JPH03184940A - ７―置換ＨＭＧ―ＣｏＡ還元酵素阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 高コレステロール血症はアテローム性動脈硬化症のよう
な心臓血管虚血疾患の主要な病因要素の１つであること
が知られている。胆汁酸吸収剤はこの症状の治療に用い
られておりやや有効のようであるが大量即ち一度に数グ
ラムを消費せねばならず快適なものではない。

現在市販で入手できるＭＥＶＡＣＯＲ＠　（ロバスタチ
ン）は酵素、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害しコレステ
ロール生合成を抑制することにより機能する非常に有効
な抗高コレステロール血症剤の１つである。

天然発酵産物、メバスタチン及びロバスタチンのほかに
種々のその半合成及び全合成類縁体がある。

天然化合物及びそれらの半合成類縁体は次の一般構造式
を有する。

９ 〔式中 Ｒ１は水素、Ｃ１〜５アルキル又はフェニル、ジメチル
アミノ又はアセチルアミノからなる群の１つで置換され
た０１〜５アルキルであり、（ＱはＲ”−Ｃ−又はＲ”
−ＣＨ（Ｒ３はＨ又はＯＨでＣＨ。

ある）であり、Ｍは−ＣＨＲ’　　（Ｒ’は水素又はヒ
ドロキシである）であり、ＸはＣＲ５Ｒ’、ＯｌＳ又は
ＮＨ（Ｒ５及びＲ６はＨ，ＯＨ又は０Ｒ７（Ｒ’はホス
ホリル又はアシル部分を表わす）である）である）であ
り、 Ｒ２は水素又はメチルであり、ａ、ｂ、ｃ及びｄは単結
合を表わすか、ａ、ｂ、ｃ又はｄの一つが二重結合を表
わすか又はａとＣの両０ 方か又はｂとｄの両方が二重結合を表わすが、但し、ａ
が二重結合であるときＱは−Ｃ＝又はＣ＝であり、及び
ｄが二重結合でＣＨｓ　　　Ｈ あるときＭは＝Ｃであり、またＲ６又はＲ６がＯＨ又は
ＯＲ７であるか又はＸが０、Ｓ又はＮＨであるときａ、
ｂ及びＣは単結合である。〕米国特許第４．５１７．３
７　ｓ号は、上記一般式のＲ３が 半合成ヒドロキシ含有化合物を開示している。

米国特許第４，５３７，８５９号及び同第４．４４８，
９７９号もまた上記一般式のＲ１が１ 半合成ヒドロキシ含有化合物を開示している。

これらの化合物は対応する非ヒドロキシル化基質上であ
る種微生物の作用により製造される。このような微生物
の１つとしては米国特許第４．５３７，８５９号に記載
されるノカルジア属である。

英国特許第２，０７５．０１３号は上記一般式のＲ３が ＯＨ （Ｒ’はＨ又はＭｅであり、Ｒ２はＨ又はアシルである
）である半合成ヒドロキシ含有化合物を開示している。

２ １９８８年１０月６日に出願された米国特許出願第２５
４，５２５号は上記一般式のＲ１があり、ＲＩＳＲ４、
Ｒ７、Ｒ”及びＲ９ハ広義の有機部分である） である６−置換化合物を開示している。

米国特許第４，６０４，４７２号及び同第４．７３３，
００３号は上記式のＲ３が３ し、Ｙは水素原子又はメチル基を表わし、Ｒ１及びＲ２
は同一か又は異なり各々酸素原子又は式＝Ｎ−ＯＲ’基
（Ｒ”は水素又はアルキル部分である）を表わす）であ
る化合物を開示している。

１９８８年６月２９日に出願された同時係属中の米国特
許出願第２１３，０１０号は上記一般式のＲ＊が （Ｒ’はＨ、アルキル又は置換アルキルであり、Ｒ５及
びＲ６はＨ，ＯＨ又はＯＲ’（Ｒ７はホスホリル又はア
シル部分を表わす）である） である５−酸素飽和化合物を開示している。

０９８８年６月２９日に出願された同時係属中の米国特
許出願第２１２，７６７号は上記一般式のＲ３が ４ （Ｒ’はアルキル又は置換アルキル基であり、Ｒ２及び
Ｒ２はＨ１アルキル又は置換アルキルは０、Ｓ（０）ｎ
又はＮｌ’！’　（Ｒ’はＨ１了ルキル又（よ置換アル
キルである）である） である５−オキ゛六チア及びアザ化合物を開示している
。

本発明は式（Ｉ）及び（ＩＩ） （１） （エエ） 〔式中 ５ Ｒ１は（１）　Ｃ１〜，。アルキル、 （２）１個以上の置換基が （ａ）　　ハロゲン、 （ｂ）　　ヒドロキシ、 （Ｃ）　　Ｃ１〜１ｏアルコキシ、 （ｄｌ　　Ｃ＋＝５アルコキシカルボニル、（ｅｌ　　
Ｃ　＋　−　６アシルオキシ、（ｆ）　　Ｃｓ−婁シク
ロアルキル （ｇ）　　フェニル、 （ｈ）　　置換基がＸ及びＹである置換フェニル、 （ｉ）　　Ｃｌ−ＩｏアルキルＳ（０）ｎ　。

（ｊｌ　　Ｃｓ−，シクロアルキルＳ（０）ｎ、（ト）
フェニルＳ（０）ｎ　。

（１）　　置換基がＸ及びＹである置換フェニルＳ（０
）ｎ　、及び −　オキソ、 から選択される置換Ｃ，〜，。アルキル、（３）　Ｃｌ
〜１。アルコキシ、 （４）　Ｃｚ〜１。アルケニル、 ６ （５）　Ｃ＊〜８シクロアルキル、 （６）１個の置換基が （ａｌ　　Ｃ１〜，。アルキル、 （ｂ）　　置換基が （ｉ）ハロゲン、 （ｉｉ）ヒドロキシ、 （ｉｉ）Ｃ１〜１。アルコキシ、 （ｉｖ）Ｃ１〜Ｓアルコキシカルボニル、（ｖ）Ｃｌ−
ｓアシルオキシ、 （ｖｉ）フェニル、 （ｖｉ）置換基がＸ及びＹである置換フェニル、 （ｖｉ）　Ｃ．−、。アルキルＳ（０）ｎ　。

（ＩＸ）Ｃｓ−ｓシクロアルキルＳ（０）ｎ　。

（ｘ）フェニルＳ（０）ｎ、 （ｘｉ）置換基がＸ及びＹである置換フェニルＳ（０）
ｎ’　、及び （ｘｉｉ）オキソ、 である置換Ｃ，〜，。アルキル、 （Ｃ）　　Ｃ　＋　−　＋　ｏアルキルＳ（０）ｎ　。

７ （ｄ）　　Ｃｓ−ｓシクロアルキルＳ（０）ｎ　。

（ｅｌ　　フェニルＳ（０）ｎ、 ｆｆ）　　置換基がＸ及びＹである置換フェニルＳ（０
）ｎ、 （ｇ）　　ハロゲン、 （ｈ）　　ヒドロキシ、 （ｉｆ　　Ｃ１〜，。アルコキシ、 Ｕ）　　Ｃ１〜５アルコキシカルボニル、（ｋ）　　Ｃ
１〜，アシルオキシ、 （１１　　フェニル、及び …　置換基がＸ及びＹである置換フェニル、 である置換Ｃ，〜８シクロアルキル、 （７）フェニル、 （８）置換基がＸ及びＹである置換フェニル、（９）ア
ミノ、 （１０）　　Ｃｌ〜Ｓアルキルアミノ、（１１）　　ジ
（Ｃ，〜，デアルル）アミノ、（１２）　　フェニルア
ミノ、 （１３）置換基がＸ及びＹである置換フエニ８ ルアミノ、 （１４）　　フェニルＣ８〜１０アルキルアミノ、（１
５）置換基がＸ及びＹである置換フェニルＣｌ−１０ア
ルキルアミノ、 （１６）（ａ）　　ピペリジニル、 （ｂ）　　ピロリジニル、 （Ｃ）　　ピペラジニル、 （ｄ）　　モルホリニル、及び （ｅ）　　チオモルホリニル、 からなる群から選択される基、及び （１７）　　Ｒ，が （ａ）　　Ｃ１〜、。アルキル、 （ｂｌ　　フェニル、及び （Ｃ１置換基Ｘ及びＹである置換フェニル、 から選択されるＲｓＳ　。

である。

Ｒ２及びＲ８は各々独立して （１）　Ｈ。

（２）　ＯＨ。

９ （３）　０Ｒｓ Ｃｌ−ｓアルキルである。

Ｒ７及びＲ８は独立してＨ，Ｃ１〜３アルキル、フェニ
ルＣ１〜、アルキル又はアリール（アリールはフェニル
、ナフチル、ピ リジル、フラニル、チエニル又はＸ及 びＹ基で置換されたフェニル、ナフチ ル、ピリジル、フラニル又はチエニル であるときＲ１はＨではなく、またＲ５がＰ−Ｒ？Ｒ，
であるときＲ７あるいはＲ８はい１ ずれもＨではない。）、 （４）　Ｒ。

（Ｒｇは（Ｄ　Ｃ１〜１０アルキル、 ０ （２）１個以上の置換基が （ａ）　　ハロゲン、 （ｂ）　　ヒドロキシ、 （Ｃ）　　アミノ、 （ｄ）　　Ｃ１〜、アルコキシ、 （ｅ）　　Ｃ１〜、アルコキシカルボニル、（ｆ）　　
Ｃ１〜Ｓアルキルアシルオキシ、（ｇ）　　フェニルア
シルオキシ、 （ｈ）　フェノキシカルボニル、 （ｉ）　　フェニルＣｌ−５アルキルアシルオキシ、 （ｊｌ　　フェニルＣ２〜５アルコキシ、Ｑｃｌ　　Ｃ
１〜５アルキルアミノ、 （１）　　ジ（Ｃｌ−ｓアルキル）アミノ、（ホ）　フ
ェニルアミノ、 （ｎ）　　置換基がＸ及びＹである置換フェニルアミノ
、 （０）　　フェニルＣ３〜、アルキルアミノ、（ｐ）置
換基がＸ及びＹである置換フ ェニルＣ４〜６アルキルアミノ、 １ （ｑｌ　　Ｃ＊−＊シクロアルキル、 （ｒ）　　フェニル、 （Ｓｌ　　置換基がＸ及びＹである置換フェニル （１）　　フェニル５（０）ｎ　。

（ｕ）　　置換基がＸ及びＹである置換フェニル５（０
）ｎ　。

（ｖ）フェニル−〇１〜５フルキル−５（０）ｎ。

（＠　　Ｃｌ−５アルキル５（０）ｎ　。

（Ｘ）　　フェニルアミノアシルオキシ、（ｙ）　　Ｃ
１〜５アルキルアミノアシルオキシ、 （Ｚ）　　ｃ１〜５アルキルアシルアミノ、（ａａ）ジ
（フェニル０１〜．アルキル）ホスホニル、 （ｂｂ）ジ（Ｃｌ−ｓアルキル）ホスフィニル、 （ｃｃ）　Ｃ１〜５アルキル−カルボニル（ｄｄ）カル
ボキシ、 から選択される置換０１〜１ｏアルキルが２ ら選択されるか、又は、 （３）　Ｒ＠が結合している炭素と一緒にＣ５〜６炭素
環状環を表わす）、 からなる群から選択される。

但し、Ｒ２又はＲ３がＯＨ又はＯＲ５であるとき、他方
はＨ１アルキル又はアリールアルキルであり、またＲ２
とＲ３の両方がＨであることはない。

Ｒ４は（１）水素、 （２）ヒドロキシ、 （３）　Ｃ１〜、。アルキル、 （４）１個以上の置換基が （ａ）　　ハロゲン、 （ｂｌ　　ヒドロキシ、 （ｃｌ　　Ｃ１〜、。アルコキシ、 （ｄ）　　Ｃ１〜、アルコキシカルボニル、（ｅ）　　
Ｃ，〜、デアルルアシルオキシ、（ｆ）　　フェニルア
シルオキシ、 （□□□　フェノキシカルボニル、 （ｈ）　　フェニルＣ３〜、アルキルアシルオキシ、３ フェニル０１〜５アルコキシ、 アミノ、 ０１〜５アルキルアミノ、 ジ（Ｃ，〜５アルキル）アミノ、 フェニルアミノ、 置換基がＸ及びＹである置換フェニ ルアミノ、 フェニルＣ３〜５アルキルアミノ、 置換基がＸ及びＹである置換フェニ ルＣ５〜６アルキルアミノ、 ０３〜８シクロアルキル、 フェニル、 置換基がＸ及びＹである置換フェニ ル、 フェニル５（０）ｎ　。

置換基がＸ及びＹである置換フェニ ル５（０）ｎ　１ フェニルＣ３〜５アルキル５（０）ｎ　。

Ｃ１〜５アルキル５（０）ｎ　。

フェニルアミノアシルオキシ、 ４ （７）０１〜．アルキルアミノアシルオキシ、（Ｚ）　
　Ｃ，〜５アルキルアシルアミノ、（ａａ）ジ（フェニ
ル０１〜．アルキル）ホスホニル、 （ｂｂ）ジ（Ｃ１〜、アルキル）ホスフィニル、から選
択される置換Ｃ１〜、。アルキル、であるか、又は、 （５）　Ｒ４が結合している炭素と一緒にＣ６〜６炭素
環状環を表わす。

Ｘ及びＹは独立して ａ）　ＯＨ。

ｂ）ハロゲン、 Ｃ）トリフルオロメチル、 ｄ）　Ｃ１〜、アルコキシ、 ｅ）　Ｃ，〜、アルキルカルボニルオキシ、ｆ）フェニ
ルカルボニルオキシ、 ｇ）　Ｃ１〜、アルコキシカルボニル、ｈ）フェニルオ
キシカルボニル、 ｉ）水素、 Ｄ　Ｃ１〜、アルキル、 ５ から選択される。

Ｚは（１）水素、 （２）　Ｃ１〜５アルキル、 （３）置換基が （ａ）　　フェニル、 （ｂ）　　ジメチルアミノ、及び （Ｃ）　　アセチルアミノ、 から選択される置換Ｃ３〜５アルキル、及び（４）２．
３−ジヒドロキシプロピル から選択される。

ハロゲンはｎ又はＦである。ｎは０，１又は２である。

ａ及びｂは二重結合であるか又はａ及びｂの１つが二重
結合であるか又はａ及びｂの両方が単結合である。〕 又はその医薬的に使用し得る塩のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵
素阻害剤に関する。

詳しく定義される場合を除いて“アルキル”、“アルケ
ニル”、“アシル”アリールオキシ”及び“アルコキシ
”なる用語はそれらの直鎖及び分枝鎖の両方を含む。

６ 本発明の１実施態様は式（Ｉ）及び（ＩＩ）のＲ１が（
１）　Ｃ１〜、。アルキル、 （２）１個以上の置換基が （ａ）　　ハロゲン、 （ｂ）　　ヒドロキシ、 （ＣＩ　　Ｃ１〜、０アルコキシ、 （ｄｌ　　Ｃ１〜５アルコキシカルボニル、（ｅ）　　
Ｃ，〜５アシルオキシ、 ＋ｆ）　　Ｃ，〜８シクロアルキル、 （ｇ）　　フェニル、 伍）置換基がＸ及びＹである置換フェニル、及び （ｉ）　　オキソ、 から選択される置換Ｃ１〜、。アルキル、（３）　Ｃ１
〜８シクロアルキル、 （４）１個の置換基が （ａｌ　　Ｃ１〜１ｏアルキル、 ｆｂ）　　置換基が （ｉ）ハロゲン、 （ｉｉ）ヒドロキシ、 ７ （ｉｉｉ）Ｃ１〜１０アルコキシ、 （ｉｖ）Ｃ１〜Ｓアシルオキシ、 （ｖ）　Ｃ，〜、アルコキシカルボニル、（ｖｉ　）フ
ェニル、 （ｖｉ）置換基がＸ及びＹである置換フェニル、及び （ｖｉ）オキソ、 から選択される置換ＣＩ〜、。アルキル、（Ｃ）ハロゲ
ン、 （ｄｌ　　ヒドロキシ、 （ｅ）　　Ｃ１〜１０アルコキシ、 （ｆｌ　　Ｃ１〜、アルコキシカルボニル、ｆｇ）　　
Ｃ１〜５アシルオキシ、 伍）フェニル、 ｆｉ）　　置換基がＸ及びＹである置換フェニル、から
選択される置換Ｃ３〜、シクロアルキル、（５）フェニ
ルアミノ、 （６）置換基がＸ及びＹである置換フェニルアミノ、 （７）フェニルＣ１〜、。アルキルアミノ、及び８ （８）置換基がＸ及びＹである置換フェニル０１〜１０
アルキルアミノ、 から選択され、 Ｒ２及びＲ２は各々独立して （１）　Ｈ。

（２）　０Ｈ１ （３）　ＯＲｓ フェニルＣ５〜３アルキル又はＣ７〜、アルキルである
。

Ｒ７及びＲ，は独立してＨ，Ｃ，〜、デアルル、フェニ
ルＣ１〜、アルキル又はアリール（アリールはフェニル
、ナフチル、ピリジル、フラニル、チエニル、又はＸ及
びＹで置換されたフェニル、ナフチル、ピリジル、フラ
ニル、又はチエニルである）である。但しＲ５かＣ−０
−Ｒ１であるとき、Ｒ７はＨではなく、９ であるとき、Ｒ７あるいはＲ８は ）、又は Ｃ１〜、。アルキル、 １又は２個の置換基が ハロゲン、 ヒドロキシ、 アミノ、 ０１〜．アルコキシ、 ０１〜．アルコキシカルボニル、 ０１〜６アルキルアシルオキシ、 フェニルアシルオキシ、 フェノキシカルボニル、 フェニル０１〜６アルキルアシルオキ シ、 Ｕ）　　フェニル０１〜５アルコキシ、（ｋｌ　　Ｃ１
〜もアルキルアミノ、 （１）　　ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、−　フェニ
ルアミノ、 ０ （ｎ）　　置換基がＸ及びＹである置換フェニルアミノ
、 （０）　　フェニルＣ１〜５アルキルアミノ、（ｐｌ　
　置換基がＸ及びＹである置換フェニル０１〜６アルキ
ルアミノ、 （ｑｌ　　Ｃｘ−，シクロアルキル、 （ｒ）　　フェニル、 （Ｓｌ　　置換基がＸ及びＹである置換フェニル、 （１）　　フェニル５（０）ｎ　。

（ｕ）　　置換基がＸ及びＹである置換フェニル５（０
）ｎ　。

Ｍ’ニアｚニルＣ１〜５アルキル５（０）ｎ、Ｕ　　Ｃ
１〜、アルキル５（０）ｎ、 （Ｘ）　　フェニルアミノアシルオキシ、（７）０１〜
．アルキルアミノアシルオキシ、（ｚ）　　Ｃ１〜、ア
ルキルアシルアミノ、（ａａ）ジ（フェニルＣｌ−６ア
ルキル）ホスホニル、 （ｂｂ）ジ（Ｃ，〜６アルキル）ホスフィニル１ （ｃｃ）　Ｃ１〜、アルキル−カルボニル、（ｄｄ）カ
ルボキシ、 から選択される置換Ｃ１〜、。アルキルから選択される
か、又は、 （３）　Ｒｅが結合している炭素と一緒にＣ６〜６炭素
環状環を表わす）、 からなる群から選択され、 但し、Ｒ９又はＲ２がＯＨ又はＯＲ，であるとき、他方
はＨ又はＲ６であり、またＲ２とＲ３の両方がＨである
ことはなく、 Ｒ１が（１）水素、 （２）ヒドロキシ、 （３）　Ｃ１〜、。アルキル、 （４）１個以上の置換基が （ａ）　　ハロゲン、 （ｂｌ　　ヒドロキシ、 （Ｃ）　　アミノ、 から選択される置換Ｃ１〜、。アルキル、（５）　Ｒａ
ｔが （ａｌ　　Ｃ，〜Ｓアルコキシ、 ２ （ｂ）　　Ｃ＋　−ｓアルコキシカルボニル、（ｃｌ　
　Ｃ１〜５アルキルアシルオキシ、（ｄ）　　フェニル
アシルオキシ、 （ｅ）　　フェノキシカルボニル、 ｉｆ）　　フェニルＣ１〜Ｓアルキル、（の　フェニル
Ｃ３〜Ｓアルコキシ、 （５）ＣＩ〜５アルキルアミノ、 （ｉ）　　ジ（Ｃ１〜、アルキル）アミン、（ｊ）　　
フェニルアミノ、 （ｋ）　　置換基がＸ及びＹである置換フェニルアミノ
、 （１）　　フェニルＣ１〜５アルキルアミノ、（ホ）置
換基がＸ及びＹである置換フェニルＣ１〜５アルキル、 （１１１Ｃ２〜８シクロアルキル、 （０）フェニル、 （ｐ）　　置換基がＸ及びＹである置換フェニル、（ｑ
）　　フェニル５（０）ｎ　。

（ｒ）　　置換基がＸ及びＹである置換フェニル５（０
）ｎ　。

３ （８１フェニルＣ１〜５アルキルＳ（０’）ｎ　。

（ｔ）　　Ｃ１〜５アルキル５（０）ｎ　。

（Ｕ）　　フェニルアミノアシルオキシ、（ｖ）　　Ｃ
１〜、アルキルアミノアシルオキシ、（ロ）Ｃ１〜５ア
ルキルアシルアミノ、（Ｘ）　　ジ（フェニル０１〜５
アルキル）ホスホニル、 （７）　ジ（Ｃ１〜５アルキル）ホスフィニルから選択
されるＣＨ２ＲＩ２であるか、又は（６）　Ｒ’が結合
している炭素原子と一緒にシクロプロパン環を表わし、 Ｘ及びＹが独立して （ａ）　　ＯＨ。

（ｂ）　　Ｆｌ （Ｃ）トリフルオロメチル、 （ａｌ　　Ｃ１〜１アルコキシ、 （ｅ）　　水素、 げｌ　　Ｃ１〜５アルキル、 から選択される、 化合物の種類である。

４ この実施態様の１種としては式（Ｉ）及び（ＩＩ）のＲ
１がＣｌ−１アルキルであり、 Ｒ４がＨ＝　ＣＨ２、ＣＨ，ＯＨ又はＯＨである化合物
である。

下位種類の化合物の１つとしては、Ｒ２又はＲ２の１つ
がＨであり、もう一方が （ａ）　　ＯＨ。

（ｂ）ＯＲｇ、又は （ｃ）　　Ｒ６ である化合物である。

この下位種類の化合物としては式（Ｉ）及び（ＩＩ）の ル又はフェニル０１〜．アルキルであり、Ｒ１及びＲ８
がＨ３Ｏ＋−ｚアルキル、フェニルＣ３〜３アルキル又
はアリール（アリールはフェニル又はナフチル又はＸで
置換されたフェニル又はナフチルである）であり Ｒ６が（ａ）　　Ｃｌ−＋ｏアルキル、５ （ｂ）　　１又は２個の置換基が （１）　ヒドロキシ、 （２）アミノ、 （３）フェニル、 （４）　Ｃ１〜、アルキル−カルボニル、（５）　Ｃ１
〜、アルキル−アシルオキシ、（ｅ）　Ｃ１〜５アルコ
キシカルボニル、（７）カルボキシ、 から選択される置換Ｃ５〜１０アルキル、である化合物
が例示される。

更にこの下位種類の化合物としては、 Ｒ＋が２−ブチル又は２−メチル−２−ブチルであり、 Ｒ４がＣＨ２である 化合物が例示される。

この下位種類の化合物の具体例は次の化合物である。

（１）　６（Ｒ）　−［２−［８（Ｒ）　−（２，２−
ジメチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ
）−メチル−７（Ｓ）−ヒドロキシ−１，２，６゜６ ７、　８．　８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−−１
（Ｓ）］エチル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４゜５
．６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン、 （２）６（Ｒ）−［２−［８（Ｒ）−（２−メチルブチ
リルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−メチル−
７（Ｓ）−ヒドロキシ−１，２，６，７，８゜８　ａ　
（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−−１’（Ｓ）］エチル
］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン、（３）　６（Ｒ）　−
［２−［８（Ｒ）　−（２，２−ジメチルブチリルオキ
シ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−メチル−７（Ｓ）
−ヒドロキシメチル−■、２゜６．７，８，８ａ（Ｒ）
−ヘキサヒドロナフチル−１　（Ｓ）コエチルコ−４（
Ｒ）−ヒドロキシ−３゜４．５．６−テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−２−オン、 （４）６（Ｒ）−［２−［８（Ｒ）−（２−メチルブチ
リルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−メチル−
７（Ｓ）−ヒドロキシメチル−１，２，６゜７ ７．８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−−１（Ｓ
）］エチル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４５，６−
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン、 （５）　６（Ｒ）　−［２−［８（Ｒ）　−（２，２−
ジメチルブチリルオキシ）、−２（Ｓ）−メチル−６（
Ｓ）−メチル−７（Ｒ）−メチル−１，２，６，７゜８
．８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−−１（Ｓ）］エ
チルコー４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５゜６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン、（６）６（Ｒ）−
［２−［８（Ｒ）−（２−メチルブチリルオキシ）−２
（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−メチル７（Ｒ）−メチル−
１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチ
ル−−１（Ｓ）］］エチルコー４　（Ｒ）−ヒドロキシ
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−
オン、（７）　６（Ｒ）−［２−［８（Ｒ）　−（２，
２−ジメチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６
（Ｓ）−メチル−７（Ｓ）　−（１（Ｓ）−ヒドロキシ
エチル）　−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−へキサ
８ ヒドロナフチル−１（Ｓ）　］エエチル−４（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ２Ｈ−ピラン
−２−オン、 （ｓ）６（Ｒ）−［２−［８（Ｒ）−（２−メチルブチ
リルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−メチル−
７（Ｓ）　−（１（Ｓ）−ヒドロキシエチル）１．２．
Ｌ　　７．Ｌ　　８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−
１（Ｓ）　］エチルコー４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４
，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン、 （９）　６（Ｒ）　−［２−［８（Ｒ）　−（２，２−
ジメチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ
）−メチル−７（Ｓ）　−（１（Ｒ）−ヒドロキシエチ
ル）　−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒド
ロナフチル−−Ｉ　Ｃ８）］エチル］−４（Ｒ）−ヒド
ロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−２−オン、 （１０）６（Ｒ）　−［２−［８（１？）　−（２−メ
チルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−
メチル−７（Ｓ）　−（ｔ（Ｒ）−ヒドロキシエチル）
９ １．２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチ
ル−−１（Ｓ）　］エエチル−４（Ｒ）−ヒドロキシ−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オ
ン、 （１１）６（Ｒ）　−［２−［８（Ｒ）　−（２，２−
ジメチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ
）メチル−７（Ｓ）　−（１（Ｓ）−ヒドロキシベンジ
ル）　−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒド
ロナフチル−−１（Ｓ）　］エチル］　−４（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−２−オン、 （１２）６（Ｒ）　−［２−［８（Ｒ）　−（２−メチ
ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−メ
チル−７Ｃ８”）　−（１（Ｓ）−ヒドロキシベンジル
）−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナ
フチル−−１（Ｓ）］エエチル−４（Ｒ）−ヒドロキシ
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−
オン、 及び対応する開鎖ジヒドロキシ酸及びエステル第２の下
位種類の化合物としてはＲ２又はＲ３の１０ つがＲ６でありもう一方がＯＨ又はＯＲｓである化合物
である。

この下位種類の化合物としては式（Ｉ）及び（ｎ）の キル又はフェニル０１〜！アルキルであり、Ｒ７及びＲ
１がＨ，Ｃ，〜、デアルル、フェニル０１〜２アルキル
又はアリール（アリールはフェニル又はナフチル又はＸ
で置換されたフェニル又はナフチルである）であり、 Ｒ６が（ａｌ　　Ｃ，−、、アルキル、（ｂ）１又は２
個の置換基が （１）ヒドロキシ、 （２）アミノ、 （３）フェニル、 （４）　Ｃ１〜、アルキルカルボニル、（５）　Ｃ，〜
５アルキルアシルオキシ、（ｅ）　Ｃ１〜５アルコキシ
カルボニル、（７）カルボキシ、 ６】 から選択される置換Ｃ１〜、。アルキルである化合物が
例示される。

更にこの下位種類の化合物としては Ｒ１が２−ブチル又は２−メチル−２−ブチルであり、 Ｒ４がＣＨ２である 化合物が例示される。

式（Ｉ）の化合物はロバスタチン、メバスタチン、プラ
バスタチン又はその６−ヒドロキシメチル又は８−アシ
ルオキシ類縁体から図式１〜４の略図に従って製造され
る。

図式１は７−ヒドロキシ化合物への方法を示す。

ヒドロキシル部分は１９８９年３月１３日に出願された
同時係属中の米国特許出願第３２２．３９８号で実施さ
れた変換方法に従ってＯＲ５基のいずれかに変換するこ
とができる。

図式２は式（Ｉ）の７−ヒドロキシメチル類縁体への合
成順序を示す。７−ヒドロキシメチル部分もまたヒドロ
キシルをヨウ化（例えばヨウ素、トリフェニルホスフィ
ン、イミダゾール）し、次２ いでＣＨ２１のＲ６への生成が生じるアルキル又はヘテ
ロ原子部分で求核置換又はラジカル仲介カップリングを
行なうことによりヨードメチル部分に変換することがで
きる。このような方法の１例としてはアルキルハロゲン
化物と有機金属試薬の交差カップリング反応（例えばア
ルキルヨウ化物とリチウムジアルキル銅−ボスナー（Ｐ
ｏｓｎｅｒ）Ｏｒｇ、　Ｒｅａｃｔ。

第２２巻、２５３〜４００頁（１９７５年））がある。

図式３は式（Ｉ）の７−アルキル化合物への経路を示す
。この順序は式（Ｉ）の７−置換Ｒ６化合物を得るため
に順序（３−４）→（３−５）に於てＭｅ［の代わりに
Ｒ６ｒに置き換えることによって一般化することができ
る。

図式４は式■の７−（α−ヒドロキシアルキル）類縁体
への方法を示す。ヒドロキシアルキル部分はまたヒドロ
キシルをヨウ化（例えばヨウ素、トリフェニルホスフィ
ン、イミダゾール）シ、次いでヨウ化アルキルをＲ６に
する求核置換又はラジカル仲介カップリングを行なうこ
とによりヨードア３ ルキル部分に変換することができる。このような方法の
１例としてはアルキルハロゲン化物と有機金属試薬の交
差カップリング反応（例えばアルキルヨウ化物とリチウ
ムジアルキル銅−ポスナーＯｒｇ、　Ｒｅａｃｔ、第２
２巻、２５３〜４００頁（１９７５年））がある。

出発物質のアシル部分か２−メチルブチリル以外である
場合、ロバスタチンのアシル基を加水分解し、ヒドロキ
シル基を米国特許第４．４４４．７８４号の方法に従っ
て適当なアルカノイルハロゲン化物で再エステル化する
ことができる。アルカノイルハロゲン化物は用いつる出
発物質の酸性Ｃ−Ｈ部位をアルキル部分又は他の適当な
親電子基で置換するといった標準転換によって生成する
ことができる。Ｒ４が６−ヒドロキシメチル又は保護ヒ
ドロキシメチルである場合、６−メチルの６−ヒドロキ
シメチルへの変換は、１９８８年１０月６日に出願され
た出願番号第２５４．５２５号の方法に従って達成する
ことができ“５２５″出願には上記図式で出発物質とし
て使用することができる６４ 一α−デスメチルー６−β−メチルロバスタチン誘導体
の製造方法も開示している。

上述の化学転換の反応条件が８−アシルオキシ部分の置
換基に有害である場合、アセトキシ基は保護基として使
用することができ、これは７位か生成した後に加水分解
によって除去して８−ヒドロキシ誘導体を得ることがで
き、次いで米国特許第４．６６１．４８３号に記載され
る一般方法に従ってアシル化することができる。

５ （１） （１−３） 陣（ユ （１−２） （１−リ ６ ６７ （１，，４） 隆（１ ８ （２−５） （＋−２） −（１ （３−２） （３−ｆｆ） 陳（１ （１−２） ｎλ　Ｃ〜Ｃ１０ （ＩＪ） （１−４） （４−５） （４−６） （４−７） 上述の合成経路によって生成された生成物がその化合物
の所望形態でない場合には、その生成物を１種以上の反
応例えば加水分解、ジシリル化、アンモニア分解又はラ
クトン化に常法により委ねることができる。

本発明の化合物の好ましい金属塩は、アルカリ金属例え
ばナトリウム又はカリウムとの塩、アルカリ土類金属例
えばカルシウムとの塩又は他の金属例えばマグネシウム
、アルミニウム、鉄、亜鉛、銅、ニッケル又はコバルト
との塩であり、アルカリ金属、アルカリ土類金属、マグ
ネシウム及びアルミニウム塩が好適であり、ナトリウム
、カルシウム及びアルミニウム塩が最適である。

アミノ酸塩を生成するのに好適なアミノ酸は塩１ 基柱アミノ酸、例えばアルギニン、リシン、α。

β−ジアミノ酪酸又はオルニチンである。

アミノ塩基を生成するのに好適なアミンにはｔ−オクチ
ルアミン、ジベンジルアミン、エチレンジアミン、モル
ホリン及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンが
ある。またアンモニウム塩を生成するのにはアンモニア
が好適である。

エステルは好ましくはアルキルエステル、例えばメチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル又はペンチルエステルであり、メチルエステルが好適
である。しかしながら、所望される場合フェニル−Ｃ１
〜、アルキルのような他のエステルを使用することがで
きる。

式（ＩＩ）のカルボン酸の金属塩は水酸化物、炭酸塩又
は類似の溶媒を式（ＩＩ）のカルボン酸と接触させるこ
とによって得ることができる。使用される水性溶媒は好
ましくは水であるが、水と有機溶媒好適にはアルコール
（例えばメタノール又はエタノール）、ケトン（例えば
アセトン）、脂肪族炭化水素（例えばヘキサン）又はエ
ステル（例２ えば酢酸エチル）との混合液であることができる。

親水性有機溶媒と水の混合液を使用することが好ましい
。このような反応は、通常室温で行なわれるが所望され
る場合加熱又は冷却しながら行なうことができる。

式（ＩＩ）のカルボン酸のアミン塩は水性溶媒中アミン
を式（ＩＩ）のカルボン酸と接触させて得ることができ
る。適当な水性溶媒には水及び水とアルコール（例えば
メタノール又はエタノール）、エステル（例えばジエチ
ルエーテル及びテトラヒドロフラン）、ニトリル（例え
ばアセトニトリル）又はケトン（例えばアセトン）との
混合液があり、この反応の溶媒として水性アセトンを使
用することが好ましい。反応は室温又はこれ以下の温度
で行なうのが好ましく５〜ｌＯ℃の温度がより好ましい
。反応は直ちに完結する。また式（ＩＩ）のカルボン酸
の金属塩（上述の通り得られた）を水性溶媒に溶解する
ことができ、その後所望アミンの鉱酸塩（例えば塩酸塩
）をアミンそのものを式（ＩＩ）のカルボン酸と反応さ
せるときと同様の反３ 応条件を用いて加え、次いで複分解によって所望の生成
物を得る。

式（ＩＩ）のカルボン酸のアミン酸塩は水溶液中アミノ
酸を式（ＩＩ）のカルボン酸と接触させて得ることがで
きる。適当な水溶媒には水及び水とアルコール（例えば
メタノール又はエタノール）又はエステル（例えばテト
ラヒドロフラン）との混合液がある。

式（ＩＩ）のカルボン酸のエステル、好適にはアルキル
エステルは式（ＩＦ）のカルボン酸を適当なアルコール
と、好適には酸触媒例えば鉱酸（例えば塩酸又は硫酸）
、ルイス酸（例えば三フッ化ホウ素）又は酸性イオン交
換樹脂の存在下で接触させて得ることができる。この反
応に使用される溶媒は反応に不利に影響を及はさない限
り、決定的なものではなく、適当な溶媒にはアルコール
そのもの、ベンゼン、クロロホルム、エーテル等がある
。また所望の生成物は式（ＩＩ）のカルボン酸をジアゾ
アルカン（アルカン部分は置換されても又は置換されな
くてもよい）と接触させて得ること４ ができる。この反応は通常酸をジアゾアルカンのエーテ
ル溶液と接触させて行なう。また別法として式（ｎ）の
カルボン酸の金属塩をハロゲン化物好ましくはアルキル
ハロゲン化物と適当な溶媒中で接触させてエステルを得
ることができ、好適な溶媒にはジメチルホルムアミド、
テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド及びアセト
ンかある。

最後に、式（Ｉ）のラクトンから適当なアルコキシドと
無水アルカノール中で反応させてエステルを得ることも
できる。エステルを生成させる反応は全てほぼ室温で行
なうのが好ましいが反応系の種類により必要に応じて加
熱又は冷却しながら反応を行なうことができる。

式（Ｉ）のカルボン酸のラクトンは式（ＩＩ）のカルボ
ン酸を当業者に既知の通常の条件下でラクトン化するこ
とによって得ることができる。

特許を請求した化合物の固有ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻
害活性はＪ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、第２８巻、３４７
〜３５８頁（１９８５年）に発表された試験管内プロト
コールで測定される。

５ 阻害相対力価の評価としてコンパクチン（即ちメバスタ
チン）の数値を１００とし、試験化合物のＩＣｓ。値を
発表された試験管内プロトコールで同時に定量されたコ
ンパクチンのそれと比較した。

特許を請求した化合物の固有ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻
害活性の代表例は次の式（Ｉ）の化合物の相対力価であ
る。

６ 本発明の化合物はヒトに於ける動脈硬化症、高脂血症、
家族性高コレステロール血症及び類似疾患の治療に抗高
コレステロール血症剤として有用である。これらはカプ
セル、錠剤、注射用製剤等の形態で経口又は非経口投与
することができる。

通常経口経路を使用することが望ましい。投与量はヒト
患者の年令、程度、体重及び他の条件に依７ 存して異なってよいが、成人に対する１日の投与量は約
１０〜２０００■（好適には１０−１００■）の範囲内
であり、２〜４回の分割投与量で投与することができる
。

本発明の化合物は胃腸管で再吸収されない形で胆汁酸を
結合することができる医薬的に使用し得る無毒性のカチ
オン重合体と併用投与することもできる。このような重
合体の具体例にはコレスチラミン、コレスチラミン及び
ポリ［メチル−（３トリメチルアミノプロピル）イミノ
−トリメチレンシバライド］がある。本発明の化合物と
これらの化合物の相対量は１：１００〜１　：　１５，
０００である。

式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の無毒性の治療上有効な
量又はその医薬組成物を治療を必要としている患者に投
与することを包含している動脈硬化症、家族性高コレス
テロール血症又は高脂血症の治療方法は本発明の範囲内
に包含される。

次の実施例は式（Ｉ）及び（Ｉｆ）の化合物の製造及び
医薬組成物への混和を具体的に説明するも８ のであるがこれらは本明細書に添えた特許請求の範囲に
示される本発明を限定するものとして見なされるべきで
はない。

実施例１ ６　（Ｒ）−’　［２−［８（Ｒ）−（２，２−ジメチ
ルブチリルオキシ）２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−メチ
ル−７（Ｓ）−ヒドロキシ−１，２゜６、７．８．８ａ
（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−−１（Ｓ）　］エチル
］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ２Ｈ−ピラン−２−オン（１−９）’の製造工程Ａ
　：　６（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−ヒドロキシ−２（
Ｓ）、　６（Ｒ）ジメチル−１，２，６，７，８，８ａ
（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）−エチル］−
４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−２−オン 水６００ｍ１中ロバスタチン８．０ｇ（１９，７８ミリ
モル）とＬ＋０Ｈ−ＨＪ　８．３１ｇ　（１８７，８ミ
リモル）の混合液を窒素雰囲気下還流で５６時間撹拌し
た。この反応混合液を０℃に冷却し、撹拌しながら濃塩
酸２０ｍ１で処理した。次いでこの混合液９ をエーテル２５０ｍｔ’ずつで３回抽出し、合わせた抽
出液を水２００ｒｎｌずつで３回次に飽和食塩水２００
＋＋＋ｊで連続して洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後
、この有機溶液を濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて油
状残留物を得た。この残留物をトルエン２００ｍ１に溶
解し、再ラクトン化を行なうために水を連続分離しなが
ら窒素下で２時間加熱還流した。トルエンを蒸発させ、
残留物をヘキサンと摩砕して標記化合物を白色固形物質
として得、これは精製を必要としなかった。

この物質の一部を塩化ブチルから再結晶して白色クラス
ターを得ることにより分析用試料を製造した。融点、１
２８〜１３１’Ｃ（真空）ＮＭＲ（ＣＤＣ１＊）６０．
８７（ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　３Ｈ）　１．１６（ｄ、　
Ｊ＝７Ｈｚ、　３Ｈ）　。

２、６４（ｍ、　２Ｈ）、　４．２７（ｂｒｍ、　ＩＨ
）４．３７（ｍ、　ＩＨ）、　４．７１　（ｍ、　ＩＨ
）。

５、５６（ｍ、　ＩＨ）、　５．７９（ｄｄ、　Ｊ＝６
．１０　Ｈｚ、　１Ｂ）、　６．０３（ｄ、　Ｊ＝１０
Ｈｚ、　ＩＨ）　；　［Ｒ（ＣＨＣＩｓ）３４００（Ｏ
Ｈ）、　１７２５（Ｃ□０）、　１２４０．１１２０゜
１０８０ｃＦ’ 分析　Ｃ＋５Ｈ２ｓ（Ｌ　・０．１Ｃ４Ｈ＊ｎに対する
０ 計算値　Ｃ，７０，６７、Ｈ，８，８４実測値：　Ｃ，
７０，７７、Ｈ，８，７５工程Ｂ　：　６（Ｒ）−［２
−［８（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）、　６（Ｒ）−ジ
メチル−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒド
ロナフチル−−１（Ｓ）エチル］−４（Ｒ）−（ジメチ
ル−ｔｅｒｔブチルシリルオキシ）−３，４゜５．６−
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（１２）′の製
造 Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ｍ１中工程Ａで得
たアルコール（１８，３ｇ、　５７．１ミリモル）、ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン２１．５　ｇ（１
４２，８ミリモル）とイミダゾール１９．４ｇ（２８５
，６ミリモル）の混合液を窒素雰囲気下２０°Ｃで１８
時間撹拌した。次いでこの反応混合液をエーテル１５０
０ｍｌで希釈し、水、２％水性塩酸、水及び飽和重炭酸
ナトリウムで連続して洗浄した。このエーテル溶液をＭ
ｇ５（Ｌで乾燥し、濾過し、Ｉｆの溶液に減らした。ヘ
キサン６００ｍ＆’を加え蒸気浴上で６００ｍ１の容量
に減らした。この生成物を室温で結晶化し、分離、風乾
後、白色１ の綿状固形物質を得た。母液を２５０−に減らし、この
溶液を０°Ｃで一晩放置した後、結晶の第２生成物を分
離した。

融点、１４２〜１４４℃（真空） ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）６０．１０（ｓ、　６Ｈ，）０．
９０（ｓ、　９８）、　１．１９（ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ、
　３Ｈ）、　２．５８（ｄ、　Ｊ＝４　Ｈｚ、　２Ｈ）
、　４．３（ｍ、　２Ｈ）　４．７０（ｍ、　１８）、
　５．５７（ｍ、　ＩＨ，）、　５．５８（ｄｄ、　Ｊ
＝６．１０　Ｈｚ、　ＩＨ）。

６、　ｏ３（ｄ、　Ｊ＝１０　Ｈｚ、　ＩＨ）。

分析　ＣｚｓＨ４ｓ０４Ｓｉに対する 計算値：　Ｃ，６９，０８；　Ｈ，９，７４実測値：　
Ｃ，６９，４６、Ｈ，９，８３工程Ｃ：　６（Ｒ）−［
２−［８−オキソ−２（Ｓ）−メチル−６（Ｒ）−メチ
ル−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナ
フチル−−１（Ｓ）エチル］　−４（Ｒ）−ｔｅｒｔブ
チルジメチルシリルオキシ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（１−３）’の製造 ０℃に於てアルコール（１−２）’　（１５，０ｇ。

３４ミリモル）、粉砕した４大シーブ（〜５．Ｏｇ）と
ＣＨｓｎｘ（１８５ｍ１）を撹拌した混合液にＦＣＣ２ （２３，９ｇ、０．１１モル）を加えた。５分後冷却浴
を取り除き、反応液を更に３０分間撹拌した。

この反応混合液をエーテルで希釈し、シリカバッドによ
り濾過し、濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカ、１５〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）処
理して（１−３）’を結晶性固形物質として得た。

ＴＬＣ（シリカ）　Ｒｆ＝　０．５０　（３０％酢酸エ
チル／ヘキサン）、 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　６５．９７（ｄ、Ｊ−９，
９８Ｈｚ、ＩＨ）、　５．７６（ｄｄ、　Ｊ＝９．８及
び５．９　Ｈｚ、ＩＨ）、　５．４７（ｂｓ、１８）、
　４．５９（ｍ、ＩＨ）、　４．２３　（ｍ、ＩＨ）、
　２．８０　（ｍ、２Ｈ）、　２．５５（ｍ、３Ｈ）。

２．３５（ｍ、ＩＨ）、　２．０３（ｄｄ、、ｌ’１４
及び９　Ｈｚ、ＩＨ）、　　１．９５１．４０（ｍ）、
　　１．０７（ｄｊ＝７Ｈ２，３Ｈ）、　０．８７（ｄ
、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。

０．８３（ｓ、９）１）、　０．０３Ｃｓ、６Ｈ）。

工程Ｄ　：６（Ｒ）−［２−［８−）リメチルシリルオ
キシ〜２（Ｓ）メチル−６（Ｓ）−メチル−１，２゜６
、８ａ（Ｒ）−テトラヒドロナフチル−１（Ｓ）］エチ
ル］　−４（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ−３，４，５，６−テトラヒドロ３ ２Ｈ−ビラン−２オン−（１−４）’の製造０°Ｃに於
てケトン（１−３）’　　（２４ｇ、５９ミリモル）、
トリエチルアミン（４１，１ｍＬ　０．２９モル）とＣ
Ｈｚｎ２（３００ｍ１）を撹拌した溶液にトリメチルシ
リルトリフレー）（２２，９π１，０．１２モル）を少
しずつ５分間にわたって加えた。３０分後、冷却浴を取
除きＨ２Ｏ（５０ｍｌ）を反応混合液に加えた。５分間
撹拌した後、この反応混合液をエーテルで希釈し、８．
０と食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　シ、濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１２％酢
酸エチル／ヘキサン）処理して（１−４）’を無色の油
状物質として得た。

ＴＬＣＲｆ＝０．４６　（２０％酢酸エチル／ヘキサン
）、ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｚ）　５．９９（ｄ、Ｊ＝ｌＯ
Ｈｚ、ＩＨ）、　５．６１　（ｄｄｊ＝１０及び５　Ｈ
ｚ、ｌＨ）、　５．３２（ｍ、ＩＨ）、　４．８４（ｄ
ｄ、Ｊ＝４及びＩＨｚ、１８）、４．６２（ｍ、ＩＨ）
、　４．２７（ｍ、ＩＨ）、　２．９０（ｍ、ＩＨ）。

２、６３−２．５２（ｍ、　３Ｈ）、　２．３０（ｍ、
　ＩＨ）、　１．９５−１．４５（ｍ）１．０１（ｄ、
Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、　０．９１（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３
Ｈ）、　０．８５（Ｓ９８）、　０．１６（Ｓ、９Ｈ）
、　０．０４（Ｓ、３８）、　０．０３（Ｓ、３Ｈ）。

４ 工程Ｅ　：６（Ｒ）−［２−［８−オキソ−２（Ｓ）−
メチル−６（Ｓ）−メチル−７（Ｓ）−ヒドロキシ−１
，２，６，７，８ａ（Ｒ）−ペンタヒドロナフチル−ｌ
　（ｓ）　］エチル］　−４（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ−３，４，５，６−テトラ−２Ｈ
−ピラン−２−オン（１−５）　’の製造 ０°Ｃに於てシリルエノールエーテル（１−４）’（２
５，０ｇ、４９ミリモル）と酢酸エチル（５００ｍｌ）
を撹拌した溶液に５５％ｍ−ＣＰＢＡ（１７，１ｇ　。

５４ミリモル）を加えた。３０分後この反応混合液に１
０％Ｎａ２５Ｏｓ（２５０ｍｌ＞を加え、次いで５分間
撹拌を続けた。相を分離し、有機分をＩＮ　Ｈ（Ｊ！、
Ｈ２Ｏ及び食塩水で洗浄し、乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）　シ、
濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ１２
％酢酸エチル／ヘキサン）処理してアルコール（１−５
）’を無色の結晶として得た。

ＴＬＣＲｆ＝０．４６　（２０％酢酸エチル／ヘキサン
）、’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩａ）δ５．９８（ｄ、Ｊ＝１
０Ｈｚ、ＩＨ）、　５．６１（ｄｄ。

Ｊ＝１０及び５Ｈｚ、ＩＨ）、　５．４９（ｍ、Ｉｉ）
、　４．６９（ｄｄ、Ｊ＝６及５ び６Ｈｚ、ＩＨ）、　４．６２（ｍ、ＩＨ）、　４．２
７（ｍ、ＩＨ）、　３．２８（ｂｄＪ＝１１Ｈｚ、ＩＨ
）、　　３．１６（ｍ、ＩＨ）、　　２．５８（ｍ、２
Ｈ）、　　２．３８（ｍ、ＩＨ）、　　２．２０−１．
３０（ｍ）、　　０．９１（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３８）、
　　０．８８（Ｓ、９Ｈ）、　　０．８３（ｄｊ＝７Ｈ
ｚ、３Ｈ）、　　０．０４（Ｓ、６Ｈ）。

工程Ｆ　：　６（Ｒ）−［２−［８（Ｒ）−ヒドロキシ
−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−メチル−７（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）　−ヘキサ
ヒドロナフチル−１（Ｓ）　］エチル］　−４（Ｒ）−
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３゜４５．６
−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（１−６）’
の製造 ０℃に於てケトン（１−５）’　　（２ｏ、ｏｇ、４５
ミリモル）　、ＴＨＦ（４００ｍ１）とＨ２Ｏ（４５ｉ
ｔ’）を撹拌した溶液にＮａＢＨ４（５，１ｇ、０．１
３モル）を２度に分けて加えた。４５分後、反応混合液
をエーテルで希釈し、Ｈ２Ｏと食塩水で洗浄し、乾燥（
ＭｇＳ０４）し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカ、４０％酢酸エチル／ヘキサン）処理する
とジオール（１−６）　’を無色の油状物質として得た
。

６ ＴＬＣＲｆ＝　０．６９　（酢酸エチル）；’ＨＮＭＲ
（ＣＤＣ１，）　　６５．９９（ｄ、　Ｊ＝　１０Ｈｚ
、　ＩＨ）、　　５．８０（ｄｄ。

Ｊ−１０及び５Ｈｚ、ＩＨ）、　５．５１（ｍ、ＩＨ）
、　４．６９（ｍ、ＩＨ）。

４．３０（ｍ、ＩＨ）、　４．１６（ｍ、ＩＨ）、　３
．９０（ｄｄｄ、Ｊ＝７．７及び２Ｈｚ、ＩＨ）、　　
２．６９（ｍ、ＩＨ）、　　２．６０（ｍ、２Ｈ）、　
　２．３９（ｍ、ＩＨ）。

２．３０（ｄ、　　７Ｈｚ、ＩＨ）、　　２．２７（ｍ
、ＩＨ）、　　１．９５−１．４０（ｍ）１．１６（ｄ
、Ｊ＝７　Ｈｚ、３Ｈ）、　　０．８８（ｄ、Ｊ＝７　
Ｈｚ、３Ｈ）、　　０．８６（Ｓ、９Ｈ）、　　０．０
６（Ｓ、３８）、　　０．０５（Ｓ、３Ｈ）。

工程Ｇ　：　６（Ｒ）−［２−［８（Ｒ）−ヒドロキシ
−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−メチル−７（Ｓ）−ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１０２、６．７
．８．８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−−１（Ｓ）
］エチル］　−４（Ｒ）　−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−２−オン（１−７）’の製造 ０℃に於てジオール（１−６）’　　（５，８ｇ、１３
ミリモル）、イミダゾール（１，８ｇ、２７ミリモル）
とＤＭＰ（４３ｍｌ）を撹拌した溶液に塩化ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリル（２，０ｇ、１４ミリモル）を加
７ えた。３０分後冷却浴を取り除き、撹拌を一晩続けた。

２０時間後この反応混合液をヘキサンで希釈し、Ｉ２０
　　（２回）と食塩水で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ４）し、
濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１
５％酢酸エチル／ヘキサン）処理して（１−７）’を無
色の油状物質として得た。

ＴＬＣＲｆ＝０．６９　（３０％酢酸エチル／ヘキサン
）、’ＨＮＭＲ（ＣＨＣ１、）δ５．９９（ｄ、　Ｊ＝
　１０Ｈｚ、　１８）、　５．７９（ｄｄ。

Ｊ＝１０及び５Ｈｚ、　ＩＨ）、　５．５０（ｍ、　Ｉ
Ｈ）、、　４．６５（ｍ、　ＩＨ）。

４．２８（ｍ、ＩＨ）、　４．００（ｂｓ、ＩＨ）、　
３．９０（ｍ、ＩＨ）、　２．６０（ｍ、２Ｈ）、　２
．５０（ｍ、ＩＨ）、２．３７（ｍ、ＩＨ）、　２．２
４（ｍ、ＩＨ）。

２．００−１．４０（ｍ）、　１．１６（ｄ、Ｊ＝７　
Ｈｚ、３Ｈ）、　０．９２（Ｓ、９Ｈ）。

０．９０（ｄ、Ｊ＝７　Ｈｚ、３Ｈ）、　０．８６（Ｓ
、９Ｈ）、　０．０８（Ｓ、６Ｈ）。

０、０４（Ｓ、　６Ｈ）。

工程Ｈ：　６（Ｒ）−［２−［８（Ｒ）−（２，２−ジ
メチルブチリルオキシ）　−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ
）−メチル−７（Ｓ）　−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル
シリルオキシ−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキ
サヒドロナフチル−−１（Ｓ）］エエチル］（Ｒ）　−
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ８ シー３．４．５．６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２
オン（１−８）　’の製造 ２５℃に於てアルコール（１−７）’　　（０，９４ｇ
。

１．６ミリモル）、無水ＬｉＢｒ　（０，７２ｇ、　８
．３ミリモル、１２５℃に於て０．０５　ｍｍＨｇで１
６時間乾燥した）、４−ジメチルアミノピリジン（３０
０■、０．２ミリモル）とピリジン（２，０ｒｄ）を撹
拌した混合液に塩化２．２−ジメチルブチリル（０，５
７−１４，１ミリモル）を加え次いで８０℃で３．０時
間加熱した。この冷却反応混合液をエーテルで希釈しＨ
，０と食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ，）　Ｌ、濃縮
した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０％
酢酸エチル／ヘキサン）処理してエステル（１−８）　
’を油状物質として得た。

ＴＬＣＲｆ＝０．４２　（２０％酢酸エチル／ヘキサン
）、ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ２）６５．９９（ｄ、　Ｊ＝　
１０Ｈｚ、　ＩＨ）、　５．７８（ｄｄＪ＝１０及び５
Ｈｚ、ＩＨ）、　５．５３（ｍ、ＩＨ）、　４．６０（
ｍ、ＩＨ）。

４．２９（ｍ、ＩＨ）、　４．０３（ｄｄ、Ｊ＝７及び
２Ｈｚ、ＩＨ）、　２．７０２、３０（ｍ）、　２．０
０−１．２０（ｍ）、　１．１４（ｄ、　Ｊ＝　７　Ｈ
ｚ、　３Ｈ）１、１３（Ｓ、　３Ｈ）、　１．１２（Ｓ
、　３８）、　０．９３（（ｄ、　Ｊ＝７　Ｈｚ、　３
８）。

９ ０．９０（Ｓ、１８Ｈ）、　　０．８９（ｔ、Ｊ＝７）
１ｚ、３８）、　　０．１０（Ｓ、９Ｈ）。

ｏ、　１０（８，３Ｈ）。

工程Ｔ　：６（Ｒ）−［２−［８（Ｒ）−（２，２ジメ
チルブチリルオキシ）　−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）
−メチル−７（Ｓ）−ヒドロキシ−１，２，６，７，８
，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−−１（Ｓ）　］
エチル］　−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３、４，５，６−
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（１−９）　’
の製造 ２５°Ｃに於てプラスチック容器中ビス−シリルエーテ
ル（１−８）’　　（４，７ｇ、７．１ミリモル）とア
セトニトリル（７０ｍｌ）の激しく撹拌した溶液に４８
％ＨＦ　（３０ｍ１、　７１ミリモル）を加えた。

３０分後４８％ＨＰ　（５，０ｍｌ）を新たに加えた。

３０分後この反応混合液を飽和ＮａＨＣＯｓとエーテル
の激しく撹拌した混合液に注意して注ぎ入れた。

気体発生が止った後有機分を８２０（２回）と食塩水で
洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ＜）Ｌ、濃縮した。フラッシュ
クロマトグラフィー（シリカ、７０％酢酸エチル／ヘキ
サン）処理してジオール（１−９）’を発泡０ 体として得た。この生成物（１−９）　’を酢酸エチル
／ヘキサンから結晶化して無色の粉末（融点＝１３８〜
１３９℃）として得た。

ＴＬＣＲｆ＝　０．１５　（酢酸エチル）；　’ＨＮＭ
Ｒ（ＣＤＣＩｓ）δ６、０３（ｄ、　Ｊ＝　１０Ｈｚ、
　ＩＨ）、　５．８２（ｄｄ、　Ｊ＝１０及び６Ｈｚ、
　ＩＨ）。

５．６８（ｍ、ＩＨ）、　５．４７（ｍ、ｌＨ）、　４
．６５（ｍ、ＩＨ）、　４．４２（ｍＩＨ）、　４．１
７（ｍ、ＩＨ）、　３．０６（ｄ、Ｊ　＝４Ｈｚ、ＩＨ
）、　２．７７（ｄｄ、Ｊ＝　１７及び５Ｈｚ、　ＩＨ
）、２．７０（ｍ、　ＩＨ）、　２．６７（ｍ、　ＩＨ
）。

２．４９　（ｍ、ＩＨ）、　２．４０（ｍ、１８）、　
２．０５−１．２７（ｍ）、　１．１９（Ｓ、３８）、
　１．１８（Ｓ、３Ｈ）、　１．１２　（ｄ、Ｊ　＝７
Ｈｚ、３Ｈ）。

０．９２（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３）１）、　０．８９（Ｓ
、３Ｈ）。

実施例２ ６（Ｒ）−［２−［８（Ｒ）　−（２，２−ジメチルブ
チリルオキシ）　−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−メチ
ル−７（Ｓ）　−ヒドロキシメチル−１，２，６，７，
８，８（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−−１（Ｓ）］エ
チル］　−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オ１ ルー６（Ｓ）−メチル−７（Ｓ）−ヒドロキシメチル−
１，２，６，７，８ａ（Ｒ）−ペンタヒドロナフチル−
Ｉ（Ｓ）］エチルコー４（Ｒ）　　ｔｅｒｔブチルジメ
チルシリルオキシ−３、４，５，６−テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−２−オン（２−５）’製造 一７８°Ｃに於てＣＨｚｎ２（５５０ｍｌ’）中シリル
エノールエーテル（１−４）　’を撹拌した溶液にパラ
ホルムアルデヒド（２０ｇ）と五酸化リン（５ｇ）ヲ含
むフラスコをブンゼンバーナーで気体発生が止むまで穏
やかに加熱してホルムアルデヒドガスを通気した。次い
でＴｉｎ４（６，２ｍ１、５６ミリモル）を滴下して橙
色の不均一な混合液を得た。添加が完了した後、反応混
合液を一７８°Ｃで４５分間撹拌した。この冷却溶液を
エーテルと飽和ＮａＨＣＯｓの撹拌混合液に注意して注
ぎ入れた。有機分をＨ２Ｏと食塩水で洗浄し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ４）Ｌ、濃縮した。

フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、３０％酢酸エ
チル／ヘキサン）処理してケトン（２−５）’を無色の
油状物質として得た。

２ ＴＬＣＲｆ＝　０．１６　（３０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　　６５．９８（ｄ、
　Ｊ＝　１０Ｈｚ、　ＩＨ）、５．７２（ｄｄ。

Ｊ＝１０及び６Ｈｚ、１８）、　５．４２（ｂｓ、　２
Ｈ）、　４．５７（ｍ、ＩＨ）。

４．２３（ｍ、ＩＨ）、　　３．８５（ｍ、　　ＩＨ）
、　　３．７７（ｍ、ＩＨ）、　　２．７３（ｂｄＪ＝
１１Ｈｚ、ＩＨ）、　　２．５３（ｍ、　　３Ｈ）、　
　２．３５（ｍ、ＩＨ）、　　２．２０（ｍｉｌｌ）、
　　２．００−１．３５（ｍ）、　　１．１３　（ｄ、
Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、　　０．８８（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、
３Ｈ）、　　０．８３（ｓ、９Ｈ）、　　０．０２（ｓ
、６Ｈ）。

工程Ｂ　：　６（Ｒ）−［２−［８（Ｒ）−ヒドロキシ
−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−メチル−７（Ｓ）−ヒ
ドロキシメチル−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘ
キサヒドロナフチル−−１（Ｓ）］−エエチル−４（Ｒ
）　−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，４
，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（２
−６）’の製造 ０°Ｃに於てケトン（２−５）’　（３０ｇ、　６５ミ
リモル）、ＴＨＦ（１，２Ｇ　とＨ２Ｏ（１２０ｍｌ）
を撹拌した溶液にＮａＢＨ＜（１２，２ｇ、　０．３２
モル）を５度に分けて３．０時間にわたって加えた。こ
の反応混合液をエーテルで希釈し、Ｈ２Ｏ（２回）と食
塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ（Ｌ）　シ、濃縮した。フ
ラッシュ３ クロマトグラフィー（シリカ、４５％酢酸エチル／ヘキ
サン）処理してジオール（２−６）’　（２６ｇ’）を
固形物質として得た。再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）
して（２−６）’を微細針状物質として得た。

融点＝１４８〜１４９°Ｃ，ＴＬＣＲｆ＝０．３３　（
５０％酢酸エチル／ヘキサン） ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　５．９９（ｄ、　Ｊ−１０Ｈ
ｚ、　ＩＨ）、　５．８２（ｄｄ、　Ｊ＝ｌＯ及び６Ｈ
ｚ、ＩＨ）、　５．５（ｍ、ＩＨ）、　４．７０（ｍ、
ＩＨ）、４．３１（ｍ、ＩＨ）、　３．５４（ｍ、　２
８）、　２．６０（ｍ、２Ｈ）、　２．３９（ｍ、ＩＨ
）。

２．２５−１．４５（ｍ）、　１．２５　（ｄ、、ｌ’
７Ｈｚ、３Ｈ）、　０．９３（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）
、　０．９１（ｓ、９Ｈ）、　０．０２（ｓ、３Ｈ）、
　０．０２（ｓ、３Ｈ）。

工程Ｃ：　６（Ｒ）−［２−［８（Ｒ）−ヒドロキシ−
２（Ｓ）メチル−６（Ｓ）−メチル−７（Ｓ）　−ｔｅ
ｒ　ｔ　−ブチルジメチルシリルオキシメチル−１０２
、６．７．８．８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−−
１（Ｓ）］　エチル］　−４（Ｒ）’−ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（２−７）’４ ミリモル）、イミダゾール（０，９ｇ、１３．２ミリモ
ル）と乾燥ＤＭＦ（５，０ｍｌ）を撹拌した溶液に塩化
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１，０ｇ、６．３ミ
リモル）を１度に加えた。２．０時間後この反応混合液
をヘキサンで希釈し、Ｈ２ｏＣ２回）と食塩水で洗浄し
、乾燥（ＭｇＳ０４）　、濃縮して結晶性固形物質を得
た。再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）して（２−７）′
を無色の結晶として得た。

融点＝１０８〜１０９℃；ＴＬＣＲｆ＝０．２６　（２
，０％酢酸エチル／ヘキサン）・ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ２）　５．９９（ｄ、Ｊ＝１０Ｈ
ｚ、ＩＨ）、　５．８２（ｄｄ、、１’１０及び６Ｈｚ
、ＩＨ）、　５．５０（ｂｓ、ＩＨ）、　４．６９（ｍ
、１８）、　４．２９（ｍ、２Ｈ）、　３．４７（ｍ、
　２Ｈ）、　２．６０（ｍ、２８）、　２．４０（ｍ、
ＩＨ）２．２０．−１．４０（ｍ）、　１．３５　（ｄ
、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ）、　Ｌ、２１（ｄｊ＝７Ｈｚ、　
３Ｈ）、　０．９２（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、　３Ｈ）、　０
．９０（ｓ、　１８Ｈ）。

０．１０（ｓ、　３Ｈ）、　０．０９（ｓ、　３Ｈ）、
　０．０６（Ｓ、　６Ｈ）。

工程Ｄ　：　６（Ｒ）−［２−［８（Ｒ）−（２，２−
ジメチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ
）メチル−７（Ｓ）　−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）　−ヘキサ
５ ヒドロナフチル−１（Ｓ）］エチル］−４（Ｒ）ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ３　、４．５．６−テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン２−オン（２−８）　’の製
造 ２５℃に於てアルコール（２−７）’　（２０，０ｇ。

３４ミリモル）、無水ＬｉＢｒ（１４，７ｇ、０．１７
モル、１２５°Ｃに於て１６時間０．０５　ｍｍＨｇで
乾燥した）、４−ジメチルアミノピリジン（０，６２ｇ
。

５、１ミリモル）と乾燥ピリジン（４３ｒＡｊ）を撹拌
した不均一混合液に塩化２，２−ジメチルブチリル（９
，６ｍｉ’、７９ミリモル）を加えた。次いでこの得ら
れた混合液を８０°Ｃで３．０時間激しく撹拌した。こ
の冷却反応混合液をエーテルで希釈し、Ｉ２０と食塩水
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）　シ、濃縮した。フラッ
シュクロマトグラフィー（シリカ、１０％酢酸エチル／
ヘキサン）処理してエステル（２−８）’を無色の発泡
体として得た。

ＴＬＣＲｆ＝　０．６０　（２０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ２）δ５．９９（ｄ、　Ｊ＝
　１０Ｆｌｚ、　ＩＨ）、　５．７８（ｄｄ。

Ｊ＝１０及び６Ｈｚ、ＩＨ）、　５．４５（ｍ、２Ｈ）
、　４．５７（ｍ、１８）。

６ ４．３０（ｍ、ＩＨ）、　３．５０（ｍ、　２Ｈ）、　
２．５７（ｍ、　２Ｎ）、　２．３８（ｍ、ＩＨ）、　
２．２５（ｍ、ＩＨ）、　２．０８（ｍ、　　ＩＨ）、
　　１．９５−１．２５（ｍ）、　　１．１４（ｓ、３
Ｈ）、　　１．１３（ｓ、３ｆ（）、　　１．１１（ｄ
、Ｊ＝７Ｈ，３Ｈ）。

０．９０（ｓ、１８Ｈ）、　　０．８９（ｄ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ、３Ｈ）、　　０．８３（ｔ＝＝７Ｈｚ。

３Ｊ（）、　（１，０７（ｓ、３Ｈ）、　０．０７（ｓ
、３）１）、　０．０５（ｓ、３Ｎ）。

ｏ、　０５（ｓ、　３Ｈ）。

工程Ｅ　：　６（１？）−［２−［８（Ｒ）−（２，２
ジメチルブチリルオキシ’）　−２（Ｓ）−メチル−６
（Ｓ）メチル−７（Ｓ）−ヒドロキシメチル−１，２６
、７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−】（Ｓ
）］エチル］　−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３゜４、５．
６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２オン（２−９）　
’の製造 ビス−シリルエーテル（２−８）’　　（１９，６ｇ。

２９ミリモル）、アセトニトリル（４００ｍｊ）と４８
％ＨＰ　（２０ｒｎｌ）の混合液を２５℃で３．５時間
プラスチック容器中で激しく撹拌した。次いでこの反応
混合液をエーテルと飽和ＮａＨＣＯ２の撹拌混合液に注
意して注ぎ入れた。気体発生が止った後、有機分をＩ２
０と食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　シ、７ 濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、７
０％酢酸エチル／ヘキサン）処理してジオール（２−９
）　’を無色の発泡体として得た。

ＴＬＣＲｆ＝　０．２４　（８０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１２）６６．００（ｄ、Ｊ＝
ＩＯＨｚ、ＩＮ）、　５．８１（ｄｄ。

Ｊ＝１０及び６Ｈｚ、ＩＨ）、　５．４８（ｍ、２Ｈ）
、　４．６４（ｍ、ＩＨ）。

４．３９（ｍ、ＩＨ）、　３．５８（ｍ、　２Ｈ）、　
２．７７（ｄｄ、Ｊ＝１８及び４Ｈｚ、ＩＨ）　、　２
．６５（ｍ、２Ｈ）、　２．４０（ｍ、ＩＨ）、　２．
２９（ｍ、ＩＨ）２、２０−１．３０（ｍ）、１．１５
（ｓ、３Ｈ）、　１．１４（ｓ、３Ｈ）、　１．１４（
ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３．Ｈ）、　０．９１（ｄｊ＝７Ｈｚ
、３Ｈ）、　０．８５（ｔ＝Ｊ＝７Ｈｚ、　３Ｈ）。

実施例３ ６（Ｒ）−［２−［８（Ｒ）−（２，２−ジメチルブチ
リルオキシ）　−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−メチル
−７（Ｒ）−メチル−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）
　−ヘキサヒドロナフチル１（Ｓ）］エチルコー４（Ｒ
）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ
−ビラン−２−オン（３−９）　’８ サヒドロ−２（Ｓ）、　６（Ｒ）−ジメチル−８（Ｓ）
−（ヒドロキシ）　−１（Ｓ）−ナフチルコ３（Ｒ）−
ヒドロキシ−５（Ｒ）−ヒドロキシへブタン酸アミド（
３−２）　’の製造 実施例１工程Ｂで得たアルコール（１−２）’　（１５
ｇ１４５ミリモル）とシープ乾燥ブチルアミン（５０ｙ
ｄ）の撹拌溶液を８０°Ｃで１．０時間加熱した。加熱
浴を取り除き、次いで真空中でブチルアミンを蒸発させ
て橙色油状物質を得た。得られた油状物質をエーテルで
希釈し、ＩＮＨＣｆ（２回）と食塩水で洗浄し、乾燥（
ＭｇＳＯ４）　Ｌ、濃縮してブチルアミン（３−２）　
’を橙色油状物質として得、これを直接法の反応に使用
した。

ＴＬＣＲｆ＝　０．１０　（酢酸エチル）工程ＢＩＮ−
ブチル−？−［１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−へキ
サヒドロ−２（Ｓ）、　６（Ｒ）−ジメチル−８（Ｓ）
−（ヒドロキシ）−１（Ｓ）−ナフチル］−３（Ｒ）　
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５（Ｒ）　
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシへブタン酸ア
ミド（３−３）　’の製造９ ０℃に於てトリオール（３−２）’　　（２１，８ｇ。

５７ミリモル）、イミダゾール（１７，０ｇ、　０．２
５モル）とＤＭＦ（１１４ｍｆｆ）を撹拌した混合液に
塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１９，０ｇ、０
．１３モル）を加えた。３０分後、冷却浴を取り除き、
この溶液を一晩撹拌した。２０時間後、この反応混合液
をエーテルで希釈し、ＨｔＯ（２回）と食塩水で洗浄し
、乾燥（ＭｇＳ０４）シ、濃縮して（３−３）’を橙色
油状物質として得た。

ＴＬＣＲｆ＝０．１８　　（５％アセトン／トルエン）
；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩａ）６６．５０（ｍ、ＩＨ）、
　５．９９（ｄ、Ｊ＝１０　ＨｚＩＨ）、　５．８２（
ｄｄ、Ｊ＝１０及び６Ｈｚ、ＩＨ）、　５．５５（ｍ、
ＩＨ）。

４．２３（ｍ、ＩＨ）、　４．１７（ｍ、　ＩＨ）、　
３．７４（ｍ、ＩＨ）、　３．３０（ｍＩＨ）、　３．
２０（ｍ、ＩＨ）、　２．５５−１．３０（ｍ）、　１
．２０（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ。

３Ｈ）、　０．９２（ｍ、２４Ｈ）、　０．０９（ｓ、
３Ｈ）、　０．０７（ｓ、３Ｈ）ｏ、　０６（Ｓ、　ｅ
Ｈ）。

工程ＣＡＮ−ブチル−７−［１、２，６，７．８ａ（Ｒ
）−ペンタヒドロ−２（Ｓ）、　６（Ｒ）−ジメチル−
８オキソ−１（Ｓ）−ナフチル］　−３（Ｒ）−ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５００ （Ｒ）　−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシヘプ
タン酸アミド（３−４）’の製造−７８℃に於てＣ８！
ｎ２（２５ｍｊ）生塩化オキサリル（０，６０ｍ１、　
６．９ミリモル）を撹拌した溶液にＤＭＳＯ（０，６５
ｍｔ’、９．２ミリモル）を滴下した。

５分径ＣＨｓＣｆ　ｚ（２０ｍｌ）中アルコール（３−
３）’（２，８ｇ、４．６ミリモル）を蒸気中で加えた
。

３０分間撹拌した後、トリエチルアミン（２，５ｍＬ１
７、９　ミリモル）を滴下し、次いで冷却浴を取り除い
た。２０分後この反応混合液を酢酸エチルで希釈し、Ｈ
２Ｏと食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１５％酢
酸エチル／ヘキサン）処理してケトン（３−４）　’を
無色の油状物質として得た。

ＴＬＣＲｆ＝Ｏ１２５（５％アセトン／トルエン）：’
ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ６．５０（ｍ、ｌＨ）、　５
．９９（ｄ、Ｊ＝１０　Ｈｚ。

ＩＨ）、　５．８０（ｄｄ、Ｊ＝１０及び６Ｈｚ、ＩＨ
）、　５．４７（ｍ、ＩＨ）４．１３（ｍ、　ＩＨ）、
　３．７０（ｍ、ＩＨ）、　３．３０（ｍ、ＩＨ）、　
３．２０（ｍ、ＩＨ）、　２．８０（ｍ、ＩＨ）、　２
．４５−１．３０（ｍ）、　１．１４（ｄｊ＝７Ｈｚ、
３Ｈ）、　０．９０（ｍ、２４Ｈ）、　０．０９（ｓ、
３Ｈ）、　０．０７（ｓ、３Ｈ）。

０１ ０、０６（Ｓ、　６Ｈ）。

工程Ｄ：Ｎ−ブチルーＮ−メチル−７−［１，２，６゜
７、８ａ（Ｒ）−ペンタヒトＯ−２（Ｓ）、　６（Ｓ）
、　７（Ｒ）　−トリメチル−８−オキソ−１（Ｓ）ナ
フチル］　−３（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−５（Ｒ）　−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシへブタン酸アミド （３−５）’の製造 ７８℃に於てケトン（３−４）’　　（０，２７ｇ、０
．４４ミリモル）と乾燥ＴＨＦ（２，２ｍｌ＞を撹拌し
た混合液にリチウムビス（トリノチルシリル）アミド（
０，９２ｍ１、　０．９２ミリモル、ＴＨＦ中ＩＭ）を
滴下した。ＩＯ分後ヨウ化メチル（３０μｍ１０、４　
ｓ　ミリモル）を加えこの反応液を一２５°Ｃに温めた
。別のヨウ化メチル（６０μＡ、０．９６ミリモル）を
加え、この反応液を５分後にエーテルとＨ２Ｏで急冷し
た。有機分をＨ２Ｏ（２回）と食塩水で洗浄し、乾燥（
ＭｇＳＯ４）　ｔ、、、濃縮した。フラッシュクロマト
グラフィー（シリカ、１２％酢酸エチル／ヘキサン）処
理して（３−５）’を無色の油状物　０２ 質として得た。

ＴＬＣＲｆ＝０．４　（２０％酢酸エチル／ヘキサン）
；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｇ）６５．９９（ｄ、Ｊ＝１０
　Ｈｚ、　ＩＨ）、　５．７５（ｄｄ、　Ｊ＝１０及び
６Ｈｚ、ＩＨ）、　５．４１（ｂＳ、１）１）、　４゜
２８（ｍ、　ＩＨ）。

３．７２（ｍ、ＩＨ）、　３．４４（ｍ、ＩＨ）、　３
．２０（ｍ、ＩＨ）、　３．００（ｓ、１．５Ｈ）、　
２．９０（ｓ、１．５Ｈ）、　２．７１（ｂｄ、Ｊ＝１
１Ｈｚ、ＩＨ）。

２、４５−２．１０（ｍ、５Ｈ）、　１．９２（ｍ、Ｉ
Ｈ）１．７５−１．２５（ｍ）。

１．１７（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、　１．１３（ｄ、
Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、　０．９０（ｍ、２４Ｈ）、　０
．０７（ｓ、３Ｈ）、　０．０５（ｓ、３Ｈ）、　０．
０３（ｓ、６Ｈ）。

工程Ｅ、Ｎ−ブチルーＮ−メチル−７−［１，２，６゜
７．８．８ａ（Ｒ）　−へキサヒトＯ−２（Ｓ）、　６
（Ｓ）。

７（Ｓ）−４リメチル−８（Ｓ）−ヒドロキシ１（Ｓ）
−ナフチル］　−３（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ−５（Ｒ）　−ｔｅｒｔブチルジメチルシ
リルオキシへブタン酸アミド（３−６）　’の製造 ０℃に於てケトン（３−５）’　　（０，６７ｇ、　１
．１ミリモル）　、ＴＨＦ（１０ｍｌ’）とＨ，０（１
，０ｍｌ＞を撹拌した溶液にＮａＢＨ４（４０■、１．
１　ミリモル）を加えた。

１．０時間後この反応混合液をエーテルで希釈し、Ｉ２
０（２回）と食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、
濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２％酢酸
エチル／ヘキサン）処理してアルコール（３−６）’を
油状物質として得た。

ＴＬＣＲｆ＝　０．３１　（２０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）；ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）６５．９５（ｄ、Ｊ＝１
０　Ｈｚ、　ＩＨ）、　５．７７（ｄｄ、　Ｊ＝１０及
び６Ｈ２，ＩＨ）、　５．４４（ｂｓ、ＩＨ）、　４．
２８（ｍ、ＩＨ）。

３．８６（ｍ、ＩＨ）、　３．８０（ｍ、ＩＨ）、　３
．３９（ｍ、ＩＨ）、　３．１９（ｍ、ＩＨ）、　２．
９７（ｓ、ＩＨ）、　２．８７（ｓ、ＩＨ）、　２．４
２（ｍ、３Ｈ）。

２．１３（ｂｄ、、Ｉ’１ｌＨｚ、ＩＨ）、　２．００
−１．２０（ｍ）、　１．１７（ｄ、Ｊ□７Ｈｚ、３Ｈ
）、　０．９０（ｍ、２７Ｈ）、　０．０７（ｓ、３Ｈ
）、　０．０５（ｓ、３Ｈ）０、０４（ｓ、　６Ｈ）。

工程ＦＡＮ−ブチルーＮ−メチル−７−［１，２，６゜
７、８．８ａ（Ｒ）−へキサヒトｏ　−２（Ｓ）、　６
（Ｓ）？（Ｒ）−トリメチル−８（Ｓ）　−（２，２−
ジメチルブチリルオキシ）−１（Ｓ）−ナフチル］−３
（Ｒ）　−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５
（Ｒ）　−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシへブ
タン酸アミド（３−７）’の製造 アルコール（３−６）’　　（０，４０ｇ、　０．６４
ミリモル）、無水ＬｉＢｒ　（０，３０ｇ、　３．５ミ
リモル）、４−ジメチルアミノピリジン（１２■、０．
１ミリモル）と乾燥ピリジン（８００μＩｌ）の撹拌不
均一混合液に塩化２．２−ジメチルブチリル（０，２２
ｍ１．１．８ミリモル）を加えた。得られた混合液を５
０°Ｃで２．０時間激しく撹拌した。この冷却反応混合
液をエーテルで希釈し、Ｈ，０と食塩水で洗浄し、乾燥
（ＭｇＳ０４）シ、濃縮した。フラッシュクロマトグラ
フィー（シリカ、１５％酢酸エチル／ヘキサン）処理し
てエステル（３−７）’を無色の発泡体として得た。

ＴＬＣＲｆ＝　０．６３　（２０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ２）６６．０３（ｄ、Ｊ＝
１０　Ｈｚ、　Ｉｔ（）、　５．８３（ｄｄ、　Ｊ＝１
０及び６Ｈ２，ＩＨ）、　５゜１０（ｂｓ、ＩＨ）、　
４．３９（ｍ、ＩＨ）。

３．６３（ｍ、ＩＨ）、　３．５６（ｍ、ＩＨ）、　３
．２０（ｍ、ＩＨ）、　３．０９（ｓ、ＩＨ）、　２．
９６（Ｓ、ＩＨ）、　２．６０（ｍ、ＩＨ）、　２．４
７（ｍ、ＩＨ）。

２、４０（ｄｄ、　Ｊ＝１４及び４Ｈｚ、ＩＨ）、　２
．３１（ｂｄ、Ｊ＝ＩＩＨｚ、ＩＨ）。

２．０５（ｍ、２Ｈ）、　１．８０−１．２０（ｍ）、
　１．１７（Ｓ、６Ｈ）、　１．１４（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ
、３）１）、　１．０４（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、　
０．９０（ｍ、２４ｔ（）。

０５ 工程Ｇ：Ｎ−ブチルーＮ−メチル−７−［１，２，６゜
７、８．８ａ（Ｒ）−へキサヒトｏ　−２（Ｓ）、　６
（Ｓ）７（Ｒ）−トリメチル−８（Ｓ）　−（２，２−
ジメチルブチリルオキシ）−１（Ｓ）−ナフチル］−３
（Ｒ）−ヒドロキシ−５（Ｒ）−ヒドロキシへブタン酸
アミド（３−８）　’の製造２５℃に於てビス−シリル
エーテル（３−７）’（２７０■、０．３７ミリモル）
、アセトニトリル（１，８ｍ＆’）及び４８％ＩＰ（１
００μＩりの混合液をプラスチック容器中で激しく撹拌
した。次いでこの反応混合液をエーテルと飽和ＮａＨＣ
Ｏｓの撹拌混合液に注意して注ぎ入れた。気体発生が止
んだ後、有機分を８２０と食塩水で洗浄し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ４）し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー
（シリカ、８０％酢酸エチル／ヘキサン）処理してジオ
ール（３−８）　’を油状物質として得た。

ＴＬＣＲｆ＝　０．２２　（８０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ２）６５．９９（ｄ、Ｊ＝
１０　Ｈｚ、　ＩＨ）、　５．８０（ｄｄ、　Ｊ＝１０
及び６Ｈｚ、ＩＨ）、　５．４６（ｂｓ、　ＩＨ）、　
５．１０（ｂｓ。

ＩＨ）、　４．２８（ｍ、ＩＨ）、　３．８１（ｍ、Ｉ
Ｈ）、　３．３８（ｍ、ＩＨ）。

０６ ３．２５（ｍ、ＩＨ）’、　　２．９７（ｓ、１５Ｈ）
、　　２．９４（ｓ、１．５８）、　　２．４２（ｍ、
２Ｈ）、　　２．１９（ｂｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、ＩＨ）、
　　２．００（ｍ、２Ｈ）１、７５−１．１０（ｍ）、
１．００−０．８０（ｍ）。

工程Ｈ：６（Ｒ）−［２−［５（Ｒ）　−（２，２−ジ
メチルブチリルオキシ’）　−２（Ｓ）−メチル−６（
Ｓ）メチル−７（Ｒ）−メチル−１，２，６，７，８，
８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−−１（Ｓ）］エチ
ル］　−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５；６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−ビラン−２−オン（３−９）’の製造 アミド（３−８）’　　（０，１４ｇ、　０．２８ミリ
モル）、２Ｎ　Ｎａ０Ｈ（０，２１ｍｌ＞とエタノール
（２，ｉｍｊ）の混合液を２．０時間還流した。この冷
却反応混合液をＩＮＨＣＡで酸性にし、次いで酢酸エチ
ルで抽出した。有機分をＩＮ　ＨＣｎ、　Ｈ，０と食塩
水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、濃縮した。この
油状物質をアセトニトリルＣ２，０ｍ１）に溶解し、１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カル
ボジイミド塩酸塩（１０７■、０．５６　ミリモル）で
処理した。

１．０時間後、この混合液をエーテルで希釈し、Ｈ２Ｏ
と食塩水で洗浄し、乾燥０１ｇ５０４）　シ、濃縮した
。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、７０％酢酸
エチル／ヘキサン）処理してラクトン（３−９）’を無
色の発泡体として得た。これを再びクロマトグラフィー
（シリカ、１５％アセトン／ヘキサン）処理して純粋な
（３−９）　’を得た。

ＴＬＣＲｆ＝　０．４６　（８０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ５．９’９（ｄ、Ｊ
＝１０　Ｈｚ、　１８）、　５．８１（ｄｄ、　Ｊ＝Ｉ
Ｏ及び６Ｈｚ、ＩＮ）、　５．４７（ｍ、ＩＮ）、　５
．１０（ｍ、ＩＮ）。

４．６２（ｍ、ＩＨ）、　４．３９（ｍ、ＩＨ）、　２
．７５（ｄｄ、Ｊ＝１８及び５ＨｚＩＨ）、　２．６２
（ｍ、ＩＨ）、　２．３８（ｍ、ＩＨ）、　２．２９（
ｍ、１Ｈ）２．１０−１．２０（ｍ）、　１．１３（ｓ
、３Ｈ）、　１．１２（ｓ、３Ｈ）、　１．１１（ｄ、
Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、　１．００（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３
Ｈ）、　０．９１（ｄ、Ｊ＝７Ｈ２゜３Ｈ）、　’０．
８３（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例４ ６（Ｒ）−［２−［８（Ｒ）　−（２，２−ジメチルブ
チリルオキシ）　−’２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−メ
チル−７（Ｓ）　−（１（Ｓ）−ヒドロキシエチル）　
−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフ
チル−１（Ｓ）］エチルＥ　−４（Ｒ）−ヒドロキシ−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オ
ン（４−９）　’及び ６（Ｒ）−［２−［８（Ｒ）　−（２，２−ジメチルブ
チリルオキシ’）　−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−メ
チル−７（Ｓ）（１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）　−１
，２，６，７，８，８（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−
−１（Ｓ）　］エチル］　−４（Ｒ）ヒドロキシ−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（
４−９ａ）’の製造工程Ａ　：６（Ｒ）−［２−［８−
）リメチルシリルオキシー２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）
−メチル−１０２、６．８　ａ（Ｒ）−テトラヒドロナ
フチル−１（Ｓ）］エチル］　−４（Ｒ）−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（１−４）　’の製造 ０°Ｃに於てケトン（１−３）’　　（２４ｇ、５９ミ
リモル）、トリエチルアミン（４１，１ｍｊ’、０．２
９モル）とＣＨｚＣＪ！　２　　（３００ｍ１）を撹拌
した溶液にトリメチルシリルトリフレート（２２，９ｉ
１、　０．１２モル）を５分間にわたって滴下した。３
０分後、０９ 冷却浴を取り除きこの反応混合液にＨ２Ｏ（５０ｍｊ）
を加えた。５分間撹拌した後この反応混合液をエーテル
で希釈し、Ｉ（２０と食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳｏ
４’）Ｌ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（
シリカ、１２％酢酸エチル／ヘキサン）処理して（１−
４）’を無色の油状物質として得た。

ＴＬＣＲｆ＝　０．４６　（２０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　５．９９（ｄ、　Ｊ
＝　１０Ｈｚ、　ＩＨ）、　５．６１（ｄｄ、　Ｊ＝ｌ
Ｏ及び５Ｈｚ、ＩＨ）、　５．３２（ｍ、　ＩＨ）、　
４．８４（ｄｄ、、Ｉ’４及び１）１ｚ、ＩＨ）、　４
．６２（ｍ、ＩＨ）、　４．２７（ｍ、ＩＨ）、　２．
９０（ｍ、ＩＨ）。

２．６３−２．５２（ｍ、　３Ｈ）、　２．３０（ｍ、
ＩＨ）、　１．９５−１．４５（ｍ）。

１、０１（ｄ、　Ｊ＝　７　Ｈｚ、　３１１）、　０．
９１（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、　０．８５（Ｓ、　９
Ｈ）、０．１６（Ｓ、９Ｈ）、　０．０４（Ｓ、３Ｈ）
、　０．０３（Ｓ、３Ｈ）。

工程Ｂ　：６（Ｒ）−［２−［８−オキソ−２（Ｓ）−
メチル−６（Ｓ）−メチル−７（Ｓ）　−（１（Ｓ）−
ヒドロキシエチル）　−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ
）　−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）］エチルコ４（
Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，４
，５６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（４−
５）　’及び １０ ６（Ｒ）−［２−［８−オキソ−２（Ｓ）−メチル−６
（Ｓ）−メチル−７（Ｓ）　−（１（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル）　−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）　−ヘキ
サヒドロナフチル−−１（Ｓ）］エエチル］（Ｒ）　−
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，４，５，
６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（４−５ａ
）’の製造 Ｔｉ　ｎ　４（０，０１モル）１．９０ｇを窒素下−７
４℃でＣＨ２ｎ　２（１５０ｍｌ）に加えた。このＣＨ
２ｎ、溶液にアセトアルデヒドを一７ｏ″Ｃ以下の温度
に維持しながら滴下した。この混合液を２．３分間撹拌
し、次いでシリルエノールエーテル（１−４）　’（５
，０５ｇ、　０．０１　モル）を−６８°Ｃ以下の温度
を維持しながら滴下した。この混合液を約１時間撹拌し
温度を一５０℃に上げた。この反応混合液をＨ２Ｏ２０
ｍ１で一５０’Ｃに急冷し、次いでエーテル１２００ｍ
１で希釈した。有機層を分離し、８２０（，２５０ｍｊ
ずつで４回）と飽和Ｎａｎ　（２５０ｍ１）で洗浄し、
乾燥（無水Ｎａａｓｏ４）　した。この混合液を濾過し
、溶媒を蒸発させて粘性の残留物を得た。

この残留物を蒸留塔（９０ｍｍ、７１／２“シリカゲル
床）によりクロマトグラフィー処理し酢酸エチル／ヘキ
サン（３０ニア０）で溶離した。最初に化合物（４−５
）　’がカラムから溶離しくＲｆ＝　０．５　）、溶媒
を除去した後、放置時に結晶化した（融点７５．５〜７
９℃）。次に化合物（４−５ａ）’がカラムから溶離し
くＲｆ＝　０．３　）、溶媒を除去した後無定形の固形
物質として得た。

工程Ｃ：　６（Ｒ）−［２−［８（Ｒ）−ヒドロキシ−
２（Ｓ）メチル−６（Ｓ）−メチル−７（Ｓ）−（１（
Ｓ）ヒドロキシエチル）−１，２，６，７，８，８ａ（
Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）］エチル］−４
（Ｒ）　−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３
，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン
（４−６）　’の製造ＨＪ／ＴＨＦ（１１０ｍ１、　　
１　：　１０）中ケトン（４−５）’の溶液にＰｄｎ２
（１，９ｓｇ、　ｏ、ｏ　１１モル）を加え、この混合
液を一３０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（２，９０ｇ、０
．０５５モル）を１度に加え、温度を１時間にわたって
０℃に上げた。この反応混合液をエーテル６００ｍ１と
水２５０ｍＡ’で希釈し、層を分離し、水層をエーテル
２００＋＋＋１で抽出した。合わせた有機分を８２０（
２００−ずつで３回）次いで飽和Ｎａｎ（２００ｙｎｌ
’）で洗浄し、乾燥（無水ＮａｚＳ０４）　Ｌ／た。

この混合液を濾過し溶媒を蒸発させて粘性の残留物を得
、これを酢酸エチル／ヘキサン（１：　１）２０ｍｌに
溶解した。この混合液をヘキサン２００ｍ１で徐々に希
釈し、沈殿した白色固形物質を集めた。隅点１２４〜１
２６．５℃ 工程Ｄ　：　６（Ｒ）−［２−［８（Ｒ）−ヒドロキシ
−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−メチル−７（Ｓ）−（
１（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）　−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒド
ロナフチル−−１（Ｓ）］−エエチル］４（Ｒ）−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３゜４、５．６−
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（４−７）　’
の製造 工程Ｃで得たジオール（４−６）’　　（２１，５ｇ１
０、０４５モル）をＣＨｔｎ　２（３００ｔｎｌ＞に溶
解し、１０℃に冷却し、２，６−ルチジン（１１，０ｇ
。

１３ ０．１０モル）を加え、次いでＴＢＤＭＳＯＴｆ　（１
２，４ｇ　。

０、０４７モル）を滴下した。この混合液を一１０℃で
３５分間撹拌し、この溶液をＨ２０約１００ｍ１加えて
急冷し、ＣＨ２Ｃｌ２５００　ｍｌで希釈した。

ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、８２０２００ｍｌずつで２回
、次いでＩＮ　ＨＣ＃　２００ｍｌずつで４回、最後に
飽和Ｎａｎ　２００ｍｌで洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２層を
乾燥（無水Ｎａ２Ｓ０４）　シ、濾過し、溶媒を真空中
で除去して粘性の残留物を得た。残留物を２０％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサンで溶離する蒸留塔（１２０＋ｎｍ、ｇｌ
／２’シリカゲル床）によりクロマトグラフィー処理し
た。生成物含有画分を合わせ、溶媒を真空中で除去して
（４−７）　’を無色の油状物質として得た。２０％Ｅ
ｔｏＡＣ／ヘキサン中Ｒｆ＝０．２５工程Ｅ　：６（Ｒ
）−［２−［８（Ｒ）−（２，２−ジメチルブチリルオ
キシ）　−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−メチル−７（
Ｓ）　−（１（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシエチル）　−１，２，６゜７、８．８ａ（Ｒ）−
ヘキサヒドロナフチル−−１（Ｓ）］−エチル］　−４
（Ｒ）−ｔｅｒｔブチルジ１４ メチルシリルオキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−２−オン（４−８）　’の製造 ２５６Ｃに於て（４−７）’　　（０，９４８Ｓ１．６
ミリモル）、無水ＬｉＢｒ　（０，７２ｇ、１２５℃に
於て１６時間０．０５　ｍｍＨｇで乾燥した）、４−ジ
メチルアミノピリジン（３０■、０．２ミリモル）とピ
リジン（２，０ｍｊ）を撹拌した混合液に塩化２，２−
ジメチルブチリル（０，５７ｍ１．４．１ミリモル）を
加え、次いで８０℃で３．０時間加熱した。この冷却反
応混合液をエーテルで希釈し、Ｈ，０と食塩水で洗浄し
、乾燥（ＭｇＳＯ＜）Ｌ、濃縮した。フラッシュクロマ
トグラフィー（シリカ、１０％酢酸エチル／ヘキサン）
処理して（４−８）　’を油状物質として得た。

２０％ＥｔＯＡＣ，／ヘキサン中Ｒｆ＝０．６８工程Ｆ
　：　６（Ｒ）−［２−［５（Ｒ）−（２，２−ジメチ
ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−メ
チル−７（Ｓ）−（１（Ｓ）−ヒドロキシエチル）−１
，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）　−ヘキサヒドロナフチ
ル−１（Ｓ）］エチル］　−４（Ｒ）ヒドロキシ−３，
４，５，６−テトラヒドロ２Ｈ−ビラン−２−オン（４
−９）　’の製造２５℃に於てプラスチック容器中で工
程Ｅで得た（４−８）’　　（４゜７ｇ１７．１ミリモ
ル）とアセトニトリル（７０ｍｌ）を激しく撹拌した溶
液に４８％ＨＦ（３０π１１７０ミリモル）を加えた。

３０分後別の４８％ＨＦ　（５，０ｍｌ）を加えた。３
０分後、この反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ＊　とエーテ
ルの激しく撹拌した混合液に注意して注ぎ入れた。気体
発生が止んだ後、有機分を８２０　　（２回）と食塩水
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）　シ、濃縮した。フラッ
シュクロマトグラフィー（シリカ、７０％酢酸エチル／
ヘキサン）処理して（４−９）　’を発泡体として得た
。生成物をＢｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化して無色の
粉末を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，、３００ＭＨ２）δ０．８２（
ｔ、３Ｈ）、　０．８８（ｄ。

３Ｈ）、　１．１０（ｍ、９Ｈ）、　１．３（ｄ、３Ｈ
）、　１．３−２．１５（ｍ、１３Ｈ）２．３−２．４
５（ｍ、２Ｈ）、　２．４５−２．８１（ｍ、３Ｈ）、
　３．４８−３．６３（ｍ、　ＩＨ）、　４．３０−４
．４１（ｍ、　ＩＨ）、　４．５５−４．６９（ｍ、Ｉ
Ｈ）５．４２（ｍ、ＩＨ）、　５．４２（ｍ、　ＩＨ）
、　５．７１　（ｍ、　ＩＨ）、　５．８０（ｄｄ）、
　　５．９８（ｄ、ＩＨ） 工程Ｇ　：６（Ｒ）−［２−［８（Ｒ）−（２，２−ジ
メチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）
−メチル−７（Ｓ）−（１（Ｒ）−ヒドロキシエチル’
）−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナ
フチル−−１（Ｓ）］エチル］　−４（Ｒ）ヒドロキシ
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−
オン（４−９ａ）’の製造この化合物を化合物（４−５
）　’〜化合物（４−９）　’の転換と同様の方法で工
程４Ｃ−４Ｆを用いて化合物（４−５ａ）’から製造し
た。

ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、　３００ＭＨｚ）　０．８２（
ｔ、３Ｈ）、　０．８８（ｔ、３Ｈ）。

１．１２（ｍ、９Ｈ）、　１．３２（ｄ、３Ｈ）、　１
．３０−２．０５（ｍ、１３Ｈ）。

２．２２−２．４５（ｍ、２Ｈ）、　２．４５−２．８
２（ｍ、３Ｈ）、　３．７２（ｍ、ＩＨ）。

４．３８（ｍ、　１８）、　４．６１（ｍ、１Ｍ）、　
５．３０（ｍ、ＩＨ）、　５．５０（ｍ、ＩＨ）、　５
．７９　（ｍ、　ＩＨ）、　６．０１　（ｍ、　ＩＨ）
実施例５ ６（Ｒ）−［２−［８（Ｒ）−（２，２−ジメチルブチ
リルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−メチル−
７（Ｓ）１７ （１（Ｓ）−ヒドロキシベンジル）−１，２，６，７，
８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−−１（Ｓ）］
エエチル−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（４−９）”の製
造工程Ａ　：６（Ｒ）−［２−［８−）リメチルシリル
オキシー２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−メチル−１０２
、６．８　ａ（Ｒ）−テトラヒドロナフチル−１（Ｓ）
　］　−］Ｉ−チル］−４（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−２−オン（１−４）　’の製造 ０°Ｃに於てケトン（１−３）’　　（２４ｇ、５９ミ
リモル）、トリエチルアミン（４１，１ｍＡ’、０．２
９モル）とＣＨ２Ｃｊ’　！　　（３００ｍｌ’）を撹
拌した溶液にトリメチルシリルトリフレート（２Ｚ９ｍ
ｊ、　０．１２モル）を５分間にわたって滴下した。３
０分後、冷却浴を取り除き、この反応混合液にＨ２Ｏ（
５０ｒｎｊ）を加えた。５分間撹拌した後この反応混合
液をエーテルで希釈し、８２０と食塩水で洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ，）　Ｌ、濃縮した。フラッシュクロマドグ
　１８ ラフイー（シリカ、１２％酢酸エチル／ヘキサン）処理
して（１−４）　’を無色の油状物質として得た。

ＴＬＣＲｆ＝０．４６　（２０％酢酸エチル／ヘキサン
）’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１２）　５．９９（ｄ、Ｊ＝１０
　Ｈｚ、ＩＨ）、　５．６１（ｄｄ、Ｊ＝１０及び５Ｈ
ｚ、ＩＨ）、　５．３２（ｍ、ＩＨ）、　４．８４（ｄ
ｄ、Ｊ＝４及びＩＨｚ、ＩＨ）、　４．６２（ｍ、ＩＨ
）、　４．２７（ｍ、ＩＨ）、　２．９０（ｍ、ＩＨ）
。

２．６３−２．５２（ｍ、３Ｈ）、　２．３０（ｍ、Ｉ
Ｈ）、　１．９５−１．４５（ｍ）。

１．０１（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、３Ｈ）、　０．９１（ｄ
、Ｊ＝７Ｈｚ、　３８）、　　０．８５（Ｓ、９Ｈ）、
　０．１６（Ｓ、９Ｈ）、　０．０４（Ｓ、３Ｈ）、　
０．０３（Ｓ、　３Ｈ）。

工程Ｂ：６（Ｒ）−［２−［８−オキソ−２（Ｓ）−メ
チル−６（Ｓ）−メチル−７（Ｓ）−（１（Ｓ）−ヒド
ロキシベンジル）　−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）
−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）　］］エチルコー４
（Ｒ）　−ｔｅｒｔブチルジメチルシリルオキシ−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（
４−５）”の製造 Ｔｉｎ４（０，０３ミリモル）５．６９ｇを窒素下−７
４°ＣてＣＨ２ｎ　！（３００ｍｌ）に加えた。ベンズ
アルデヒドをＣＨ２ｎ２溶液に一７０℃以下の温度に維
持しながら加えた。この混合液を２．３分間撹拌し、次
いでＣＨｚＣＡ　ｇ（２５ｍｌ）中シリルエノールエー
テル（１−４）’　　（１５，１５ｇ、０．０３モル）
を−７０℃以下の温度を維持しながら滴下した。この混
合液を約２時間撹拌し、次いで一３０°Ｃに４５分にわ
たって温めた。この混合液を８．０５０−で急冷し、こ
の混合液をＣＨ＝ｎ、　７００ｍｌとＨＪ　１５０ｍｌ
で希釈した。有機相を分離し、水（１５０＋ｎｌずつで
３回）、飽和Ｎａｎ　（１５０ｍ１）で洗浄し、乾燥（
ＮａａＳ（Ｌ）　シた。この混合液を濾過し、溶媒を真
空中で除去して粘性残留物を得た。この残留物を２５％
ＩＥｔＯＡＣ／ヘキサン、ヘキサン：アセトンで溶離し
ながら蒸留塔（幅９０ｍｍ、８”シリカゲル床）により
クロマトグラフィー処理した。生成物画分を合わせ、真
空中で溶媒を除去して（４−５）”を固形残留物として
得た。この固形物質をヘキサン７５ｍ１で洗浄し、乾燥
した。隅点１７０〜１７４℃ 工程Ｃ：６（Ｒ）−［２−［８（Ｒ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−メチル−７（Ｓ）　−（１
（Ｓ）−ヒドロキシベンジル）−１，２，６゜７、８．
８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−−１（Ｓ）］エチ
ル］　−４（Ｒ）−ｔｅｒｔブチルジメチルシリルオキ
シ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２
−オン（４−６）”の製造 ＴＨＰ／ＨＩＯ（１０：　１．１００ｒＡＩ）中ケトン
（４−５）”（４，５ｇ、０．００８３５モル）の溶液
にＰｄＣｊ’２（１，６０ｇ、０．００９モル）を加え
、この混合液を一３５℃に冷却した。ＮａＢＨ４（３，
４２ｇ、　０．０９モル）を１度に加え温度を一２５℃
に次いで１％時間後にＯ″Ｃに上げた。この反応混合液
をエーテル４００ｍ１と８２０１５０ｍ１で希釈し、Ｉ
ＮＨＣｎを気体発生が止むまで加え、層を分離した。水
層をエーテル１５０ｍ１で抽出し、エーテル抽出液を合
わせ、水（１００ｍｌずつで４回）飽和Ｎａｎ　（１０
０ｍｅ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ｓｏ、）　した。この
混合液を濾過して粘性の残留物を得、ヘキサン／ＥｔＯ
Ａｃ（７０：３０）で溶離しながら蒸留塔（幅６０ｍｍ
、７　＋／２’シリカゲル床）によりクロマトグラフィ
ー処理した。生成物画分を合わせ蒸発させて（４−６）
−２１ を白色固形残留物として得た。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン中Ｒｆ＝０．４２ 工程Ｄ　：　６（Ｒ）−［２−［８（Ｒ）−ヒドロキシ
−２Ｃ８’）−メチル−６（Ｓ）−メチル−７（Ｓ）　
−（１（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
ベンジル）　−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）　−ヘ
キサヒドロナフチル−１（Ｓ）　］エエチル−４（Ｒ）
　−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３４，５
，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（４−７
）“の製造 ジオール（４−６）”（２１，５ｇ、　０．０４５モル
）をＣＨ２Ｃｌ！２（３００ｍｌ）に溶解し、−１０°
Ｃに冷却し、２．６−ルチジン（１１，０ｇ、０．１０
モル）を加え、次いでＴＢＤＭＳＯＴｆ　（１２，４ｇ
、０．０４７モル）を滴下した。この混合液を＝ｌＯ°
Ｃで３５分間撹拌し、この溶液を８２０約１００ｍＡ’
を加えて急冷し、ＣＨ２ＣＡ’　＊　５００　ｍｌで希
釈した。ＣＨ２Ｃｌ！２層を分離し、Ｈ２Ｏ２０Ｏｍｌ
ずつで２回、次いでＩＮ　ＨＣＡ　２００＋＋＋ｊずつ
で４回、最後に飽和Ｎａｎ　２０　（ｈ＋＋６て洗浄し
た。

ＣＨｔＣｎｚ層を乾燥（無水Ｎａ２Ｓ０４）　シ、濾過
し、溶　２２ 媒を真空中で除去して粘性の残留物を得た。この残留物
を２０％ｔ！ｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する蒸留塔（１
２０ｍｍ、ｇ　Ｉ／２’シリカゲル床）によりクロマト
グラフィー処理した。生成物含有画分を合わせ、溶媒を
真空中で除去して（４−７）”を無色の残留物として得
た。３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中Ｒｆ＝０．５４ 工程Ｅ　：　６（Ｒ）−［２−［８（Ｒ）　’−（２，
２−ジメチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６
（Ｓ）−メチル−７（Ｓ）　−（１（Ｓ）−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルオキシベンジル）−１、２，６，
７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−−１（Ｓ
）］　−−］１−チル］−４（Ｒ）−ｔｅｒｔブチルメ
チルシリルオキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−２−オン（４−８）”の製造 ２５°Ｃに於て（４−７）”（０，９４ｇ、　１．６　
ミリモル）、無水ＬｉＢｒ　（０，７２ｇ、　８．３ミ
リモル、１２５℃に於て１６時間０．０５　ｍｍＨｇで
乾燥した）、４−ジメチルアミノピリジン（３０■、０
．２ミリモル）とピリジン（２，Ｏｍｊ）を撹拌した混
合液に塩化２．２−ジメチルブチリル（０，５７７ｎｌ
’、４．１ミリモル）を加え次いで８０″Ｃで３．０時
間加熱した。この冷却反応混合液をエーテルで希釈し、
８．０と食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）Ｌ、濃縮
した。フラ・ソシュクロマトグラフィー（シリカ、１０
％酢酸エチル／ヘキサン）処理して（４−８）”を油状
物質として得た。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中Ｒｆ＝
０．４５工程Ｆ　：　６（Ｒ）−［２−［８（Ｒ）　−
（２，２−ジメチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチ
ル−６（Ｓ）−メチル−７（Ｓ）−（１（Ｓ）−ヒドロ
キシベンジル）−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）　−
ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）］−エチル］４（Ｒ）
−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−２−オン（４−９）”の製造 ２５°Ｃに於てプラスチック容器中で（４−８）”（４
，７ｇ、　７．１ミリモル）とアセトニトリル（７０ｒ
ｄりを激しく撹拌した溶液に４８％ＨＦ（３０ｒｎｌ。

７０ミリモル）を加えた。３０分後別の４８％ＨＦ（５
，０ｍｔ’）を加えた。３０分後この反応混合液を飽和
ＮａＨＣＯｓ　とエーテルの激しく撹拌した混合液に注
意して注ぎ入れた。気体発生が止んだ後、有機分をＨ，
０（２回）と食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）し、
濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、７
０％酢酸エチル／ヘキサン）処理して（４−９）”生成
物を発泡体として得た。この生成物を酢酸エチル／ヘキ
サンから結晶化して（４−９）”を無色の粉末を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、　３００ＭＨｚ）６０．８０
−０．９２（ｍ、　６Ｈ）。

０．９５（ｄ、　３Ｈ）、　１．１２（ｓ、６Ｈ）、　
１．２−２．５５（ｍ、１５Ｈ）２．５５−２．８０（
ｍ、２８）、　２．５８−２．７０（ｍ、ＩＨ）、　４
．３０−４．４２（ｍ、２Ｈ）、　５．３９（ｍ、　Ｉ
Ｈ）、　５．８３．（ｄｄ、ＩＨ）、　５．８９（ｍＩ
Ｈ）、　６．０１（ｄ、ＩＨ）、　７．２５−７．４６
（ｍ、　５Ｈ）。

次の化合物を図式１〜４及び実施例１〜５に従って製造
することができる。７位でジアルキル化される化合物６
〜１０は図式３の化合物（３−５）の第２アルキル化に
よって製造することができる。

化合物２１〜２５は図式３の順序（３−４）〜（３−５
）に於てジハロアルカンを用いて製造する。

２５ 実施例６〜２５ ４ β−ＣＨ５ β−ＯＨ α−ＣＨ，ＯＨ β−ＣＨ２０Ｈ β−ＣＨ２ β−ＯＨ α−ＣＨ，ＯＨ β−ＣＨ２０Ｈ β−ＣＨ３ β−ＯＨ α−ＣＨ２０Ｈ β−ＣＨ，ＯＨ β−ＣＨＩ β−ＯＨ α−ＣＨ，ＯＨ β−ＣＨ２０Ｈ ＣＨａ ＣＨ２ ＣＨ２ ｃＨｓ ＣＨ２ −ＣＨ，ＯＨ −ＣＨ，ＯＨ ＣＨ２０Ｈ ＣＨ２０Ｈ −ＣＨ，０Ｈ −Ｃ口２ＣＨ２ −ｃｏａｃＨｓ −Ｃｏ□ＣＨｓ −ＣＯ□ＣＨ２ ０ｔＣＨｓ −（ＣＨ２）６− −（ＣＨＪｓ− 一（ＣＨ２）。

（ＣＨ２）ｓ− −（ＣＨａ）　ｓ− ２６ 実施例２６ 化合物■のアンモニウム塩の製造 実施例１工程Ｉで得たラクトン（１，０ミリモル）をＯ
，ＩＮ　Ｎａ０ｔ（（］、　１ミリモル）に室温で撹拌
しなから溶解する。得られた溶液を冷却し、ＩＮＨＩを
滴下して酸性にする。得られた混合液をジエチルエーテ
ルで抽出し、この抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｍｇ
Ｓ０４）する。Ｍｇ５Ｏａを濾過で除去し、濾液をアン
モニア（ガス）で飽和してアンモニウムを得る。

実施例２７ 化合物■のアルカリ及びアルカリ土類塩の製造エタノー
ル２ｍｌ中実施例Ｉ工程Ｉで得たラクトン４４■の溶液
に水性０．　Ｉ　Ｎ　Ｎａ、０旧」ｐを加える。

室温で１時間後、この混合液を真空中で乾固して所望の
ナトリウム塩を得る。

同様の方法で、カリウム塩を１当量の水酸化カリウムを
用いて、またカルシウム塩を１当量のＣａＯを用いて製
造する。

実施例２８ 化合物■のエチレンジアミン塩の製造 メタノール１Ｑｙｎｌ中実施例２６で得たアンモニウム
塩０．５０　ｇの溶液にエチレンジアミン０．０４ｍｌ
を加える。メタノールを真空中で除去して所望のエチレ
ンジアミン塩を得る。

実施例２９ 化合物■のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩
の製造 メタノール５ｍｌ中実線例２６で得たアンモニウム塩２
０２■の溶液にメタノール５ｍ／中ｌ・リス（ヒドロキ
シメチル）アミノメタン５０■の溶液を加える。この溶
媒を真空中で除去して所望の）・リス（ヒドロキシメチ
ル）アミノメタン塩を得る。

実施例３０ 化合物■のＬ−リジン塩の製造 ８５％エタノール１５ｍ１中Ｌ−リシン０．００１モル
と実施例２６で得たアンモニウム塩０．００１１モルの
溶液を真空中で濃縮乾固して所望のＬ−リシン塩を得る
。

同様にＬ−アルギニン、Ｌ−オルニチン及びＮメチルグ
ルカミン塩を製造する。

実施例３１ 化合物■のテトラメチルアンモニウム塩の製造ｆＪＫ化
メチレン２ｍｌ中実施例２６で得たアンモニウム塩６８
■とメタノール中２４％水酸化テトラメチルアンモニウ
ム０．０８　ｍｌの混合液をエーテルで希釈して所望の
テトラメチルアンモニウム塩を得る。

実施例３２ 化合物Ｈのメチルエステルの製造 無水メタノール１００ｉｊ中実施例工工程Ｉで得たラク
トン４００■の溶液に無水メタノール中０．１Ｍナトリ
ウムメトキシド１０ｍ１を加える。この溶液を室温で１
時間放置し、次いで水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出
する。有機相を分離し、乾２９ 燥（Ｎａ２Ｓ０４）シ、濾過し、真空中で蒸発させて所
望のメチルエステルを得た。

同様の方法で、等偏量のプロパツール、ブタノール、イ
ソブタノール、ｔ−ブタノール、アミルアルコール、イ
ソアミルアルコール、２−ジメチルアミンエタノール、
ベンジルアルコール、フェネタノール、２−アセタミド
エタノール等から誘導されるアルコキシドを使用して、
対応するアルコール、フェネタノール、２−アセタミド
エタノール等を使用して、溶媒として対応するアルコー
ルを使用して、対応するエステルを得る。

実施例３３ 遊離ジヒドロキシ酸の製造 実施例２７で得た化合物Ｈのナトリウム塩をエタノール
−水（ｌ：１、Ｖ　：　Ｖ）　２　ｍｌ’に溶解し、Ｉ
Ｎ塩酸１０ｍ１に加え、このジヒドロキシ酸を酢酸エチ
ルで抽出する。有機抽出液を水で１回洗浄し、乾燥（Ｎ
ａ２Ｓ０４）　シ、浴温が３０”Ｃを越えないようにし
て真空中で蒸発させる。徐々に得られるジヒド　３０ ロキシ酸誘導体は室温で放置時に対応する元の基体のラ
クトンに戻る。ジヒドロキシ酸はｐＨ７，０以上に高く
することによって維持することができる。

実施例３４ 本発明の組成物の特定の実施態様として、実施例１工程
■で得たラクトン２０■を十分に微細に粉砕したラクト
ースと処方してサイズ０の全量５８０〜５９０■の硬ゼ
ラチンカプセルに充填する。

３１ 手続補正書（旗） 平成２年１２月１７日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、構造式（ I ）又は（II） ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼ 〔式中、 Ｒ＿１は（１）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル、（２）１
   個以上の置換基が （ａ）ハロゲン、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルコキシ、 （ｄ）Ｃ＿１＿〜＿５アルコキシカルボニル、（ｅ）Ｃ
   ＿１＿〜＿５アシルオキシ、 （ｆ）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキル、 （ｇ）フェニル、 （ｈ）置換基がＸ及びＹである置換フ ェニル、 （ｉ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキルＳ（Ｏ）ｎ、（ｊ）
   Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキルＳ（Ｏ）ｎ、（ｋ）フェ
   ニルＳ（Ｏ）ｎ、 （ｌ）置換基がＸ及びＹである置換フ ェニルＳ（Ｏ）ｎ及び （ｍ）オキソ、 から選択される置換Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル、（３
   ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルコキシ、 （４）Ｃ＿２＿〜＿１＿０アルケニル、 （５）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキル、 （６）１個の置換基が （ａ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル、 （ｂ）置換基が （ｉ）ハロゲン、 （ｉｉ）ヒドロキシ、 （ｉｉｉ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルコキシ、（ｉｖ）Ｃ
   ＿１＿〜＿５アルコキシカルボニル、（ｖ）Ｃ＿１＿〜
   ＿５アシルオキシ、 （ｖｉ）フェニル、 （ｖｉｉ）置換基がＸ及びＹである置換 フェニル、 （ｖｉｉｉ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキルＳ（Ｏ）ｎ、
   （ｉｘ）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキルＳ（Ｏ）ｎ、（
   ｘ）フェニルＳ（Ｏ）ｎ、 （ｘｉ）置換基がＸ及びＹである置換 フェニルＳ（Ｏ）ｎ及び （ｘｉｉ）オキソ、 である置換Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル、 （ｃ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキルＳ（Ｏ）ｎ、（ｄ）
   Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキルＳ（Ｏ）ｎ、（ｅ）フェ
   ニルＳ（Ｏ）ｎ、 （ｆ）置換基がＸ及びＹである置換フ ェニルＳ（Ｏ）ｎ、 （ｇ）ハロゲン、 （ｈ）ヒドロキシ、 （ｉ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルコキシ、 （ｊ）Ｃ＿１＿〜＿５アルコキシカルボニル、（ｋ）Ｃ
   ＿１＿〜＿５アシルオキシ、 （ｌ）フェニル及び （ｍ）置換基がＸ及びＹである置換フ ェニル、 である置換Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキル、（７）フェ
   ニル、 （８）置換基がＸ及びＹである置換フェ ニル、 （９）アミノ、 （１０）Ｃ＿１＿〜＿５アルキルアミノ、 （１１）ジ（Ｃ＿１＿〜＿５アルキル）アミノ、（１２
   ）フェニルアミノ、 （１３）置換基がＸ及びＹである置換フ ェニルアミノ、 （１４）フェニルＣ＿１＿〜＿１＿０アルキルアミノ、
   （１５）置換基がＸ及びＹである置換フ ェニルＣ＿１＿〜＿１＿０アルキルアミノ、（１６）（
   ａ）ピペリジニル、 （ｂ）ピロリジニル、 （ｃ）ピペラジニル、 （ｄ）モルホリニル、及び （ｅ）チオモルホリニル、 からなる群から選択される基、及び （１７）Ｒ＿３が （ａ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル、 （ｂ）フェニル、及び （ｃ）置換基がＸ及びＹである置換 フェニル、 から選択されるＲ＿９Ｓである。 Ｒ＿２及びＲ＿３は各々独立して （１）Ｈ、 （２）ＯＨ、 （３）ＯＲ＿５ ｛Ｒ＿５は▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式
   、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等
   があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、フェニルＣ＿１＿
   〜＿３アルキル又はＣ＿１＿〜＿５アルキルである。 Ｒ＿７及びＲ＿８は独立してＨ、Ｃ＿１＿〜＿３アルキ
   ル、フェニルＣ＿１＿〜＿３アルキル又はアリール（ア
   リールはフェニル、ナフチル、 ピリジル、フラニル、チエニル、又 はＸ及びＹ基で置換されたフェニル、 ナフチル、ピリジル、フラニル又は チエニルである）である。但しＲ＿５が ▲数式、化学式、表等があります▼であるときＲ＿７は
   Ｈではなく、 及びＲ＿５が▲数式、化学式、表等があります▼である
   とき、Ｒ＿７あ るいはＲ＿２はいずれもＨではない。｝、 （４）Ｒ＿６ ｛Ｒ＿６は（１）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル、（２）
   １又は２個の置換基が （ａ）ハロゲン、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）アミノ、 （ｄ）Ｃ＿１＿〜＿５アルコキシ、 （ｅ）Ｃ＿１＿〜＿５アルコキシカルボニル、（ｆ）Ｃ
   ＿１＿〜＿５アルキルアシルオキシ、（ｇ）フェニルア
   シルオキシ、 （ｈ）フェノキシカルボニル、 （ｉ）フェニルＣ＿１＿〜＿５アルキルアシルオキシ、 （ｊ）フェニルＣ＿１＿〜＿５アルコキシ、（ｋ）Ｃ＿
   １＿〜＿５アルキルアミノ、 （ｌ）ジ（Ｃ＿１＿〜＿５アルキル）アミノ、（ｍ）フ
   ェニルアミノ、 （ｎ）置換基がＸ及びＹである置 換フェニルアミノ、 （ｏ）フェニルＣ＿１＿〜＿５アルキルアミノ、 （ｐ）置換基がＸ及びＹである置 換フェニルＣ＿１＿〜＿５アルキルアミ ノ、 （ｑ）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキル、 （ｒ）フェニル、 （ｓ）置換基がＸ及びＹである置 換フェニル、 （ｔ）フェニルＳ（Ｏ）ｎ、 （ｕ）置換基がＸ及びＹである置 換フェニルＳ（Ｏ）ｎ、 （ｖ）フェニルＣ＿１＿〜＿５アルキルＳ（Ｏ）ｎ、（
   ｗ）Ｃ＿１＿〜＿５アルキルＳ（Ｏ）ｎ、（ｘ）フェニ
   ルアミノアシルオキ シ、 （ｙ）Ｃ＿１＿〜＿５アルキルアミノアシルオキシ、 （ｚ）Ｃ＿１＿〜＿５アルキルアシルアミノ、（ａａ）
   ジ（フェニルＣ＿１＿〜＿５アルキル）ホスホニル、 （ｂｂ）ジ（Ｃ＿１＿〜＿１アルキル）ホスフィニル （ｃｃ）Ｃ＿１＿〜＿５アルキル−カルボニル、（ｄｄ
   ）カルボキシ、 から選択される置換Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル、から
   選択される又は、 （３）Ｒ＿６が結合している炭素と一緒 にＣ＿５＿〜＿６炭素環状環を表わす。｝ からなる群から選択される。 但し、Ｒ＿２又はＲ＿３がＯＨ又はＯＲ＿５であるとき
   、もう一方はＨ又はＲ＿６であり、またＲ＿２とＲ＿３
   の両方がＨであることはない。 Ｒ＿４は（１）水素、 （２）ヒドロキシ、 （３）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル、及び （４）１個以上の置換基が （ａ）ハロゲン、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルコキシ、 （ｄ）Ｃ＿１＿〜＿５アルコキシカルボニル、（ｅ）Ｃ
   ＿１＿〜＿５アルキルアシルオキシ、（ｆ）フェニルア
   シルオキシ、 （ｇ）フェノキシカルボニル、 （ｈ）フェニルＣ＿１＿〜＿５アルキルアシルオキシ、 （ｉ）フェニルＣ＿１＿〜＿５アルコキシ、（ｊ）アミ
   ノ、 （ｋ）Ｃ＿１＿〜＿５アルキルアミノ、 （ｌ）ジ（Ｃ＿１＿〜＿５アルキル）アミノ、（ｍ）フ
   ェニルアミノ、 （ｎ）置換基がＸ及びＹである置換フ ェニルアミノ、 （ｏ）フェニルＣ＿１＿〜＿５アルキルアミノ、（ｐ）
   置換基がＸ及びＹである置換フ ェニルＣ＿１＿〜＿５アルキルアミノ、 （ｑ）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキル、 （ｒ）フェニル、 （ｓ）置換基がＸ及びＹである置換フ ェニル、 （ｔ）フェニルＳ（Ｏ）ｎ、 （ｕ）置換基がＸ及びＹである置換フ ェニルＳ（Ｏ）ｎ、 （ｖ）フェニルＣ＿１＿〜＿５アルキルＳ（Ｏ）ｎ、（
   ｗ）Ｃ＿１＿〜＿５アルキルＳ（Ｏ）ｎ、（ｘ）フェニ
   ルアミノアシルオキシ、 （ｙ）Ｃ＿１＿〜＿５アルキルアミノアシルオキシ、 （ｚ）Ｃ＿１＿〜＿５アルキルアシルアミノ、（ａａ）
   ジ（フェニルＣ＿１＿〜＿５アルキル）ホスホニル、 （ｂｂ）ジ（Ｃ＿１＿〜＿５アルキル）ホスフィニル、 から選択される置換Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキルである
   か又は、 （５）Ｒ＿４が結合している炭素と一緒にＣ＿５＿〜＿
   ６炭素環状環を表わす。 Ｘ及びＹは独立して ａ）ＯＨ、 ｂ）ハロゲン、 ｃ）トリフルオロメチル、 ｄ）Ｃ＿１＿〜＿３アルコキシ、 ｅ）Ｃ＿１＿〜＿３アルキルカルボニルオキシ、ｆ）フ
   ェニルカルボニルオキシ、 ｇ）Ｃ＿１＿〜＿３アルコキシカルボニル、ｈ）フェニ
   ルオキシカルボニル、 ｉ）水素、 ｊ）Ｃ＿１＿〜＿５アルキル、 から選択される。 Ｚは（１）水素、 （２）Ｃ＿１＿〜＿５アルキル、 （３）置換基が （ａ）フェニル、 （ｂ）ジメチルアミノ、及び （ｃ）アセチルアミノ、 から選択される置換Ｃ＿１＿〜＿５アルキル、及び （４）２，３−ジヒドロキシプロピル、 から選択される。 ハロゲンはｎ又はＦである。ｎは０、１又 は２である。ａ及びｂは二重結合であるか 又はａ及びｂの１つが二重結合であるか又 はａ及びｂの両方が単結合である。〕 で表わされる化合物又はその医薬的に使用し得る塩。 ２、Ｒ＿１が（１）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル、（２
   ）１個以上の置換基が （ａ）ハロゲン、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルコキシ、 （ｄ）Ｃ＿１＿〜＿５アルコキシカルボニル、（ｅ）Ｃ
   ＿１＿〜＿５アシルオキシ、 （ｆ）Ｃ＿２＿〜＿８シクロアルキル、 （ｇ）フェニル、 （ｈ）置換基がＸ及びＹである置換フ ェニル、及び （ｉ）オキソ、 から選択される置換Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル、（３
   ）Ｃ＿２＿〜＿８シクロアルキル、 （４）１個の置換基が （ａ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル、 （ｂ）置換基が （ｉ）ハロゲン、 （ｉｉ）ヒドロキシ、 （ｉｉｉ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルコキシ、（ｉｖ）Ｃ
   ＿１＿〜＿５アシルオキシ、 （ｖ）Ｃ＿１＿〜＿５アルコキシカルボニル、（ｖｉ）
   フェニル、 （ｖｉｉ）置換基がＸ及びＹである置換 フェニル、及び （ｖｉｉｉ）オキソ、 から選択される置換Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル、（ｃ
   ）ハロゲン、 （ｄ）ヒドロキシ、 （ｅ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルコキシ、 （ｆ）Ｃ＿１＿〜＿５アルコキシカルボニル、（ｇ）Ｃ
   ＿１＿〜＿５アシルオキシ、 （ｈ）フェニル、 （ｉ）置換基がＸ及びＹである置換フ ェニル、 から選択される置換Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキル、 （５）フェニルアミノ、 （６）置換基がＸ及びＹである置換フェ ニルアミノ、 （７）フェニルＣ＿１＿〜＿１＿０アルキルアミノ、及
   び （８）置換基がＸ及びＹである置換フェ ニルＣ＿１＿〜＿１＿０アルキルアミノ、 から選択され、 Ｒ＿２及びＲ＿３は各々独立して （１）Ｈ、 （２）ＯＨ、 （３）ＯＲ＿５ ｛Ｒ＿５は▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式
   、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等
   があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、フェニルＣ＿１＿
   〜＿３アルキル 又はＣ＿１＿〜＿５アルキルである。 Ｒ＿７及びＲ＿８は独立してＨ、Ｃ＿１＿〜＿３アルキ
   ル、フェニルＣ＿１＿〜＿３アルキル又はアリール（ア
   リールはフェニル、ナフチル、 ピリジル、フラニル、チエニル又は Ｘ及びＹ基で置換されたフェニル、 ナフチル、ピリジル、フラニル又は チエニルである）である。但しＲ＿５が ▲数式、化学式、表等があります▼であるときＲ＿７は
   Ｈではなく、 Ｒ＿５が▲数式、化学式、表等があります▼であるとき
   Ｒ＿７あるいはＲ＿８はいずれもＨではない。｝又は （４）Ｒ＿６ ｛Ｒ＿６は（１）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル、（２）
   １又は２個の置換基が （ａ）ハロゲン、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）アミノ、 （ｄ）Ｃ＿１＿〜＿５アルコキシ、 （ｅ）Ｃ＿１＿〜＿５アルコキシカルボニル、（ｆ）Ｃ
   ＿１＿〜＿５アルキルアシルオキシ、（ｇ）フェニルア
   シルオキシ、 （ｈ）フェノキシカルボニル、 （ｉ）フェニルＣ＿１＿〜＿５アルキルアシルオキシ、 （ｊ）フェニルＣ＿１＿〜＿５アルコキシ、（ｋ）Ｃ＿
   １＿〜＿５アルキルアミノ、 （ｌ）ジ（Ｃ＿１＿〜＿５アルキル）アミノ、（ｍ）フ
   ェニルアミノ、 （ｎ）置換基がＸ及びＹである置 換基フェニルアミノ、 （ｏ）フェニルＣ＿１＿〜＿５アルキルアミノ、 （ｐ）置換基がＸ及びＹである置 換フェニルＣ＿１＿〜＿５アルキルアミ ノ、 （ｑ）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキル、 （ｒ）フェニル、 （ｓ）置換基がＸ及びＹである置 換フェニル、 （ｔ）フェニルＳ（Ｏ）ｎ、 （ｕ）置換基がＸ及びＹである置 換フェニルＳ（Ｏ）ｎ、 （ｖ）フェニルＣ＿１＿〜＿５アルキル５（Ｏ）ｎ、（
   ｗ）Ｃ＿１＿〜＿５アルキルＳ（Ｏ）ｎ、（ｘ）フェニ
   ルアミノアシルオキ シ、 （ｙ）Ｃ＿１＿〜＿５アルキルアミノアシルオキシ、 （ｚ）Ｃ＿１＿〜＿５アルキルアシルアミノ、（ａａ）
   ジ（フェニルＣ＿１＿〜＿５アルキル）ホスホニル、 （ｂｂ）ジ（Ｃ＿１＿〜＿５アルキル）ホスフィニル、 （ｃｃ）Ｃ＿１＿〜＿５アルキル−カルボニル、（ｄｄ
   ）カルボキシ、 から選択される置換Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル、から
   選択されるか又は、 （３）Ｒ＿６が結合している炭素と一緒 にＣ＿５＿〜＿６炭素環状環を表わす。｝ からなる群から選択される。 但し、Ｒ＿２又はＲ＿３がＯＨ又はＯＲ＿５であるとき
   、もう一方はＨ又はＲ＿６であり、またＲ＿２とＲ＿３
   の両方がＨであることはなく、 Ｒ＿４が（１）水素、 （２）ヒドロキシ、 （３）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル、 （４）１個以上の置換基が （ａ）ハロゲン、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）アミノ、 から選択される置換Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル、（５
   ）Ｒ＿１＿２が （ａ）Ｃ＿１＿〜＿５アルコキシ、 （ｂ）Ｃ＿１＿〜＿５アルコキシカルボニル、（ｃ）Ｃ
   ＿１＿〜＿５アルキルアシルオキシ、（ｄ）フェニルア
   シルオキシ、 （ｅ）フェノキシカルボニル、 （ｆ）フェニルＣ＿１＿〜＿５アルキル、 （ｇ）フェニルＣ＿１＿〜＿５アルコキシ、（ｈ）Ｃ＿
   １＿〜＿５アルキルアミノ、 （ｉ）ジ（Ｃ＿１＿〜＿５アルキル）アミノ、（ｊ）フ
   ェニルアミノ、 （ｋ）置換基がＸ及びＹである置 換フェニルアミノ、 （ｌ）フェニルＣ＿１＿〜＿５アルキルアミノ、 （ｍ）置換基がＸ及びＹである置 換フェニルＣ＿１＿〜＿５アルキルアミ ノ、 （ｎ）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキル、 （ｏ）フェニル、 （ｐ）置換基がＸ及びＹである置 換フェニル、 （ｑ）フェニルＳ（Ｏ）ｎ、 （ｒ）置換基がＸ及びＹである置 換フェニルＳ（Ｏ）ｎ、 （ｓ）フェニルＣ＿１＿〜＿５アルキル５（Ｏ）ｎ、（
   ｔ）Ｃ＿１＿〜＿５アルキルＳ（Ｏ）ｎ、（ｕ）フェニ
   ルアミノアシルオキ シ、 （ｖ）Ｃ＿１＿〜＿５アルキルアミノアシルオキシ、 （ｗ）Ｃ＿１＿〜＿５アルキルアシルアミノ、（ｘ）ジ
   （フェニルＣ＿１＿〜＿５アルキル）ホスホニル、 （ｙ）ジ（Ｃ＿１＿〜＿５アルキル）ホスフィニル から選択されるＣＨ＿２＿Ｒ＿１＿２、であるか又は （６）Ｒ＿４が結合している炭素原子と一緒にシクロプ
   ロパン環を表わし、 Ｘ及びＹが独立して （ａ）ＯＨ、 （ｂ）Ｆ、 （ｃ）トリフルオロメチル、 （ｄ）Ｃ＿１＿〜＿３アルコキシ、 （ｅ）水素、 （ｆ）Ｃ＿１＿〜＿５アルキル、 から選択される 請求項１記載の化合物。 ３、Ｒ＿１がＣ＿１＿〜＿１＿０アルキルであり、Ｒ＿
   ４がＨ、ＣＨ＿３、ＣＨ＿２ＯＨ又はＯＨである請求項
   ２記載の化合物。 ４、Ｒ＿２又はＲ＿３の１つがＨであり、Ｒ＿２又はＲ
   ＿３の１つが （ａ）ＯＨ、 （ｂ）ＯＲ＿５又は （ｃ）Ｒ＿６ である請求項３記載の化合物。 ５、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
   式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があり
   ます▼、Ｃ＿１＿〜＿５アルキル又はフェニルＣ＿１＿
   〜＿３アルキル｛Ｒ＿７及びＲ＿８はＨ、Ｃ＿１＿〜＿
   ３アルキル、フェニルＣ＿１＿〜＿３アルキル又はアリ
   ール（アリールはフェニル又はナフチル又はＸで置換さ
   れ たフェニル又はナフチルである）である｝ であり、 Ｒ＿６が（ａ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル、（ｂ）１
   又は２個の置換基が （１）ヒドロキシ、 （２）アミノ、 （３）フェニル、 （４）Ｃ＿１＿〜＿５アルキルカルボニル、（５）Ｃ＿
   １＿〜＿５アルキルアシルオキシ、（６）Ｃ＿１＿〜＿
   ５アルコキシカルボニル、（７）カルボキシ、 から選択される置換Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル、であ
   る請求項４記載の化合物。 ６、Ｒ＿１が２−ブチル又は２−メチル−２−ブチルで
   あり、Ｒ＿４がＣＨ＿３である請求項５記載の化合物。 ７、（１）６（Ｒ）−［２−［８（Ｒ）−（２，２−ジ
   メチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）
   −メチル−７（Ｓ）−ヒドロキシ−１，２，６，７，８
   ，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）］エチ
   ル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラ
   ヒ ドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン、 （２）６（Ｒ）−［２−［８（Ｒ）−（２−メチルブチ
   リルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−メチル−
   ７（Ｓ）−ヒドロキシ−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ
   ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）］エチル］−４（
   Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２ Ｈ−ピラン−２−オン、 （３）６（Ｒ）−［２−［８（Ｒ）−（２，２−ジメチ
   ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−メ
   チル−７（Ｓ）−ヒドロキシメチル−１，２，６，７，
   ８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）］エ
   チル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テト
   ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン、 （４）６（Ｒ）−［２−［８（Ｒ）−（２−メチルブチ
   リルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−メチル−
   ７（Ｓ）−ヒドロキシメチル−１，２，６，７，８，８
   ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）］エチル］
   −４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒド
   ロ −２Ｈ−ピラン−２−オン、 （５）６（Ｒ）−［２−［８（Ｒ）−（２，２−ジメチ
   ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−メ
   チル−７（Ｒ）−メチル−１，２，６，７，８，８ａ（
   Ｒ）−へキサヒドロナフチル−１（Ｓ）］エチル］−４
   （Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ −２Ｈ−ピラン−２−オン、 （６）６（Ｒ）−［２−［８（Ｒ）−（２−メチルブチ
   リルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−メチル−
   ７（Ｒ）−メチル−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−
   ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）］エチル］−４（Ｒ）
   −ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ− ピラン−２−オン、 （７）６（Ｒ）−［２−［８（Ｒ）−（２，２−ジメチ
   ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−メ
   チル−７（Ｓ）−（１（Ｓ）−ヒドロキシエチル）−１
   ，２，６，７，８， ８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）］エチル
   ］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒ
   ドロ−２Ｈ−ピラン−２ −オン、 （８）６（Ｒ）−［２−［８（Ｒ）−（２−メチルブチ
   リルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−メチル−
   ７（Ｓ）−（１（Ｓ）−ヒドロキシエチル）−１，２，
   ６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（
   Ｓ）］エチル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，
   ６，−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン、（９）
   ６（Ｒ）−［２−［８（Ｒ）−（２，２−ジメチルブチ
   リルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−メチル−
   ７（Ｓ）−（１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−１，２，
   ６，７，８， ８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）］エチル
   ］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒ
   ドロ−２Ｈ−ピラン−２ −オン、 （１０）６（Ｒ）−［２−［８（Ｒ）−（２−メチルブ
   チリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−メチル
   −７（Ｓ）−（１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−１，２
   ，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１
   （Ｓ）］エチル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５
   ，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン、 （１１）６（Ｒ）−［２−［８（Ｒ）−（２，２−ジメ
   チルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−
   メチル−７（Ｓ）−（１（Ｓ）−ヒドロキシベンジル）
   −１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフ
   チル−１（Ｓ）］エチル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３
   ，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２ −オン、 （１２）６（Ｒ）−［２−［８（Ｒ）−（２−メチルブ
   チリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−メチル
   −７（Ｓ）−（１（Ｓ）−ヒドロキシベンジル）−１，
   ２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−
   １（Ｓ）］エチル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，
   ５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン、 及び対応する開鎖ジヒドロキシ酸及びエス テルからなる群から選択される請求項６記載の化合物。 ８、医薬的に使用し得る担体及び請求項１で定義した化
   合物の治療上有効な量を包含している低コレステロール
   血症性、低脂血症性医薬組成物。 ９、請求項１記載の化合物の抗高コレステロール血症性
   有効量を投与することを特徴とする治療を必要としてい
   る患者に於ける高コレステロール血症の治療方法。 １０、請求項１記載の化合物の抗高コレステロール血症
   性有効量を投与することを特徴とする治療を必要として
   いる患者に於けるコレステロール生合成の阻害方法。