
デミ−・オブ・サイエンス°Ｕ　Ｓ　Ａ　（Ｐｒｏｃｅ
ｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ａｃａｄｅｍ
ｙｏｆ　５ｃｉｅｎｃｅ　ＩＪＳＡ）　、第７４巻、第
ｔ４３ｔｇ、１９７７年〕に記載されているような第２
の硫酸アンモニウム沈降工程により精製する。酵素製剤
をＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ活性について試験し、試
験コントロールに加えた場合に酵素溶液１００μｆが５
０．　Ｑ　ＯＱ　〜６０．　ＯＯＯｄｐｍの値を示すよ
うに１００＋ｗＭリン酸緩衝液（ｐｌ＋７．２）で希釈
した。酵素製剤を一８０℃で貯蔵した。

ＨＭＧ−ＣｏＡし゛り　−ゼ　　゛試験は実質的にシェファ−（Ｓｈｅｆｅｒ）ら〔ジャー
ナル・オプ・リピフド・リサーチ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏ
ｆＬｉｐｉｄ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）　、第１３巻、第４
０２頁、１９７２示）の操作法と同じである。完全試験
培地は、終用ｉｔＯ，８＋ａｌ中に下記成分を含有して
いたニリン酸緩衝液、ｐＨ７，２，１００ｍＭ；　　Ｍ
ｇＣ１ｚ　、３ｍＭ；ＮＡＤＰ、３ｎ＋Ｍ；グルコース
ー６−リン酸、１０１；グルコース−６−リン酸デヒド
ロゲナーゼ、３酵素単位；還元グルタチオン、５０ｍＭ
；ＨＭＧ−ＣｏＡ（グルタリル− グランド・ヌクレア（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃ
ｌｅａｒ））、０、２ｍＭ　（０．１　、ｌｊｃ　ｉ）
　　；及び一部端製酵素貯蔵溶液、１００μｌ。

試験化合物又はコムペクチン（最初に、ＩＮＮａ０Ｈ（
１当量）の添加によりその場でそれらのジヒドロキシ酸
のナトリウム塩に変換されている）を複数濃度レベルで
１０μβ容量の試験系に加えた。振盪しかつ空気にさら
しながら３７℃で４０分間インキュベートした後、反応
を８ＮＨ（ＪＯ，４ＩＩ１１の添加により停止させた。

メバロン酸をメバロノラクトンに完全にラクトン化させ
るため、３７℃で３０分間更にインキュベートした後、
混合物０．２ｍｊ２を、アルパーツ（Ａｌｂｅｒｔｓ）
ら〔プロシーディンゲス・オプ・ナショナル・アカデミ
−・オブ・サイエンス・Ｕ　Ｓ　Ａ　（Ｐｒｏｃｅｅｄ
ｉｎｇｓ　ｏｆＮａｔｉｏｎａｌ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏ
ｆ　５ｃｉｅｎｃｅ　ＵＳＡ）　、第７７巻、第３９６
７頁、１９８０年〕に記載されているように、蒸留水で
湿潤された１００−２００メツシユのパイオーレックス
５　（Ｂｉｏ−Ｒｅｘ　５　）　、塩化型〔バイオ−ラ
ッド（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）　）含有の０．５　Ｘ　５．　
ＯＣカラムに加えた。未反応ＣＩ４Ｃ）ＨＣｌ４Ｃ）Ｈ
を樹脂に吸着させ、（”Ｃ）メバロノラクトンを蒸留水
（２Ｘ１ｍ！りで７　ｍｌシンチレーションバイアル中
に直接溶出させた。アクアゾール−２（Ａｑｕａｓｏｌ
−２、二ニー・イングランド・ヌクレア）５　ａｌｌを
各バイアルに加え、放射能をパフカード・トリ・カーブ
・プリアス（Ｐａｃｋａｒｄ　Ｔｒｉ　Ｃａｒｂ　Ｐｒ
１ａｓ）シンチレーション計数器で測定した。ＩＣ，。

値は、試験化合物濃度に対して阻害率をプロットし、最
小二乗法により直線を得られるデータに合わせることに
よって測定した。相対的阻害能の評価のために、コムペ
クチンを値１００とし、試験化合物のＩＣ，。値を同時
測定のコムペクチンの値と比較した。

特許請求の範囲に属するいくつかの化合物について下記
表に掲載された化合物の内在性ＨＭＧ−ＣｏＡレダクタ
ーゼ阻害活性例は、該化合物の相対的活性能である。

表−」− ＯＣＨ。

ＣＨ３Ｔ　　　　　　　　　　　　　皿１１１目１１５ＣＨ３ＣＨ。

ＣＨ３ＣＨ。

Ｔ　　　　　　　　　　　　　相国！扇１１にｐ「ＣＨ３ＨｚＩＣＨ３ＣＨ。

Ｔ　　　　　　　　　　　　　凹ｍジ赴二ＣＨ。

１値１００に任意に規定されたコムペクチンとの比較本発明の範囲内には、動脈硬化症、家族性高コレステロ
ール血症又は高脂質血症の治療方法が包含されるが、こ
の方法はかかる治療を要する患者に式（１）もしくは（
ＩＩ）の化合物又はその医薬組成物の無毒性治療有効量
を投与することからなる。

下記実施例は、式（１）及び（ＩＩ）の化合物の製造法
並びに薬学組成物中へのそれらの組込みについて説明す
るが、それら自体は特許請求の範囲に記載された発明を
限定するものとみなされるべきではない。

実施例１６　　（Ｒ）−Ｃ２−（８（Ｓ）−（α、α−ジメチル
ー４′−ヒドロキシフェニルアセチルオキシ）−２（Ｓ
）　、　　６　　（Ｒ）−ジメチル−１，２，６゜７．
８．８ａ　　（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）
〕エチル）−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３゜４．５．６−
テトラヒドロ−２Ｈ−ビランー２−オンの＋１浩（ａ１２−（４−（ジメルーｔｅｒｔ−ブチルシリルオ
キシ）フェニル］プロピオン　（１ａ）無水条件下Ｏ′
Ｃの乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＡ）中にジイソプ
ロピルアミドリチウム（２，６７ｇ、２５ｍｍｏｊｌ’
）を攪拌しながら徐々に加え、次いでテトラヒドロフラ
ン（１０ｍ／）中の４−（ジメチル−ｔｅｒ　ｔ−ブチ
ルシリルオキシ）フェニル酢酸溶液（２，６６ｇ、１０
ｍｍｏＩりを滴下した。

得られた褐色溶液を２０〜２５℃で１時間かつ５０°Ｃ
で３０分間攪拌した。溶液を次いで０℃に冷却し、ヨウ
化メチル（３，５４ｇ、２５ｍｍｏ／）を滴下した。反
応混合物を環境温度下で約１６時間攪拌し、次いで飽和
塩化アンモニウム水溶液（２０ｍ／）で反応停止し、３
Ｎ塩酸で酸性化した。反応混合物をジエチルエーテル（
３Ｘ１００ｍｆｆｉ）で抽出し、合わせた抽出液を飽和
塩化ナトリウム水溶液（２Ｘ５０　ｍｌ）で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、黄褐色
油状物を得た。油状物を５Ｘ１５ＣＩ１１シリカゲルカ
ラムのクロマトグラフィーに付し、１０％イソプロパツ
ール／ヘキサンで溶離させ、所望の生成物を固体物とし
て得た。ｍ、ｐ、５２　５４℃。

計算値　（ＣＩｓ　Ｈｚ　４０ｔＳｉ）：Ｃ，６４，２
４：　　Ｈ，８，６２測定値　　Ｃ，６４，２５；　　１１．８．５５（ｂ１
２−（４−（ジメルーｔｅｒ　ｔ−ブチルシリルオキシ
）フェニル〕−２−メチルプロピオン酸（１ｂ）蒸留ジイソプロピルアミン（１，９８ｇ、　　１９．６
ｍｍｏＡ）を無水条件下で乾燥テトラヒドロフラン（１
０ｍＡ）に加えた。０°Ｃの攪拌溶液にヘキサ７９１．
５５Ｍｎ−ブチルリチウム（１２，６ｍｆ、１９．６ｍ
ｍｏ７りを滴下した。１５分後、テトラヒドロフラン（
Ｌｏｗ／）中の化合物（ｌａ）（２，２ｇ、７．８ｍｍ
ｏｆ）の溶液を０℃で滴下した。反応混合物を環境温度
下で１時間かつ５０℃で３０分間攪拌し、次いで０℃に
冷却した。ヨウ化メチル（２，７８ｇ、　１９．６ｍ　
ｍｏｂ）を滴下し、反応混合物を環境温度下で約１６時
間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム（２０’ｍｌ
）で停止し、３Ｎ塩酸で酸性化した。反応混合物をジエ
チルエーテル（３Ｘ１００ｍｌ）で抽出し、抽出液を合
わせ、飽和塩化ナト１７ウム水溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、黄褐色油状物を得た
。この化合物を５Ｘ１５ｃｍシリカゲルカラムのクロマ
トグラフィーに付し、５％イソプロパツール／ヘキサン
で溶離させ、所望の生成物を固体物として得た。ｍ、ｐ
、７８　８０℃。

計算値　（Ｃ＋　ｈ　Ｈｚ　６０　：＋　Ｓ　ｉ　）　
：Ｃ，６５，２６；　　Ｈ，８，９０測定値　　Ｃ，６５，４４；　　Ｈ，９，０８゜（Ｃ１
６（Ｒ）−（２−（８（Ｓ）　−（α、α−ジメチルー
４′−（ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリルオキシ）フ
ェニルアセチルオキシ〕−２（Ｓ）、６　　（Ｒ）−ジ
メチル−１，２，６゜７．８，８ａ　　（Ｒ）−へキサ
ヒドロナフチル−１（Ｓ））エチル）−４（Ｒ）−（ジ
メチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリルオキシ）−３，４゜５
．６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー２−オン一５℃の塩化メチレン（２０ｍｊり中の化合物（１ｂ）
　　（１，０８ｇ、　２．５ｍ　ｍｏｊり及びＮ−メチ
ルモルホリン（５５０１１Ｉ！、５ｍｍｏｌ）の溶液に
、塩化メチレン（１０ｍｊりに溶解された２、４−ジク
ロロ−６−メトキントリアジン（０，９ｇ、５ｍｍｏｆ
）を滴下し、反応混合物を一５〜０℃で１．５時間攪拌
した。反応混合物に塩化メチレン（１０ｍｌり中（Ｄ６
−　（Ｒ）−Ｃ２−Ｃ８（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ＞
　、　　６　　（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７，８
，３ａ　　（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ））
エチル）−４（Ｒ）−ジメチル−ｔｅｒ　ｔ−ブチルシ
リルオキシ−３，４，５゜６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビ
ランー２−オン（１，０８ｇ、２．５ｍｍｏｊ２）　　
（米国特許第４，４４４．７８４号参照〕を滴下した。

反応混合物を３日間還流した。反応混合物を次いで冷却
し、ジエチルエーテル（２００ａｍｌ）に注ぎ、反応混
合物を水（２５ｍｌ）、ＩＮ塩酸（１５ｍＡ）及び飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧留去して、橙色油状物を得た。油状物を５Ｘ
１５Ｃ１１シリカゲルカラムのクロマトグラフィーに付
し、塩化メチレンで溶離させ、所望の生成物をガラス質
固体物として得た。

（ｃｏ　　６　（Ｒ）　−（２−（８（Ｓ）　−（α、
α−ジメチルー４′−ヒドロキシフェニルアセチルオキ
シ）　−２（Ｓ）　、　　６　（Ｒ）−ジメチル−１，
２，６，７，８，８ａ　　（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチ
ル−１−（Ｓ）〕エエチル−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３
，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー２−オン化合物（１ｃ）　　（０，３ｇ、　０．４２ｍｍｏＪ）
をテトラヒドロフラン（５０ｎ＋ｊりに溶解した。窒素
上溶液にテトラヒドロフラン中の氷酢酸（０゜２ｇ、３
．３７１１ＩＩｌｏｌ）及び１Ｍフン化テトラブチルア
ンモニウム（２，５３ｍｆ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた
。

混合物を環境温度下で約１６時間攪拌し、次いで減圧濃
縮した。残渣を水（５０ｍｌ）及びジエチルエーテル（
１００ａ＋ｊり間で分配した。水相をジエチルエーテル
（１００ａ＋１）で抽出した。ジエチルエーテル相を合
わせ、ＩＮ塩酸（１０１１ＩＡ’）及び飽和塩化ナトリ
ウム水溶液（２ｘ２５　ｍｊりで洗浄し、次いで硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、粘稠黄色油状物を
得た。油状物を４Ｘ１５ｃｍシリシゲルカラムのクロマ
トグラフィーに付し、２０％アセトン／塩化メチレン（
１１）しかる後２５％アセトン／塩化メチレンで溶離さ
せて粘稠油状物を得、これをヘキサンで摩砕し、非晶質
固体物を得た。

計算値　（Ｃｚ　ｓ　Ｈ：１ｌｌＯｂ・０．２５Ｈ，Ｏ
）：Ｃ，７１，５０；　　Ｈ，７，９７実測値：　　Ｃ，？１．４５；　　Ｈ，８，１２゜実施
例２６　　（Ｒ）−（２−（８（Ｓ）−（α、α−ジメチル
フェニルアセチルオキシ＞　−２（ｓ）　、　　６　（
Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７，８，８ａ　　（Ｒ）
−へキサヒドロナフチル−１−（Ｓ））エチル〕−４（
Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラ竺エユニ叉
且二旦ｉヱニｌ二主之坐１盈−一−−（ａｌ　　６　（
Ｒ）　−（２−（８（Ｓ）　−（α、　α−ジメチルフ
ェニルアセチルオキシ）−２（Ｓ）。

６　（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７，８゜８ａ（Ｒ
）−へキサヒドロナフチル−１−（Ｓ）〕エチル）　−
４（Ｒ）　−（ジメチル−ｔａｒｔ−ブチルシリルオキ
シ）−３，４，５゜６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー
２−オン（２ａ）実施例１（ｃ）の一般的方法に従い、６　（Ｒ）　−（
２−（８（Ｓ）−！：ＦＯキ’１−２（Ｓ）、６（Ｒ）
−ジメチル−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−へキサ
ヒドロナフチル−１−（Ｓ））エチル）−４（Ｒ）−（
ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリルオキシ）−３，４，
５，６−チトラヒドロー？Ｈ−ピランー２−オン（１，
０８ｇ、　２．５ｍｍｏｊ２）及びα、α−ジメチルフ
ェニル酢酸（０，８２ｇ。

５．９ａｎ＋ｏｊりを反応させ、所望の生成物を粘稠油
状物として得た。

伽）６　（Ｒ）−（２−（８（Ｓ）−（α、α−ジメチ
ルフェニルアセチルオキシ）−２（Ｓ）。

６（Ｒ）−ジーチル−１，２，６，７，８゜８ａ（Ｒ）
−へキサヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル）　−４（
Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラー２−オン実施例１（ｄ）の一般的方法に従い、化合物（２ａ）（
０，４２ｇ、０．７２ｍｍｏｆ’）を白色固体物ノ所望
の化合物に変換した。ｍ、ｐ、　６８−７０　”ｃ。

計算値　（Ｃｘ　ｑ　Ｈ３１１０ｓ　）　：Ｃ，？４．
６５；　　Ｈ，８，２１゜実測値：　　Ｃ，？４．７４；　　Ｈ，８，５２゜実施
例３６　　（Ｒ）−Ｃ２−（８（Ｓ）−（α、α−ジメチル
ー３′−ヒドロキシフェニルアセチルオキシ）−２（Ｓ
）　、　　６　　（Ｒ）−ジメチル−１，２，６゜７．
８，８ａ−（Ｒ）−テトラヒドロナフチル−１（Ｓ））
エチル）　−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３゜４．５．６−
テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー２−オンの＋１゛告（ａｌ　　（３−ジメチル−ｔｅｒ　ｔ−ブチルシリル
オキシフェニル）　　　　（３ａ）ジメチルホルムアミド（５０Ｉ１１り中の３−ヒドロキ
シフェニル酢酸（７，６ｇ、５０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液
に窒素上環境温度でジメチル−ｔｅｒ　ｔ−ブチルシリ
ルクロリド（１６，６ｇ、１１０ｍｍｏＩり及びイミダ
ゾール（１５，０ｇ、２２０ｍｍｏ／）を加えた。反応
混合物を約１６時間攪拌し、次いでジエチルエーテル（
５００ｍｌ）に注いだ。えられる混合物を水（２００＋
ａｊりで洗浄し、水相をジエチルエーテル（１００ｍｌ
１）で抽出した。有機層及びジエチルエーテル抽出物を
合わせ、３Ｎ塩酸（５０ｍＡ）及び飽和塩化す）　ＩＪ
ウム水溶液（２Ｘ１００ｍｆ）で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧濃縮して、黄色油状物を得た。メタ
ノール（５０ｍｌ）中の油状物溶液に水（５０ｔａ１）
　　中の炭酸カリウム（９７，６ｇ、　５５ｍｍｏＩｌ
）溶液を徐々に加えた。得られる溶液を環境温度下で・
１時間攪拌し、次いで１Ｍ重硫酸カリウムでｐＨ３に酸
性化した。混合物をジエチルエーテル（３Ｘ１００ｍｌ
）で抽出した。合わせた抽出液を飽和塩化す）　ＩＪウ
ム本溶液（２Ｘ５０＋＋ｊりで洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧濃縮した。

所望の生成物を蒸留により精製した。ｂ、ρ、１４２’
Ｃ１０，４龍１１ｇ。

計算値　（ＣＩ　４　Ｈｚ　ｚ　Ｏｘ　Ｓ　ｉ　）　　
：Ｃ，６３，１１；Ｈ，８，３２゜実測値：　　Ｃ，６２，８０；　　）１，８．２２゜（
′ｂ）　２−〔３−ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル
オキシ）フェニル〕−２−メチル−プロピオン（３ｂ）実施例１（ａ）及び１　（ｂｌの一般的方法に従い、化
合物（３ａ）　　（２，６６ｇ、　ｌ　Ｏｍｍｏ／）を
淡黄色固体物の所望の生成物に変換した。ｍ、ρ、７２
−７４℃。

計算値　（Ｃ＋　ｂ　Ｈｚ　ｂ　Ｏ３Ｓ　ｉ　）　　：
Ｃ，６５，２６；　　　Ｈ，８，９６゜実測値：　　Ｃ
，６５，３６；　　Ｈ，９，１３゜（Ｃ）　　６　（Ｒ
）　−（２−（８（ｓ）　−（α、α−ジメチルー３　
’　　　（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フ
ェニルアセチルオキシ）−２（Ｓ）、６　　（Ｒ）−ジ
メチル−１，２，６゜７．８．８ａ　　（Ｒ）−へキサ
ヒドロナフチル−１（Ｓ））エチル）　　　４　（Ｒ）
　　　（ｔｅｒｔ　−ブチルジメチルシリルオキシ）−
３，４，５゜６−ナトーヒドロ−２Ｈ−ピーンー２−オ
ン実施例１（Ｃ）の一般的方法に従い、６　（Ｒ）　−
（２−（８（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）、６（Ｒ）−
ジメチル−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−へキサヒ
ドロナフチル−１（Ｓ））エチル）−４（Ｒ）−（ジメ
チル−ｔｅｒｔ−ブチルシリルオキシ）−３，４，５，
６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー２−オン（１，０８
ｇ、２．５ｍｍｏｆ）及び化合物（３ｂ）（１，４７ｇ
、２５ｍｍｏｇ）を反応させ、所望の生成物をばら色粘
稠油状物として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）　　δ＝０．１０　（６Ｈ，ｓ）
　、０．１７　（（６Ｈ。

ｓ）　、０．７１　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）　、０
．８３　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）　、０．９０　（
９Ｈ，ｓ）、０．９７　（９８，ｓ）、１．５３　（３
Ｈ。

Ｓ）、１．５６　（３Ｈ，ｓ）、４．２８　（Ｈ，ｍ）
　、４．４９　（Ｈ，ｍ）、５．３０　（Ｈ，ｍ）　、
５．４１　（Ｈ，ｍ）　、５．７５　（Ｈ，ｄｄ、　Ｊ
＝６Ｈｚ、　１０Ｈｚ）、５．９５　（Ｈ，ｄ、　Ｊ＝
１０Ｈｚ）　、６．６６　（Ｈ，ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ）、６．８６　（Ｈ，ｓ）、６．’９５　（
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、７．１１　（Ｌ　ｍ）（ｄ）　　６　（Ｒ）　−（２−（８（Ｓ）　−（α、
α−ジメチルー３′−ヒドロキシフェニルアセチルオキ
シ）−２（Ｓ）　、　　６　　（Ｒ）−ジメチル−１゜
２．６．７，８．８ａ　　（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチ
ル−１（Ｓ））エチル）　−４（Ｒ）　−ヒドロキシ−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー２−オ
ン実施例１（ｄ）の一般的方法に従い、化合物（３ｃ）（
０，３４ｇ、０．４７８ｍｍｏｊりを無色固体物の所望
の生成物に変換した。ｍ、ｐ、１５４　１５７°Ｃ０計
算値　（Ｃｚ＊ＨｉｓＯａ）：Ｃ，７２，１７：　　　Ｈ，７，９４゜実測値：　　Ｃ
，７１，８８；　　Ｈ，８，１９゜実施例４６　（Ｒ）−（２−（８（Ｓ）−（α、α−ジメチルー
３−フェニルプロピオニルオキシ）−２（Ｓ）。

６　（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ
）−へキサヒドロナフチル−１（Ｓ））エチル）−４（
Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−−トーヒドロー２
Ｈ−ビーンー２−オンのＬｊ告ｆａ１２．２−ジメチル
−３−フェニルプロピオン（４ａ）無水条件下Ｏ℃のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中
のジイソプロピルアミン（１２，６ｇ。

１２５ｍｍｏｊりの攪拌溶液にｎ−ブチルリチウム（８
０，６＋＋ｊ！、ヘキサン中１．５５Ｍ、　１２５ｍｍ
ｏｎりを加えた。反応混合物を５℃で３０分間攪拌し、
次いでイソ酪酸（４，４ｇ　、　５０ｍｍｏりを加えた
。

反応混合物を０°Ｃで３０分間攪拌し、次いで臭化ヘン
シル（１７，１ｇ、１００ｍｍｏ７りを滴下した。

反応混合物を環境温度下で２時間攪拌し、飽和塩化アン
モニウム水溶液（６０ｍｊ２）で反応停止し、次いで冷
却しながら６Ｎ塩酸で酸性化した。水相を塩化ナトリウ
ムで飽和し、ジエチルエーテル（２Ｘ１００ｍｊりで抽
出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（
２Ｘ２５　ｍｌ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧濃縮して、粘稠油状物を得た。油状物を０
．２ｍＨｇで蒸留し、生成物を１６０−１７０℃で集め
た。

生成物を５Ｘ１５ａａシリカゲルカラムのクロマトグラ
フィーにより精製し、１０％ジエチルエーテル／ヘキサ
ン（１１）及び５０％ジエチルエーテル／ヘキサン（１
１）で溶離させ、無色固体物として所望の生成物を得た
。　ｍ、ｐ、　５８−５９℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δ＝１．２１　（６Ｈ，ｓ）
　、２．９０　（２Ｈ。

Ｓ）、７．１５−７．２８　（５Ｎ、　ｍ）。

ｆｂ）　　６　（Ｒ）　−（２−（８（Ｓ）　−（α、
α−ジメチルー３−フェニルプロピオニルオキシ）−２
（Ｓ）　、　　６　　（Ｒ）−ジメチル−１，２゜６．
７，８．８ａ　　（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（
Ｓ））エチル）　−４（Ｒ）　−ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）−３，４゜５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−ピランー２−オン実施例１　ｆｃ）の一般的方法に従い、６　（Ｒ）　−
（２−（８（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）、６（Ｒ）−
ジメチル−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−へキサヒ
ドロナフチル−１（Ｓ））エチル）−４（Ｒ）−ジメチ
ル−ｔｅｒｔ−ブチルシリルオキシ−３，４，５，６−
テトラヒドロ−２Ｈ−ビランー２−オン（１，０８ｇ、
　２．５ｍｍｏｆ）及び化合物（４ａ）（０，８９ｇ、
５Ｑａ＋ｍｏｊりを反応させ、所望の生成物を粘稠油状
物として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）　　δ＝０．０７　（６Ｈ，ｓ
）　、０．８７　（９Ｈ。

ｓ）　、４．２９　（Ｈ，ａ＋）　、４．５８　（６Ｈ
，ｍ）、５．３８　（Ｈ，ｍ）、５．４８　（Ｈ，ｍ）
　、５．７６　（Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝　６Ｈｚ、　１０Ｈ
ｚ）、５．９８　（Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１０Ｈｚ）　、７．
１２−７．２７　（５Ｈ，０１）。

ｆｃ）　　６　（Ｒ）　−（２−（８（Ｓ）　−（α、
α−ジメチルー３−フェニルプロピオニルオキシ）−２
（Ｓ）　、　　６　　（Ｒ）−ジメチル−１，２゜６．
７，８．８ａ　　（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（
Ｓ））エチル）−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，
６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビーンー２−オン実施例１（ｄ）の一般的方法に従い、化合物（４ｂ）（
０，４６ｇ、　０．７７ｍｍｏｌ）を非晶質固体の所望
の生成物に変換した。

計算値　（Ｃ，。Ｈ４゜０．）　：Ｃ，？４．９７；　　Ｈ，８，３９゜実測値：　　Ｃ，７５，２１；　　Ｈ，８，６１゜実施
例５６　（Ｒ）−（２−（８（Ｓ）−（α、α−ジメチルー
４′−メトキシフェニルアセチルオキシ）−２（Ｓ）　
、　　６　（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７゜８．８
ａ　　（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ））エチ
ル）−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５゜６−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ビランー２−オンの製遺−−−−−−−
−−−−−−−−−−−−−−ジメチルホルムアミド（
５ｍｌ）中の６　（Ｒ）−（２−（８（Ｓ）−（α、α
−ジメチルー４′−ヒドロキシフェニルアセチルオキシ
）−２（Ｓ）。

６　（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ
）−へキサヒドロナフチル−１（Ｓ））エチル）−４（
Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
Ｈ−ピランー２−オン（４８，７■、０．１　ｍｍｏ　
ｌ　）の攪拌溶液に炭酸カリウム（１３，８■、０．１
ｍｎ＋ｏＪ）を加え、反応混合物を環境温度下で３０分
間攪拌した。次いで反応混合物にヨウ化メチル（２８，
＋■、０．２　ｍｍｏ　ｌ　）を加え、反応混合物を環
境温度下で７時間撹拌した。反応混合物をジエチルエー
テル（１００ｍｌ）に注ぎ、水（２Ｘ１０ｍｊりで洗浄
した。ジエチルエーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥し
、減圧濃縮して、粘稠黄色油状物を得た。油状物を３Ｘ
１５ｃｍシリカゲルカラムのクロマトグラフィーに付し
、１０％アセトン：塩化メチレン（５００ｍｊ２）及び
次いで１５％アセトン：塩化メチレン（５００ｍｌ）で
溶離させ、所望の生成物を非晶質固体として得た。

計算値　（ＣＩ、。Ｈ４゜０６）：Ｃ，７２，５５：　　Ｈ，８，１２゜実測値：　　Ｃ，７２，６０；　　Ｈ，８，５０゜実施
例６〜１１実施例１の一般的方法に従い、下記化合物を適切な置換
酸もしくは酸クロリド及び６　（Ｒ）　−［２−（８（
Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）　、　　６（Ｒ）−ジメチ
ル−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−へキサヒドロナ
フチル−１（Ｓ））エチル）−４（Ｒ）−（ジメチル−
ｔｅｒ　ｔ−ブチルシリルオキシ）−３，４，５，６−
テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー２−オンから製造した。

イ６　　　　　　　　　６　　　（Ｒ）　　−（２−（８
（Ｓ）　　　−＜　　α、　　α　−ジメチル−４７−
ヒドロキシメチルフエニルアセチルオキシ）　−２（Ｓ
）　、　　６　（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７，８
，８ａ（Ｒ）−へキサヒドロナフチル−１（Ｓ））エチ
ル）４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４゜５．６−チトラヒ
ドロー２Ｈ−ピラン−２−オン計算値　（ＣＩ。Ｈ４゜０６・％Ｈｔｏ）：Ｃ，７１，
９０；　　Ｈ，８，１５゜実測値：　　Ｃ，７１，７９，）１，８．２７゜７　　
　６　（Ｒ）　−（２−（８（Ｓ）　−（α、α−ジメ
チルー４′−ヒドロキシ−３′−フル　　９オロフエニ
ルアセチルオキシ）−２（Ｓ）。

６　（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７，８゜８ａ（Ｒ
）−へキサヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル）　−４
（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−ビランー２−オン計算値　（Ｃ□Ｈ３？ＦＯ＆・０．２　ＧＨｚＣｌ　ｚ
）　：Ｃ，６７，７５：　　Ｈ，７，２８゜実測値：　　Ｃ，６７，６７；　　Ｈ，７，３２゜８　
　　６　（Ｒ）　−（２−（８（Ｓ）　−（α、α−ジ
メチルー４′−エトキシフェニルアセチ　　ェロルオキ
シ）　−２（Ｓ）　、　　６　　（Ｒ）−ジメチル−１
，２，６，７，８，８ａ　（Ｒ）　−ヘキサヒドロナフ
チル−１（Ｓ））エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３
，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー２−オン
計算値　（Ｃ３＋Ｈ４ｚＯｂ・！４ＨｚＯ）：Ｃ，７２
，２７；　　Ｈ，８，３２゜実測値：　　Ｃ，？２．１７：　　Ｈ，８，５４゜６　
（Ｒ）−（２−（８（Ｓ）−（α、α−ジメチルー３−
（４’−ヒドロキシフェニル）プロピオニルオキシ）−
２（Ｓ）、６（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７，８゜
８ａ（Ｒ）−へキサヒドロナフチル−１（Ｓ））エチル
）−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ビランー２−オン計算値　（Ｃ２゜Ｈ４゜０６　　・’ＡＣａＨ＋。０）
：Ｃ，１２，２７：　　Ｈ，８，３２゜実測値：　　Ｃ，７１，９６，Ｈ，８，３１゜６　（Ｒ
）−（２−（８（Ｓ）　−（α、α−ジメチルー３−（
３’、５’−ジヒドロキシフェニル）プロピオニルオキ
シ）−２（Ｓ）、６　　（Ｒ）−ジメチル−１，２，６
゜７．８．８ａ　　（Ｒ）−へキサヒドロナフチル−１
（Ｓ））エチル：ｌ−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー２−オン計算値　（Ｃ３０Ｈ４００？　　・％ＣＨｚＣｌ　ｚ　
）　　：Ｃ，６５，９９；　　Ｈ，７，４４゜実測値：　　Ｃ，６６，３３；　　Ｈ，７，２９゜１１
　　　６　　（Ｒ）−（２−（８（Ｓ）−（α、α−ジ
メチルー４−フェニルブチリルオキシ）−２（Ｓ）　、
　　６　　（Ｒ）−ジメチル−１，２゜６．７，８．８
ａ　　（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ））エチ
ル）　−４（Ｒ）　−ヒドロキシ−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピランー２−オンｍ、ｐ、１５７　１９０℃ 計算値　（Ｃ３１Ｈ４□０．）：Ｃ，’？５．２７；　　　Ｈ，８，５６゜実測値：　　
Ｃ，７５，２１，Ｈ，８，７６゜実施例１２〜２６実施例１の一般的方法に従い、下記化合物は適切な置換
酸もしくは塩クロリド及びコムバクチン、メビノリン及
びそれらのジヒドロ並びにテトラヒドロ類似体とから製
造される。

表−」− 止金間ｔｊ−口ＬＬＬ進イど圀　　　　　　Ｔ　　　　　　　　　　エＬ　互
　　上　　土ｔｊ−ΩＬＬと表−１１［Ｌｄｂ＝二重結合止金隻　　　　　Ｔ　　　　　　　　ｈ　　ｈ　　ｈ　
　土　互　エ　エ麦−」−」１色）止金生Ｔ　　　　　　　　　ｈＴ！、ｈａ　　ｂ　　ｃ
実施例２７ヒ人　■のアルカリ　びアルカリ　　　の１′告エタノ
ール（２ｍｊり中の実施例１（ｄ）からのラクトン（４
２■）溶液にＮａＯＨ水溶液（１当量）ｌ　ｔｍ（ｌを
加える。室温で１時間後、混合物を減圧乾固し、化合物
■のナトリウム塩を得る。

同様に、カリウム塩は水酸化カリウム１当量を用いて、
カルシウム塩はＣａ０１当量を用いて製造する。

実施例２８Ｕ　　■のメチルエステル無水エタノール１００ｍｆ中の実施例１（ｄ）からのラ
クトン４００■溶液に無水メタノール中の０、　１　Ｍ
ナトリウムメトキシド１０ｍｊ！を加える。

し、酢酸エチルで２回抽出し、酢酸エチルを無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧留去して、化合物■のメチルエ
ステルを得る。

同様に、同等量のプロパツール、ブタノール、イソブタ
ノール、ｔ−ブタノール、アミルアルコール、イソアミ
ルアルコール、２−ジメチルアミノエタノール、ベンジ
ルアルコール、フェネタノール、２−アセトアミドエタ
ノールその他の使用により、相当するエステル類が得ら
れる。

実施例２９ヒドロキシ　の１゛１実施例２７からの化合物■のナトリウム塩をエタノール
−水（１：１）２＋ｏ１に再溶解し、ＩＮ塩酸１０ａ＋
ｊ！に加え、ヒドロキシ酸を酢酸エチルで抽出する。後
者の溶媒を一度水洗し、乾燥し、３０℃を超えない浴温
で減圧留去する。得られるヒドロキシ酸を放置して徐々
にラクトンに変換する。

実施例３０本発明の組成物の具体例として、実施例１（ｄ）からの
ラクトン２０■を微細ラクトースと配合し、総量５８０
〜５９０■を０号硬質ゼラチンカプセルに充填する。

実施例３１〜３３人　Ａ，　Ｂ，　Ｃの′浩酢酸エチル（１００ｍＡ’）中の化合物９　（４９６■
、１．　０　ｍｍｏ　ｌ　）溶液をＰ　ｔ　Ｏ２（５　
０　０ａｇ）の存在下５０ｐｓｉで２日間水素添加した
。触媒を濾去し、濾液を乾燥濃縮して、粘稠黄色油状物
を得た。油状物を４Ｘ１５ｃｍシリカゲル（２３０−４
００メツシユ）カラムのクロマトグラフィーに付した。

１０％アセトン／塩化メチレン（２１）及び次いで２０
％アセトン／塩化メチレンで溶離し、化合物Ａ，Ｂ及び
Ｃ含有の粘稠油状物を得た。

この混合物を次いでアルテックス・ウルトラスフィアー
−オクチル（Ａｌｔｅｘ　Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ−Ｏ
ｃｔｙｌ）　５ｐカラム（１　０ｍｍＸ　２５ｃｍ）の
クロマトグラフィーに付した。５＋ｎ１／ｍｉｎで注入
されるアセトニトリル／ＨｚＯ　（１　：　１）により
溶離し、純度９９％以上の化合物Ａ（溶出時間２６．５
分）、化合物Ｂ（溶出時間３０．６分）及び化合物Ｃ（
溶出時間４５．２分）を得た。

化合物Ａ：６　　（Ｒ）−　（２−　　（８　　（Ｓ）−　　（α
，αージメチルー３−（４−ヒドロキシフェニル）プロ
ピオニルオキシ）　−２　　（Ｓ）　、　　６　　（Ｓ
）−ジメチル−１、２，３．４，４ａ　　（Ｒ）、５，
６，７，８。

８ａ（Ｓ）−デカヒドロナフチル−１（Ｓ））エチル）
　−４　（Ｒ）−ヒドロキシ−３．４，５．６−テトラ
ヒドロ−２Ｈーピランー２ーオン、非晶質固体、ＰＭＲ
　（ＣＤＣ　ｌ　ｓ）　　δ０．８０　（３Ｈ，　ｄ，
　Ｊ＝７Ｈ２）、０、９４　（３Ｈ，　ｄ．　Ｊ＝７Ｈ
ｚ）　、１．１０　（３Ｈ．　ｓ）、１．１６　（３Ｈ
。

Ｓ）、４．３３　（Ｈ，　ｍ）　、４．４７　（Ｈ，　
ｍ）　、４．８９　（ｔ（、　ｂｄ。

Ｊ＝１２Ｈｚ）　、６．７３　（２８，　ｄ，　Ｊ＝８
Ｈｚ）　、６．９６　（２８，　ｄ。

Ｊ＝８１１ｚ　）。

計算値（ＣＩ。：Ｌ，Ｏｂ）　　：　Ｃ．　７１．９７
；　　１１，　８．８６。

実測値：　Ｃ．　７１．４３．　　Ｈ．　８．９０。

化合物Ｂ：６　　（Ｒ）　　−（２−（８（Ｓ）−（α、α−ジメ
チルー３−（４’−ヒドロキシフェニル）プロピオニル
オキシ）−２（Ｓ）、６（尺）−ジメチル−１，２，３
，５，６，７，８，８ａ　（Ｒ）−オクタヒドロナフチ
ル−１（Ｓ））エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー２−オン、
非晶質固体、ＰＭＲ（ＣＤＣｌ　３）　　δ０．６９　
（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、０．９３（３）１．　ｄ
、　Ｊ＝７Ｈ２）、１．１０　（３Ｈ，ｓ）、１．２０
　（３Ｈ，ｓ）、４．４２　（Ｈ，ｍ）　−４，６０（
Ｈ，ｍ）　、５．２２　（Ｈ，ｂｓ）、５．４３　（Ｈ
，ｂｓ）、６．７２　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈ２）　、
７．０１　（２Ｂ。

ｄ、　Ｊ＝８）１ｚ）。

計算値（Ｃ３ｏＨ４ｚＯａ　・０．４８ｚＯ）　：Ｃ，
？１．２３；　　Ｈ，８，５３実測値：　　Ｃ，？１．４４；　　Ｈ，８，８２化合物
Ｃ：６　　（Ｒ）−（２−［８（Ｓ）−（α、α−ジメチル
ー３−（４’−ヒドロキシフェニル）プロピオニルオキ
シ）　−２（Ｓ）　、　　６　（Ｓ）−ジメチル−１，
２，３，４，４ａ　　（Ｓ）、５，６，７．８゜８ａ（
Ｓ）−デカヒドロナフチル−１（Ｓ））エチル）−４（
Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
Ｈ−ビランー２−オン、ｍ、ｐ。

２１０−２１１℃、ＰＭＲ（ＣＤＣＩｔｓ）　　６０．
７６　（３Ｈ。

ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）　、１．０１　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝
７Ｈｚ）　、１．１４　（３Ｈ。

Ｓ）、１．２６　（３Ｈ，ｓ）　、４．４５　（２Ｈ，
ｍ）、５．００　（Ｈ。

ｂｓ）　、６．７３　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ−８Ｈｚ）　、
７．０８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８８２　）　。

計算値（ＣＳ。ＨａａＯｈ・０．２５　Ｈ２Ｏ）　　：
Ｃ，７１，３２；　　Ｈ，８，８８実測値：　Ｃ，？１．３６；　　Ｈ，８，７８前記プロ
トコールによる化合物Ａ、Ｂ及びＣの相対的活性能は、
それぞれ１．０．５５及び１１７であった。

実施例３４６　　（Ｒ）−（２−（８（Ｓ）−（α、α−ジメチル
ー３−（４’−ヒドロキシフェニル）プロピオニルオキ
シ）　−２（Ｓ）　、　　６　（Ｒ）−ジメチル−１，
２，３，４，６，７，８，８ａ　　（Ｓ）−オクタヒド
ロナフチル−１（Ｓ））エチル）−４（Ｒ）−ヒドロキ
シー３．４，５．６−チトラヒドロー１上二」辷し４二
叉二ｊｊグ提Ｉｌｌ　Ｉ＃−一一一−−−−−ウィルキ
ンソン（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ）触媒（４００ｍｇ）含有
の５０％エタノール／トルエン溶液（５０ＩＩｌｌ）を
４０ｐｓｉで１時間水素添加した。化合物９を加え、溶
液を４０ｐｓｉで２日間水素添加した。

反応混合物を濾過し、濾液を褐色油状物まで濃縮し、こ
れをエーテル（１００＋＋１１）中で攪拌した。

得られる混合物を濾過し、濾液を減圧留去し、粘稠黄褐
色油状物を得、これをチオ尿素（３２５■）含有トルエ
ン（５０ｍｊりに溶解した。この混合物を２時間加熱後
（７５℃）、冷却しく０℃）、濾過した。濾液を濃縮し
て黄色粘稠油状物（０，６ｇ）を得、これを４Ｘ１５ｃ
ｍシリカゲル（２３〇−４００メソシユ）カラムのクロ
マトグラフィーに付した。大気圧下２０％アセトン／塩
化メチレンで溶離し、標題化合物を無色固体として得た
。

エーテル／ヘキサンから結晶化し、分析試料を得た。ｍ
、ｐ、１５０　１５２℃、ＰＭＲ（ＣＤＣｌ　３）　　
δ０．８３　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７１１ｚ）、１．０１
　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、１．１２　　（３Ｈ，
ｓ）、１．２３　　（３Ｈ，ｓ）、４．４１　　（Ｈ，
ｍ）　　、４．５０　　（Ｈ，ｎ＋）　　、５．１９　
　（Ｈ，ｍ）　　、５．３７　　（Ｈ，ｂｓ）、６．７
３　　（２８，ｄ、　　Ｊ＝８Ｈｚ）　　、７．１５　
　（２Ｂ、　　ｄ、　　Ｊ＝８Ｈｚ）　　。

計算値（ＣＳ。Ｈ４□０６）：　　Ｃ，７２，２６；　
　Ｈ，８，４９゜実測値：　　Ｃ，？２．３１：　　Ｈ
＋　８．７８゜前記プロトコールによる相対的活性能は
１８３であった。

実施例３５〜４１実施例１の一般的方法に従い、下記化合物を適切な置換
酸もしくは酸クロリド及び６　　（Ｒ）　−（２−（８
（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）　、　　６（Ｒ）−ジメ
チル−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−へキサヒドロ
ナフチル−１（Ｓ））エチル）−４（Ｒ）−（ジメチル
−ｔｅｒ　ｔ−ブチルシリルオキシ”）−３，４，５，
６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビランー２−オンから製造し
た。

止金立米３５　　６（＋’２）−（２−（８（Ｓ）−Ｉα５　α
−ジメルー３−（２’−ヒドロキシフェニル）プロピオ
ニルオキシ）−２（Ｓ）。

６（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７゜８．３ａ　　（
Ｒ）−へキサヒドロナフチル　　３７−１（Ｓ））エチ
ル）−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピランー２−オン計算値（Ｃ，。Ｈ４゜０．・Ｈ，Ｏ）　：Ｃ，？０．０
１；　　Ｈ，８，２３゜実測値：Ｃ，６９，９３；　　Ｈ，８，１９゜相対的活
性能１６７３６　　６（Ｒ）−（２−（８（Ｓ）−（α、α−ジメ
今ルー３−（４’−メトキシカルボニルフェニル）プロ
ピオニルオキシ〕−２（Ｓ）　、　　６　　（Ｒ）−ジ
メチル−１，２゜６．７．８．８ａ　　（Ｒ）−ヘキサ
ヒドロ　　３８ナフチル−１（Ｓ））エチル）−４（Ｒ
）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ
−ピランー２−オン計算値（Ｃ３□Ｈ４□０７）：Ｃ，？１．３５；　　Ｈ，７，８６゜実測値：　Ｃ，７１，０５；　　ｕ、　７．９２゜相対
的活性能８８６　（Ｒ）−（２−（８（Ｓ）−（α、α−ジメチルー
３−（４’−メチルチオフェニル）プロピオニルオキシ
）−２（Ｓ）。

６（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７゜８．８ａ　　（
Ｒ）−へキサヒドロナフチル−１（Ｓ））エチル）　−
４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ
−２Ｈ−ピランー２−オン計算値（Ｃｓ＋Ｈ４ｚｏｓｓ）　：Ｃ，７０，６８；　　Ｈ，８，０４゜実測値：Ｃ，７０，４５；　　Ｈ，８，４２゜相対的活
性能５３６　（Ｒ＞　−（２−（８（Ｓ）−（α、α−ジメチル
ー３−（４’−メチルスルフィニルフェニル）プロピオ
ニルオキシ〕−２（Ｓ）　、　　６　　（Ｒ）−ジメチ
ル−１゜２．６，７，８，３ａ　　（Ｒ）−ヘキサヒド
ロナフチル−１（Ｓ））エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキ
シ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー２
−オン計算値（Ｃ３１Ｈ４□ＯｉＳ　・０．５　Ｈｔｏ
）　：Ｃ，６７，４８；　　Ｈ，７，８６゜実測値：　Ｃ，６７，４９；　　）ｌ、　８．１２゜相
対的活性能８０３９　　６（Ｒ）−（２−（８（Ｓ）−（α、α−ジメ
チルー３−（４’−メチルスルフィニルフェニル）プロ
ピオニルオキシ〕−２（Ｓ）　、　　６　　（Ｒ）−ジ
メチル−１゜２．６，７，８．８ａ　　（Ｒ）−ヘキサ
ヒドロナフチル−１（Ｓ））エチル〕−４（Ｒ）−ヒド
ロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
ー２−オン計算値（Ｃ３１Ｈ４□０７Ｓ）　：Ｃ，６６，６４；　　Ｈ，７，５８゜実測値：　Ｃ，６６，２８；　　）Ｉ、　？、７５゜相
対的活性能８０４０　　６（Ｒ）−（２−（８（Ｓ）−（α、α−ジメ
チルー３−フェニルブチリルオキシ）　−２（Ｓ）　、
　　６　（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７，８，８ａ
　　（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ））エチル
〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５゜６−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピランー２−オンジアステレオマーＡ及びＢ計算値（Ｃ３１Ｈ４！Ｏ５）　　：Ｃ，７５，２７；　　Ｈ，８，５６゜実測値：（、７５，１６；　　Ｈ，８，４６゜相対的活
性能５７４１　　６　（Ｒ）　−（２−（８（Ｓ）　−（α、α
−ジメチルー３−フェニルブチリルオキシ”）　−２（
Ｓ）　、　　６　（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７，
８，８ａ　　（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）
）エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５゜６−
テ°トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンジアステレオマーＡ計算値（Ｃ３＋Ｈ４ｚＯｓ）　　：（１：、？５．２７；　　　Ｈ，８，５６゜実測値：Ｃ
，７５，３８；　　Ｈ，８，９４゜相対的活性能４５出願人　　メルク°　エンド　カムパニーインコーボレ
ーテツド

Claims

【特許請求の範囲】１、下記一般構造式（ I ）又は（II）で示される化合
物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）〔上記式中、ｎは０〜５である；Ｒ＾１はＣ＿１＿−＿３アルキルである；Ｒ＾２は水素又はＣ＿１＿−＿３アルキルである；Ｒ＾
３及びＲ＾４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ＿１＿−
＿３アルキル、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル、フェニ
ル又は置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）であり
、ｎが２〜５の場合には、Ｒ＾３及びＲ＾４の各々はそ
れぞれ独立して水素、Ｃ＿１＿−＿３アルキル、Ｃ＿３
＿−＿７シクロアルキルであるか、あるいはＲ＾３及び
Ｒ＾４のいずれか一方はフェニル又は置換フェニルであ
る；Ｒ＾５は水素又はヒドロキシである；Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、トリ
フルオロメチル、Ｃ＿１＿−＿３アルキル、ニトロ、シ
アノ、あるいはａ）Ｒ＾６Ｏ（ＣＨ＿２）＿ｍ（ｍは０〜３であり、Ｒ
＾６は水素、Ｃ＿１＿−＿３アルキル又はヒドロキシ−
Ｃ＿２＿−＿３アルキルである）；ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼、又は▲数式、
化学式、表等があります▼（Ｒ＾７は水素、Ｃ＿１＿−＿３アルキル、ヒドロキシ−Ｃ＿２＿
−＿３アルキル、フェニル、ナフチル、アミノ−Ｃ＿１
＿−＿３アルキル、Ｃ＿１＿−＿３アルキルアミノ−Ｃ
＿１＿−＿３アルキル、ジ（Ｃ＿１＿−＿３アルキル）
アミノ−Ｃ＿１＿−＿３アルキル、ヒドロキシ−Ｃ＿２
＿−＿３アルキルアミノ−Ｃ＿１＿−＿３アルキル又は
ジ（ヒドロキシ−Ｃ＿２＿−＿３アルキル）アミノ−Ｃ
＿１＿−＿３アルキルである）；ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾８は水素
、Ｃ＿１＿−＿３アルキル、ヒドロキシ−Ｃ＿２＿−＿
３アルキル、Ｃ＿１＿−＿３アルコキシ−Ｃ＿１＿−＿
３アルキル、フェニル又はナフチルである）；ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾９及びＲ＾１
＾０は、それぞれ独立して、水素、Ｃ＿１＿−＿３アルキル、ヒドロ
キシ−Ｃ＿２＿−＿３アルキルであるか、あるいはそれ
らが結合する窒素原子と一緒に、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はチオモルホリニルから選択される複素環基を形成する）ｅ）Ｒ＾１＾１Ｓ（Ｏ）＿ｐ（ＣＨ＿２）＿ｍ（ｐは０
〜２であり、Ｒ＾１＾１は水素、Ｃ＿１＿−＿３アルキ
ル、アミノ、Ｃ＿１＿−＿３アルキルアミノ又はジ（Ｃ
＿１＿−＿３アルキル）アミノである）；から選択される基である；Ａは▲数式、化学式、表等があります▼又はＲ＾１＾２
ＣＨ（Ｒ＾１＾２は水素又はヒドロシキ）である；Ｂは▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾１＾３は
水素又はヒドロキシ）である；そしてａ、ｂ、ｃ及びｄは一重結合を表わし、ａ、ｂ、ｃもし
くはｄの１つは二重結合を表わし、ａ及びｃの双方又は
ｂ及びｄの双方は二重結合を表わすが、但しａが二重結
合の場合にＡは▲数式、化学式、表等があります▼又は
▲数式、化学式、表等があります▼であり、ｄが二重結
合の場合にＢは▲数式、化学式、表等があります▼であ
る；並びにＺは、水素、Ｃ＿１＿−＿５アルキル、あるいはフェニ
ル、ジメチルアミノ又はアセチルアミノからなる群のい
ずれかで置換されたＣ＿１＿−＿５アルキルである〕又は、Ｚが水素である式（II）の化合物の薬学上許容さ
れる塩。２、Ｒ＾１がメチルである；Ｒ＾５が水素である；Ｘ及びＹが、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、トリ
フルオロメチル、Ｃ＿１＿−＿３アルキル、Ｃ＿１＿−
＿３アルコキシ又はヒドロキシである；並びにＲ＾１＾３が水素である；特許請求の範囲第１項記載の化合物。３、ｎが０である；Ｒ＾２がメチルである；Ｒ＾１＾２が水素である；並びにａ、ｂ、ｃ及びｄのすべてが一重結合を表わし、又はｂ
及びｄの双方が二重結合である；特許請求の範囲第２項記載の化合物。４、Ｘが水素又はヒドロキシである；並びにＹが水素、
ハロゲン、Ｃ＿１＿−＿３アルキル、Ｃ＿１＿−＿３ア
ルコキシ又はヒドロキシである；特許請求の範囲第３項記載の化合物。５、（１）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（α，α−ジ
メチルフェニルアセチルオキシ）−２（Ｓ）、６（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７，８，８
ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ− ２Ｈ−ピラン−２−オン；（２）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（α，α−ジメチ
ル−４′−ヒドロキシフェニルアセチルオキシ）−２（Ｓ）、６（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）− ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）
−ヒドロキシ−３，４，５，６ −テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン；（３）６（
Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（α，α−ジメチル−３′−
ヒドロキシフェニルアセチルオキシ）−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）− ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）
−ヒドロキシ−３，４，５，６ −テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン；（４）６（
Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（α，α−ジメチル−４′−
ヒドロキシメチルフェニルアセチルオキシ）−２（Ｓ），６（Ｒ） −ジメチル−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−
４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−２ −オン；（５）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（α，α−ジメチ
ル−４′−ヒドロキシ−３′−フルオロフェニルアセチルオキシ）−２（Ｓ），６（Ｒ）−
ジメチル−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒ
ドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ −３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ− ピラン−２−オン；（６）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（α，α−ジメチ
ル−４′−メトキシフェニルアセチルオキシ）−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕 −４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６ −テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン；（７）６（
Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（α，α−ジメチル−４′−
エトキシフェニルアセトキシ）−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル− １、２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン；又はそれらの相当する遊離ヒドロキシ酸；である、特許請求の範囲第４項記載の化合物。６、ｎが１である；Ｒ＾１＾２が水素である；Ｘが水素又はヒドロキシである；並びにＹが水素、ハロゲン、Ｃ＿１＿−＿３アルコキシ又はヒ
ドロキシである；特許請求の範囲第２項記載の化合物。７、（１）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（α，α−ジ
メチル−３−フェニルプロピオニルオキシ）−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７
，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキ
シ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン；（２）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−〔（α，α−ジメ
チル−３−（４′−ヒドロキシフェニル）プロピオニルオキシ〕−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）
−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ −３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ− ピラン−２−オン；（３）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−〔α，α−ジメチ
ル−３−（３′，５′−ジヒドロキシフェニル）プロピオニルオキシ）−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７，８，８
ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ− ２Ｈ−ピラン−２−オン；又はそれらの相当する遊離ヒドロキシ酸である、特許請求の範囲第６項記載の化合物。８、６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−〔（α，α−ジメチ
ル−４−フェニルブチリルオキシ）２（Ｓ），６（Ｒ）
−ジメチル−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサ
ヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒド
ロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−２−オン又はその相当する遊離ヒドロキシ酸である、
特許請求の範囲第２項記載の化合物。９、特許請求の範囲第１項記載の化合物の無毒性治療有
効量及び薬学上許容される担体からなる、コレステロー
ル低下脂質低下薬学組成物。１０、治療学的活性成分が（１）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（α，α−ジメチ
ルフェニルアセチルオキシ）−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７，８，８
ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ− ２Ｈ−ピラン−２−オン；（２）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（α，α−ジメチ
ル−４′−ヒドロキシフェニルアセチルオキシ）−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）− ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）
−ヒドロキシ−３，４，５，６ −テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン；（３）６（
Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（α，α−ジメチル−３′−
ヒドロキシフェニルアセチルオキシ）−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）− ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）
−ヒドロキシ−３，４，５，６ −テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン；（４）６（
Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（α，α−ジメチル−４′−
ヒドロキシメチルフェニルアセチルオキシ）−２（Ｓ），６（Ｒ） −ジメチル−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−
４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−２ −オン；（５）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（α，α−ジメチ
ル−４′−ヒドロキシ−３′−フルオロフェニルアセチルオキシ）−２（Ｓ），６（Ｒ）−
ジメチル−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒ
ドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ −３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ− ピラン−２−オン；（６）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（α，α−ジメチ
ル−４′−メトキシフェニルアセチルオキシ）−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕 −４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６ −テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン；（７）６（
Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（α，α−ジメチル−４′−
エトキシフェニルアセトキシ）−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル− １，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン；（８）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（α，α−ジメチ
ル−３−フェニルプロピオニルオキシ）−２（Ｓ），６
（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−
ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ− ２Ｈ−ピラン−２−オン；（９）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（α，α−ジメチ
ル−４′−ヒドロキシフェニルアセチルオキシ）−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）− ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）
−ヒドロキシ−３，４，５，６ −テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン；（１０）６
（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−〔α，α−ジメチル−３−
（３′，５′−ジヒドロキシフェニル）プロピオニルオキシ〕−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７，８，８
ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ− ２Ｈ−ピラン−２−オン；（１１）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（α，α−ジメ
チル−４−フェニルブチリルオキシ） −２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７，８
，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）− ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン；又はそれらの相当する遊離ヒドロキシ酸からなる群より選択される、特許請求の範囲第９項記載
の組成物。１１、下記一般構造式（ I ）は（II）で示される化合
物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）〔上記式中、ｎは０〜５である；Ｒ＾１はＣ＿１＿−＿３アルキルである；Ｒ＾２は水素又はＣ＿１＿−＿３アルキルである；Ｒ＾
３及びＲ＾４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ＿１＿−
＿３アルキル、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル、フェニ
ル又は置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）であり
、ｎが２〜５の場合には、Ｒ＾３及びＲ＾４の各々はそ
れぞれ独立して水素、Ｃ＿１＿−＿３アルキル、Ｃ＿３
＿−＿７シクロアルキルであるか、あるいはＲ＾３及び
Ｒ＾４のいずれか一方はフェニル又は置換フェニルであ
る；Ｒ＾５は水素又はヒドロキシである；Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、トリ
フルオロメチル、Ｃ＿１＿−＿３アルキル、ニトロ、シ
アノ、あるいはａ）Ｒ＾６Ｏ（ＣＨ＿２）＿ｍ（ｍは０〜３であり、Ｒ
＾６は水素、Ｃ＿１＿−＿３アルキル又はヒドロキシ−
Ｃ＿２＿−＿３アルキルである）；ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化
学式、表等があります▼（Ｒ＾７は水素、Ｃ＿１＿−＿３アルキル、ヒドロキシ−Ｃ＿２＿
−＿３アルキル、フェニル、ナフチル、アミノ− Ｃ＿１＿−＿３アルキル、Ｃ＿１＿−＿３アルキルアミ
ノ−Ｃ＿１＿−＿３アルキル、ジ（Ｃ＿１＿−＿３アル
キル）アミノ−Ｃ＿１＿−＿３アルキル、ヒドロキシ−
Ｃ＿２＿−＿３アルキルアミノ−Ｃ＿１＿−＿３アルキ
ル又はジ（ヒドロキシ−Ｃ＿２＿−＿３アルキル）アミ
ノ−Ｃ＿１＿−＿３アルキルである）；ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾８は水素
、Ｃ＿１＿−＿３アルキル、ヒドロキシ−Ｃ＿２＿−＿
３アルキル、Ｃ＿１＿−＿３アルコキシ−Ｃ＿１＿−＿
３アルキル、フェニル又はナフチルである）；ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼、（Ｒ＾９及びＲ＾
１＾０は、それぞれ独立して、水素、Ｃ＿１＿−＿３アルキル、ヒドロ
キシ−Ｃ＿２＿−＿３アルキルであるか、あるいはそれ
らが結合する窒素原子と一緒に、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はチオモルホリニルから選択される複素環基を形成する）ｅ）Ｒ＾１＾１Ｓ（Ｏ）＿ｐ（ＣＨ＿２）＿ｍ（ｐは０
〜２であり、Ｒ＾１＾１は水素、Ｃ＿１＿−＿３アルキ
ル、アミノ、Ｃ＿１＿−＿３アルキルアミノ又はジ（Ｃ
＿１＿−＿３アルキル）アミノである）；から選択される基である；Ａは▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾１＾２は
水素又はヒドロシキ）である；Ｂは▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾１＾３は
水素又はヒドロキシ）である；ａ、ｂ、ｃ及びｄは一重結合を表わし、ａ、ｂ、ｃもし
くはｄの１つは二重結合を表わし、ａ及びｃの双方又は
ｂ及びｄの双方は二重結合を表わすが、但しａが二重結
合の場合にＡは▲数式、化学式、表等があります▼又は
▲数式、化学式、表等があります▼であり、ｄが二重結
合の場合にＢは▲数式、化学式、表等があります▼であ
る；並びにＺは、水素、Ｃ＿１＿−＿５アルキル、あるいはフェニ
ル、ジメチルアミノ又はアセチルアミノからなる群のい
ずれかで置換されたＣ＿１＿−＿５アルキルである〕又は、Ｚが水素である式（II）の化合物の薬学上許容さ
れる塩の製造方法であって、式（４）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中、Ｘ′及びＹ′はそれぞれ上記と同義のＸ及
びＹであるが、但しＸ又はＹがヒドロキシル基を有する
場合には、該基はｔ−ブチルジメチルシリル基として保
護されている〕をテトラブチルアンモニウムフルオリド
及び酸で処理することからなる方法。