JPH0324033A - ３―ケトＨＭＧ―ＣｏＡ還元酵素阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 高コレステロール血症は、アテローム性動脈硬化症のよ
うな阻血心臓血管系疾患の主要な病因要素の工つである
ことが知られている。

胆汁酸吸収剤はこの症状を治療するために用いられてお
り，やや有効のようであるが，大量即ち一時は数グラム
を消費せねばならず、快適なものではない。

現在市販されているＭＥＶＡＣＯＲ″″（ロバスタチン
）は酵素，ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害することによ
りコレステロール生合成を制限することによって機能す
る非常に有効な杭高コレステロール血症剤としての薬剤
の１つである。この天然発酵産物、メバスチン及びロバ
スタチンのほかに微生物、酵素及び合成技術によって生
産される種々のこれらの類縁体がある． 天然化合物及びそれらの類縁体は次の一般構造式を有す
る： Ｒ葺 Ｒｌｌ ［式中 Ｒ１は水素、Ｃ１−ｓアルキル又はフェニル、ジメチル
アミノ′又はアセチルアミノからなる群の１種で置換さ
れたＣ１，ｓアルキルである． Ｒ＊は ｌ ＣＨ， − はＯＨ）又は−ＣＨＣＨ，ＯＨである．１ Ｍは−ＣＨＲ，（Ｒ，は水素又はヒドロキシである〉で
ある． 又はＣＲ’Ｒ’，Ｏ．Ｓ又はＮＨ　（Ｒ’及びＲ′はＨ
．ＯＨ又はＯＲ’であり、Ｒ７はホスホリル又はアシル
部分を表わす）である．Ｒ２は水素又はメチルである． ａ，ｂ，ａ及びｄは単結合を表わすか、ａ，ｂ，ｃ又は
ｄの１つが二重結合を表わすか，ａとＣの両方又はｂと
ｄの両方が二重結合を表わす．但し　ａが二重結合であ
るとき，及び ０ ＣＨ，　　　　Ｈ ｌ であるときＭは＝Ｃであり　ａＳ又はＲ６がＨ ＯＨ又はＯＲ’であるかＸが０，Ｓ又はＮＨであるとき
、ａ．ｂ及びＣは単結合である｝である．］． 米国特許第４，５　１　７，３　７　３号は上記一般式
（Ｒ町よ で表わされるヒドロキシ含有化合物を開示している． また米国特許第４，５　３　７．８　５　９号及び同第
４，４４８，９７９号は上記一般式（Ｒ東は英国特許第
２，０　７　５，０　１　３号は、上記一般式｛Ｒ町よ ＣＨ， ／ 及び で表わされるヒドロキシ含有化合物を開示している． これらの化合物は対応する非ヒドロキシル化基質により
ある種微生物の作用によって調製される．米国特許第４
，５３７，８５９号に記載されるかかる微生物はノカル
ジア（Ｎｏｃａｒｄｉａ）属の１種である．０Ｈ （　ＲＬはＨ又はＭｅであり、Ｒ２はＨ又はアシルであ
る）である｝で表わされるヒドロキシ含有化合物を開示
している． １９８８年１０月６日に出願された米国特許出願番号第
２５４，５２５号は上記一般式｛Ｒ町士 （ＲはＣＨ，ＯＨ，ＣＨ，ＯＣＲ’，Ｇｏ，Ｒ’又Ｏ 仙 はＣ　Ｎ　Ｒ’　Ｒ’であり、Ｒｔ，　Ｒ４，　Ｒｔ，
　Ｒｌ及びＲ’は広く定義される有機部分である）で表
わされる６一置換化合物を開示している．米国特許第４
，６０４，４７２号及び同第４，７３３，００３号は上
記式【Ｒ町よキル部分である）を有する基を表わす｝で
ある］で表わされる化合物を開示している。

本発明は構造式（Ｉ）及び（ｎ） Ｒ＋ 《Ｘは水素原子又は２−メチルブチリル基を表わし、Ｙ
は水素原子又はメチル基を表わし、Ｒ１及びＲ２は同一
か又は異なり，各々が酸素原子又は式＝Ｎ−ＯＲ”　（
Ｒ”は水素又はアル［式中 Ｒ１は　（１）　ａｔ−ｔ。アルキル （２）置換Ｃ１−、。アルキル｛１個又はそれ以上の置
換基は （ａ）ハロゲン （ｂ）ヒドロキシ （ｃ）Ｃ１〜、。アルコキシ （ｄ）ｃｉ−，アノレコキシ力ノレボニル（ｅ）Ｃ，−
ｓアシルオキシ （ｒ）ｃａ−ｅシクロアルキル （ｇ）フェニル （ｈ）［換フェニル（置換基はＸ及 びＹである） （１）ＣＬ−１０アルキルＳ（０）＋＋　　（ｎはＯ〜
２である） （ｊ）Ｃ．〜．シクロアルキルＳ（Ｏ）ｔ＋（ｋ）フェ
ニルＳ　（０）ｆｉ （党）置換フェニルＳ（０）ｆｉ（置換基はＸ及びＹで
ある）及び （ｍ）オキソから選択される｝ （３）Ｃｒ−ｔａ７ルコキシ （４）ｃ，−１．アルケニル （５）Ｃ３−９シクロアルキル （６）置換Ｃ，−．シクロアルキル｛１個の置換基゛は （ａ）Ｃ．〜１。アルキル （ｂ）置換Ｃ１〜１．アルキル（置換基は （ｉ）ハロゲン （ｎ）ヒドロキシ （市）０１〜、。アルコキシ （ｉｖ）ＣＬ−ｓ　アルコキシ力ルボニノレ （ｖ）ｃｚ−ｓアシルオキシ （ｖｉ）フェニル （ｖｉａ）　ＩＩ換フェニル（置換基はＸ及びＹである
） （憾）Ｃエ，。アルキルＳ（０）＋＋ （ｉｘ）ｃａ−ｓシクロアルキル Ｓ（０）η （Ｘ）フェニルＳ（０）ｔ＋ （ｘｉ）　＠換フェニルＳ（０）ｆｉ（置？基はＸ及び
Ｙである） （　ｘｉｉ　）オキソから選択される）（ｃ）　Ｃ１−
１。アルキルＳ（０）ｆｉ（ｄ）ｃｚ−ｓシクロアルキ
ルＳ（０）■（ｅ）フェニルＳ（０）？＋ （ｆ）置換フエニルＳ（０），（置換 基はＸ及びＹである） （ｇ）ハロゲン （ｈ）ヒドロキシ （ｉ）Ｃｌ−１。アルコキシ （ｊ）ＣＸ−ｓアノレコキシ力ルボニル（ｋ）Ｃ，−Ｓ
アシルオキシ （１１）フェニル及び （ｍ）置換フェニル（置換基はＸ及 びＹである）から選択される｝ （７）フェニル （８）Ｍ換フェニル（置換基はＸ及び Ｙである） （９）アミノ （ｔＯ）　Ｃ，−ｓアルキルアミノ （１１）ジ（Ｃｘ−ｓアルキル）アミノ（１２）フェニ
ルアミノ （ｌ３）置換フェニルアミノ（置換基はＸ及びＹである
） （ｌ４）フェニルＣ，〜、。アルキルアミノ（１５）　
置換フエニルＣエ〜１ｏアルキルアミノ（置換基はＸ及
びＹである） （１６）（ａ）ピペリジニル （ｂ）ピロリジニル （ｃ）ピペラジニル （ｄ）モルフォリニル及び （ｅ）チオモルフォリニルから 選択される１種及び （１７）　Ｒ．Ｓ　（Ｒ３は （　ａ　）　０　１〜，。アルキル （ｂ）フェニル及び （ｃ）置換フェニル（置換基はＸ 及びＹである〉から選択さ れる｝から選択される。

Ｒ，はＨ，’ＣＨ３又はＣＨ２０Ｈである．Ｘ及びＹは ａ）ＯＨ ｂ）ハロゲン ｃ）トリフルオロメチル ｄ）Ｃｚ−３アルコキシ ｅ）Ｃエ，アノレキノレカノレボニノレオキシｆ）フェ
ニル力ルポニルオキシ ｇ）Ｏｘ−３アルコキシ力ルボニル ｈ）フェニルオキシ力ルボニル ｉ）水素 Ｊ）Ｃｚ、ｉアルキルから独立して選択される。

Ｚは（１）水素 （２）ｃｉ−ｓアルキル （３）Ｉ！ｉ換Ｃ８４アルキル（＠換基は（ａ）フェニ
ル （ｂ）ジメチルアミノ及び （Ｃ）アセチルアミノから選択される）（４）２．３−
ヒドロキシプロビルから選択される． ハロゲンはＣＱ又はＦである． ａは単結合又は二重結合である。］ で表わされるＨＭＧ−’ＣｏＡ還元酵素阻害剤及び化合
物（■）（Ｚは水素である）の医薬的に許容できる塩に
関する． “アルキル″、“アルケニル邦，″アシル″、“アリー
ルオキシ”及び“アルコキシ〃の用語は，これに反して
詳細に定義される場合を除いて、この用語の直鎖及び分
枝鎖基の両方を含む． 本発明のｌ実施態様は式（Ｉ）及び（ＩＩ）［式中 Ｒ，が （ｔ）　Ｃ１−１．アルキル （２）　Ｉ！換Ｃ１〜，。アルキル｛１個以上の置換基
は （ａ）ハロゲン （ｂ）ヒドロキシ （Ｑ）　Ｃ１−ｉｌ１アルコキシ （ｄ）Ｃ，〜，アルコキシ力ルポニル ？ｓ）ｃｍ−ｓアシルオキシ （ｆ）　Ｃ■，シクロアルキル （ｇ）フェニル （ｈ）置換フェニル（置換基はＸ及び Ｙである）及び （ｉ）オキソから選択される） （３）ｃ２−．シクロアルキル （４）置換Ｃ，−．シクロアルキル｛１個の置換基は （ａ）Ｃ１−Ｘ。アルキル （ｂ）置換Ｃｉ〜８，アルキル（置換基は（ｉ）ハロゲ
ン （３Ｘ〉　ヒドロキシ （茄）Ｃ■〜１ａアルコキシ （ｉｖ）Ｃ．〜５アシルオキシ （ｖ）ｃｔ−ｓ　アノレコキシカノレボニル（ｖｉ）フ
ェニル （６）Ｗ換フェニル（置換基はＸ及 びＹである）及び （ｖｉｉ）オキソから選択される） ？ｃ）ハロゲン （ｄ）ヒドロキシ （ｅ）　Ｃｚ−１Ｉｌアルコキシ （ｆ）Ｃエ〜，アルコキシ力ルボニル （ｇ）Ｃ１−，アシルオキシ （ｈ）フエニル （ｉ）！換フェニル（置換基はＸ及び Ｙである）から選択される｝ （５）フェニルアミノ （６）　！！換フェニルアミノ（置換基はＸ及びＹであ
る） （７）フェニルＣｘ＋ｔｏアルキルアミノ及び （８）！換フェニルＣ■，１。アルキルアミノ（ｉ！換
基はＸ及びＹである）か ら選択される． Ｘ及びＹが （ａ）ＯＨ （ｂ）　Ｆ （ｃ）トリフルオロメチル （ｄ）Ｃ１．．３アルコキシ （ｅ）水素 （ｆ）ｃｔ−ｓ　アルキルから独立して選択されるコ で表わされる化合物である。

下位化合物の１つには式（Ｉ）及び（■）（　Ｒ　１は
０１−、。アルキルである）の化合物がある． この下位化合物の例示には式（１）及び（ＩＩ）　（Ｒ
．は２−ブチル又は２−メチル−２−ブチルであり、Ｒ
２はＨ又はＣＨ，である）の化合物がある． この下位化合物の具体例は次の化合物である． （１）　　　６　　（Ｒ）−　　［２−　　［８　　（
Ｓ）（２−メチルブチリルオキシ）　−２　（Ｓ），　
６ージメチル−３−オキソー　１．２，３，７，８，８
ａ　　（Ｒ）一へキサヒド口ナフチル−１（Ｓ）］エチ
ル］　−４　（Ｒ）一ヒドロキシ−３．４，５．６−テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピランー２−オン （２）　　　６　　（Ｒ）−　　［２−　　［８　　（
Ｓ）−（２．２−ジメチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）
，６−ジメチル−３−オキソー１，２，３，７，８，８
ａ　　（Ｒ）一へキサヒドロナフチルーエ（Ｓ）］エチ
ル］　−４　（Ｒ）一ヒドロキシー３．４，５．６−テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピランー２−オン （３）　　６　（Ｒ）−　［２−　［８　（Ｓ）−（２
−メチルブチリルオキシ）−２　（Ｓ）一メチル−３−
オキソー１，２，３，７，８，８ａ（Ｒ）一へキサヒド
口ナフチル−１（Ｓ）］エチル］−４（Ｒ）一ヒドロキ
シ−３．４，５．６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー２
−オン（４）　　６　　（Ｒ）−　［２−　［８　（Ｓ
）　−（２，２−ジメチルブチリルオキシ）−２　（Ｓ
）一メチル−３−オキソー１，２，３，７，８，８ａ（
Ｒ）一へキサヒド口ナフチル−１（Ｓ）］エチル］　−
４　（Ｒ）一ヒドロキシ−　３，４，５．６−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピランー２ーオン （５）　　　６　　（Ｒ）−　　［２−　　［８　　（
Ｓ）−（２，２−ジメチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）
，６（Ｒ）一ジメチル−３−オキソー　１，２，３，５
，６，７，８，８ａ　（Ｒ）一オクタヒドロナフチル−
１（Ｓ）］エチル］　−４　（Ｒ）一ヒドロキシ−３．
４，５．６−テトラヒド口−２Ｈ−ピランー２−オン （６）　　　６　　（Ｒ）−　［２−　　［８　　（Ｓ
）（２，２−ジメチルブチリルオキシ）−２　（Ｓ）一
メチル−３−オキソー１，２，３，５，６，７，８，８
ａ　　（Ｒ）一オクタヒドロナフチル−１　（Ｓ）　］
エチル］　−４　（Ｒ）一ヒドロキシ−３．４，５．６
−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー２−オン （７）　　　６　　（Ｒ）−　　［．２−　［８　　（
Ｓ）　　一（２−メチルブチリルオキシ）　−２　（Ｓ
），　６（Ｒ）一ジメチル−３−オキソー１，２，３，
５，６，７，８，８ａ　（Ｒ）一オクタヒドロナフチル
−１　（Ｓ）　］エチル］　一４　（Ｒ）　−ヒドロキ
シ−３．４，５．６−テトラヒド口−２Ｈ−ピランー２
−オン （８）　　６　　（Ｒ）−　［２−　［８　（Ｓ）−（
２−メチルブチリルオキシ）−２　（Ｓ）一メチル−３
−オキソー１，２，３，５，６，７，８，８ａ　（Ｒ）
一オクタヒドロナフチル−１（Ｓ）］エチル］　−４　
（Ｒ）一ヒドロキシー３，４，５．６−テトラヒドロ−
２Ｈ−ビランー２−オン 式（１）及び（ＩＩ）　（Ｒ．はメチルであり，ａは二
重結合である）の化合物は，６−メチル基を有するロバ
スタチン又はシンパスタチン又はその類縁体から次の微
生物学的操作によって製造することができる。

（ａ）　　基質をノカルジアオートトロフイ力（　Ｎｏ
ｃａｒｄｉａ’　ａｕｔｏｔｒｏｐｈｉｃａ）の生育培
養株に適当な温置期間に加えた後，分離し、所望により
誘導化する． （ｂ）　　生物学的転換微生物の培養株を集め、この集
めた細胞を基質と接触させる又は（ｃ）　　生物学的転
換微生物の細胞から無細胞酵素含有抽出物を調製し、こ
の抽出物を基質と接触させる． ノカルジア属の生物学的転換微生物の培養法はかかる微
生物との使用がよく知られている栄養源を含む通常の培
地中で常法により実施することができる．従って周知の
通り、かかる培地は同化される炭素源及び同化される窒
素源を含み，しばしば無機塩を含有する．同化炭素源の
具体例は、グルコース，スクロース，デンプン，グリセ
リン、アヮゼリー精密，大豆油を含む．同化窒素源の具
体例は，大豆固形分（大豆ミールと大豆粉を含む）、麦
芽，肉エキス，ベプトン、コーン浸漬液、乾燥酵母及び
硫酸アンモニウムのようなアンモニウム塩を含む．必要
があれば，無機塩例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム
、炭酸カルシウム又はリン酸塩も包含される．また所望
によりヒドロキシル化酵素の産生を促進することができ
る他の添加物も適当に組合わせて使用することができる
．個々の培養手法は、本発明の方法に臨界的でなく，微
生物の培養に従来使用されているいかなる手法も本発明
で同様に使用することができる．一般に使用される手法
は工業効率を考慮して選択されることは勿論である．従
って液体培養が一般に好ましく，工業的見地から深部培
養法が最も便利である． 培養は、通常好気性条件下で２０〜３７℃、好ましくは
２Ｇ〜２８℃の温度で実施される．方法（ａ）は培養の
中の培地に基質を添加することによって実施される．出
発化合物を添加する培養中の正確な時点は培養器具，培
地の組戒，培地温度及び他の因子によって異なるが、微
生物のヒドロキシル化能が増加し始める時が好ましく、
これは通常微生物の培養を開始した１又は２日後である
．添加される基質量は、培地の０．０１〜５．０重量％
が好ましく、０．０５〜０．５重量％が更に好ましく例
えば０．０５〜０．１重量％である。基質を添加した後
、培養は好気的に通常上記で提案した範囲内の温度で続
けられる．培養は通常基質の添加後１〜２日間続けられ
る．方法（ｂ）では微生物の培養は，まず最大ヒドロキ
シル化能を達或するような条件下で実施され、この能力
は通常培養を開始した４〜５日後に最大に達するが，こ
の期間は培地の種類及び温度、微生物の種類及び他の因
子によって変化し得る．培養株のヒドロキシル化能は適
当な間隔で培養株の試料を取り，標準条件下で基質と接
触させることにより試料のヒドロキシル化能を定量し、
得られた生産物の量を決定し、時間に対するこの能力を
グラフのようにプロットすることによって監視すること
ができる．ヒドロキシル化能が最大点に達したとき培養
を停止し、微生物細胞が集められる．これは培養液を遠
心分離、伊過又は既知の類似分離方法にかけることによ
って得ることができる．こうして培養微生物の全細胞を
集め、好ましくは次に適当な洗浄液，例えば生理食塩水
又は適当な緩衝液で洗浄される． この集められたノカルジア属の微生物細胞と基質との接
触は、一般に水性媒質中例えばリン酸緩衝液中ＰＨ５〜
９に於で行なわれる。

この反応温度は２０〜４５℃の範囲内が好ましく，２５
〜３０℃が更に好ましい．反応媒質中の基質濃度は、０
．０１〜５．０重量％の範囲内が好ましい．反応にかけ
られる時間は１〜５日が好ましいが、これは反応混合液
中の基質濃度、反応温度，微生物のヒドロキシル化能（
勿論種で異なり、更に上記で説明した通り培養時間にも
よる）及び他の因子によって変えることができる． 方法（Ｑ）で使用される無細胞酵素含有抽出物は方法（
ｂ）に関して記載した通り得られた微生物の全細胞を物
理的又は化学的手段により分解することによって例えば
摩砕又は超音波処理して破壊細胞性集団を生或するか又
は界面活性剤又は酵素で処理して細胞性溶液を生或する
ことによって得ることができる．得られた無細胞抽出物
を次に方法（ｂ）に関して上述したと同じ条件下で基質
と接触させる． 本発明の新規な方法に有用な微生物はノカルジア属であ
る．微生物ノカルジアオートトロフィ力の既知の菌株、
亜種カンベリカ（ｅａｎｂｅｒｒｉｃａ）、ＡＴＣＣ３
５２０３、メルクアンド　カンパニー社、ラーウエイ、
ニュージャージーのカルチュアコレクションの培養株Ｍ
Ａ−６１８１及び亜種アメチスチナ（ａｍｅｔｈｙｓｔ
ｉｎａ）　Ａ　Ｔ　Ｃ　Ｃ　３　５　２　０　４、培養
株ＭＡ−６１８０が特に重要である．ＡＴＣＣ３５２０
３及びＡＴＣＣ３５２０４に指定された培養の試料は１
２３０１パークラウン　ドライブロック　ビル、ＭＤ２
０８５２のアメリカンタイプ力ルチュアコレクションの
永久培養蒐集で入手することができる． 上記方法のいずれかによる転換反応が完了した後、所望
の化合物を常法によって直接単離するか、分離するか又
は精製することができる．例えば分離及び精製は反応混
合液を伊過し、得られた伊液を水に不溶の有機溶媒（例
えば酢酸エチル）で抽出し、この抽出液から溶媒を蒸留
し、得られた粗化合物をカラムクロマトグラフィー（例
えばシリカゲル又はアルミナによる）にかけ、カラムを
適当な溶離剤で溶離して特にＨＰＬＣ装置で行なうこと
ができる． 式（！）又は（ｎ）のアシル部分が２−メチルブチリル
又は２，２−ジメチルブチリル以外である場合、ロバス
タチンのアシル部分を加水分解し，ヒドロキシル基を米
国特許第４４４，７８４号の操作に従って適当なアルカ
ノイルハロゲン化物で再エステル化することができる．
アルカノイルハロゲン化物は、標準の転換例えば入手し
得る出発物質の酸性Ｃ−Ｈ部位に於てアルキルハロゲン
化物又は他の適当な親電子試薬で置換することによって
生或するーことができる．例えば米国特許第４，７６６
，１４５号及び１９８８年６月１０日に出願された許可
状態にある係属中の米国出願，出願番号第２　０　５，
４　０　６号及び同第２　０　５，４　０　７号参照． Ｒ，がＣＨｔＯＨである出発材料（１〉は１９８８年Ｉ
Ｏ月６日に出願された同時係属中の出願、出願番号第２
５４，５２５号の操作に従って製造することができる． また式（１）及び（ＩＩ）の化合物はスキームｌの合成
方法に従って製造することができる． スキーム　１ ０Ｈ （３｝ ０Ｈ （４） （６） （５） （７） ？＝　ヒドロキシ保護基例えばトリアルキノレシリル Ｒｉ■＝Ｈ，ＣＨ．又はＣＨ，ＯＴ． 出発物質（１）はラクトン４位に於てアノレコール基の
保護に適当な試薬で処理される．適当な試薬の具体例は
塩化トリアルキルシ【ノル、塩化ジアルキルアリールシ
リル及びジヒドロピランである。

ジエン（２）をハロゲン化剤、例えば塩化フェニルセレ
ニル又は臭化フエニルセレニノレ又は塩化フェニルスル
フィニルと、好ましくは塩化フェニルセレニルとほぼ当
モル比で不活性溶媒中，約−８０℃で約２０分間処理す
る．かかる不活性溶媒の具体例は、塩化メチレン、エー
テル等である．ｍ準処理した後、生成物残留物をエーテ
ル性溶媒に溶解し、約Ｏ℃に冷却し，３０％過酸化水素
又は過酸例えばベルオキシ安息香酸のような薬剤で酸化
して八口ヒドリン類縁体（３）を得る．中間体（３）を
不活性溶媒例えばベンゼン中ハライド還元剤例えば水素
化トリアルキルスズ又は水素化トリアリールスズ好まし
くは水素化トリーｎ−ブチルスズ及びラジカル開始剤例
えばアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）と　７０
〜１００℃，好ましくは約９０℃の温度で０．５〜５時
間，好ましくは２時間処理して化合物（４）を得る．化
合物（４）をトルエン中ビリジニウムクロロクロメート
（ＰＣＣ）／酸化アルミニウムで処理してエノン（５）
を生或する。化合物（５）をトリメチルシリルトリプル
オロメタンスルホネート及びアミンと接触させてトリメ
チルシリルエーテルジエン（６）を得る．化合物（６）
をアセトニトリル中酢酸パラジウムで処理してジエノン
（７）を得る．ヒドロキシル保護基はテトラヒドロフラ
ン中フッ化テトラブチルアンモニウムで処理することに
より除去し生成物（Ｉ）を得る． エノン（５）は酢酸中フッ化テトラブチルアンモニウム
で処理することにより式（Ｉ）（ａは単結合である）の
化合物に変換することができる． 他方式（Ｉ）の化合物はスキーム２の合成経路に従って
製造することができる． スキーム （８） ０Ｈ （ｉ０） （ｌ２） される通りヒドロキシル保護エポキシド（９）又はエポ
キシド（８）及び（９）の混合物から生或することがで
き“る． ジエン出発物質（１）をｍ−クロロペルオキシ安息酸と
約０℃で処理することによりエポキシド（８）及び（９
）に変換する．次いでこのエポキシドの混合物をトリス
（ジベンジリデンアセトン）一ジパラジウム（０）及び
トリイソプロボキシホスフインと接触させてヒドロキシ
ジエン（１　０）及び（１ｌ）の混合物を得る．この混
合物を次に３，５−ジメチルビラゾールで減衰させたＰ
ＣＣで酸化して５−オン化合物（ｌ２）及び生成物（Ｉ
）を得る． またスキームｌのエノン（５）は以下に示（５） 化合物（５）はスキーム１で使用して生成物（ｒ）を生
成することができる． 上記で述べた化学的転換の反応条件が８−アシルオキシ
部分の置換に有害となる場合、アセトキシ基は保護基と
して使用することができ，分子内の別の所で生成させた
後加水分解によって除去して８−ヒドロキシ誘導体を得
ることができ，次いで米国特許第４，６　６　１，４　
８　３号に記載される一般操作によってアシル化するこ
とができる． 上述した合或経路により生成された生戊物がその化合物
の所望の形態でない場合にはその生或物を常法により更
に１種以上の反応例えば加水分解，ジシリル化，塩化、
エステル化，アシル化，アンモノリシス又はラクトン化
に委ねることができる． 好ましい金属塩は、アルカリ金属、例えばナトリウム又
はカリウム．アルカリ土類金属、例えばカルシウム又は
マグネシウム又は他の金属例えばアルミニウム，鉄、亜
鉛、銅、ニッケル又はコバルトを有する塩であり、アル
カリ金属、アルカリ土類金属及びアルミニウム塩が好ま
しく，ナト′リウム，カルシウム及びアルミニウム塩が
最も好ましい． アミノ酸塩を生戊するために好ましいアミノ酸は，塩基
性アミノ酸，例えばアルギニン、リシン，α，β−ジア
ミノ酪酸又はオルニチンである． アミン塩を生成するために好ましいアミンは，ジベンジ
ルアミン，エチレンジアミン、モルフオリン及びトリス
（ヒドロキシメチル）アミノメタンを包含する．またア
ンモニウム塩を生成するためにはアンモニアが好ましい
． エステルはアルキルエステル例えばメチル、エチル、プ
ロビル，イソプロビル，ブチル、イソブチル又はベンチ
ルエステルが好ましく、メチルエステルが好ましい。し
かしながら他のエステル例えばフェニルーＣ１，！アル
キル、ジメチルアミノーＣ１−ｓアルキル又はアセチル
アミノＣ１−５アルキルも所望により使用することがで
きる． 式（ＩＩ）のカルボン酸の金属塩は、水酸化物又は炭酸
塩を式■のカルボン酸と接触させることによって得るこ
とができる。使用される水性溶媒は水が好ましいが、水
と有機溶媒好ましくはアルコール（例えばメタノール又
はエタノール）、ケトン（例えばアセトン）、脂肪族炭
化水素（例えばヘキサン）又はエステル（例えば酢酸エ
チル）との混合液であってもよい。水と親水性有機溶媒
の混合液を使用することが好ましい。かかる反応は通常
室温で行なわれるが、所望により加熱又は冷却しながら
行なうことができる． 式（ＩＩ）のカルボン酸のアミン塩は、水性溶媒中のア
ミンを式（ｎ）のカルボン酸と接触させることによって
得ることができる．適当な水性溶媒には水及び水とアル
コール（例えばメタノール又はエタノール）、エーテル
（例えばジエチルエーテル及びテトラヒドロプラン）、
ニトリル（例えばアセトニトリル）又はケトン（例えば
アセトン）との混合液を包含し、この反応の溶媒として
は水性アセトンを使用することが好ましい．この反応は
室温又はこれ以下の温度で実施することが好ましく、５
〜１０℃の温度が更に好ましい。

この反応は直ちに完結する．他方式（ＩＩ）のカルボン
酸の金属塩（上述した通り得られている）は、水性溶媒
に溶解することができ、この後アミンのままを式（ＩＩ
）のカルボン酸と反応させるときと同じ反応条件を使用
して所望のアミンの鉱酸塩（例えば塩酸塩）を加え、次
いで複分解によって所望の生或物が得られる． 式（ｎ）のカルボン酸のアミノ酸塩は、水溶液中のアミ
ノ酸を式（ｎ）のカルボン酸と接触させることによって
得ることができる．適当な水性溶媒には水及び水とアル
コール（例えばメタノール又はエタノール）又はエーテ
ル（例えばテトラヒドロフラン）の混合液を包含する． 式（ＩＩ）のカルボン酸のエステル，好ましくはアルキ
ルエステルは式（ＩＩ）のカルボン酸を適当なアルコー
ルと接触させることによって得ることができ、酸触媒，
例えば鉱酸（例えば塩酸又は硫酸）、ルイス酸（例えば
三フッ化ホウ素）又は酸性イオン交換樹脂の存在下が好
ましい。この反応に使用される溶媒はそれが反応に不利
に影響しなければ臨界的でなく、適当な溶媒にはアルコ
ールそれ自体，ベンゼン、クロロホルム，エーテル等を
包含する．他方、式（ＩＩ）のカルボン酸をジアゾアル
カンと接触させることによって所望の生或物を得ること
ができ、アルカン部分は置換されていてもいなくてもよ
い．この反応は通常酸をジアゾアルカンのエーテル性溶
液と接触させることによって行なわれる．更に別の方法
として式（ｎ）のカルボン酸の金属塩をハロゲン化物、
好ましくはアルキルハロゲン化物と適当な溶媒中で接触
させることによりエステルを得ることができ、好ましい
溶媒にはジメチルホルムアミド、テトラヒド口フラン、
ジメチルスルホキシド及びアセトンを包含する．また式
（１）のラクトンから無水アルカノール中で適当なアル
コキシドと反応させることによってエステルを得ること
もできる．エステルを生或するための反応は全てほぼ室
温で行なうことが好ましいが，反応系の種類によって必
要があれば加熱又は冷却しながら反応を行なうことがで
きる。

式（１）のカルボン酸のラクトンは、当業者に既知の通
常の条件下で式（■）のカルボン酸をラクトン化するこ
とによって得ることができる． 特許請求されている化合物の固有のＨＭＧ−ＣｏＡ還元
酵素阻害活性は、Ｊ．　Ｍａｄ．　Ｃｈｅｗ．第２８巻
．３４７〜３５８頁（１　９　８　５年）に発表された
試験管内プロトコールで測定される． 特許請求されている化合物の固有のＨＭＧ一Ｃ　ｏ　Ａ
還元酵素阻害活性の代表例は相対力価の６　（Ｒ）−　
［２−［８　（Ｓ）−　（２．２一ジメチルブチリルオ
キシ）　−２　（Ｓ）　，　６ージメチル−３−オキソ
ー１．２，３，７，８，８ａ　　（Ｒ）一へキサヒドロ
ナフチル−１（Ｓ）］エチル］−４（Ｒ）一ヒドロキシ
−３，４，５．６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー２−
オンであり、シンパスタチンのＩ　Ｃ，．値４．２ｎｇ
／ｍＱに比較したときＩ　Ｃ．，値２ｎｇ／ｍＱを示し
ている。化合物６　（Ｒ）−［２−　［８（Ｓ）−　（
２，２−ジメチルブチリルオキシ）−２　（Ｓ），　６
　（Ｒ）一ジメチル−３−オキソー１，２，３，５，６
，７，８，８ａ（Ｒ）一オクタヒドローナフチル−１（
Ｓ）］エチル］−４（Ｒ）一ヒドロキシ−３，４，５．
６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビランー２−オンはＩ　Ｃｓ
ｏ　２　０　ｎｇ／ｍ　Ｑを示した．本発明の化合物は
、ヒトのアテローム性動脈硬化，高脂血症，家族性高コ
レステロール血症及び類似疾患の治療に杭高コレステロ
ール血症剤として有用である．これらは、カプセル、錠
剤、注射用製剤等の形で経口又は非経口投与することが
で゛きる．通常、経口経路を使用することが望ましい．
服用量はヒト患者の年令、重篤度、体重及び他の症状に
よって異なるが、戒人に対する日用量は約２〜２０００
ｍｇ（好ましくは１０〜ｌＯＯｍｇ）の範囲内であり，
２〜４回に分けた服用量で投与することができる．これ
より多い服用量は必要に応じて都合よく使用することが
できる． また本発明の化合物は胃腸管で再吸収されない形態の胆
汁酸を結合することができる医薬的に許容できる無毒性
のカチオン重合体と同時投与することができる．かかる
重合体の具体例はコレスチラミン、フレスチポール及び
ポリ［メチルー（３−トリメチルアミノプロビル）イミ
ノートリメチレンジハロゲン化物］を包含する．本発明
の化合物とこれらの重合体の相対量は１：１００〜１：
１５，０００である． 式（Ｉ）又は（ｎ）の化合物の無毒性の治療上有効な量
又はその医薬組或物を治療を必要としている患者に投与
することを特徴とするアテローム性動脈硬化、家族性高
コレステロール血症又は高脂血症の治療方法は本発明の
範囲内に包含される． 以下の実施例は、式（１）及び（ＩＩ）の化合物の製造
方法及び医薬組或物への混和を具体的に説明するもので
あり、これらはここに添えられた特許請求の範囲に記載
されている発明を限定するものとして解決するべきでは
ない． 男４４鮭−と ６　（Ｒ）−　［２−　［８　（Ｓ）　−（２．２−ジ
メチルブチルオキシ）−２　（Ｓ），６−ジメチル−３
−オキソー１．２，３，７，８．８ａ（Ｒ）一へキサヒ
ドロナフチル−１（Ｓ）］エチル］−４　（Ｒ）一ヒド
ロキシ−３．４，５．６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
ー２−オンの １９８８年１０月６日に出願した同時係属中の米国特許
出願，出願゛番号第２５４，５２５号に記載される７−
　［１，２，６，７．８，８ａ（Ｒ）　一へキサヒドロ
−２　（Ｓ）．６（Ｒ）一ジメチル−８　（Ｓ）−　（
２．２−ジメチルブチリルオキシ）−１（Ｓ）一ナフチ
ル］−３　（Ｒ）　，　５　（Ｒ）一ジヒドロキシヘブ
タン酸のナトリウム塩の生物学的転換の一般操作を使用
して標記化合物を劣景の生或物として分離した． 以下に記載される生物学的転換反応には次の培地が使用
される． ＩＬＬ！ユー 酵母エキス 麦芽エキス 栄養ブイヨン デキストロース ＰＨ７．４ １党当りのｇ ４，０ １　０．０ ４．０ ４．０ 培地を１２１℃で２０分間滅菌する 一１』Ｌ１Ｂ　−　　　　　　　　　１Ｑ　りのデキス
トロース　　　　　　１　０．０ポリベプトン　　　　
　　　　２・Ｏ 肉エキス　　　　　　　　　　１．０ コーン浸漬液　　　　　　　　３．０ ｐＨ７．０ 培地を１２１℃で２０分間滅菌する Ｉ　　　条　　び生　　的 ノカルジアオートトロフィカ亜種カンベリカＡＴＣＣ３
５２０４　（ＭＡ−６１８０）の凍結乾燥試験管を１８
Ｘｌ７５寒天斜面（培地Ａ）に接種するために使用し、
２７℃で７日間温置した．この斜面培養を無菌培地８５
ｍ（ｌで洗浄し、無菌培地８　５　０　ｍ　ｊｌを含む
２　５　０　ｍ　ｍフラスコに移植した．この初期の種
子を２２０ｒｐｍ振盪機により２７℃で生育させ，２４
時間後、２ｍＡを別の無菌培地Ｂのフラスコに移植した
。

生物学的転換培養を開始するために上記条件で生育させ
た第２の種子を使用し、この種子培養２０ｍｆｆｉを２
Ｑフラスコ中の無菌培地８４００ｍＱに入れた．培養液
を２４時間生育させた後７−　［１，２，６，７，８，
８ａ（Ｒ）一へキサヒドロ−２　（Ｓ），　６　（Ｒ）
　−ジメチル−８　（Ｓ）−　（２．２−ジメチルブチ
リルオキシ）−１（Ｓ）一ナフチル］−３（Ｒ），５　
（Ｒ）一ジヒドロキシへブタン酸のナトリウム塩８０ｍ
ｇを各フラスコに加えた．２８時間又は７　　［１，２
，６，７，８，８ａ（Ｒ）一へキサヒドロ−２　（Ｓ）
，　６　（Ｒ）　−ジメチル−８　（Ｓ）−　（２．２
−ジメチルブチリルオキシ）−１（Ｓ）一ナフチル］−
３（Ｒ），５　（Ｒ）一ジヒドロキシへブタン酸がＨＰ
ＬＣにより検出されなくなるまで温置を続けた．全ブイ
ヨンを遠心分離によって透明にした後、ホワットマンＮ
ｏ．２７紙により伊過した． ■　旦』」一≧汲 ７　−　　［１，２，６，７，８，８ａ　　（Ｒ）　　
一へキサヒド口−２　（Ｓ）　ｔ　６　（Ｒ）一ジメチ
ル−８　（Ｓ）　一（２．２−ジメチルブチリルオキシ
）−１（Ｓ）一ナフチル］　−３　（Ｒ），５（Ｒ）一
ジヒドロキシへブタン酸誘導体に対して全ブイヨンのア
リコートをＨＰＬＣにより分析することができる．伊過
したブイヨンは直接（１０〜２０μＱ）又はメタノール
で希釈した後，注入することができる．流速１〜３ｍＱ
ｌ分で３５〜４５％水性アセトニトリル勾配を利用して
逆相カラムにより化合物を分離した．遊離酸の分離には
氷酢酸又はＨ　３　Ｐ　Ｏ　４　（　０　−　１　ｒｎ
　Ｑ　／移動相１巴）の添加を必要とした＊　７−　［
１，２，６ｔ　７．８．８ａ（Ｒ）一へキサヒドロ−２
　（Ｓ），　６　（Ｒ）　−ジメチル−８　（Ｓ）−　
（２．２−ジメチルブチリルオキシ）　−１　（Ｓ）一
ナフチル］−３（Ｒ），５　（Ｒ）一ジヒドロキシへブ
タン酸の誘導体を２３８ｎｍに於ける吸光度並びに２３
８ｎｍ／２２８ｎｍの吸光度比を監視することによって
検出した．所望の生或物６　（Ｒ）　一［２−　［８　
（Ｓ）−　（２−アルキルアシルオキシ）−２（Ｓ），
６−ジメチル−３−オキソー１，２，３，７，８，８ａ
（Ｒ）一へキサヒドロナフチル−１（Ｓ）］エチル］　
−４　（Ｒ）一ヒドロキシ−３．４，５．６−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピランー２−オンを２９３ｎｍに於ける吸
光度を監視することによって検出した． ｍ　　６　（Ｒ）−［２−　［８　（Ｓ）　−（２．　
２一ジメチルブチリルオキシ）　−２　（Ｓ）　，　６
−ジメチル−３−オキソー１，２，３，７，８，８ａ　
（Ｒ）一へキサヒドロナフチル−１（Ｓ）］一エチル］
　−４　（Ｒ）一ヒドロキシ−３．４，５．６−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピランー２−オン 上述した一般操作に従い、７−　［１，２，６，７，８
，８ａ　（Ｒ）一へキサヒドロ−２（Ｓ），６（Ｒ）一
ジメチル−８（Ｓ）−（２．２一ジメチルブチリルオキ
シ）　−１　（Ｓ）一ナフチル］−３　（Ｒ），　　５
　（Ｒ）一ジヒドロキシへブタン酸のナトリウム塩（１
　２，７　０　０　Ｑ）２０ｋｇの生物学的転換からの
全ブイヨンを２Ｎ硫酸で４．０　に調整し，次に酢酸エ
チル（４　５　０　０　ｆｆｉずつ２回）で抽出した．
この酢酸エチル溶液を１Ｎ重炭酸ナトリウム（２０容量
％）に抽出し、次に水性抽出液を酢酸エチルで洗浄する
ことによって全ブイヨンの抽出を続けた．次いでこの水
性抽出液にメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ，５７（
１）を加え、７．２Ｎ硫酸を用いて水相をｐＨ３．１に
調整した．次に酸性にした水相のＭＩＢＫ抽出液を水相
から分離し，２回目のＭＩＢ　Ｋ（５　７　０１２）で
抽出した．ＭＩＢＫ抽出液を合わせ、ケイソウ土により
炉過し，共沸乾燥し、８７０党に真空中で濃縮した．Ｍ
ＩＢＫ溶液を９５℃に加熱した後，ＭＩＢＫ　（２３４
ｍ）中トリフルオロ酢酸（０．１１１１）で処理した．
約１５分後，この混合液を２５℃に冷却し、１Ｎ重炭酸
ナトリウム（０．５容量）、水（０．５容量ずつ２回）
で順次洗浄した。有機相を真空中で濃縮し、残留物をア
セトニトリルに溶解し，次いで０．０２Ｍリン酸緩衝液
ｐＨ＝７を用いて３０％アセトニトリルに希釈した。６
（Ｒ）　−　［２　−　［８　（Ｓ）　−　（２．　２
−ジメチルブチリルオキシ）−６−ヒドロキシメチル−
２　（Ｓ）一メチル−１．２，６，７，８，８　ａ　（
Ｒ）一へキサヒドロナフチル−１（Ｓ）］エチル］　−
４　（Ｒ）一ヒドロキシ−３．４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピランー２−オン約７００ｇを含むアリコー
ト（１／３）をＳＰ−２０７　（３００Ｑ．スチレンと
ジビニルベンゼンの臭化共重合体，三菱社）カラムによ
りクロマトグラフィー処理した．アセトニトリル／緩衝
液（３０％，３７％，４７％．５７％）及びアセトニト
リル／水（６７％）で溶離して標記生成物と６−ヒドロ
キシメチル化合物を混合物として得た。更に６一ヒドロ
キシメチル化合物のほとんどを結晶化により除去し、こ
の混合物を酢酸イソプロビル（ＩＰＡＣ）又はメチルー
ｔ−プチルエーテル（ＭＴＢＥ）に溶解し，次にこの溶
液を非極性溶媒（ｎ−へブタン，シクロヘキサン又は石
油エーテル）に加えることによって所望の生或物を精製
することができる． ｒｖ　　ｅ　（Ｒ）　−　［２−　［８　（Ｓ）　−２
．　２ージメチルブチリルオキシ）　−２　（Ｓ）　，
　６−ジメチル−３−オキソー１．２，３，７，８，８
ａ　　（Ｒ）一へキサヒドロナフチル−１（Ｓ）］一エ
チル］　−４　（Ｒ）一ヒドロキシ−３．４，５．６−
テトラヒドロ−２Ｈ−ビランー２−オンの 工程■で得た結晶化母液を油状物質に濃縮し．次にトル
エン：メタノール：アセトニトリル（８：１：１，ｖ：
ｖ：ｖ）に最終容量１００ｍｆｆｉまで溶解したＪこの
溶液をヘキサン：トルエン：メタノール（３：１：ｌ，
ｖ：ｖ：ｖ）で平衡にしたセファデックスＬＨ−２０（
ファーマシア社）の１Ｃｌ力ラムに充填し、この溶媒で
流速１００ｍＱ／分に於て溶離した． １１〜１４カラム容量で溶離した所望の化合物と多量の
留分溶離液を固形物に濃縮した。

この生成物を更にＣ１．カラム（２１．４ｍｍＩｂＸ３
０ｃｍ）による分取用逆相ＨＰＬＣで精製し，水中２５
％アセトニトリルから水中７５％アセトニトリルまで注
入した１ｏ分後に開始する直線勾配で流速１０ｍＡ／分
に於で４０分にわたって溶離した．所望の生成物を含む
画分く２９分で溶離する）を合わせ、濃縮して所望の生
戊物約４００ｍｇを結晶質として生成した． ”ＣＮＭＲデータ　（ＣＤ，ＣＱ，，　　δＣ＝５３．
８ｐｐｍ） 一一２Ｌ！−一　　　　　　　　　　ｐｐ量　　　　　
　　　　−Ｕヒ一一一−９．４　　　　　　３　６，５
　　　　　　６　７．０１　０．６　　　　　　３　６
．８　　　　　　７　６．０２４．１　　　　　　３７
．７　　　　　１２３．１２４．３　　　　　　３９．
０　　　　　１２４．５２４．４　　　　　　　　　３
９．６　　　　　　　　１４４．３２４．９　　　　　
　　　　４２．７　　　　　　　　１５４．９３２．９
　　　　　　　　　４３’．３　　　　　　　　１７０
．２３　３．４　　　　　　　　　６　３．１　　　　
　　　　１　７　７．６２　０　３．４ ＭＳ分析はｍ／ｚ４３２に於て弱いＭ＋イオン及びｍ　
／　ｚ　３　１　６及び１７３ベースに於てフラグメン
トイオンを示した．ＵＶスペクトルはｉ＝２１，９００
でλ＋ｍａｘ　＝　２　９　０　ｎ　ｍを示した． 同様の方法でノカルジアオートトロフィカ亜種カンベリ
カＡＴＣＣ３５２０３　（ＭＡ６　１　８　１）を７−
　［１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）一へキサヒドロ−
２（Ｓ），６（Ｒ）一ジメチル−８　（Ｓ）−　（２．
２−ジメチルブチリルオキシ）　−１　（Ｓ）一ナフチ
ル］−３（Ｒ），５　（Ｒ）一ジヒドロキシへブタン酸
のナトリウム塩との生物学的転換反応に使用して所望の
生戒物を生成した． 更に７−　［１，２，６ｔ　７９　８，８ａ（Ｒ）一へ
キサヒドロ−２　（Ｓ），６（Ｒ）一ジメチル−８　（
Ｓ）−（２−メチルブチリルオキシ）−１　（Ｓ）一ナ
フチル］　−３　（Ｒ），　５　（Ｒ）一ジヒドロキシ
へブタン酸のナトリウム塩、開環ロバスタチンのナトリ
ウム塩をＮ．オートトロフィカ亜種アメチスチナＡＴＣ
Ｃ３５２０４　（ＭＡ６１８０）及びＮ．オートトロフ
ィカ亜種カンベリカＡＴＣＣ３５２０３（ＭＡ６１８１
）の両方を使用して類似の生物学的転換反応に委ねて６
　（Ｒ）　−　［２−　［８（Ｓ）−　（２−メチルブ
チリルオキシ）−２（Ｓ），６−ジメチル−３−オキソ
ー１，２，３，７，８，８ａ　　（Ｒ）−ヘキサヒドロ
ナフチル−１（Ｓ）］一エチル］　−４　（Ｒ）一ヒド
ロキシ−３．４，５．６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
ー２−オンを生或した． 失適Ｎ２ ６　（Ｒ）　−　［２−［８　（Ｓ）　−（２．　２−
ジメチルブチリルオキシ）−２（Ｓ），６−ジメチルー
３−オキソー１，２，３，５，６，７，８，８ａ　（Ｒ
）一オクタヒドロナフチル−１（Ｓ）］一エチル］−４
“（Ｒ）一ヒドロキシ−３．４，５．６−テトラヒドロ
−２Ｈ−ピランー２−オンの 酢酸エチル３ｍＡに溶解した実施例ｌのジエンオン生戒
物（Ｒ１＝２−メチル−２−ブチル、ａ＝二重結合）を
１０％パラジウム／炭素により３０分間水素添加した（
１気圧Ｈ．室温）．炉過により触媒を除去し．ｍ媒を蒸
発させて標記化合物を生或した． ＩＲ（膜）：　１　７　１　８ｃｍ−１１　６　６　５
ｃｍ−１ＭＳ　（ＥＩ）：ｍ／ｚ４３４　（Ｍ”）スＡ
１１１ ８　（Ｒ）−　［２−［８　（Ｓ）−（２．２−ジメチ
ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）．６−ジメチル−３−オ
キソー１．２，３，７，８，８ａ（Ｒ）一へキサヒドロ
ナフチル−１（Ｓ）］　−エチル］　−４　（Ｒ）一ヒ
ドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビラ
ンー２一オンの （ａ）　　６（Ｒ）　　−　［２−［８　　（Ｓ）−（
２．２−ジメチルブチリルオキシ）　−２　（Ｓ）　，
　６（Ｒ）一ジメチル−１．２，６，７，８，８ａ（Ｒ
）一へキサヒドロナフチル−１（Ｓ）］　−エチル］　
一４　（Ｒ）　一（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
−３．４，５．６−テトラヒド口−２Ｈ−ピランー２−
オン（２′）Ｏ℃に於で塩化ｔａｒｔ−プチルジメチル
シリル（８ｇ．５２ミリモル）をＤＭＦ　（１５０ｍＡ
）中６（Ｒ）−　［２−　［８（Ｓ）−２．２一ジメチ
ルブチリルオキシ）　−２　（Ｓ）　，　６（Ｒ）一ジ
メチル−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）一へキサヒド
口ナフチル−１（Ｓ）］エチル］−４　（Ｒ）一ヒドロ
キシ−３．４，５．６−テトラヒド口−２Ｈ−ピランー
２−オン（２０ｇ，４８ミリモル）及びイミダゾール（
６．８ｇ，０．１モル）の攪拌溶液に加えた．得られた
混合液をＯ℃で５分間攪拌し、次に室温に温め５時間攪
拌した．アリコートのＴＬＣ分析は反応が完結したこと
を示した．反応混合液を冷水に注ぎ入れ，エーテルで抽
出した．エーテル性抽出液を希塩酸、水及び５％重炭酸
ナトリウム溶液で洗浄した．ＭｇＳＯ．で乾燥した後、
有機抽出液を伊過し，伊液を真空中で濃縮して所望の生
成物を無色の粘性油状物質として生戒した．ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ：ｆｉ．）　　６０．８４　　（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝＝
７Ｈｚ），０．８９　（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．
９０　（９Ｈ，Ｓ），１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ
），　　１．１１　（３Ｈ，Ｓ），１．１２（３Ｈ，Ｓ
），４．３０　（Ｈ，ｍ），４．６０（Ｈ，ｍ），５．
３３　（Ｈ，ｍＬ　５．５１　（Ｈ，ｍ），　５．７７
　（Ｈ，　ｄのｄ，　Ｊ＝１０．　６Ｈｚ），５．９８
　（Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）．（ｂ）　　６　（Ｒ）−
　［．２−　［５　（Ｓ）一クロロー４ａ（Ｓ）一ヒド
ロキシ−８　（Ｓ）　一（２，２−ジメチルプチリルオ
キシ）−２（Ｓ），６（Ｒ）一ジメチル−１．２，４ａ
，５，６，７，８．８ａ　（Ｓ）一オクタヒドロナブチ
ル−１　（Ｓ）　］エチル］　−４　（Ｒ）−　（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）−３．４，５．６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−ビランー２−オン３′） 塩化メチレン（５０ｍｇ）中塩化フェニルセレニル（Ｌ
ｏｇ，５２ミリモル）の溶液をドライアイス／ｉ−プロ
バノール浴（−７８℃）で冷却した塩化メチレン（３５
０ｍＱ）中化合物２’　（２５．２ｇ，４８ミリモル）
の攪拌溶液に滴下した．得られた混合液を−７８℃で２
０分間攪拌し、冷水（３００ｍＱ）に注ぎ入れ、エーテ
ルで２回（４００ｍＱ，次に１５０ｍｌｍ）抽出した．
合わせた抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、伊過、濃縮し
て油状残留物を生成し、これをテトラヒドロフラン（３
００ｉ＊ａ）に溶解した．この溶液を水浴（Ｏ℃）で冷
却し、３０％過酸化水素（１５ｍＱ）を加えた．得られ
た混合液をＯ℃で５分間攪拌し、次に室温に温め、攪拌
を１時間続けた。

この反応混合液を冷水に注ぎ入れ，クロロホルムで３回
（４００ｍＡ，次に１００ｍＱずつ２回）抽出した．合
わせた抽出液を乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　０４）　、一過、濃
縮して残留物を生威し，これをシリカゲル力ラムによる
フラッシュクロマトグラフイーで精製した．ヘキサン；
酢酸エチル（５：１／ｖ：ｖ）で溶離して不純物を除去
した．更にヘキサン：酢酸エチル（４　：　１／ｖ　：
　ｖ）で溶離して標記化合物を薄黄色のゴム状物質とし
て生威し、これは放置時に固化した．ｍｐｌｌ７−８℃
，ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）δ０．０７５（３Ｈ，ｓＬＯ，
０８　（３Ｈ，ｓ）．０．８５　（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），０．８８　（９Ｈ，ｓＬ　Ｏ．８９（３　Ｈ＝　
ｄ　ｒ　Ｊ　＝７　Ｈｚ）−　１−　１　５　（３　Ｈ
−　！ｌ　Ｌ１，１６（３Ｈ，ｓ），１．３２　（３Ｈ
，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５８（２Ｈ＊　ｑｔ　Ｊ＝７
Ｈｚ），３．３　９（Ｈ，　ｓ），　４．０　５（Ｈ，
　ｂｓ），　４．３　０（Ｈ，ｍ），４．６０　（Ｈ，
ｍ），５．３２　（Ｈ，ｍ）　　５．５９　（Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１１Ｈｚ）ｌ５．７９　（Ｈ，ｄのｄ，Ｊ＝＝１１
．６Ｈｚ）．分析Ｃ，，Ｈ．．Ｃ　Ｑ　Ｏ，　Ｓ　ｉ　
ニ対する計算値　Ｃ，６３．６１　：　　Ｈ，９．１３
実測値　Ｃ，６３．８０；　　Ｈ，９．０４（ｃ）　　
　６　　（Ｒ）　　　［２　　　［４ａ　　（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−８　（Ｓ）−　（２．２−ジメチルブチリル
オキシ）−２（Ｓ），６（Ｒ）一ジメチル−１　ｇ　２
ｅ　４　ａ　ｇ　ｓ　ｔ　６＋　７　Ｈ　ｓ　Ｈ　ｓ　
ａ（Ｓ）一オクタヒドロナフチル−１（Ｓ）］エチル］
　−４　（Ｒ）−　（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
）−３．４，５．６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビランー２
−オン　４′ 水素化トリブチルスズ（　７　．　０　６　ｍ　Ｑ　，
２　６．２　５ミリモル）及びアゾビスイソブチロニト
リル（ＡＩＢＮ）（０．８２ｇ，５．０ミリモル）をベ
ンゼン（１００ｍＱ）中クロロヒドリン３’　（８．７
８ｇ，１５ミリモル）の磁気的攪拌溶液に加えた．得ら
れた溶液を２時間還流し，冷却し、真空中で粘性黄色油
状物質に濃縮し，これを−１５℃（氷／アセトン浴）で
石油エーテル（２００ｍＱ）と攪拌して４′をけば立っ
た無色の固形物質として生成した（６　−　９　ｇ　＊
　ｍ　ｐ　９　７〜９℃）．伊液をＣ　Ｈ　ｚ　Ｃ　Ｎ
　（　５　０　ｍ　Ｑずつ４回）で抽出して石油エーテ
ル中に含まれる生或物の全でを除去した．ＣＨ，ＣＮ抽
出液を合わせ，無色の抽状物質に濃縮し、シリカゲル力
ラムによるフラッシュクロマトグラフィーで精製した．
エチルアセトン／ヘキサン（１　：　３／ｖ　：　ｖ）
で溶離して無色の固形物質を得（１．０ｇ）、これを石
油エーテル（２５ｍｎ）中Ｏ℃で攪拌していくらかのス
ズ残留物を除去した．この混合液を一過して生或物４′
を無色の固形物として生成した．Ｍ．Ｐ．１０３−４℃
，ｎ　ｍ　ｒ（ＣＤＣ　２１）δ０．０７　（３Ｈ，ｓ
），０．０８　（３Ｈ，ｓ），０．８８　（９Ｈ，ｓ）
，１．１５　（３Ｈ，ｓ），１．１６　（３Ｈ，ｓ），
１．２０　（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７８（Ｈ＝
　ｓ　），４　−　２　８　（Ｈｅ　ｒｎ），　４−５
　８　（Ｈ−ｍ），５．３０　（Ｈ，ｍ），５．５８　
（Ｈ，ｄ，Ｊ　＝１０　Ｈ　ｚＬ　５−　６　７　（Ｈ
−　ｄ　ｄ　−　Ｊ　＝１０　−５Ｈｚ）． 分析Ｃ，、Ｈ，，○ｌｌＳｉに対する 計算値　Ｃ，６７．５９：　　Ｈ，９．８８実測値　Ｃ
，６７．２０：　　Ｈ，９．９９（ｄ）　　６　（Ｒ）
−　［２−［３−オキソー８　（Ｓ）−　（２．２−ジ
メチルブチリルオキシ）−２　（Ｓ），６（Ｒ）一ジメ
チルーｌ，２，３，５，６，７，８，８ａ−オクタヒド
ロナフチル−１　（Ｓ）　］一エチル］　−４　（Ｒ）
　−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３．４，５
，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー２−オン　５′ 化合物（４’）　７．２　ｇ　（１　２ミリモル）をト
ルエン６０ｍｊｌ及びビリジニウムクロロクロメート／
酸化アルミニウム４２ｇと混合した．この混合液を攪拌
し、蒸気浴上で２０分間加熱した後．ｔＱｃは反応が完
結していることを示した．この混合液を冷却し，伊過し
、固形分を温トルエン（５０ｍｌずつ４回）で洗浄した
．溶媒を蒸発させると黄色ゴム状物質が生成した，　Ｎ
ｍ　ｒ　（Ｃ　Ｄ　Ｃ　Ｑａ）δ０−０　７　３　（３
　Ｈ＊　ｓ　）　−　０−０　７　９　（３　Ｈ−ｓ）
ｅ　Ｏ．８０４　（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．８８
１　（９Ｈ，ｓ），１．０２６　（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），１．０３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．１０
（６Ｈ，ｂ　ｒ　　ｓ），２．５５−２．６６　（３Ｈ
，ｍ），４．２７６（Ｈ，ｍ），４．５８８　（Ｈ，ｍ
），５．４２　（Ｈ，ｍ）＝５．９１０　（Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１．５Ｈｚ）．（ｅ）　　６（Ｒ）　　［２　　［８
　（Ｓ）−（２．２一ジメチルブチリルオキシ）−２（
Ｓ），６（Ｒ）一ジメチル−３−（トリメチルシリルオ
キシ）−１，２，６，７，８，８ａ　（Ｒ）−ヘキサヒ
ドロ−１　（Ｓ）　］一エチル］　−４　（Ｒ）　−（
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３．４，５，６−
テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー２一オン　６′ 工程３ｄの黄色ゴム状生戒物を塩化メチレンに溶解し、
アルゴン下で０℃に冷却した．この溶液をトリエチルア
ミン（　７　＠　２　ｍ　ｔｉ　ｇ５０ミリモル）で処
理し，次に温度を３℃以下に維持しながらトリメチルシ
リルトリフルオロメタンスルホネート（５．４ｍＱ，２
８ミリモル）を徐々に加えた．Ｏ℃で１５分間攪拌した
後（Ｈｌｃは５分で反応が完結したことを示した）、暗
色溶液を塩化メチレン（１００ｍｊｌ）で稀釈し，飽和
ＮａＨＣＯ．（１　００＋ａｍ）で洗浄し、乾燥し、溶
媒を蒸発させた．（ｆ）　　６（Ｒ）−　［２−［８　
（Ｓ）−（２．２一ジメチルブチリルオキシ）−２（Ｓ
），６−ジメチル−３−オキソー１，２，３，７，８，
８ａ（Ｒ）一へキサヒドロナフチル−１（Ｓ）］一エチ
ル］　−４　（Ｒ）　−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−３．４，５．６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビラン
ー２−オン　７′工程（３ｅ）の暗黄色残留物をアセト
ニトリル／テトラヒドロフランに溶解した．この溶液に
酢酸パラジウム（Ｕ）（３．０ｇ，１３．０ミリモル）
を加え、混合液を室温で２２時間攪拌し，この時ｔ．Ｑ
ａは反応が完結したことを示した．この混合液をシリカ
ゲルの３ｃｍパッドにより伊過した後酢酸エチル（１５
０ｍ　Ｑ　）で洗浄し，溶媒を蒸発させた＊Ｎｍｒ（Ｃ
ＤＣＱ．）　　６０．０７６　　（３Ｈ，ｓ），０．０
８２　（３Ｈ，ｓ），　　０．７５２　（３Ｈ，ｔ，　
　Ｊ＝７Ｈｚ），０．８８３　（９Ｈ，ｓ），１．０３
３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．０５９（３Ｈ，！Ｉ
），１．０６５（３Ｈ，ｓＬ　１．８０４（３Ｈ，ｓ）
，４．２９５（Ｈ，ｍ）．４．６０６（Ｈ，ｍ），５．
４０８　（Ｈ，ｍ），５．７８　１（Ｈ，　ｂ　ｒ　　
！Ｉ），　６．１　３６　（Ｈ，　ｂｒ　ｓ）．（ｇ）
　　６（Ｒ）−　［２−［８　（Ｓ）　−（２．２一ジ
メチルブチリルオキシ）−２　（Ｓ），６−ジメチル−
３−オキソー１，２，３，７，８，８ａ（Ｒ）一へキサ
ヒドロナフチル−１（Ｓ）］一エチル］　−４　（Ｒ）
一ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロー２Ｈ−
フランーオン■ 工程（３ｆ）の晴褐色ゴム状物質をテトラヒドロフラン
に溶解し、これにフッ化テトラ一ｎ−プチルアンモニウ
ム（３０ｍＡ）及び酢酸（５．６ｍＱ）の混合液を加え
た。合わせた混合液を５０℃で４時間攪拌し、冷却し、
エチルエーテル（４００ｍＱ）で希釈し、水（１００ｍ
ｎずつで５回）で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた．
残留物は褐色物質に固化した．この褐色物質をヘキサン
ー酢酸エチルを最初の１０画分（２５ｍＱ）に対して１
：１、次に１１画分に対して１：２、次に１：４を用い
て５０ｍｍＬＰ力ラムによりクロマトグラフィー処理し
た。標記生成物は両分２５〜５３に見られた．ｍ．ｐ．
ｌ６Ｑ〜１７４℃．次いでこのクロマトグラフィー処理
生戊物を酢酸エチル（３０ｍＱ）一ヘキサン（３０ｍＡ
）から再結晶した。真空下６０℃で２時間乾燥した後、
Ｍ．Ｐ．１７９〜１８０℃を有する標記生或物を得た．
Ｎｍｒ（ＣＤＣ息，）δ０．７５８　（３Ｈ，ｔ，Ｊ　
　＝７．４Ｈｚ），１．０３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４
Ｈｚ），１．０６３　（３Ｈ．ｓ），１．０６９？３Ｈ
，ｓ），１．８６７（３Ｈ，ｓ），２．６３（Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝１．４７，３．６４，１２．６Ｈｚ），２．７
４９（Ｈ，”ｄｄ，４．９４，１２．６Ｈｚ），４．３
９８　　（Ｈ，ｍ），４．６４５（Ｈ，ｍ），５．４２
４　　（Ｈ，ｍ），５．７８１　　（Ｈ，ｂｒｓ），６
＊１３８　　（Ｈ，ｂｒｓ）．分析Ｃ■Ｈ．０，に対す
る 計算値Ｃ，６９．４２；　　Ｈ，８．３９実測値Ｃ，６
９．７３：　　Ｈ，８．５４失濾１一失 ６　（Ｒ）　−［２　−　［３−オキ’／−　８　（Ｓ
）−　（２．２−ジメチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）
，６（Ｒ）一ジメチル−１．２，３，５，６，７，８，
８ａ−オクタヒドロナフチル−１　（Ｓ）　］エチル］
　−４　（Ｒ）一ヒドロキシ−２．４，５．６−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピランー２−オンの製 酢酸（４２ｍＡ）及び水（１５ｍｌ）中実施例３の化合
物（５″）（５００ｍｇ，０．９ミリモル）の溶液を７
０℃で３時間加熱した．この反応混合液を冷却した後、
水で希釈し、エーテルで抽出した．エタノール抽出液を
水で５回洗浄した後，水性重炭酸ナトリウム及び食塩水
で洗浄した．乾燥し伊過した後、伊液を蒸発させて残留
物が生成し、シリカゲル力ラムによるフラッシュクロマ
トグラフィーで精製した．塩化メチレン中３０％アセト
ンでカラムを溶離して標記化合物を固形物として得た．
ｍｐｌｌ７−８℃：　ｎｍｒ（Ｃ，Ｉ）ＣＱ．）６０．
８０　（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．０２（３Ｈ，ｄ
，Ｊ＝７Ｈｚ），１．０４　（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
，１．１０（６Ｈ，ｓ），２．６４（Ｈ，ｄのｍ　，　
Ｊ　＝　１　８　Ｈ　ｚ　）　，　２　．　７　２（Ｈ
，ｄのｄ，　Ｊ　＝１８．　４Ｈｚ）　，　４．３Ｈ　
（Ｈ，ｍ），４．６５　（Ｈ，ｍ），５．４４（Ｈ，ｍ
），５．９２　（Ｈ，ｂ　ｓ）．分析Ｃ！ｓＨ３，Ｏ，
に対する 計算値Ｃ，６９．０９　；　　Ｈ，８．８１実測値Ｃ，
６８．８５；　　Ｈ，８．６５叉薯遼りレ：生 実施例３の操作に従い工程（ａ）のシンパスタチンを等
価量の反応物（Ａ）に置き換えて生或物（Ｂ）を生或′
した． Ｒ．＝２−ブチル、Ｒ，　＝　Ｃ　Ｈ３Ｒエ＝２−ブチ
ル、Ｒ，＝Ｈ Ｒ１＝２−メチル−２−ブチル、Ｒ２ ＝Ｈ ８　　　Ｒ１＝２−メチル−２−ブチル、Ｒ２：＝ＣＨ
．ＯＨ ９　　Ｒよ＝２−ブチル、Ｒ，　＝　Ｃ　Ｈ．　Ｏ　Ｈ
実施例１で得たラクトン（１．０ミリモル）を０．ＩＮ
　ＮａＯＨ　（１．１ミリモル）に室温で撹拌しながら
溶解した。得られた溶液を冷却し、ＩＮＨＣｆｌを滴下
して酸性にした．得られた混合液をジエチルエーテルで
抽出し、抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　
Ｏ，）した．ＭｇＳＯ４を伊過で除去し、枦液をアンモ
ニア（ガス）で飽和してゴム状物質を得、固化してアン
モニウム塩を生或した． 去１１４−１」エ 合　■のアルカリ　びアルカリ上　塩の』ｂ浬 エタノール２ｍＱ中実施例１で得たラクトン４２ｍｇの
溶液に水性ＮａＯＨ　　ｌｍｆｉ　（１当量）を加えた
．室温で１時間後、混合液を真空中で乾固して所望のナ
トリウム塩を生或した． 同様の方法で１当量の水酸化カリウムを用いてカリウム
塩を１当量のＣ　ａ　Ｏを用いてカルシウム塩を製造し
た． メタノール１　０　ｍ　ｎ中実施例１０で得たアンモニ
ウム塩０．５　０　ｇの溶液にエチレンジアミン０．７
５ｍｌ＆を加えた．メタノールを真空下で除一去して所
望のエチレンジアミン塩を得た８ ミノメタン塩の　′ メタノール５ｍＱ中実施例１０で得たアンモニウム塩２
　０　２　ｍ　ｇの溶液にメタノール５ｍα中トリス（
ヒドロキシメチル）アミノメタン６０．５ｍｇの溶液を
加えた。この溶媒を真空中で除去して所望のトリス（ヒ
ドロキシメチル）アミノメタン塩を生成した． ８５％エタノール１　５ｍＱ中０．０　０　１モルのＬ
−リジンと０．００１１モルの実施例１０で得たアンモ
ニウム塩の溶液を真空中で濃縮乾固して所望のＬ−リシ
ン塩を得た， 同様にＬ−アルギニン、Ｌ−オルニチン及びＮ−メチル
グルカミン塩を製造した。

星盗 塩化メチレン２ｍＱ中実施例１０で得たアンモニウム塩
６８ｍｇとメタノール中２４％水酸化テトラメチルアン
モニウム０．０８ｍＱの混合液をエーテルで希釈して所
望のテトラメチルアンモニウム塩を生或した． 無水メタノール１００ｍＱ中実施例１で得たラクトン４
００ｍｇの溶液に無水メタノール中０．１Ｍナトリウム
メトキシド１０ｍＱを加えた．この溶液を室温で１時間
放置した後、水で希釈し，酢酸エチルで２回抽出した．
有機相を分離し，乾燥（Ｎａ，Ｓｏ４）　、｛ｐ過し、
真空中で蒸発させて所望のメチルエステルを生或した． 同様の方法でプロパノール，ブタノール，イソブタノー
ル，ｔ−ブタノール、アミルアルコール，イソアミルア
ルコール，２−ジメチルアミノエタノール、ベンジルア
ルコール、２−アセトアミドエタノール等の等価量を用
いて対応するエステルを得た， ス１０４−１１− ジヒドロキシ　の　′ 実施例１１で得たナトリウム塩をエタノールー水（１　
：　１，ｖ　：　ｖ）２ｍＱに溶解し、ＩＮ塩酸１０ｍ
Ａに加え，ジヒドロキシ酸を酢酸エチルで抽出した．有
機抽出液を水で１回洗浄し、乾燥（Ｎ　ａ　ｘ　Ｓ　０
４）　シ、真空中３０℃以下の浴温で蒸発させた。この
ジヒドロキシ酸誘導体は放置時に対応するもとの基体の
ラクトンに徐々に戻るがｐＨ７以上で安定であった． ヌ１Ｉ１−工』一 本発明の組成物の特定の実施態様として実施例ｌで得た
ラクトン２０ｍｇを十分微細にしたラクトースと処方し
て全量５８０〜５　９　０　ｍ　ｇを生成し、サイズＯ
、硬ゼラチンカプセルに充填した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の構造式（ I ）又は（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中 Ｒ＿１は（１）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル（２）置換
   Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル｛１個又はそれ以上の置換
   基は （ａ）ハロゲン （ｂ）ヒドロキシ （ｃ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルコキシ （ｄ）Ｃ＿１＿〜＿５アルコキシカルボニル（ｅ）Ｃ＿
   １＿〜＿５アシルオキシ （ｆ）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキル （ｇ）フェニル （ｈ）置換フェニル（置換基はＸ及 びＹである） （ｉ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキルＳ（Ｏ）＿ｎ（ｎは
   ０〜２である） （ｊ）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキルＳ（Ｏ）＿ｎ（ｋ
   ）フェニルＳ（Ｏ）＿ｎ （ｌ）置換フェニルＳ（Ｏ）＿ｎ（置換 基はＸ及びＹである）及び （ｍ）オキソから選択される｝ （３）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルコキシ （４）Ｃ＿２＿〜＿１＿０アルケニル （５）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキル （６）置換Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキル｛１個の置換
   基は （ａ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル （ｂ）置換Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル（置換基は （ｉ）ハロゲン （ｉｉ）ヒドロキシ （ｉｉｉ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルコキシ （ｉｖ）Ｃ＿１＿〜＿５アルコキシカルボニル （ｖ）Ｃ＿１＿〜＿５アシルオキシ （ｖｉ）フェニル （ｖｉｉ）置換フェニル（置換基はＸ 及びＹである） （ｖｉｉｉ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキルＳ（Ｏ）＿ｎ
   （ｉｘ）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキル Ｓ（Ｏ）＿ｎ （ｘ）フェニルＳ（Ｏ）＿ｎ （ｘｉ）置換フェニルＳ（Ｏ）＿ｎ（置 換基はＸ及びＹである） （ｘｉｉ）オキソから選択される） （ｃ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキルＳ（Ｏ）＿ｎ（ｄ）
   Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキルＳ（Ｏ）＿ｎ（ｅ）フェ
   ニルＳ（Ｏ）＿ｎ （ｆ）置換フェニルＳ（Ｏ）＿ｎ（置換 基はＸ及びＹである） （ｇ）ハロゲン （ｈ）ヒドロキシ （ｉ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルコキシ （ｊ）Ｃ＿１＿〜＿５アルコキシカルボニル（ｋ）Ｃ＿
   １＿〜＿５アシルオキシ （ｌ）フェニル及び （ｍ）置換フェニル（置換基はＸ及 びＹである）から選択される） （７）フェニル （８）置換フェニル（置換基はＸ及び Ｙである） （９）アミノ （１０）Ｃ＿１＿〜＿５アルキルアミノ （１１）ジ（Ｃ＿１＿〜＿５アルキル）アミノ（１２）
   フェニルアミノ （１３）置換フェニルアミノ（置換基は Ｘ及びＹである） （１４）フェニルＣ＿１＿〜＿１＿０アルキルアミノ（
   １５）置換フェニルＣ＿１＿〜＿１＿０アルキルアミノ
   （置換基はＸ及びＹである） （１６）（ａ）ピペリジニル （ｂ）ピロリジニル （ｃ）ピペラジニル （ｄ）モルフォリニル及び （ｅ）チオモルフォリニルから 選択される１種及び （１７）Ｒ＿３Ｓ（Ｒ＿３は （ａ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル （ｂ）フェニル及び （ｃ）置換フェニル（置換基はＸ 及びＹである）から選択さ れる）から選択される。 Ｒ＿２はＨ、ＣＨ＿３又はＣＨ＿２ＯＨである、但しＲ
   ＿１がＣ＿１＿〜＿１＿０アルキルであり、ａが二重結
   合であるとき、Ｒ＿２はＨ又は ＣＨ＿２ＯＨである。 Ｘ及びＹは ａ）ＯＨ ｂ）ハロゲン ｃ）トリフルオロメチル ｄ）Ｃ＿１＿〜＿３アルコキシ ｅ）Ｃ＿１＿〜＿３アルキルカルボニルオキシｆ）フェ
   ニルカルボニルオキシ ｇ）Ｃ＿１＿〜＿３アルコキシカルボニル ｈ）フェニルオキシカルボニル ｉ）水素 ｊ）Ｃ＿１＿〜＿５アルキルから独立して選択される。 Ｚは（１）水素 （２）Ｃ＿１＿〜＿５アルキル （３）置換Ｃ＿１＿〜＿５アルキル（置換基は（ａ）フ
   ェニル （ｂ）ジメチルアミノ及び （ｃ）アセチルアミノから選択される） （４）２、３ヒドロキシプロピルから選 択される。 ハロゲンはＣｌ又はＦである。 ａは単結合又は二重結合である。］ で表わされる化合物及び化合物（II）（Ｚは水素である
   ）の医薬的に許容できる塩。 ２、Ｒ＿１が （１）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル （２）置換Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル（１個以上の置
   換基は （ａ）ハロゲン （ｂ）ヒドロキシ （ｃ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルコキシ （ｄ）Ｃ＿１＿〜＿５アルコキシカルボニル（ｅ）Ｃ＿
   １＿〜＿５アシルオキシ （ｆ）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキル （ｇ）フェニル （ｈ）置換フェニル（置換基はＸ及び Ｙである）及び （ｉ）オキソから選択される） （３）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキル （４）置換Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキル（１個の置換
   基は （ａ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル （ｂ）置換Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル（置換基は（ｉ
   ）ハロゲン （ｉｉ）ヒドロキシ （ｉｉｉ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルコキシ （ｉｖ）Ｃ＿１＿〜＿５アシルオキシ （ｖ）Ｃ＿１＿〜＿５アルコキシカルボニル（ｖｉ）フ
   ェニル （ｖｉｉ）置換フェニル（置換基はＸ及 びＹである）及び （ｖｉｉｉ）オキソから選択される （ｃ）ハロゲン （ｄ）ヒドロキシ （ｅ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルコキシ （ｆ）Ｃ＿１＿〜＿５アルコキシカルボニル（ｇ）Ｃ＿
   １＿〜＿５アシルオキシ （ｈ）フェニル （ｉ）置換フェニル（置換基はＸ及び Ｙである）から選択される） （５）フェニルアミノ （６）置換フェニルアミノ（置換基はＸ 及びＹである） （７）フェニルＣ＿１＿〜＿１＿０アルキルアミノ及び （８）置換フェニルＣ＿１＿〜＿１＿０アルキルアミノ
   （置換基はＸ及びＹである）か ら選択され、 Ｘ及びＹが （ａ）ＯＨ （ｂ）Ｆ （ｃ）トリフルオロメチル （ｄ）Ｃ＿１＿〜＿３アルコキシ （ｅ）水素 （ｆ）Ｃ＿１＿〜＿５アルキルから独立して選択される 請求項１記載の化合物。 ３、Ｒ＿１がＣ＿１＿〜＿１＿０アルキルである請求項
   ２記載の化合物。 ４、Ｒ＿１が２−ブチル又は２−メチル− ２−ブチルであり Ｒ＿２がＨ又はＣＨ＿３である請求項３記載の化合物。 ５、（１）６（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）− （２−メチルブチリルオキシ）−２（Ｓ） −メチル−３−オキソ−１、２、３、７、 ８、８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル− １（Ｓ）］エチル］−４（Ｒ）−ヒドロキ シ−３、４、５、６−テトラヒドロ−２ Ｈ−ピラン−２−オン、 （２）６（Ｒ）−［２−［８（Ｓ） −（２、２−ジメチルブチリルオキシ） −２（Ｓ）−メチル−３−オキソ−１、 ２、３、７、８、８ａ（Ｒ）−ヘキサヒ ドロナフチル−１（Ｓ）］エチル］−４ （Ｒ）−ヒドロキシ−３、４、５、６−テ トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン、 （３）６（Ｒ）−［２−［８（Ｓ） −（２、２−ジメチルブチリルオキシ） −２（Ｓ）、６（Ｒ）−ジメチル−３− オキソ−１、２、３、５、６、７、８、 ８ａ（Ｒ）−オクタヒドロナフチル−１ （Ｓ）］エチル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ −３、４、５、６−テトラヒドロ−２Ｈ −ピラン−２−オン、 （４）６（Ｒ）−［２−［８（Ｓ） −（２、２−ジメチルブチリルオキシ） −２（Ｓ）−メチル−３−オキソ−１、 ２、３、５、６、７、８、８ａ（Ｒ）− オクタヒドロナフチル−１（Ｓ）エチル］ −４（Ｒ）−ヒドロキシ−３、４、５、 ６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２− オン、 （５）６（Ｒ）−［２−［８（Ｓ） −（２−メチルブチリルオキシ）−２ （Ｓ）、６（Ｒ）−ジメチル−３−オキソ −１、２、３、５、６、７、８、８ａ （Ｒ）−オクタヒドロナフチル−１（Ｓ）］エチル］−
   ４（Ｒ）−ヒドロキシ−３、 ４、５、６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ ン−２−オン、 （６）６（Ｒ）−［２−［８（Ｓ） −（２−メチルブチリルオキシ）−２ （Ｓ）−メチル−３−オキソ−１、２、３、５、６、７
   、８、８ａ（Ｒ）−オクタヒ ドロナフチル−１（Ｓ）］エチル］−４ （Ｒ）−ヒドロキシ−３、４、５、６−テ トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン及 び その対応するジヒドロキシ酸とそのエステルからなる群
   から選択される請求項４記載の化合物。 ６、請求項１記載の化合物の無毒性の治 療上有効な量と医薬的に許容できる担体を包含している
   低コレステロール血症、低脂血症性医薬組成物。 ７、治療上有効な化合物が （１）６（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−２− メチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）− メチル−３−オキソ−１、２、３、 ７、８、８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロ ナフチル−１（Ｓ）］エチル］−４ （Ｒ）−ヒドロキシ−３、４、５、６ −テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２ −オン、 （２）６（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２、２−ジメチ
   ルブチリルオキシ）−２ （Ｓ）−メチル−３−オキソ−１、２、 ３、７、８、８ａ（Ｒ）−ヘキサヒ ドロナフチル−１（Ｓ）］エチル］ −４（Ｒ）−ヒドロキシ−３、４、 ５、６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ ン−２−オン、 （３）６（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２、２−ジメチ
   ルブチリルオキシ）−２ （Ｓ）、６（Ｒ）−ジメチル−３−オ キソ−１、２、３、５、６、７、８、 ８ａ（Ｒ）−オクタヒドロナフチル −１（Ｓ）］エチル］−４（Ｒ）− ヒドロキシ−３、４、５、６−テト ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン、 （４）６（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２、２−ジメチ
   ルブチリルオキシ）−２ （Ｓ）−メチル−３−オキソ−１、２、 ３、５、６、７、８、８ａ（Ｒ）− オクタヒドロナフチル−１（Ｓ）］ エチル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ− ３、４、５、６−テトラヒドロ−２ Ｈ−ピラン−２−オン、 （５）６（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２−メチルブチ
   リルオキシ）−２（Ｓ）、 ６（Ｒ）−ジメチル−３−オキソ− １、２、３、５、６、７、８、８ａ （Ｒ）−オクタヒドロナフチル−１ （Ｓ）］エチル］−４（Ｒ）−ヒドロ キシ−３、４、５、６−テトラヒド ロ−２Ｈ−ピラン−２−オン、 （６）６（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２ −メチルブチリルオキシ）−２（Ｓ） −メチル−３−オキソ−１、２、３、 ５、６、７、８、８ａ（Ｒ）−オク タヒドロナフチル−１（Ｓ）］エチ ル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３、 ４、５、６−テトラヒドロ−２Ｈ− ピラン−２−オン及び その対応するジヒドロキシ酸とそのエステルからなる群
   から選択される請求項６記載の組成物。 ８、胃腸管で再吸収されない形態の胆汁 酸を結合することができる医薬的に許容できる無毒性の
   カチオン重合体を併用した請求項１記載の化合物の無毒
   性の治療上有効な量及び医薬的に許容できる担体を包含
   している低コレステロール血症、低脂血症性医薬組成物
   。 ９、請求項１記載の化合物の無毒性の治 療上有効な量を治療を必要としている患者に投与するこ
   とを特徴とする高コレステロール血症の治療方法。 １０、治療上有効な化合物が （１）６（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２−メチルブチ
   リルオキシ）−２（Ｓ） −メチル−３−オキソ−１、２、３、 ７、８、８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロ ナフチル−１（Ｓ）］エチル］−４ （Ｒ）−ヒドロキシ−３、４、５、６ −テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２ −オン、 （２）６（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２、２−ジメチ
   ルブチリルオキシ）−２ （Ｓ）−メチル−３−オキソ−１、２、 ３、７、８、８ａ（Ｒ）−ヘキサヒ ドロナフチル−１（Ｓ）］エチル］ −４（Ｒ）ヒドロキシ−３、４、 ５、６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ ン−２−オン、 （３）６（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２、２−ジメチ
   ルブチリルオキシ）−２ （Ｓ）、６（Ｒ）−ジメチル−３−オ キソ−１、２、３、５、６、７、８、 ８ａ（Ｒ）−オクタヒドロナフチル −１（Ｓ）］エチル］−４（Ｒ）− ヒドロキシ−３、４、５、６−テト ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン、 （４）６（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２、２−ジメチ
   ルブチリルオキシ）−２ （Ｓ）−メチル−３−オキソ−１、２、 ３、５、６、７、８、８ａ（Ｒ）− オクタヒドロナフチル−１（Ｓ）］ エチル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ− ３、４、５、６−テトラヒドロ−２ Ｈ−ピラン−２−オン、 （５）６（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２ −メチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）、 ６（Ｒ）−ジメチル−３−オキソ− １、２、３、５、６、７、８、８ａ （Ｒ）−オクタヒドロナフチル−１ （Ｓ）］エチル］−４（Ｒ）−ヒドロ キシ−３、４、５、６−テトラヒド ロ−２Ｈ−ピラン−２−オン、 （６）６（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２ −メチルブチリルオキシ）−２（Ｓ） −メチル−３−オキソ−１、２、３、 ５、６、７、８、８ａ（Ｒ）−オク タヒドロナフチル−１（Ｓ）］エチ ル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３、 ４、５、６−テトラヒドロ−２Ｈ− ピラン−２−オン及び その対応するジヒドロキシ酸とそのエステルからなる群
   から選択される請求項９記載の方法。