JPH03163041A

JPH03163041A - ４―置換　ＨＭＧ―ＣｏＡ　還元酵素抑制剤

Info

Publication number: JPH03163041A
Application number: JP2152496A
Authority: JP
Inventors: Ta Jyh Lee; タ　ジー　リー; Wilbur J Holtz; ウイルバー　ジエー．ホルツ
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1989-06-09
Filing date: 1990-06-11
Publication date: 1991-07-15
Also published as: CA2018483A1; US4970231A; EP0402153A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】高コレステロール血症（　Ｉｌｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔ
ｅｒｏｌｅｓ＋ｉａ）は動脈硬化症のごとき虚血性心臓
血管病のきわめて危険な因子の１つである。これまでこ
の病症の処置のためには胆汁酸封鎖剤が使用されてきた
。この剤は温和に作用するようであるが、しかし大量に
、たとえば、１回に数グラムの量で投与消費されねばな
らない。しかも、この薬剤は非常に呑みにくい。

現在市販されているＭＥＶＡＣＯＲ■（ロバスタチン〉
は酵素すなわちＩＩＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を抑制するこ
とによってコレステロールの生合戒を制限するように働
く非常に有効な抗高コレステロール血症剤のグループの
１つである。天然の酌酵産物メハスタチンとロバスクチ
ンのほかに各種の半合或および全合成のその類似体があ
る。

天然の化合物とその半合威類似体は下記の一般構造式を
有している。

式中、Ｒｌは水素、ＣＩ−，−アルキルまたはフェニル、ジメ
チルアξノ、アセチルアミノからなる群から選択された
メンバーで置換されたｃ１−，−アルキルである。

米国特許第４５１７３７３号明細書には上記一般式で表
され、そして式中のＲ０がである半合成ヒドロキシ含有化合物が開示されている。

また、米国特許第４５３７８５９号明細書および米国特
許第４４４８９７９号明細書には上記一般式で表され、
そして式中のＲ９がである半合或ヒドロキシ含有化合物が開示されている。

これらの化合物は対応する非ヒドロキシル化基質化合物
にある種の微生物を作用させることによって製造される
。米国特許第４５３７８５９号明細書に記載されている
かかる微生物の１つはノカルディア（Ｎｏｃａｒｄｉａ
）に属する菌である。

英国特許第２０７５０１３号明細書には上記一般弐で表
され、そして式中のＲ１がｌ（式中、Ｒ１はＨまたはＭｅ　（メチル）そしてＲ２は
Ｈまたはアシルである）である半合成ヒドロキシ含有化
合物が開示されている。

ｌ９８８年１０月６日に出願された米国特許願連続番号
第２５４５２５号明細書には上記一般式で表され、そし
て式中のＲ０が（式中、そしてＲｌ，　Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は広く有機残基
と定義されている）である６一置換化合物が開示されて
いる。

さらに米国特許第４６０４４７２号明細書および同第４
７３３００３号明細書には上記一般式のＲ１が１〔式中、Ｘは水素原子または２−メチルブチリル基、Ｙは水素原
子またはメチル基、Ｒ■とＲ２は互いに同種または異種でありうるものであ
って、酸素原子または弐Ｎ＝ＯＲ’　　（ここでＲ３は
水素またはアルキルである）の基を意味する］である化
合物が開示されている。

１９８８年６月２９日に出願された目下審査係属中の米
国特許願連続番号第２）３０１０号明細書には上記一般
弐で表され、そして式中のＲ“が〔式中、Ｒ４はＨ１アルキルまたは置換アルキル、Ｒ５とＲ６は
Ｈ、ＯＨまたはＯＲ７（ここで、Ｒ７はホスホリルまた
はアシルを意味する）を意味する〕である５一酸素化化
合物が記憶されている。

また、１９８８年２月２９日に出願された目下審査係属
中の米国特許願連続番号第１６１５７９号明細書には上
記一般式で表され、式中のＲ′″が（式中、ＺはＩ，Ｂ
ｒまたはＣｌである）であるエポキシド含有化合物が記
載されている。

さらにまた、１９８８年２月２９日に出願された目下審
査係属中の米国特許願連続番号第１６１５２９号明細書
には上記一般式で表され、式中のＲ９が０であるヒドロキシ含有化合物が記載されている。

しかして、本発明は下記の式（１）および（ＩＩ）のＨ
ＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤に関する。

（工）（エエ）上記式（Ｎおよび（ｆｆ）において各符号はつぎのよう
に定義される。

Ｒ１は（ｔ）　　Ｃ＋−１０−アルキル；（２）下記の１つまたはそれ以上の置換基によって置換
されたＣ　Ｉ−１０−アルキル：（ａｌ　　ハロゲン、（ｂ）　　ヒドロキシ、（ＣＩ　　Ｃ．．。−アルコキシ、（ｄ）　　Ｃ　＋　−　ｓ　−アルコキシカルボニル、
（ｅ）　　Ｃ．，−アシルオキシ、（ｆ）　　Ｃ３４　−シクロアルキル、（Ｏ　フェニル
、（ｈ）　　ＸとＹを置換基とする置換フェニル、（１）
　　Ｃ＋−１０−アルキルＳ　（Ｏ）　ｎ、（ＪＩ　　
Ｃ３−８−シクロアルキルＳ（ひ）ｎ１（ｋｌ　　フェ
ニルＳ（Ｏ）ｎ　，（１１　　ＸとＹを置換基とする置換フェニルＳ　（Ｏ
）　ｎ、（ｒｎｌ　　才キソ、＋ｎ）　　ニトリル、ｆｏ）　　Ｎ　Ｒ　．　Ｒ　５　、ｌｐ）　　Ｃ　Ｏ　Ｎ　Ｒ　，　Ｒ　ｓ　、（３）ＣＩ
−１０−アルコキシ：（４）　　Ｃｚ−１０−アルケニル；（５１　　Ｃ　３−　ａ　−シクロアルキル：（６）１
つの置換基が下記ｆａ）乃至（ｍｌから選択されている
置換Ｃ３−８−シクロアルキル：（ａ）ＣＩ−．−アルキル；（ｂｌ　　下記のいずれかの置換基によって置換された
Ｃ，−１。−アルキル、（ｉ）ハロゲン、（１１）ヒドロキシ、（ｉｉｉ）　Ｃ＋−＋ｏ−アルコキシ、（ｉｖ）Ｃ＋−
ｓアルコキシカルボニル、（ｖ）Ｃ＋−ｓアシルオキシ
、（　ｖｉ　）フェニル、（ｖｉ）ＸとＹを置換基とする置換フェニル、（ｖｉｉ
ｉ）　Ｃ＋−＋ｏ−アルキルＳ　（Ｏ）　ｎ、（ｉｘ）
　（，＋−ａ　−シクロアルキルＳ　（Ｏ）　ｎ、（ｘ
）フェニルＳ　（Ｏ）　ｎ、（ｘｉ）　ＸとＹを置換基とする置換フェニルＳ　（Ｏ
）　ｎ　，（×ｉｉ）　　オキソ、ｔｅｌ　　ｃ，−１０−アルキルＳ（Ｏ）ｎ　，（ｄｌ
　　Ｃ３−１１　−シクロアルキルＳ（Ｏ）ｎ　，（ｅ
ｌ　　フェニルＳ　（Ｏ）　ｎ　，（『）　ＸとＹを置
換基とする置換フェニルＳ　（Ｏ）　ｎ、（ｇ）　　ハ
ロゲン、（ｈｌ　　ヒドロキシ、ｆｉ１　　ＣＩ−．　　−アルコキシ、（ｊｌ　　Ｃ＋
−ｓ　−アルコキシ力ルボニル、（ｋｌ　　ｃ＋−ｓ　
−アシルオキシ、（１）　　フェニル、（ｍ）　　ＸとＹを置換基とする置換フェニル、（７）
　　フェニル；（８）ＸとＹを置換基とする置換フェニル：（９）　　
アミノ：００）　　Ｃ　Ｉ−　ｓ−アルキルアごノ；αＤ　ジ（
Ｃ＋−ｓ−アルキル）アミノ：０の　フェニルアミノ； α３）ＸとＹを置換基とする置換フェニルアミノ；（１
（ｌ　　フェニルＣ，−１。−アルキルアミノ；ＱＳＩ
　　ＸとＹを置換基とする置換フェニルＣＩ−１６−ア
ルキルアミノ二またはＯｆＯ　　下記からなる群から選択されたメンバー：（
ａｌ　　ピペリジニル、（ｂｌ　　ピロリジニル、（Ｃ）　　ピベラジニル、を意味する。

Ｒ２はＩ１またはＣ１１３、Ｒ，は下記の群から選択される、［ａｌ　　水素、ｆｂｌ　　ハロゲン、（Ｃｌ　　ヒドロキシ、（ｄｉ　　ｃ＋−ｓ　−アルキル、（ｅｌ　　下記の群から選択された置換基で置換された
Ｃ，−，−アルキル：（１１　　０ｉｌ，（２）　　ハロゲン、（３）トリフルオ口メチル、（４）　　Ｃ　，　−　３　−アルコキシ、ｆ５）　　
Ｃ　ｒ−ｓ　−アルキル力ルボニルオキシ、（６）　　
フェニルカルボニルオキシ、（７１　　Ｃ　＋　−　２
　−アルコキシ力ルボニル、（８）　　フェニルオキシ
力ルボニル、（９）　　Ｎ　Ｒ　ａ　Ｒ　ｓ、Ｑｌｌ）　　ＣＯＮＲ４１１Ｓ　　：（ｒｌ　　Ｃ２−６　−アルケニル、（ｇ）　　ＸとＹで置換されたフェニル、（ｈ）　　Ｃ
＋−ｓ　−アルキルＳ　（Ｏ）　ｎ、（１）　　フェニ
ルＳ（Ｏ）ｎ　，Ｕ）　　Ｃｌ−３　−アルコキシカルボニル、（ｋ）　
　ＮＲ４Ｒｓ　１（１）　　ＣＯＮＲ４ＲＳ　　；（ｍｌ　　Ｃ　ｒ　−　３　−アルコキシ、（ｎ）　　
Ｃｌ−３−アルキル力ルボニルオキシ、（Ｏ）　　フェ
ニルカルポニルオキシ；Ｒ４とＲ，は互いに独立的に（ａ）　　Ｃ＋−ｓ　−アルキル、（ｂｌ　　ＸとＹを置換基とする置換フェニルから選１
尺される、ＸとＹは互いに独立的に下記群から選択される；（ａ）
　　　ＯＨ，（ｂｌ　　ハロゲン、（Ｃ）トリフルオ口メチル、（ｄｌ　　Ｃ　ｒ　−　３−アルコキシ、（ｅ）Ｃ１−
３　−アルキルカルボニルオキシ、（ｆ）　　フェニル
カルボニルオキシ、（濁　ｃ，−，−アルコキシ力ルボ
ニル、（ロ）　フェニルオキシ力ルボニル、（ｉ）　　水素、（ｊ）　　ＣＩ−５−アルキル；Ｚは下記群から選択される：（１）水素、（２）　　ＣＩ−Ｓ−アルキル、（３）下記から選択された置換基で置換されたＣ　Ｉ−
５アルキル：（ａ）　　フェニル、（ｂ）　　ジメチルアミノ、（Ｃ）　　アセチルアミノ、（４）２．３−ジヒドロキシプ口ピル；ａは一重結合ま
たは二重結合；ハロゲンはＣ１またはＦ；ｎはＯ、１または２の数である〕。

式（１）および（ＩＩ）の薬物学的に許容される塩も本
発明に包含される。

特に別様に定義した場合を除いて、“アルキル゛“アル
ケニル″　“アシル”、′アリールオキシ”および“ア
ルコキシ”なる言葉はすべて直鎖状のものと分技状のも
のとの両方を包含するものと理解されるべきである。

下記に定義される式（１）および（ＩＩ）の化合物のク
ラスが本発明の一実施例である。

Ｒ１が下記群：（１）　　Ｃ＋−＋ｏ−アルキル；（２）下記の１つまたはそれ以上の置換基によって置換
されたＣ１−１０−アルキル：［ａ）　　ハロゲン、（ｂｌ　　ヒドロキシ、（Ｃ）　　Ｃ．．。−アルコキシ、（ｄ）　　Ｃ＋−ｓ　−アルコキシカルボニル、（ｅ）
　　Ｃ＋−ｓ　−アシルオキシ、（ｆ）　　Ｃｚ−ａ　
−シクロアルキル、（ｇｌ　　フェニル、ｔｈ＋　　ｘとＹを置換基とする置換フェニル、（１１
　　Ｃ＋−＋ｏ−アルキルＳ（Ｏ）ｎ　，（Ｊ）　　ニ
トリル、（ｋ）　　ＮＲ．Ｒ，　　、（１）　　ＣＯＮＲ４ＲＳ　　、い）オキソ、（３）　　ｃ３−ａ−シクロアルキル：（ｈ）ＸとＹを
置換基が下記（ａ）乃至（ｉ）から選択されているＲ　
換Ｃ　３　−　ａ−シクロアルキル：（ａ）Ｃ１−１０
−アルキル；（ｂ）　　下記のいずれかの置換基によって置換された
ＣＩ−１０−アルキル、（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）ヒドロキシ、（　！！Ｉ　）　Ｃ　＋　−　＋　ａ−アルコキシ、（
ｉｖ）Ｃ＋−ｓ　−アシルオキシ、（ｖ）ＣＩ−Ｓ−アルコキシカルボニル、（ｖｉ）フェ
ニル、（ｖｉ）　ＸとＹを置換基とする置換フェニル、（ｖｉ
ｉ）オキソ、（Ｃ）　　ハロゲン、（ｄ）　　ヒドロキシ、（ｅ）　　ｃ　＋　−　＋　−アルコキシ、（ｆ）　　
Ｃ＋−ｓ　−アルコキシ力ルボニル、（ｇ）　　ｃ＋−
ｓ　−アシルオキシ、（ｈｌ　　フェニル、（ｉ）　　ＸとＹを置換基とする置換フェニル、｛５｝
　　フェニルアミノ、（６）ＸとＹを置換基とする置換フェニルアミノ；（７
）　　フェニルＣＩ−１０−アルキルアミノ、（８）Ｘ
とＹを置ｆＡ基とする置換フェニルＣ１−１０ーアルキ
ルアミノ；＋９）　　Ｃｚ−１。−アルケニル；から選択され、Ｒ，が下記群：（ａ）　　ハロゲン、（ｂｌ　　ヒドロキシ、（ｃ）　　Ｃ＋−ｓ−アルキル、（ｄｌ　　下記の群から選択された置換基で置換された
ＣＩ−Ｓ−アルキル：（１１　　ＯＨ、ｆ２）　　Ｃｌ−３　−アルコキシ、（３）　　Ｃ＋−ｘ　−アルキルカルボニルオキシ、（
４）フェニルカルボニルオキシ、（５１　　Ｃ，，−アルコキシカルボニル、（６）　　
フェニルオキシカルボニル、（ｅ）　　ＸとＹで置換さ
れたフェニル、（ｆ）　　Ｃ＋−＊　−アルコキシ、＋ｇ）　　ｃ，−，−アルキル力ルボニルオキシ、（ｈ
）　　フェニルカルボニルオキシ、から選択され、そし
てＸとＹは互いに独立的に（ａ）　　Ｏｉ１、ｆｂｌ　　Ｆ，（Ｃ）トリフルオ口メチル、（ｄｉ　　ＣＩ−３　−アルコキシ、ｆｅ）　　水素、（ｆ）　　Ｃ＋−ｓ−アルキル、から選択される。

この実施例の中の１つのクラスは、ＲｌがＣ１−１。−アルキル、Ｒ２がＣＬ、Ｒ３が（ａｌ　　水素、（ｂ）　　Ｃ　，　−　，−アルキル、または（Ｃ冫　
下記の置換基：（１）　　Ｃ　ｌ−　３−アルコキシ力ルボニル、（２
）　　ヒドロキシ、｛３｝　　オキソ、から選択された置換基によって置換されたＣ＋−Ｓ〜ア
ルキル、である弐（１）と（ＩＩ）の化合物である。

このクラスの化合物の例としては下記の化合物が示され
る：（１１　　６　　（Ｒ）　　−　　（２−　（８　　（
Ｓ）　　−　　（２，　　２ジメチルブチリルオキシ）
エチル−８（Ｓ），４．６（Ｓ）トリメチル−１、２．
４ａ（Ｓ），５，６，７，８．８ａ（Ｒ）−オクタヒド
ロナフチル−−１（Ｓ）〕エチル３−４（Ｒ）−ヒドロ
キシ−３、４、５、６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
２−オン：（ａ１　　６　　（Ｒ）−　（２−　（４−
　（２−エトキシ力ルボニル）エチル−８　＜Ｓ）−　
（２．２−ジメチルブチリルオキシ）　−　２　（Ｓ）
　．　６（Ｓ）　　一ジメチル１、２．４ａ　　（Ｓ）
，５，６，７，８．８ａ（Ｒ）−オクタヒドロナフチル
−−１（Ｓ）〕エチル）−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３、
４、５、６一テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン；
（３）　　６　　（Ｒ）−　（２−　（８　　（Ｓ）−
　（２−メチルブチリルオキシ”）−２　（Ｓ）．４．
６　（Ｓ）−トリメチル−１、２，４　ａ　（Ｓ）　，
５．６．Ｌ８．８ａ（Ｒ）−オクタヒドロナフチル−−
１（Ｓ）〕エチル）−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３、４、
５、６−テトラヒドロー２Ｈ−ピラン−２−オン；（４
）　　６　（Ｒ）−　（２−　（４−　（２−エトキシ
力ルボニル）エチル−８　（Ｓ）−　（２−メチルブチ
リルオキシ）−２　（Ｓ）、６　（Ｓ）−ジメチル−１
、２．４ａ　（Ｓ），５，６，７，８．８ａ　（Ｒ）−
オクタヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル］−４（Ｒ）
−ヒドロキシ−３、４、５、６−テトラヒドロー２Ｈ−
ピラン−２−オン。

式（１）の化合物は次ぎの図式１および２に概略的に示
した工程に従ってロバスタチン、シムパスクチンまたは
メバスタチンから出発物して製造される。

まず、出発物質（１）がトリフルオロ酢酸中トリアルキ
ルシリル水素化物を使用して水素化されモノエン（２）
が生成される。

モノエン（２）はラクトン４一位置のアルコール基を保
護するため適当な試薬で処理される。適当な試薬の例と
してはトリアルキルシリル塩化物、ジアルキルアリール
シリル塩化物およびジヒドロピランなどがあげられる。

化合物（３）をｍ−クロロペルオキシ安息香酸（？ＩＣ
ＰＢＡ）で処理してエポキシド（４）を生威させ、これ
を次ぎに三フフ化ホウ素と反応させてケトン（５）を得
る。

そのケトン部分にグリニャール試薬またはオルガノリチ
ウムを付加して化合物（６）を形或する。

この化合物（６）をメチル（カルボキシスルファモイル
）一トリエチルアンモニウム水酸化物を使用して脱水し
てｅｘｏ−メチレン中間生或物（７）を得る。この中間
生或物（７）を水素雰囲気下１０％Ｐｄ／Ｃで処理して
４−メチル化合物を生或させる。この化合物（８）から
酢酸とＴＨＦの混合吻中テトラブチルフッ化アンモニウ
ムで処理してヒドロキシ保護基を脱離することができる
。これにより生或物（９）が得られる。

図式２に示したように、中間生成物（５）はこれをＴＨ
Ｆ中四塩化チタン、亜鉛およびジプロモメタンで処理し
て直接化合物（７）に変換することができる。〜この化
合物（７）はｔ−プチルハイドロベルオキシドと二酸化
セレニウムで処理して中間生戒物（１０）へ酸化するこ
とができる。化合物（１０）をトリエチルオルト酢酸エ
ステルと反応させると中間生戒物（１１）が与えられ、
これをアセトニトリル水溶液中ＴＨＦで処理すると生底
物（１２）が得られる。

上記した化学変換の反応条件が８−アシルオキシ部分に
存在する置換基にとって有害である場合には、アセトキ
シ基を保護基として使用することができ、その保護基は
ナフチル環が仕上げられた後加水分解によって脱離する
ことができる。これによって８−ヒドロキシ誘導体が与
えられる。このヒドロキシ誘導体は米国特許第４６６１
４８３号明細書に記載されている一般的操作手順に従っ
てアシル化することができる。

上記合威方法によって生或された生或物がその化合物の
所望の形でない場合には、その生戒物をさらに１つまた
はそれ以上の反応にかけることができる。たとえば、常
用方法によって加水分解、ジシリル化、アンモノリシス
またはラクトン化の反応を実施することができる。

好ましい金属塩はアルカリ金属たとえばナトリウムまた
はカリウムとの塩、アルカリ土類金属たとえばカルシウ
ムとの塩、あるいはその他の金属、たとえば、マグネシ
ウム、アルミニウム、鉄、亜鉛、銅、ニッケルまたはコ
バルトとの塩である。

これら中では、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、
マグネシウム塩およびアルミニウム塩が好ましく、特に
好ましいのはナトリウム塩、カルシウム塩およびアルミ
ニウム塩である。

アミノ酸塩を形成するための好ましいアミノ酸は塩基性
アミノ酸たとえばアルギニン、リシン、α、β−ジアミ
ノ酪酸あるいはオルニチンである。

アミン塩を形戒するための好ましいアミンの例はｔ−オ
クチルアミン、ジベンジルアミン、エチレンジアミン、
モルホリン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
などである。アンモニアを使用して形威されたアンモニ
ウム塩も好ましい。

エステルはアルキルエステルが好ましく、たとエハ、メ
チルエステル、エチルエステル、プロビルエステル、イ
ソプロビルエステル、ブチルエステル、イソブチルエス
テルなどであり、これらの中ではメチルエステルが特に
好ましい。しかしながら、所望の場合は、フェニルーＣ
　＋　　Ｃ　ｓ−アルキルのようなエステルも使用でき
る。

式（ＩＩ）のカルボン酸の金属塩は金属の水酸化物、炭
酸塩または重炭酸塩を水性溶剤または類似の溶剤中で式
（ＩＩ）のカルボン酸と接触させることによって得るこ
とができる。使用される水性溶剤は好ましくは水、ある
いは水と有機溶剤との混合物でありうる。この場合の有
機溶剤は、好ましくは、アルコール（メタノールまたは
エタノールなど）、ケトン（アセトンなど）、脂肪族炭
化水素（ヘキサンなど）またはエステル（酢酸エチル）
である。親水性有機溶剤と水との混合物を使用するのが
特に好ましい。このような塩形或反応は通常環境温度で
実施されるが、所望の場合には、加熱または冷却を伴っ
て実施することもできる。

式（ＩＩ）のカルボン酸のアミン塩は水性溶剤中でアミ
ンを式（ＩＩ）のカルボン酸と接触させることによって
得ることができる。適当な水性溶剤の例は水ならびに水
とアルコール（メタノール、エタノールなど）、エーテ
ル（ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど）、二
トリル（アセトニトリルなど）またはケトン（アセトン
など）との混合物である。この反応のためには溶剤とし
て水性アセトンを使用するのが特に好ましい。反応は環
境温度またはそれ以下の温度で好ましく実施され、５乃
至１０゜Ｃの温度がより好ましい。反応はすぐ完了する
。アミン塩を得る別の方法として、式（ｎ）の力．ルボ
ン酸の金属塩（前記のようにして得られたものでよい）
を水性溶剤に溶解し、ついで所望のアミンの無機酸塩（
たとえば塩酸塩）を添加するようにしてもよい。この場
合も、アミン自体を弐（ＩＩ）のカンボン酸と反応させ
る場合と同じ反応条件が使用され、そして所望生成物が
メタセシスによって得られる。

式（ＩＩ）のカルボン酸のエステル、好ましくはアルキ
ルエステルは、好ましくは酸触媒たとえば鉱酸（塩酸ま
たは硫酸など）、ルイス酸（たとえば三フフ化ホウ素）
あるいは酸性イオン交換樹脂の存在で、式（ＩＩ）のカ
ルボン酸を適当なアルコールと接触させることによって
得ることができる。

この反応のために使用される溶剤は、それが反応に不利
な作用をおよぼさないものであれば、特に限定はされな
い。適当な溶剤の例としてはアルコール自体、ベンゼン
、クロロホルム、エーテノレなどが考慮される。所望の
エステルを得る別の方法として、式（ＩＩ）のカルボン
酸をそのアルカン部分が置換または未置換のジアゾアル
カンと反応させる方法がある。この反応は通常そのカル
ボン酸を該ジアゾアルカンのエーテル性溶液と接触させ
ることによって行なわれる。さらにいま１つの方法とし
て、適当な溶剤中で式（ＩＩ）のカルボン酸の金属塩を
ハロゲン化物、好ましくはアルキルハロゲン化物と反応
させてエステルを得ることもできる。この場合の適当な
溶剤の例はジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン
、ジメチルスルホキシド、アセトンなどである。さらに
また、エステルは式（Ｉ）のラクトンから、これを無水
アルコール中で適当なアルコキシドと反応させることに
よっても得ることができる。エステルを生或させるため
のこれらのすべての反応はほぼ環境温度で好ましく実施
されるが、反応系の性質により必要な場合には、その反
応を加熱または冷却しながら実施することもできる。

式（１）のカルボン酸のラクトンは当分野の技術者にと
って公知の通常の条件のもとで式（ｎ）のカルボン酸を
ラクトン化することによって得ることができる。

本発明の化合物の固有のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制作
用はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．　　２８、Ｐ．３４７　−
３５８　（　１９８５　）に発表された試験管内実験手
順（ｉｎ　　ｖｉｔｒｏｐｒｏ１０ｃｏｌ）により測定
される。

すなわち、相対的抑制力評価のために、コンパクチン（
すなわちメバスタチン）に１００の数値を与え、そして
試験化合物のＩＣ１０が公表された試験管内実験手順に
より同時的に測定されたコンパクチンのＩＣｓ。と比較
された。本発明の化合物の抑制力価を証明するｌ例を示
すと、実施例１の化合物（９″）の相対力価は２９７で
あった。

本発明の化合物はヒトの動脈硬化症、高脂肪血症、家族
性高コレステロール血症などの病気の処置に使用する抗
高コレステロール血症剤として有用である。本化合物は
カプセル、錠剤、注射製剤等の形態で経口的または非経
口的に投与することができる。通常は経口的に使用する
のが望ましい。

投薬量は、ヒトの患者の年令、症状、体重などの条件に
より異なるが、戒人の１日の投薬量は約１０乃至２００
０■（好ましくは１０乃至１００ｍｇ）の範囲であり、
これを２乃至４回に分けて投与することができる。

本発明の化合物はまた胃腸管路内で再吸収されない形の
胆汁酸と結合しうる薬物学的に許容される非毒性ポリマ
ーと一緒に併用投与することができる。このよ）なポリ
マーの例としてはコレスチラミン（ｃｈｏｌｅｓｔｙｒ
ａｍｉｎｅ　）、コレチポール（　ｃｏｌｅｔｉｐｏｌ
　）およびポリ　〔メチル−（３−トリメチルアミノプ
口ピル）イミノートリメチレンニハロゲン化物〕などが
あげられる。本発明の化合物とかかるボリマーとの使用
量の割合は１３００乃至１　：　１５０００の範囲であ
る。

本発明はさらに動脈硬化症、家族性高コレステロール血
症または高脂肪血症の処置方法も包含され、本発明方法
の特徴はかかる処置を必要とする患者に非毒性で治療学
的に有効な量の式（１）または（ｎ）の化合物またはそ
の薬剤組戒物を投与することにある。

以下、本発明の実施例を記す。これら実施例は本発明を
説明するためのものであって、本発明を限定するもので
はない。

！ｍよ６−一トーヒドロー２Ｈ−ピラン−２−オンの星袈トリフルオロ酢酸（３６ｄ）を、シムバスタチン（ｓｉ
ｍｖａｓｔａｔｉｎ）　（　３　０　ｇ　，　７　１．
　７ミリモル）とトリエチルシラン（２４ｒｎｉ、０．
１８モル）との塩化メチレン溶液に０℃で攪拌しながら
添加した。

得られた混合物をＯ℃で３時間攪拌した後、室温に加温
して１５時間攪拌した。この反応混合物を氷水（６００
ｍｆｆｉ）に注加し、エーテル（７００＋ｄ）で抽出し
た。有機抽出物を水（２００Ｈ！１）、炭酸水素ナトリ
ウム（無水炭酸水素ナトリウム２０ｇを水５００−に溶
解させて調製したもの）および食塩水で洗浄した。乾燥
、濾過後、有機抽出物を濃縮して残留物を得た。この残
留物をシリカゲル力ラムにより塩化メチレン／アセトン
（２０：１容量比）で溶離するクロマトグラフィーによ
って不純物を除去した。塩化メチレン／アセトン（１０
３容量比）で引続き溶離して、ガム状油の希望する（２
′）を得た。

ＮＭＲ　（ＣＤＣ　ｌ　３）　　６０．８１　（３Ｈ，
　ｄ．　Ｊ＝７Ｈｚ），　０．８３（３８，ｔ，　Ｊ＝
７Ｈｚ），　１．０１　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７Ｈｚ）
．　１．１３　（３Ｈ，　ｓ），１．１４　（３Ｈ，　
ｓ），　２．６２　（Ｈ，ｄのｍ，　Ｊ＝１７Ｈｚ），
　２．７６（ＩＬ　ｄのｄ，　Ｊ＝５．　１７Ｈｚ），
　４．３８　（Ｈ，　ｍ），　４．６２（Ｈ，ｍ），　
５．３０　（Ｈ，　ｍ），　５．４７　（Ｈ，　ｍ）．
６Ｓ） −ジメチル−１，２，３，５．塩化ｔ−プチルジメチルシリル（８．６ｇ，５７ミリモ
ル）を、（２’）（２０ｇ，４８ミリモル）とイミダゾ
ール（９．８ｇ，１４４ミリモル）とのＤＭＦ（９０ｍ
！）溶液に攪拌しながら添加した。

得られた混合物を室温で１４時間撹拌した後、冷水に注
加し、エーテルで抽出した。このエーテル抽出物を５％
塩酸、食塩水および炭素水素溶液で洗浄した。乾燥、濾
過後、蒸発させてガム状油の希望する（３′〉を得た。

ＮＭＲ　（ＣＤＣ　１　３）　　６０．０８　（６８．
　ｓ）．　０．８０　（３１１，　ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
　０．８２　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７１Ｉｚ），　０．
８９　（９Ｈ，　ｓ），１．００　（３１１，　ｄ，　
Ｊ＝７１｛ｚ），　１．１１　（３Ｈ，　ｓ）．　１．
１２　（３Ｈｓ）．　４．３０　（Ｈ，　ｍ），　４．
６１　（Ｈ，　ｍ）．　５．２７　（Ｈ，　ｍ），５．
４８　（Ｈ，　ｍ）．ＩＩＪ！ｌｉ：６Ｒ２８Ｓ２２ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（２２．６ｇ、活性分５
５％、７２逅リモル）粉末を、（３′）（２５．７ｇ，
４８ミリモル）の塩化メチレン溶液に攪拌しながら少量
づＮ添加した。得られた混合物を室温で３時間攪拌した
。反応混合物をエーテル（５００ｄ）で希釈後、水酸化
ナトリウム溶液（Ｏ．２　５Ｎ，　７　５　０ｄ）とと
もに振とうした。水性相をエーテル（３００ｄ）で抽出
した。抽出物を一緒にして、食塩水で３回洗浄した。乾
燥、濾過後、濾液を濃縮してガム状油の（４′）を得、
これを精製することなくつぎの段階に使用した。

五塁工：６（Ｒ２一８（Ｓ（２２三フッ化ホウ素一ジエチルエーテル（１１．４ｍｉ！，
９３ミリモル）を、（４’　）（２６’ｇ，４８ミリモ
ル）のエーテル（５００Ｉｄ）溶液中に窒素゛雰囲気下
Ｏ℃で撹拌しながら滴下した。得られた混合物をＯ℃で
１５時間撹拌した後、激しく撹拌しながら炭素水素ナト
リウム溶液で反応をクエンチした．エーテル含有層を分
離し、炭素水素ナトリウム溶液で２回洗浄し、さらに食
塩水で洗浄した。

乾燥、濾過後、濾液を蒸発させて残留物を得た。

この残留物をシリカゲルカラムにより、ヘキサン中１０
％の酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーによって
不純物を除去した。ヘキサン中２０％の酢酸エチルによ
りさらに溶離して、固体の希望する（５′）を得た。融
点＝１３４〜６℃。

ｍｐ１３４−６℃；　ＮＭＲ　（ＣＤＣ　ｌ　３’）　
　６０．０８　（６Ｈ，　ｓ）．０．７９　（３Ｈ，　
ｄ，　Ｊ＝７Ｈｚ），　０．８５　（３Ｈ，　ｔ＋　Ｊ
＝７Ｈ２）．０．８７　（９ｆ（．　ｓ）．　１．０３
　（３１｛，　ｄ，　Ｊ＝７１１ｚ），　１．１８　（
３８，ｓ），　１．１９　（３１｛，ｓ），　２．１０
　（Ｈ，　ｍ），　２．２８　（Ｈ，　ｄのｄ，Ｊ＝４
．　１８Ｈｚ），　２．３９　（Ｈ，ＩＷ），　４．３
０　（｝ｌ，　ｍ）．　４．７０（｝Ｉ，ＩＩ＋），　
５．２５　（Ｌｍ）．Ｃｓ＋｝ｌｓｎ０６ｓｉとして計算値：　　Ｃ，　６７．５９　；　　Ｈ，　９．８８
実測値：　　Ｃ，　６７．５２　；　　Ｈ，　９．８９
オキシ） −３，４，５６−テトラヒドローピーン−２−オン（６′　の臭化メチルマグネシウム（エーテル３Ｍ溶液、１　３．
　６　ｄ、４０．８ミリモル）を、（５’）　　（１３
．８ｇ、２５ミリモル）のエーテル（９００ｍ）溶液に
窒素雰囲気下、−１５℃で攪拌しながらシリンジによっ
て添加した。得られた混合物を−１５℃で１０分間攪拌
した後、室温に加温し、さらに０．　５時間撹拌した。

この反応混合物を−１５℃に再冷却し、５％硫酸アンモ
ニウム（３００ｍｅ）で処理し、−１５℃で１５分間攪
拌して、最後に冷水に注加した後、エーテルで抽出した
。エーテル抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過して
後、蒸発させてガム状油の希望する（６′）を得た。

ＮＭＲ　（ＣＤＣ　１　３）　　δ０．０８５　（３８
，　ｓ）．　０．０９　（３Ｈ，　ｓ），０．８６　（
３８，　ｔ，　Ｊ＝７｝１ｚＬ　Ｏ．８９　（９Ｈ，　
ｓ）．　１．０２　（３Ｈ，ｄ，　Ｊ＝７Ｈｚ），　１
．０８　（３１１，　ｄ，　Ｊ＝７Ｈｚ），　１．１４
　（３１１，　ｓ），１．１６　（３Ｈ，ｓ），　１．
２）（３Ｈ．　ｓ），　４．２９　（Ｈ，　ｍ）．　５
．５７（Ｈ，　ｍ），　５．２２　（Ｈ．　ｍ）．：］
１１｝；、］｝｝｝）！一一（；ｉ，．二　６　　（Ｒ
）　　−　　　２−　　　８　　（Ｓ）　　−　　（２
．　　２−ジメチルブチリルオキシ）エチル−８（Ｓ）
６，６（Ｓ）一４１メチルーｌ２　４ａ（Ｓ），メチル（カルボキシスルファモイル）トリエチルアンモ
ニウムヒドロキシドの内部ＲＦ塩（　１　１．　５ｇ，
４２．４ミリモル）を、（６’）（１３．５ｇ、２３．
８ごリモル）のトルエン（４１０ｄ）溶液に攪拌しなが
ら添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、６５〜７
０℃で１．　５時間攪拌した。冷却後、反応物をエーテ
ルで希釈し、水（１５０ｍ）で洗浄した。有機層を分離
し、乾燥し、真空で濃縮して残留物を得た。この残留物
をシリカゲルカラムで精製した。このカラムをヘキサン
／酢酸エチル（４：１容量比）で溶離して、（７）およ
び（８）の１．２７１の混合物を得た。この混合物をエ
タノール（８００ｄ）に溶解し、炭素上１０％のパラジ
ウム触媒（Ｏ．８ｇ）を添加した。水素ガスを充填した
バルーンを取付けた３方コックで反応フラスコを封鎖し
た。反応フラスコを先ず工場内真空パイプに接続して空
気を除去した後、バルーンから水素を充填した。反応混
合物を室温で７０分間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を
蒸発させて、固体の希望する（８′）を得た。融点１２
９〜１３１゜Ｃ，ＮＭＲ　（ＣＤＣ　ｌ３）　　６０．０８　（３ＦＩ．
　ｓ）．　０．０９　（３８．　ｓ）＋０．８２　（３
Ｈ．　ｄ，　Ｊ＝７Ｈｚ），　０．８４　（３８，　ｔ
，　Ｊ＝７Ｈｚ），０．９０　（９Ｈ．　ｓ），　１．
１０　（３Ｂ，　ｄ．　Ｊ＝７Ｈｚ），　１．１４　（
３Ｈ，ｓ），　１．１５　（３８，　ｓ）．　１．６７
　（３８，　ｓ），　２．２３　　（１１，ｍ）．２．
３６　（Ｈ，　ｔｔ　Ｊ＝１２Ｈｚ），　４．２８　（
Ｈ．ｍ）．　４．５８　（Ｈ，ｍ），５．１７　（｝ｌ
，　ｍ）．　５．４５　（Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６Ｈ２）．
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（９′）？４１週テトラブチルアンモニウムフルオリド溶液（ＴＨＦＩＭ
溶液、５０Ｉｎ１、５０ミリモル）を（８′）（８．９
　ｇ，　　１　６．２　’Ｓ．リモル）と酢酸（４．２
ｇ、４ｄ、７０ミリモル）と（７）ＴＨＦ　（ｌ　Ｏ　
Ｏｍ！）溶液に攪拌しながら添加した。得られた混合物
を室温で６０時間攪拌した後、冷水に注加し、エーテル
で抽出した。エーテル抽出物を５％炭酸水素ナトリウム
で洗浄し、乾燥し、濾過して後、蒸発させて残留物を得
た。この残留物をシリカゲルヵラムによるクロマトグラ
フィーで精製した。塩化メチレン／アセトン（２０：Ｌ
容量比）にょり溶離し、不純物を除去した。塩化メチレ
ン／アセトン（１　０　：　Ｌ容量比）による溶離を続
けて、固体の希望する（９′）を得た。この固体をエー
テル／ヘキサンで摩砕し、アセトン／氷浴中で０．　５
時間冷却した。濾過して白色固体の精製（９′）を得た
。融点：１２０〜３℃。

ＮＭＲ　（ＣＤＣ　ｊｌ！　３）　　δ０．８２　（３
Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７Ｈｚ），　０．８６（３８，ｔ＋　
Ｊ＝７Ｈｚ），　１．１０　（３１１，　ｄ．　Ｊ＝７
Ｈｚ），　１．１５　（３Ｈ，Ｓ），？．１６　　（３
Ｈ，　　ｓ）．　　１．６７　　（３Ｈ，　　ｓ）．　
　２．２３　　（Ｈ，　　ｍ）＋２．３７（Ｈ，　ｔ，
　Ｊ＝１２Ｈｚ）．　２．６１　（Ｈ．　ｄのｃｍ．　
Ｊ＝１７Ｈｚ）．　２．７３（Ｈ，　ｄのｄ，　Ｊ＝５
．　１７Ｈｚ），　５．３７　（Ｈ，ｍ）．　５．５９
　（Ｈ．ｍ）．５．１８　　（Ｈ，　　ｍ）．　　５．
４５　　（Ｈ，　　ｄ，　　Ｊ＝６Ｈｚ）．ＣｚＪ４■
０，として　計算値：　Ｃ，　？１．８５　；　Ｈ．　
９．７４実測値：　Ｃ，　？１．６１　；　Ｈ，　９．
８１ルー１（Ｓ）エチル −４（Ｒ）（ｔ−プチルジメチルシＩルオキシ）一四塩化チタン溶
？ｆｆＬ　（塩化メチレンＩＭ溶液）を、亜鉛末（ｌ０
８■、１．６４ミリモル）と臭化メチレンとのＴＨＦ　
（２ｄ）中での混合物に、窒素雰囲気下で攪拌しながら
シリンジで添加した。得られた混合物を室温で２０分間
攪拌し、ついで（５′）（２００■、０．３６ミリモル
）のＴＨＦ（Ｏ．４ｄ）溶液を添加した。この混合物を
室温で４８時間攪拌し、エーテルで希釈した後、塩酸（
Ｏ．５Ｎ）および炭素水素ナトリウムで連続して洗浄し
た。乾燥、濾過後、濾液を蒸発させて残留物を得たが、
これをシリカゲルカラムにより精製した。ヘキサン中２
０％の酢酸エチルでこのカラムを溶離して、ガム状油の
希望する（７′）を得た。

ＮＭＲ　（ＣＤＣ　ｊ！　ｚ）　　δ０．０７５　（３
Ｈ，　ｓ），　０．０８　（３Ｈ，　ｓ），１．７２　
（３８，　ｄ，　Ｊ＝７１｛ｚ），　０．８５　（３Ｈ
，　ｔ，　Ｊ＝７１ｌｚ），０．８９　（９Ｈ，ｓ），
　１．１０　（３Ｈ．　ｄ，　Ｊ＝７Ｈｚ），　１．１
８　（３Ｈ，ｓ），　１．１９　（３８，　ｓ），４．
２８　（Ｈ，　ｍ），　４．５８　（ｔｌ，　ｍ），４
．６８（２Ｈ，ｓ），５．１９（Ｈ．ｍ）．（７’）（４４■、０．０８ミリ）の塩化メチレン（１
．５１ｎ１）溶液と水（ｔ．ｔｌ）との混合物を、ｔ−
プチルヒドロベルオキシド（活性分９０％、１８μｌ、
０．１７ミリモル）と二酸化セレン（４．４■、０．０
４ミリモル）で続けて処理した．得られた溶液を０℃で
０．５時間攪拌し、ついで室温に加温して１５時間保っ
た。この反応混合物に硫化メチル（１０μｌ）を添加し
、１０分間攪拌した後、冷水に注加してエーテルで抽出
した。エーテル抽出物を乾燥、濾過して蒸発させて残留
物を得、これをクロマトグラフィーで精製した。ヘキサ
ン中３０％の酢酸エチルでカラムを溶離して、ガム状油
の希望する（１　０　’）を得た。

ＮＭＲ　（ＣＤＣ　ｌ　ｚ）　　δ０．０７５　（３８
．　ｓ）．　０．０８　（３Ｈ，　ｓ），０．６９　（
３Ｂ，　ｄ，　Ｊ＝７ＨＺ）．　０．８５　（３Ｈ，　
ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ），０．８９　（９Ｈ，ｓ）．　１．
１０　（３Ｈ，　ｄ．　Ｊ＝７Ｈｚ），　１．１７　（
３Ｈ．ｓ），　１．１９　（３Ｈ，　ｓ）．　２．７８
　（Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝１２Ｈｚ）．　４．０６（Ｈ，　
ｍ）．　４．２８　（Ｈ，　ｍ），　４．５６（Ｈ，　
ｎ＋），　４．８２　（１，ｍ），４．９２　（Ｈ．　
ｍ）．５．１８　（ｔｌ，　ｍ）．１０’　　（１８■
、０．　０　３　２ミリモル）と蒸留したばかりのオル
ト酢酸トリエチル（Ｏ．５ｍｆ）の混合物を、窒素雰囲
気下で１５０℃に５分間加熱した。冷却後、この混合物
を水で希釈し、エーテルで抽出した。この抽出物を炭酸
水素飽和溶液および食塩水で洗浄した。乾燥、濾過後、
濾液を濃縮して、残留物をクロマトグラフィーで精製し
た。

カラムを２０％酢酸エチルで溶離して、ガム状油の希望
する（１１’）を得た。

ＮＭＲ　（ＣＤＣ　ｌ　３）　　δ０．０７５　（３８
，　ｓ），　０．０８　（３Ｈ，　ｓ）．０．８２　（
３８，　ｄ，　Ｊ．７Ｈｚ）．　０．８４　（３８，ｔ
，，　Ｊ＝７１１ｚ），０．８８　（９８，ｓ）．　１
．１１　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７ｔｌｚ），　１．１４
　（３Ｈｓ），　１．１５　（３８，　ｓ），　１．２
６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ），　４．１４（２８
，　ｑ，　Ｊ＝７Ｈｚ）．　４．２８　（Ｈ，　ｍ）．
　４．５８　（Ｈ，　ｍ）．５．１７　（Ｈ，　ｍ），
　５．４６　（Ｈ，　ｍ）．−ヒドロキシ−３，４．５．６−一ト一ヒドロー２Ｈ−ビーンー２−オン（１２　’　）（１１
’）（４■、０．　０　０　６ミリモル）のアセトニト
リル（Ｏ．２ｍ）溶液を、フフ化水素（Ｏ．１２５一、
４９％フン化水素０．　５−をアセトニトリル９．５−
で希釈して調製したもの〉でＯ℃で処理した。得られた
混合物をＯ℃で５分間攪拌し、室温に加温して３時間攪
拌した。この反応混合物を冷水に注加し、酢酸エチルで
抽出した。抽出物を炭酸水素ナトリウムと食塩水で洗浄
した。乾燥、濾過後、濾液をＮ／１！Ａ縮し、残留物を
クロマトグラフィーで精製した。カラムを塩化メチレン
中１０％のアセトンで溶離して、ガム状油の希望する（
１２’）を得た。

ＮＭＲ　（ＣＤＣ　１　３）　　δ０．８１　（３｝１
，　ｄ，　Ｊ＝７Ｈｚ）．　０．８５　（３Ｈ，ｔ，　
Ｊ＝７Ｈｚ），　１．１２　（３Ｈ，　ｄ．　Ｊ＝７Ｈ
ｚ），　１．１６　（３Ｈ，　ｓ）．１．１７　（３Ｈ
，　ｓ）．　１．２７　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ）
，　２．６０　（Ｈ，ｄのｔａ，　Ｊ＝１７Ｈ，ｚ），
　２．７３　（Ｈ，　ｄのｄ．　Ｊ＝５．１７Ｈｚ）．
４．１５　（２｝１，　ｇ，　Ｊ＝７Ｈｚ）．　４．２
８　（Ｈ，　ｍ），　４．５９　（ｉｆ，ｍ）．５．１
９　（Ｈ，ｍ），　５．４６　（Ｈ．　ｄのｍ，　Ｊ＝
６Ｈｚ）．失隻班ユオンの調製化合物（９′）のエタノール溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ触媒
を加え、パールシェーカー（ｐａｒｒ　ｓｈａｋｅｒ）
により３時間水素化する。触媒を濾別した後、濾液を蒸
発させて表題の化合物を得る。

６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンの調実施例
３に記載された手順と同様にして、化合物（１２’）か
ら表題の化合物を得る。

実施例５化人　　■）のアンモニウム　の調実施例１、段階７で得られるラクトン（１．０ミリモル
）を、Ｏ．　ＩＮ　ＮａＯＨ　（１．　１ミリモル）に
室温で撹拌しながら溶解する。得られた溶液を冷却し、
ＩＮＨ（Ｉ！．を滴下して酸性化する。得られた混合物
をジエチルエーテルで抽出し、抽出物を食塩水で洗浄し
て乾燥（ＭｇＳＯ４）する。ＭｇＳＯ４を濾過により除
去し、濾液をアンモニア（ガス）で飽和させてガム状物
質が得られるが、これが固化してアンモニウム塩となる
。

大隻史ｉ人　　■）のアルカリ　およびアルカリ土の調製実施例１、段階７で得られるラクトン４４■のエタノー
ル２ｒｎ１溶液に、ＮａＯＨ水溶液１＃ｌｌ！　（１当
量）を添加する。室温で１時間後、混合物を真空で乾燥
させて希望するナトリウム塩を得る。

同様に、水酸化カリウム■当量を使用してカリウム塩が
得られ、Ｃａ０　　１当量を使用してカルシウム塩が得
られる。

実施例５で得られるアンモニウム塩０．　０　５　ｇの
メタノール１０一溶液に、エチレンジアミン０．０４ｍ
ｌを添加する。メタノールを真空除去して希望するエチ
レンジアミンが得られる。

実施例５で得られるアンモニウム塩２０２■のメタノー
ル５ｍ！溶液に、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメ
タン５０■のメタノール５一溶液を添加する。溶剤を真
空除去して、希望するトリス（ヒドロキシメチル）アミ
ノメタン塩が得られる。

夫北貫１人　（ｎ）のＬ−リジン　の　制Ｌ〜リシン０．００１モルと、実施例５で得られるアン
モニウム塩ｏ．ｏｏｉｔモルとの８５％エタノール１５
一溶液を真空して乾燥するまで濃縮すると、希望するＬ
−リジン塩が得られる。

同様にし、Ｌ−アルギニン塩、Ｌ−オルニチン塩および
Ｎ−メチルグルカミン塩が調製される。

製実施例５で得られるアンモニウム塩６９■の塩化メチレ
ン２）Ｒ！溶液と、テトラメチルアンモニウムヒドロキ
シドの２４％メタノール溶液０．０８ｄの混合物をエー
テルで希釈して希望するテトラメチルアンモニウム塩が
得られる。

実施例１、段階７から得られるラクトン４００■の無水
メタノール１００Ｔｎｌの溶液に、ナトリウムメトキシ
ドの０．　１　Ｍ無水メタノール溶液ＩＱｍｌを加える
。この溶液を室温でｌ時間放置した後、水で希釈し、酢
酸エチルで２回抽出する。有機相を分離し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ４）　Ｌ、濾過し、真空下で蒸発させて希望するメ
チルエステルが得られる。

［に、当量のプロパノール、ブタノール、イソブタノー
ル、ｔ−ブタノール、アミルアルコール、イソアミルア
ルコール、２，２−ジメチルアミノエタノール、ベンジ
ルアルコール、フェネタノール、２−アセトアミドエタ
ノール等を使用して、対応するエステルが得られる。

実施例６で得られる化合物（ｎ）のナトリウム塩をエタ
ノール／水（１　：Ｌ容量比）２−に溶解し、ＩＮ塩酸
ＩＱ＋ｄを加え、生或したジヒドロ酸を酢酸エチルで抽
出する。有機抽出物を水で１回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ
４）　シ、浴温か３０℃を超えないようにして真空下で
蒸発させる。得られたジヒドロ酸誘導体は、放置すると
ゆっくりともとのラクトンに戻る。ｐＨを７．０以上に
上げることによりこの化合物はジヒドロ酸型を保持する
ことができる。

去１犯ＬＬ１本発明組或物の特定の実施態様として、実施例ｌ、段階
７で得られるラクトン２０■と、十分に微粉砕したラク
トースとを調合して、全量を５８０〜５９０■とし、こ
れをサイズＯの硬ゼラチンカプセルに充填する。

Claims

【特許請求の範囲】１、下記式（ I ）または（II）の化合物またはその薬
物学的に許容される塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）〔式中、Ｒ＿１は（１）Ｃ＿１＿−＿１＿０−アルキル；（２）下記の１つまたはそれ以上の置換基によって置換
されたＣ＿１＿−＿１＿０−アルキル；（ａ）ハロゲン
、（ｂ）ヒドロキシ、（ｃ）Ｃ＿１＿−＿１＿０−アルコキシ、（ｄ）Ｃ＿１＿−＿５−アルコキシカルボニル、（ｅ）Ｃ＿１＿−＿５−アシルオキシ、（ｆ）Ｃ＿３＿−＿８−シクロアルキル、（ｇ）フェニル、（ｈ）ＸとＹを置換基とする置換フェニル、（ｉ）Ｃ＿１＿−＿１＿０−アルキルＳ（Ｏ）ｎ、（ｊ）Ｃ＿３＿−＿８−シクロアルキルＳ（Ｏ）ｎ、（ｋ）フェニルＳ（Ｏ）ｎ、（ｌ）ＸとＹを置換基とする置換フェニルＳ（Ｏ）ｎ、（ｍ）オキソ、（ｎ）ニトリル、（ｏ）ＮＲ＿４Ｒ＿５、（ｐ）ＣＯＮＲ＿４Ｒ＿５、（３）Ｃ＿１＿−＿１＿０−アルコキシ；（４）Ｃ＿２＿−＿１＿０−アルケニル；（５）Ｃ＿３＿−＿８−シクロアルキル；（６）１つの置換基が下記（ａ）乃至（ｍ）から選択さ
れている置換Ｃ＿３＿−＿６−シクロアルキル：（ａ）Ｃ＿１＿−＿１＿０−アルキル；（ｂ）下記のいずれかの置換基によって置換されたＣ＿
１＿−＿１＿０−アルキル、（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）ヒドロキシ、（ｉｉ）Ｃ＿１＿−＿１＿０−アルコキシ、（ｉｖ）Ｃ＿１＿−＿５アルコキシカルボニル、（ｖ）Ｃ＿１＿−＿５アシルオキシ、（ｖｉ）フェニル、（ｖｉｉ）ＸとＹを置換基とする置換フェニル、（ｖｉｉｉ）Ｃ＿１＿−＿１＿０−アルキルＳ（Ｏ）ｎ
、（ｉｘ）Ｃ＿３＿−＿８−シクロアルキルＳ（Ｏ）ｎ、（ｘ）フェニルＳ（Ｏ）ｎ、（ｘｉ）ＸとＹを置換基とする置換フェニルＳ（Ｏ）ｎ
、（ｘｉｉ）オキソ、（ｃ）Ｃ＿１＿−＿１＿０−アルキルＳ（Ｏ）ｎ、（ｄ）Ｃ＿３＿−＿８−シクロアルキルＳ（Ｏ）ｎ、（ｅ）フェニルＳ（Ｏ）ｎ、（ｆ）ＸとＹを置換基とする置換フェニルＳ（Ｏ）ｎ、（ｇ）ハロゲン、（ｈ）ヒドロキシ、（ｉ）Ｃ＿１＿−＿１＿０−アルコキシ、（ｊ）Ｃ＿１＿−＿５−アルコキシカルボニル、（ｋ）Ｃ＿１＿−＿５−アシルオキシ、（ｌ）フェニル、（ｍ）ＸとＹを置換基とする置換フェニル、（７）フェニル；（８）ＸとＹを置換基とする置換フェニル；（９）アミノ；（１０）Ｃ＿１＿−＿５−アルキルアミノ；（１１）ジ（Ｃ＿１＿−＿５−アルキル）アミノ；（１２）フェニルアミノ；（１３）ＸとＹを置換基とする置換フェニルアミノ；（１４）フェニルＣ＿１＿−＿１＿０−アルキルアミノ
；（１５）ＸとＹを置換基とする置換フェニルＣ＿１＿−
＿１＿０−アルキルアミノ；または（１６）下記からなる群から選択されたメンバー：（ａ）ピペリジニル、（ｂ）ピロリジニル、（ｃ）ピペラジニル、を意味する。Ｒ＿２はＨまたはＣＨ＿３、Ｒ＿３は下記の群から選択される、（ａ）水素、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）ヒドロキシ、（ｄ）Ｃ＿１＿−＿５−アルキル、（ｅ）下記の群から選択された置換基で置換されたＣ＿
１＿−＿５−アルキル：（１）ＯＨ、（２）ハロゲン、（３）トリフルオロメチル、（４）Ｃ＿１＿−＿３−アルコキシ、（５）Ｃ＿１＿−＿３−アルキルカルボニルオキシ、（６）フェニルカルボニルオキシ、（７）Ｃ＿１＿−＿３−アルコキシカルボニル、（８）フェニルオキシカルボニル、（９）ＮＲ＿４Ｒ＿５、（１０）ＣＯＮＲ＿４Ｒ＿５；（ｆ）Ｃ＿２＿−＿６−アルケニル、（ｇ）ＸとＹで置換されたフェニル、（ｈ）Ｃ＿１＿−＿５−アルキルＳ（Ｏ）ｎ、（ｉ）フェニルＳ（Ｏ）ｎ、（ｊ）Ｃ＿１＿−＿３アルコキシカルボニル、（ｋ）ＮＲ＿４Ｒ＿５、（ｌ）ＣＯＮＲ＿４Ｒ＿５、（ｍ）Ｃ＿１＿−＿３−アルコキシ、（ｎ）Ｃ＿１＿−＿３−アルキルカルボニルオキシ、（ｏ）フェニルカルボニルオキシ；Ｒ＿４とＲ＿５は互いに独立的に（ａ）Ｃ＿１＿−＿５−アルキル、（ｂ）ＸとＹを置換基とする置換フェニルから選択され
る、ＸとＹは互いに独立的に下記群から選択される：（ａ）ＯＨ、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）トリフルオロメチル、（ｄ）Ｃ＿１＿−＿３−アルコキシ、（ｅ）Ｃ＿１＿−＿３−アルキルカルボニルオキシ、（ｆ）フェニルカルボニルオキシ、（ｇ）Ｃ＿１＿−＿３−アルコキシカルボニル、（ｈ）フェニルオキシカルボニル、（ｉ）水素、（ｊ）Ｃ＿１＿−＿５−アルキル；Ｚは下記群から選択される：（１）水素、（２）Ｃ＿１＿−＿５−アルキル、（３）下記から選択された置換基で置換されたＣ＿１＿
−＿５−アルキル：（ａ）フェニル、（ｂ）ジメチルアミノ、（ｃ）アセチルアミノ、（４）２，３−ジヒドロキシプロピル；￥ａ￥は一重結合または二重結合；ハロゲンはＣｌまたはＦ；ｎは０、１または２の数である〕。２、前記式中、Ｒ＿１が下記群：（１）Ｃ＿１＿−＿１＿０−アルキル；（２）下記の１つまたはそれ以上の置換基によって置換
されたＣ＿１＿−＿１＿０−アルキル：（ａ）ハロゲン、（ｂ）ヒドロキシ、（ｃ）Ｃ＿１＿−＿１＿０−アルコキシ、（ｄ）Ｃ＿１＿−＿５−アルコキシカルボニル、（ｅ）Ｃ＿１＿−＿５−アシルオキシ、（ｆ）Ｃ＿３＿−＿６−シクロアルキル、（ｇ）フェニル、（ｈ）ＸとＹを置換基とする置換フェニル、（ｉ）Ｃ＿１＿−＿１＿０−アルキルＳ（Ｏ）ｎ、（ｊ）ニトリル、（ｋ）ＮＲ＿４Ｒ＿５、（ｌ）ＣＯＮＲ＿４Ｒ＿５、（ｍ）オキソ、（３）Ｃ＿３＿−＿８−シクロアルキル；（４）１つの置換基が下記（ａ）乃至（ｉ）から選択さ
れている置換Ｃ＿３＿−＿８−シクロアルキル；（ａ）Ｃ＿１＿−＿１＿０−アルキル；（ｂ）下記のいずれかの置換基によって置換されたＣ＿
１＿−＿１＿０−アルキル、（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）ヒドロキシ、（ｉｉｉ）Ｃ＿１＿−＿１＿０−アルコキシ、（ｉｖ）Ｃ＿１＿−＿５−アシルオキシ、（ｖ）Ｃ＿１＿−＿５−アルコキシカルボニル、（ｖｉ）フェニル、（ｖｉｉ）ＸとＹを置換基とする置換フェニル、（ｖｉｉｉ）オキソ、（ｃ）ハロゲン、（ｄ）ヒドロキシ、（ｅ）Ｃ＿１＿−＿１＿０−アルコキシ、（ｆ）Ｃ＿１＿−＿５−アルコキシカルボニル、（ｇ）Ｃ＿１＿−＿５−アシルオキシ、（ｈ）フェニル、（ｉ）ＸとＹを置換基とする置換フェニル、（５）フェニルアミノ；（６）ＸとＹを置換基とする置換フェニルアミノ；（７）フェニルＣ＿１＿−＿１＿０−アルキルアミノ；（８）ＸとＹを置換基とする置換フェニルＣ＿１＿−＿１＿０−アルキルアミノ；（９）Ｃ＿２＿−＿１＿０−アルケニル；から選択され、Ｒ＿３が下記群：（ａ）ハロゲン、（ｂ）ヒドロキシ、（ｃ）Ｃ＿１＿−＿５−アルキル、（ｄ）下記の群から選択された置換基で置換されたＣ＿
１＿−＿５−アルキル：（１）ＯＨ、（２）Ｃ＿１＿−＿３−アルコキシ、（３）Ｃ＿１＿−＿３−アルキルカルボニルオキシ、（４）フェニルカルボニルオキシ、（５）Ｃ＿１＿−＿３−アルコキシカルボニル、（６）フェニルオキシカルボニル、（ｅ）ＸとＹで置換されたフェニル、（ｆ）Ｃ＿１＿−＿３−アルコキシ、（ｇ）Ｃ＿１＿−＿３−アルキルカルボニルオキシ、（ｈ）フェニルカルボニルオキシ、から選択され、ここでＸとＹは互いに独立的に（ａ）ＯＨ、（ｂ）Ｆ、（ｃ）トリフルオロメチル、（ｄ）Ｃ＿１＿−＿３−アルコキシ、（ｅ）水素、（ｆ）Ｃ＿１＿−＿５−アルキル、から選択される請求項１記載の化合物。３、前記式中のＲ＿１がＣ＿１＿−＿１＿０−アルキル、Ｒ＿２がＣＨ＿３、Ｒ＿３が（ａ）水素、（ｂ）Ｃ＿１＿−＿５−アルキル、または（ｃ）下記の置換基：（１）Ｃ＿１＿−＿３−アルコキシカルボニル、（２）ヒドロキシ、（３）オキソ、から選択された置換基によって置換されたＣ＿１＿−＿３−アルキル、である請求項２記載の化合物。４、下記からなる群から選択された請求項３記載の化合
物；（１）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（２，２−ジメチ
ルブチリルオキシ）−２（Ｓ），４，６（Ｓ）−トリメ
チル−１、２，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｒ
）−オクタヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（
Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−２−オン；（２）６（Ｒ）−〔２−〔４−（２−エトキシカルボニ
ル）エチル−８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチリルオ
キシ）−２（Ｓ）、６（Ｓ）−ジメチル−１、２，４ａ
（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｒ）−オクタヒドロナ
フチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−
３、４、５、６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オ
ン；（３）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（２−メチルブチ
リルオキシ）−２（Ｓ），４，６（Ｓ）−トリメチル−１、２，４ａ（Ｓ），５，６，
７，８，８ａ（Ｒ）−オクタヒドロナフチル−１（Ｓ）
〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３、４、５、６−
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン；（４）６（Ｒ）−〔２−〔４−（２−エトキシカルボニ
ル）エチル−８（Ｓ）−（２−メチルブチリルオキシ）
−２（Ｓ）、６（Ｓ）−ジメチル−１、２，４ａ（Ｓ）
，５，６，７，８，８ａ（Ｒ）−オクタヒドロナフチル
−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３、４
、５、６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン；および対応する開環ジヒドロキシ酸ならびにそれらのエ
ステル。５、薬物学的に許容されるキャリヤーと治療学的に有効
量の請求項１記載の化合物とを含有している血中コレス
テロール低減、血中脂肪低減薬剤組成物。６、該化合物が下記のものから選択されている請求項５
記載の組成物：（１）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（２，２−ジメチ
ルブチリルオキシ）−２（Ｓ），４，６（Ｓ）−トリメ
チル−１、２、４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｒ
）−オクタヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（
Ｒ）−ヒドロキシ−３、４、５、６−テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−２−オン；（２）６（Ｒ）−〔２−〔４−（２−エトキシカルボニ
ル）エチル−８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチリルオ
キシ）−２（Ｓ）、６（Ｓ）−ジメチル−１、２，４ａ（Ｓ），５，６，７
，８，８ａ（Ｒ）−オクタヒドロナフチル−１（Ｓ）〕
エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３、４、５、６−テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン；（３）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（２−メチルブチ
リルオキシ）−２（Ｓ），４，６（Ｓ）−トリメチル−１、２，４ａ（Ｓ），５，６，
７，８，８ａ（Ｒ）−オクタヒドロナフチル−１（Ｓ）
〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３、４、５、６−
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン；（４）６（Ｒ）−〔２−〔４−（２−エトキシカルボニ
ル）エチル−８（Ｓ）−（２−メチルブチリルオキシ）
−２（Ｓ）、６（Ｓ）−ジメチル−１、２，４ａ（Ｓ）
，５，６，７，８，８ａ（Ｒ）−オクタヒドロナフチル
−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３、４
、５、６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン；および対応する開環ジヒドロキシ酸ならびにそれらのエ
ステル。７、胃腸管路内で再吸収されない形の胆汁酸と結合しう
る薬物学的に許容される非毒性カチオンポリマーおよび
薬物学的に許容されるキャリヤーと組み合わせて治療学
的に有効量の請求項１記載の化合物を含有している血中
コレステロール低減、血中脂肪低減薬剤組成物。８、高コレステロール血症の処置方法において、処置を
必要とする患者に治療学的に有効量の請求項１記載の化
合物を投与することを特徴とする方法。９、該化合物が下記のものから選択される請求項８記載
の方法：（１）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（２，２−ジメチ
ルブチリルオキシ）−２（Ｓ），４，６（Ｓ）−トリメ
チル−１、２、４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｒ
）−オクタヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（
Ｒ）−ヒドロキシ−３、４、５、６−テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−２−オン；（２）６（Ｒ）−〔２−〔４−（２−エトキシカルボニ
ル）エチル−８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチリルオ
キシ）−２（Ｓ）、６（Ｓ）−ジメチル−１、２，４ａ（Ｓ），５，６，７
，８，８ａ（Ｒ）−オクタヒドロナフチル−１（Ｓ）〕
エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３、４、５、６−テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン；（３）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（２−メチルブチ
リルオキシ）−２（Ｓ），４，６（Ｓ）−トリメチル−１、２，４ａ（Ｓ），５，６，
７，８，８ａ（Ｒ）−オクタヒドロナフチル−１（Ｓ）
〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３、４、５、６−
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン；（４）６（Ｒ）−〔２−〔４−（２−エトキシカルボニ
ル）エチル−８（Ｓ）−（２−メチルブチリルオキシ）
−２（Ｓ）、６（Ｓ）−ジメチル−１、２，４ａ（Ｓ）
，５，６，７，８，８ａ（Ｒ）−オクタヒドロナフチル
−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３、４
、５、６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン；および対応する開環ジヒドロキシ酸ならびにそれらのエ
ステル。