JPH0355471B2 - - Google Patents
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- JPH0355471B2 JPH0355471B2 JP24053183A JP24053183A JPH0355471B2 JP H0355471 B2 JPH0355471 B2 JP H0355471B2 JP 24053183 A JP24053183 A JP 24053183A JP 24053183 A JP24053183 A JP 24053183A JP H0355471 B2 JPH0355471 B2 JP H0355471B2
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Landscapes
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明はモナコリンＫ誘導体またはML−236B
誘導体、更に詳細には、次の一般式（）、 （式中、R1は水素原子またはメチル基を示す）
で表わされる新規な生理活性物質に関する。 本発明の（）式の化合物は後述する方法によ
つて、次の一般式（）で表わされる化合物に誘
導することができる。 （式中、R1は水素原子またはメチル基を、R2は
水素原子、低級アルキル基またはアルカリ金属を
示す） 本明細書において、以後、前記（）式で示さ
れる化合物のうち、R1がメチル基、R2が水素原
子で示される化合物を９−ヒドロキシモナコリン
Ｋと、またR1、R2が共に水素原子で示される物
質を９−ヒドロキシML−236Bと呼称する。 従来、次の一般式（）、 （式中R1は前記に同じ） で表わされるモナコリンＫ〔（）式中R1＝CH3〕
はモナスカス・ルーパーによつて、またML−
236B〔（）式中R1＝Ｈ〕はペニシリウム・チト
リヌムによつて産出される物質で、実験動物から
分離した酵素系や培養細胞系において、コレステ
ロールの生合成をその律速酵素の３−ヒドロキシ
−３−メチルグルタリル・コエンザイムＡリダク
ターゼと競合することによつて阻害し、動物の個
体レベルにおいても優れた血清コレステロール低
下作用を有することが知られている〔ジヤーナ
ル・オブ・アンチビオテイクス、第33巻第334〜
336頁（1980年）、同第29巻第1346〜1348頁（1976
年）、特開昭50−155690号〕。 本発明者らは、モナコリンＫ及びML−236Bの
微生物による変換について研究を行つていたとこ
ろ、特定の微生部変換によつて得られる上記
（）式で表わされる新規化合物が優れたコレス
テロール合成阻害活性を有することを見出し、本
発明を完成した。 従つて、本発明は、優れたコレステロール低下
作用を有する（）式で表わされる新規な生理活
性物質を提供するものである。 本発明の生理活性物質（）及び（）は、例
えばモナコリンＫ又はML−236Bにシゾフイラム
（Schizophyllum）属に属する微生物が産出する
水酸化酵素を作用させることによつて製造され
る。 当該微生物の代表的なものとしては、シゾフイ
ラム・コムユーン（Schizophyllum commune）
を挙げることができ、これらの微生物は何れも公
的な菌保存機関（IFO）より容易に入手できるも
のである。 モナコリンＫ及びML−236Bはそのアルカリ金
属塩として使用するのが好ましく、これに当該酵
素を接触させればよい。当該酵素としては、微生
物菌体そのものでも、無細胞抽出液でもよい。接
触の方法は特に制限されないが、20〜35℃の温度
で２〜７日間振とう培養するのが好ましい。 斯くして得られる培養液から、溶媒抽出、カラ
ムクロマトグラフイー、高速液体クロマトグラフ
イー等を行つて目的物（）を単離精製すること
ができる。 このようにして得られた本発明の生理活性物質
（）及びこれから誘導される（）のコレステ
ロール合成阻害作用をJ.Biol.Chem.、第234巻、
第2835頁（1959年）に記載の方法で測定した結果
は第１表に示すとおりであり、何れも優れた効果
を有する。
誘導体、更に詳細には、次の一般式（）、 （式中、R1は水素原子またはメチル基を示す）
で表わされる新規な生理活性物質に関する。 本発明の（）式の化合物は後述する方法によ
つて、次の一般式（）で表わされる化合物に誘
導することができる。 （式中、R1は水素原子またはメチル基を、R2は
水素原子、低級アルキル基またはアルカリ金属を
示す） 本明細書において、以後、前記（）式で示さ
れる化合物のうち、R1がメチル基、R2が水素原
子で示される化合物を９−ヒドロキシモナコリン
Ｋと、またR1、R2が共に水素原子で示される物
質を９−ヒドロキシML−236Bと呼称する。 従来、次の一般式（）、 （式中R1は前記に同じ） で表わされるモナコリンＫ〔（）式中R1＝CH3〕
はモナスカス・ルーパーによつて、またML−
236B〔（）式中R1＝Ｈ〕はペニシリウム・チト
リヌムによつて産出される物質で、実験動物から
分離した酵素系や培養細胞系において、コレステ
ロールの生合成をその律速酵素の３−ヒドロキシ
−３−メチルグルタリル・コエンザイムＡリダク
ターゼと競合することによつて阻害し、動物の個
体レベルにおいても優れた血清コレステロール低
下作用を有することが知られている〔ジヤーナ
ル・オブ・アンチビオテイクス、第33巻第334〜
336頁（1980年）、同第29巻第1346〜1348頁（1976
年）、特開昭50−155690号〕。 本発明者らは、モナコリンＫ及びML−236Bの
微生物による変換について研究を行つていたとこ
ろ、特定の微生部変換によつて得られる上記
（）式で表わされる新規化合物が優れたコレス
テロール合成阻害活性を有することを見出し、本
発明を完成した。 従つて、本発明は、優れたコレステロール低下
作用を有する（）式で表わされる新規な生理活
性物質を提供するものである。 本発明の生理活性物質（）及び（）は、例
えばモナコリンＫ又はML−236Bにシゾフイラム
（Schizophyllum）属に属する微生物が産出する
水酸化酵素を作用させることによつて製造され
る。 当該微生物の代表的なものとしては、シゾフイ
ラム・コムユーン（Schizophyllum commune）
を挙げることができ、これらの微生物は何れも公
的な菌保存機関（IFO）より容易に入手できるも
のである。 モナコリンＫ及びML−236Bはそのアルカリ金
属塩として使用するのが好ましく、これに当該酵
素を接触させればよい。当該酵素としては、微生
物菌体そのものでも、無細胞抽出液でもよい。接
触の方法は特に制限されないが、20〜35℃の温度
で２〜７日間振とう培養するのが好ましい。 斯くして得られる培養液から、溶媒抽出、カラ
ムクロマトグラフイー、高速液体クロマトグラフ
イー等を行つて目的物（）を単離精製すること
ができる。 このようにして得られた本発明の生理活性物質
（）及びこれから誘導される（）のコレステ
ロール合成阻害作用をJ.Biol.Chem.、第234巻、
第2835頁（1959年）に記載の方法で測定した結果
は第１表に示すとおりであり、何れも優れた効果
を有する。
【表】
次に実施例を挙げて説明する。
実施例 １
グルコース１％、ペプトン0.2％、肉エキス0.1
％、イーストエキス0.1％、C.S.L0.3％及び精製
水残量よりなる培地100mlを入れた500ml容三角フ
ラスコ12本にシゾフイラム・コムユーンIFO4928
を植菌し、25℃で４日間振とう培養した後、ML
−236Bナトリウム塩を終濃度0.05％となるよう
に添加し、更に25℃で７日間振とう培養した。培
養終了後、変換反応液を過し、液をトリフル
オロ酢酸でPH２に調整した。次いで、１の酢酸
エチルで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水
後、乾固して乾固物１ｇを得た。以上の操作によ
り変換反応液中に生成した９−ヒドロキシML−
236Bは９−ヒドロキシML−236Bラクトン
〔（）式中R1＝Ｈ〕に変換される。次にこれを
酢酸エチル80mlに溶解し、５％重炭酸ナトリウム
水80mlで２回抽出した後、酢酸エチル層を無水硫
酸ナトリウムで脱水後乾固して、乾固物700mgを
得た。これをシリカゲルＣ−200（和光純薬工業株
式会社）20ｇのカラムに吸着させてヘキサン／ア
セトン系（95／５ 400ml、90／10 ２、85／15
600ml、80／20 800mlの順）で展開して９−ヒド
ロキシML−236Bラクトンを含む画分を採取した
（400ml）。この画分を乾固して乾固物167mgを得
た。次にこれをメタノールに溶解し、日本分光社
製速液体クロマトグラフイー（カラム；シリカ
ODS分取用、移動相：アセトニトリル：リン酸
水（PH２）＝55：45）で分取して９−ヒドロキシ
ML−236Bラクトン40mgを得た。 ９−ヒドロキシML−236Bラクトンの物性 (1) 1H−NMRスペクトル 重クロロホルム中、内部標準にTMSを使用
して、200MHzで測定した 1H−NMRスペクト
ルを第１図に示す。 (2) 13C−NMRスペクトル 重メタノール中、内部標準にTMSを使用し
て、50MHzで測定した 13C−NMRスペクトル
を第２図に示す。 (3) マススペクトル SIMSマススペクトルにより測定した。 Ｍ／ｅ：407（Ｍ＋１）+ 413（Ｍ＋Li）+ (4) 紫外部吸収スペクトル（エタノール溶液） λmas（ｎｍ）：231〜233 (5) 赤外部吸収スペクトル（薄膜法） 第３図に示す。 実施例 ２ シゾフイラム・コムユーンIFO4928を実施例１
と同様の条件で500ml容坂口フラスコ４本に接種
して25℃で４日間振とう培養した後、モナコリン
Ｋナトリウム塩を終濃度0.05％となるように加
え、更に10日間振とう培養を続けた。培養終了
後、培養液を採取し（300ml）、トリフルオロ酢
酸でPH２に調整した。次いで300mlの酢酸エチル
で３回抽出して得た酢酸エチル層を無水硫酸ナト
リウムで脱水後乾固して乾固物194mgを得た。以
上の操作により培養液中に生成した９−ヒドロキ
シモナコリンＫは９−ヒドロキシモナコリンＫラ
クトン〔（）式中R1＝メチル基〕に変換され
る。乾固物を50mlの酢酸エチルに溶かして５％重
炭酸ナトリウム水50mlで２回洗浄し、酢酸エチル
層を脱水乾固して乾固物135mgを得た。次に、こ
れを実施例１と同じ条件で高速液体クロマトグラ
フイーにかけ９−ヒドロキシモナコリンＫラクト
ン12mgを得た。 ９−ヒドロキシモナコリンＫラクトンの物性 (1) マススペクトル SIMSマススペクトルにより測定した。 Ｍ／ｅ：421（Ｍ＋１）+ 427（Ｍ＋Li）+ (2) 紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液中） λmax：230、237、246 (3) 赤外部吸収スペクトル（薄膜法）（cm-1） 3450、2960、1730、1080、1040 ９−ヒドロキシモナコリンＫラクトン及び９−
ビドロキシML−236BラクトンはモナコリンＫ及
びML−236Bと同様に稀アルカリ溶液中で室温で
処理すると容易にラクトン部分が開環して夫々９
−ヒドロキシモナコリンＫ及び９−ヒドロキシ
ML−236Bのアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カ
リウム塩等）〔（）式中R2＝アルカリ金属〕に
変換される。又、９−ヒドロキシモナコリンＫ及
び９−ビドロキシML−236Bはエーテル溶液中で
常法のジアゾメタン処理することにより容易に
夫々９−ヒドロキシモナコリンＫメチルエステル
〔（）式中、R1、R2共メチル基〕及び９−ヒド
ロキシML−236B〔（）式中R1＝水素原子、R2
＝メチル基〕に変換される。
％、イーストエキス0.1％、C.S.L0.3％及び精製
水残量よりなる培地100mlを入れた500ml容三角フ
ラスコ12本にシゾフイラム・コムユーンIFO4928
を植菌し、25℃で４日間振とう培養した後、ML
−236Bナトリウム塩を終濃度0.05％となるよう
に添加し、更に25℃で７日間振とう培養した。培
養終了後、変換反応液を過し、液をトリフル
オロ酢酸でPH２に調整した。次いで、１の酢酸
エチルで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水
後、乾固して乾固物１ｇを得た。以上の操作によ
り変換反応液中に生成した９−ヒドロキシML−
236Bは９−ヒドロキシML−236Bラクトン
〔（）式中R1＝Ｈ〕に変換される。次にこれを
酢酸エチル80mlに溶解し、５％重炭酸ナトリウム
水80mlで２回抽出した後、酢酸エチル層を無水硫
酸ナトリウムで脱水後乾固して、乾固物700mgを
得た。これをシリカゲルＣ−200（和光純薬工業株
式会社）20ｇのカラムに吸着させてヘキサン／ア
セトン系（95／５ 400ml、90／10 ２、85／15
600ml、80／20 800mlの順）で展開して９−ヒド
ロキシML−236Bラクトンを含む画分を採取した
（400ml）。この画分を乾固して乾固物167mgを得
た。次にこれをメタノールに溶解し、日本分光社
製速液体クロマトグラフイー（カラム；シリカ
ODS分取用、移動相：アセトニトリル：リン酸
水（PH２）＝55：45）で分取して９−ヒドロキシ
ML−236Bラクトン40mgを得た。 ９−ヒドロキシML−236Bラクトンの物性 (1) 1H−NMRスペクトル 重クロロホルム中、内部標準にTMSを使用
して、200MHzで測定した 1H−NMRスペクト
ルを第１図に示す。 (2) 13C−NMRスペクトル 重メタノール中、内部標準にTMSを使用し
て、50MHzで測定した 13C−NMRスペクトル
を第２図に示す。 (3) マススペクトル SIMSマススペクトルにより測定した。 Ｍ／ｅ：407（Ｍ＋１）+ 413（Ｍ＋Li）+ (4) 紫外部吸収スペクトル（エタノール溶液） λmas（ｎｍ）：231〜233 (5) 赤外部吸収スペクトル（薄膜法） 第３図に示す。 実施例 ２ シゾフイラム・コムユーンIFO4928を実施例１
と同様の条件で500ml容坂口フラスコ４本に接種
して25℃で４日間振とう培養した後、モナコリン
Ｋナトリウム塩を終濃度0.05％となるように加
え、更に10日間振とう培養を続けた。培養終了
後、培養液を採取し（300ml）、トリフルオロ酢
酸でPH２に調整した。次いで300mlの酢酸エチル
で３回抽出して得た酢酸エチル層を無水硫酸ナト
リウムで脱水後乾固して乾固物194mgを得た。以
上の操作により培養液中に生成した９−ヒドロキ
シモナコリンＫは９−ヒドロキシモナコリンＫラ
クトン〔（）式中R1＝メチル基〕に変換され
る。乾固物を50mlの酢酸エチルに溶かして５％重
炭酸ナトリウム水50mlで２回洗浄し、酢酸エチル
層を脱水乾固して乾固物135mgを得た。次に、こ
れを実施例１と同じ条件で高速液体クロマトグラ
フイーにかけ９−ヒドロキシモナコリンＫラクト
ン12mgを得た。 ９−ヒドロキシモナコリンＫラクトンの物性 (1) マススペクトル SIMSマススペクトルにより測定した。 Ｍ／ｅ：421（Ｍ＋１）+ 427（Ｍ＋Li）+ (2) 紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液中） λmax：230、237、246 (3) 赤外部吸収スペクトル（薄膜法）（cm-1） 3450、2960、1730、1080、1040 ９−ヒドロキシモナコリンＫラクトン及び９−
ビドロキシML−236BラクトンはモナコリンＫ及
びML−236Bと同様に稀アルカリ溶液中で室温で
処理すると容易にラクトン部分が開環して夫々９
−ヒドロキシモナコリンＫ及び９−ヒドロキシ
ML−236Bのアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カ
リウム塩等）〔（）式中R2＝アルカリ金属〕に
変換される。又、９−ヒドロキシモナコリンＫ及
び９−ビドロキシML−236Bはエーテル溶液中で
常法のジアゾメタン処理することにより容易に
夫々９−ヒドロキシモナコリンＫメチルエステル
〔（）式中、R1、R2共メチル基〕及び９−ヒド
ロキシML−236B〔（）式中R1＝水素原子、R2
＝メチル基〕に変換される。
第１図は９−ビドロキシML−236Bラクトンの
1H−NMRスペクトル、第２図は同物質の
13CMRスペクトル、第３図は同物質の赤外部吸
収スペクトルである。
1H−NMRスペクトル、第２図は同物質の
13CMRスペクトル、第３図は同物質の赤外部吸
収スペクトルである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式（） （式中、R1は水素原子またはメチル基を示す）
で表わされるモナコリンＫ誘導体及びML−236B
誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24053183A JPS60130548A (ja) | 1983-12-20 | 1983-12-20 | モナコリンｋ誘導体及びｍｌ―２３６ｂ誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24053183A JPS60130548A (ja) | 1983-12-20 | 1983-12-20 | モナコリンｋ誘導体及びｍｌ―２３６ｂ誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60130548A JPS60130548A (ja) | 1985-07-12 |
| JPH0355471B2 true JPH0355471B2 (ja) | 1991-08-23 |
Family
ID=17060909
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP24053183A Granted JPS60130548A (ja) | 1983-12-20 | 1983-12-20 | モナコリンｋ誘導体及びｍｌ―２３６ｂ誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60130548A (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0749390B2 (ja) * | 1988-02-29 | 1995-05-31 | 東菱薬品工業株式会社 | 生理活性物質ｍｌ‐２３６ｂの新規誘導体及びその製造方法 |
| CA2053000C (en) * | 1990-10-15 | 1995-08-29 | Michael J. Conder | Biosynthetic production of 6(r)-[2-(8(s)-hydroxy-2(s), 6(r)-dimethyl-1,2,6,7,8,8a(r)-hexahydronaphthyl)-ethyl]-4 (r)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2h-pyran-2-one triol acid by enzymatic hydrolysis of lovastatin acid using an enzyme derived from__lonostachys compactiuscula |
| JPH0537174U (ja) * | 1991-10-29 | 1993-05-21 | 伸生 田中 | 吊り具 |
| EP1015600A1 (en) * | 1997-08-22 | 2000-07-05 | Dsm N.V. | Statin production by fermentation |
| KR100379075B1 (en) * | 2002-03-07 | 2003-04-08 | Jinis Biopharmaceuticals Co | Method for producing low cholesterol animal food product and food product therefrom |
-
1983
- 1983-12-20 JP JP24053183A patent/JPS60130548A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS60130548A (ja) | 1985-07-12 |
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