JPH0348673A - ３―ケト、５―ヒドロキシシンバスタチンアナログの製造方法 - Google Patents

３―ケト、５―ヒドロキシシンバスタチンアナログの製造方法

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JPH0348673A
JPH0348673A JP2163007A JP16300790A JPH0348673A JP H0348673 A JPH0348673 A JP H0348673A JP 2163007 A JP2163007 A JP 2163007A JP 16300790 A JP16300790 A JP 16300790A JP H0348673 A JPH0348673 A JP H0348673A
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methylbutyryl
compound
culture
formula
keto
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JP2163007A
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Shieh-Shung Tom Chen
シイー―シユング　トム　チエン
Byron H Arison
バイロン　エツチ．アリソン
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Merck and Co Inc
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Merck and Co Inc
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    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 高コレステロール血症はアテローム性動脈硬化症及び冠
動脈性心臓疾患に関する主リスク要因の１つであって、
西洋諸国における死亡及び疾病の筆頭原因であることが
知られている。胆汁酸封鎖剤は抗高コレステロール血症
剤として適度に有効であるが、但しそれらは多量に即ち
一度に数グラム摂取されねばならず、しかもそれらは極
めて非嗜好的坐る・ 現在市販されているメバコール（ＭＥＶＡＣＯＲ■）（
ロバスタチン）は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害
してコレステロール生合成を制限することにより機能す
る非常に活性な杭高コレステロール血症剤群の１つであ
る。天然発酵産物メバスタチン及びロバスタチンに加え
て、それらの様々な半合成・及び全合成アナログが存在
している０例えば、８−アシル部分が２，２−ジメチル
ブチリルであるシンパスタチンはロバスタチンよりも更
に一層強力なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤である
。
天然化合物及びそれらの半合成アナログは下記一般構造
式を有する： 上記式中：Ｚは水素、Ｃ，、アルキル又はフェニル、ジ
メチルアミノもしくはアセチルアミノからなる群の１つ
で置換されたＣ１−。
アルキルである； Ｒ菖は ＣＨ。
る；Ｒ３はＨ又はＯＨである； Ｍは−ＣＨＲ’である：Ｒ４は水素又はヒドロキシであ
る； ＸはＣＲ’Ｒ’、Ｏ，Ｓ　又はＮＨである；Ｒ５及びＲ
６はＨ１○Ｈ又はＯＲ７である；Ｒ７はホスホリル又は
アシル部分である； Ｒ２は水素又はメチルである； ａ、ｂ、Ｃ及びｄは単結合を表すか、ａ、ｂ。
Ｃ又はｄの１つは二重結合を表すかあるいはａ及びＣの
双方又はｂ及びｄの双方は二重結合を表すが、但しａが
二重結合であるＣＨ。
結合である場合Ｍは＝Ｃであり、但しＲ５又はＲＧがＯ
Ｈ又はＯＲ’であるかあるいはＸが０、Ｓ又はＮＨであ
る場合ａ、ｂ及びＣは単結合である。
米国特許第４，５１７，３７３号明細書ではＲ１１が である前記一般式で示される半合成ヒドロキシ含有化合
物について開示している。
米国特許第４，５３７，８５９号及び米国特許第４，４
４８，９７９号明細書でもＩびが産生される。米国特許
第４，５３７，８５９号明細書で記載されたかかる生物
の１つはノカルジア（Ｎ　ｏｃａｒｄｉａ）属である。
１９８８年６月２９日付で出願された同時係属米国特許
出願第２１３．０１０号明細書ではＲ東が である前記一般式で示される半合成ヒドロキシ含有化合
物について開示している。
これらの化合物は対応するヒドロキシル化されていない
基質にある微生物を作用させてであって、」−記入中Ｉ
＜１．及び１り１．が各々独ｑしてＨ，ＯＨ又は酸素化
誘導体Ｏ１く７であるが、但しｌり、及び１り、のうち
一方のみがＯＨ又はＯＲ，である前記式の５−酸素化化
合物について開示している。
１９８８年９月２９日付で出願された同時係属米国特許
出願第２５０，６４６号明細書では上記５−酸素化化合
物を得る化学的方法論について開示している。
英国特許筒２，０７５，０１３号明細書ではＲ１が であって、上記式中Ａが特にＣ＝０、Ｂが特に−ＣＨ０
Ｒ３（Ｒ３はＨ又はアシル基を表す）、ｒ＜’がＨ又は
メチル基　Ｒ２がＨ又はアシル基である前記式の化合物
について開示している。この開示中における：３−ケト
、５−ヒドロキシ化合物はへキサヒドロ出発物質の化学
的酸化により少量形成される。
本発明はストレプトミセス種（Ｓ　ｔｒｅｐｔｏ−ｍｙ
ｃｅｓ　ｓｐ、）として仮に同定された微生物ＭＡ６５
７８を用いるシンパスタチン及びそのアナログの３−ケ
ト、５−ヒドロキシ誘導体（１）の新規製造方法である
： ＯＨ （Ｉ） 本方法では微生物ＭＡ６５７８による下記基質（ｎ）の
生物変換を要する。
（Ｉｆ） アシル部分Ｃ，，，アルキル−Ｃ−は分枝鎖でも又は直
鎖であってもよく、好ましくはそれは２−メチルブチリ
ル又は２，２−ジメチルブチリル、最も好ましくは２，
２−ジメチルブチリルである。
ストレプトミセス種（Ｓｔｒｅｐｔｏ−ｍｙｃｅｓ　ｓ
ｐ、）として仮に同定された微生物ＭＡ６５７８の特徴
は以下で記載されている： 顕微ｔ１１観察−培養物は０．４〜０．６ミクロン径の
分枝糸状体として増殖する０球状〜楕円形胞子はゆるい
コイル状又はループ状の鎖として生じる。
オートミール寒天 栄養増殖：透明 着生塊：良増殖性、粉状、オフホワイト−中度暗青灰色 可溶性色素：なし グリセロール−アスパラギン 栄養増殖：透明 気菌糸：極めて希薄、粉状、白色〜暗青灰色 可溶性色素：なし 罵ＪＩトープ２」Ｃム夾迷− 栄養増殖：透明 着生塊：良増殖性、粉状、白色〜中度暗青灰色 気菌糸：なし 可溶性色素：コロニー周辺部でデンプンの透明化 エキス−芽エキス寒天 栄養増殖：裏面、黄褐色 着生塊：豊富、粉末〜ビロード状、明灰色〜暗青灰色 可溶性色素：黄褐色 ドアルブミン寒天 栄養増殖：透明〜灰白色 着生塊：希薄、オフホワイト−中度灰色可溶性色素：な
し チロシン寒天 栄養増殖：透明 着生塊：豊富、灰白色、粉状 可溶性色素：なし チロシンの分解：陽性 スキムミルク寒天 栄養増殖：透明、平坦、粒状増殖 着生塊：なし 可溶性色素：なし カゼインの加水分解：陽性 トマトペーストオートミール寒天 着生塊：良好、粉状、明〜暗灰色 ゼラチン穿刺 栄養増殖：オフホワイト、綿毛状 着生塊：存在 可溶性色素：なし ゼラチンの液化：陽性 ペプトン−鉄−酵母エキス　天斜面 栄養増殖：透明 着生塊：なし 可溶性色素：なし メラニン：陰性 Ｈ２Ｓ：　　陰性 トリプトン−酵母エキスブロス 可溶性色素：なし 炭水化物利用パターン ｄ−グルコース　　−＋ｄ−マルトース　今ｄ−７ラビ
ノース　−　ｄ−マンニトール−Ω−アラビノース　−
　ｄ−マンノース　→ｄ−フルクトース　−Ω−マンノ
ース トグルコース　＋／−ｄ−ラフィノース−イノシトール
　　−　Ω−ラムノース　−スクロース ｄ−キシロース Ｑ−キシロース α−ｄ−ラクトース＋ β−ｄ−ラクトース＋ 炭素源利用研究は１％炭素源を加えたプリダム（Ｐｒｉ
ｄｈａｍ）及びゴツトリーブ（Ｇ　ｏｔｔｌｉｅｂ）基
本培地を用いて行われた。評点は″ストレプトミセス種
の特徴化方法″′、ＩＪＳＢ、第１６巻、第３１３−３
４０頁で記載された方法に従い等級化された。
仮同定−ストレプトミセス種 本方法においては、化合物（Ｉ）は下記方法の１つによ
ってシンパスタチン、ロバスタチン又は６−メチル基を
有するアナログのナトリウム塩から製造される： （ａ）ストレプトミセス種の増殖培養物に基質を加え、
適切な期間インキュベートし、しかる後単離し、所望で
あれば誘導化する：（ｂ）生物変換微生物を培養して回
収し、回収された細胞を基質と接触させる。
ストレプトミセス種として仮に同定された生体内変換微
生物ＭＡ６５７８の培養はかかる微生物の使用に関して
周知の栄養素を含有した慣用的培地中で常法により行う
ことができる。周知のように、このような培地は資化性
炭素及び資化性窒素源並びにしばしば無機塩を含有して
いる。資化性炭素源の例としてはグルコース、スクロー
ス、デンプン、グリセリン、雑穀ゼリー、糖密及び大豆
油がある。同化窒素源の例としては大豆固体（大豆ミー
ル及び大豆粉を含む）、小麦胚芽、肉エキス、ペプトン
、コーンスチープリカー、乾燥酵母及びアンモニウム塩
１例えば硫酸アンモニウムがある。必要であれば、塩化
ナトリウム、塩化カリウム、炭酸又はリン酸カルシウム
のような無機塩も含有させてよい、更に所望であれば、
ヒドロキシル化酵素の産生を促進しつる他の添加物も適
切な組合せで使用可能である。具体的な培養技術は本発
明にとって重要でなく、微生物の培養に常用されていれ
ばいかなる技術も本発明で用いることができる。一般に
当然であるが、用いられる技術は工業的効率を考慮して
選択される。このため液体培養が通常好ましく、深部培
養法が工業的観点から最も都合よい。
培養は通常好気的条件下２０〜３７℃、更に好ましくは
２６〜２８℃の範囲内の温度で行われる。
方法（ａ）は培養途中で培地に基質を加えることで行わ
れる。培養中に出発化合物が加えられる正確な時点は培
養装置、培地の組成、培地の温度及び他のファクターに
応じて変動するが、但しそれは微生物のヒドロキシル化
能力が増加し始める時点であることが好ましく、これは
通常微生物の培養開始後１又は２日目である。加えられ
る基質の量は培地の好ましくは０．０１〜５．０重量％
、更に好ましくは０．０５〜０．５重量％、例えば０．
０５〜０．１重量％である。基質添加後、培養は通常上
記範囲内の温度で好気的に続けられる。培養は通常基質
添加後１〜２日間続けられる。
方法（ｂ）において、微生物の培養はそれが最大ヒドロ
キシル化能力に達しうるような条件下でまず行われる。
この能力は培養開始後通常４〜５日目で最大に達するが
、この期間は培地の性質及び温度、微生物の種類並びに
他のファクターに応じて可変的である。培養物のヒドロ
キシル化能力は、適切な間隔で培養物のサンプルを採取
し、それらを櫟準条件下で基質と接触させて得られた生
成物の量を調べてサンプルのヒドロキシル化能力を測定
し、この能力をグラフで時間に対しプロットすることに
よりモニターできる。ヒドロキシル化能力がその最大点
に達したとき、培養を中止し、微生物細胞を回収する。
これは培養物を遠心分離、ミ濾過又は同様の公知分離法
に付すことで行うことができる０次いでこうして回収さ
れた培養微生物の全細胞は生理塩水又は適切な緩衝液の
ような適切な洗浄液で洗浄されることが好ましい。
微生物ＭＡ６５７８の回収細胞と基質との接触は水性培
地１例えばｐＨ値５〜９のリン酸緩衝液中で通常行われ
る０反応温度は好ましくは２０〜４５℃、更に好ましく
は２５〜３０℃の範囲内である６反応培地中における基
質の濃度は０．０１〜５．０重量％の範囲内であること
が好ましい６反応に要する時間は１〜５日間が好ましい
が、但しこれは反応混合物中における基質の濃度、反応
温度、ａｌｔ生物のヒドロキシル化能力（勿論種毎に異
なり、しかも前記のように培養時間に依存する）及び他
のファクターに応じて変わる。
本発明の新規方法で有用な微生物は仮にストレプトミセ
ス種とされている。培養菌のサンプルはＡＴＣＣ５３８
９８とし１”１２３０１パークローン・ドライブ（Ｐａ
ｒｋｌａｗｎ　Ｄｒｉｖｅ）、ロックビル（Ｒｏ　ｃ　
ｋｖｉｌｌｅ）、メリーランド州２０８５２のアメリカ
ン・タイプ・カルチャー１コレクシヨン（Ａｍｅｒｉｃ
ａｎ　Ｔｙｐｅ　Ｃｕ１ｔｕｒｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ
）に（１９８９年４月１８日付で）に無期限保存菌株と
して寄託されている。
前記いずれかの方法による変換反応の終了後、所望の化
合物は常法で直接単離、分離又は精製することができる
。例えば、分離及び精製は反応混合物を（濾過し、得ら
れたチ液を非水混和性有機溶媒（例えば、酢酸エチル）
で抽出し、溶媒を抽出液から留去し、得られた粗製化合
物をカラムクロマトグラフィー（例えばシリカゲル又は
アルミナ）にかけ、カラムを適切な溶離液で溶出させて
行うことができる（なかでもＨＰＬＣが望ましい）。
下記実施例はこれら化合物の製造について示しているが
、それ自体は特許請求の範囲に記載された発明を制限す
るものと解釈されるべきではない。
下記実施例で用いられる培地の組成は以下で示されてい
る。
種培地Ａ　　　　　　　　　　（ｇ／Ｑ）グルコース　
　　　　　　　　　　　１．０デキストリン　　　　　
　　　　１０・Ｏビーフエキス　　　　　　　　　　３
．０アルダミンＰＨ５，Ｏ ＮＺアミンタイプＥ　　　　　　　５．０ＭｇＳＯ４・
７８２０　　　　　　０．０５に、ＨＰｏ、　　　　　
　　　　　　０．３７ＰＨ７，１に調整 ＣａＣ０，添加　　　　　　　　０．５ｇ／Ｑ換培地Ｂ
　　　　　　　　　（ｇ　／　Ｑ　）マンニトール　　
　　　　　　　　　５グリセロール　　　　　　　　　
　５ ヒカーセ（Ｈｙｃａｓｅ）　ＳＦ　　　　　　　　２ビ
ーフエキス　　　　　　　　　　　　１コーンスチープ
リ力−３ ｐＨ７，０に調整 実施例１ ６（Ｒ）−［２−［ｓ　（Ｓ）−（２，２−ジメチルブ
チリルオキシ）　−２（Ｓ）、　６　（’Ｒ）−ジメチ
ルー３−オキソー５−ヒドロキシ−１，２，５，６ｖ’
７ｅ　ｓ、８ｃｔ　（Ｒ）−ヘプタヒドロナフチル−１
（Ｓ）］エエチル−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５
，６−テトラ種培養菌（ＭＡ６５７８）を培地Ａ　（２
５０ｍＱ容３−バッフルエルレンマイヤーフラスコ中５
０　ｍ　Ｑ　）中で調製した１種菌フラスコをロータリ
ーシェーカー（２２Ｏｒｐｍ）上２７℃で２４時間イン
キュベートした。変換用フラスコ（２５０ｍｇ容三角フ
ラスコ中培地８５０ｍＱ）を種培養菌２．５ｍＡで接種
し、ロータリーシェーカー上２７℃でインキュベートし
た。２４時間後、変換フラスコに７−［１，２，６，７
，８，８ａ　（Ｒ）−へキサヒドロ−２（Ｓ）−メチル
−６（Ｒ）−メチル−８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブ
チリルオキシ）−１（Ｓ）−ナフチル］　−３（Ｒ）。
５（Ｒ）−ジヒドロキシへブタン酸ナトリウム（ナトリ
ウム塩）１０ｍｇを加えた。次いで培養物を４８時間イ
ンキュベートした。インキュベート後、全ブロスを下記
のように抽出した。
Ｂ、単離 前記のように調製されたｐＨ８，５のも濾過ブロスを酢
酸エチル５０ｍＱずつで２回抽出した。水層をＩＮ　Ｈ
ＣＱでＰＨ３に調整し、酢酸エチル５０ｍＱずつで４回
抽出した。酢酸エチル層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾
燥し、褐色油状物となるまで蒸発させた。油状物をＣＨ
ＣＨ２ＣＲ２５ｏに溶解し、ＣＦ。
Ｃ００Ｈ２滴を加えた。５０”Ｃで１時間後。
反応混合物を蒸発させ、少量のアセトニトリルに再溶解
し、更にワットマン・パーティシル（Ｗｈａｔｍａｎ　
Ｐａｒｔｉｓｉｌ）　１００　Ｄ　Ｓ　−３カラムでＨ
ＰＬＣにより精製した。カラムを４５％水性アセトニト
リルで展開した。保持時間７．９５分の分画をプールし
、溶媒を蒸発させて標題化合物を得たが、これはそのＮ
ＭＲスペクトルで特徴付けられた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＱ、）δ　６．０７　（ｄ、Ｊ＝２
Ｈｚ、ＬＨ）、５．４１　（ｑ、Ｊ二２．ＩＨ）、４．
４９　（ｍ、ＬＨ）、４．３５　（ｑｎ。
Ｊ二４．ＩＨ）、４．１４　（ｄ、Ｊ＝　４．５゜ＩＨ
）、２．９０　（ｍ、ＬＨ）、２．８０　（ｄｑ。
Ｊ＝７．５．ＬＨ）、　　２．６９　（ｄｄ、Ｊ＝１８
．０．　４．５．ＩＨ）　　２．６２　（ｄｄｄ。
Ｊ＝１８．０，３．５，１．５，１．Ｈ）２．１０（ｍ
、ＬＨ）、１．５２　（ｍ、２Ｈ）、１．１０（ｓ、６
Ｈ）、１．０５　（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈ）。
１．０４　（ｄ、Ｊ＝７，３Ｈ）、０．８１　（ｔ。
Ｊ＝７．５，３Ｈ）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、下記式（ I ）で示される化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） の製造方法であって、 資化性の窒素及び炭素源並びに下記ナトリ ウム塩（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） を含有した栄養培地中好気的条件下で微生物ストレプト
    ミセス種（ＭＡ６５７８）（ＡＴＣＣ５３８９８）を培
    養し実質量の目的化合物が生産されるまで培養を続け、
    かつこうして産生された化合物を単離することを特徴と
    する方法。 ２、Ｃ＿１＿−＿１＿０アルキル−Ｃ−が２−メチルブ
    チリル又は２，２−ジメチルブチリルである、請求項１
    記載の方法。 ３、Ｃ＿１＿−＿１＿０アルキル−Ｃ−が２，２−ジ　
    メチルブチリルである、請求項２記載の方法。 ４、Ｃ＿１＿−＿１＿０アルキル−Ｃ−が２−メチルブ
    チリルである、請求項２記載の方法。
JP2163007A 1989-06-23 1990-06-22 ３―ケト、５―ヒドロキシシンバスタチンアナログの製造方法 Pending JPH0348673A (ja)

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US07/370,488 US4965200A (en) 1989-06-23 1989-06-23 Process for the preparation of 3-keto, 5-hydroxy simvastatin analogs
US370,488 1989-06-23

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JP (1) JPH0348673A (ja)
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