JPH0367075B2 - - Google Patents
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- JPH0367075B2 JPH0367075B2 JP16549083A JP16549083A JPH0367075B2 JP H0367075 B2 JPH0367075 B2 JP H0367075B2 JP 16549083 A JP16549083 A JP 16549083A JP 16549083 A JP16549083 A JP 16549083A JP H0367075 B2 JPH0367075 B2 JP H0367075B2
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Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
本発明はモナコリンK又はML236Bの新規な誘
導体、更に詳細には、次の一般式()、 (式中、R1は水素原子、低級アルキル基又はア
ルカリ金属を、R2は水素原子又はメチル基を示
す) で表わされる新規な生理活性物質に関する。 従来、次の一般式()、 (式中、R2は前記と同じ) で表わされるモナコリンK〔()式中R2=CH3〕
はモナスカス・ルーバーによつて、またML236B
〔()式中R2=H〕はペニシリウム・チトリヌ
ムによつて産出される物質で、実験動物から分離
した酵素系や培養細胞系において、コレステロー
ルの生合成をその律速酵素の3−ヒドロキシ−3
−メチルグルタリル・コエンザイムAリダクター
ゼと競合することによつて阻害し、動物の個体レ
ベルにおいても優れた血清コルステロール低下作
用を有することが知られている〔ジヤーナル・オ
ブ・アンチビオテイクス、第33巻第334〜336頁
(1980年)、同第29巻第1346〜1348頁(1976年)、
特開昭50−155690号〕。 本発明者は、モナコリンK及びML236Bの微生
物による変換について研究を行つていたところ、
特定の微生物変換によつて得られる上記()式
で表わされる新規化合物が優れたコレステロール
阻害活性を有することを見出し、本発明を完成し
た。 従つて、本発明は、優れたコレステロール低下
作用を有する()式で表わされる新規な生理活
性物質を提供するものである。 本発明の生理活性物質()は、例えばモナコ
リンK又はML236Bにアブシデイア(Absidia)
属又はシルシネラ(Circinella)属に属する微生
物が生産する酵素を作用させることによつて製造
される。 当該微生物の代表的なもとのしては、アブシデ
イア・シリンドロスポラ(Absidia
cylindrospora)IFO4000、アブシデイア・グラ
ウカ(Ab.glauca)IFO4003、シリシネラ・ムス
カエ(Circinella muscae)IFO6410、シルシネ
ラ・ムスカエIFO4457等を挙げることができ、こ
れらの微生物は何れも公的な菌保存機関(IFO)
より容易に入手できるものである。 モナコリンK及びML236Bはそのアルカリ金属
塩として使用するのが好ましく、これに当該酵素
を接触させればよい。当該酵素としては、微生物
菌体そものでも、無細胞抽出液でもよい。接触の
方法は特に制限されないが、20〜30℃の温度で4
〜7日間振とう培養するのが好ましい。 斯くして得られる培養液から、溶媒抽出、カラ
ムクロマトグラフイー、高速液体クロマトグラフ
イー等を行つて目的物()を単離精製すること
ができる。 このようにして得られた本発明の生理活性物質
()のコレステロール合成阻害作用をJ.Biol.
Chem.、第234巻、第2835頁(1959年)に記載の
方法で測定した結果は第1表に示すとおりであ
り、何れも優れた効果を有する。
導体、更に詳細には、次の一般式()、 (式中、R1は水素原子、低級アルキル基又はア
ルカリ金属を、R2は水素原子又はメチル基を示
す) で表わされる新規な生理活性物質に関する。 従来、次の一般式()、 (式中、R2は前記と同じ) で表わされるモナコリンK〔()式中R2=CH3〕
はモナスカス・ルーバーによつて、またML236B
〔()式中R2=H〕はペニシリウム・チトリヌ
ムによつて産出される物質で、実験動物から分離
した酵素系や培養細胞系において、コレステロー
ルの生合成をその律速酵素の3−ヒドロキシ−3
−メチルグルタリル・コエンザイムAリダクター
ゼと競合することによつて阻害し、動物の個体レ
ベルにおいても優れた血清コルステロール低下作
用を有することが知られている〔ジヤーナル・オ
ブ・アンチビオテイクス、第33巻第334〜336頁
(1980年)、同第29巻第1346〜1348頁(1976年)、
特開昭50−155690号〕。 本発明者は、モナコリンK及びML236Bの微生
物による変換について研究を行つていたところ、
特定の微生物変換によつて得られる上記()式
で表わされる新規化合物が優れたコレステロール
阻害活性を有することを見出し、本発明を完成し
た。 従つて、本発明は、優れたコレステロール低下
作用を有する()式で表わされる新規な生理活
性物質を提供するものである。 本発明の生理活性物質()は、例えばモナコ
リンK又はML236Bにアブシデイア(Absidia)
属又はシルシネラ(Circinella)属に属する微生
物が生産する酵素を作用させることによつて製造
される。 当該微生物の代表的なもとのしては、アブシデ
イア・シリンドロスポラ(Absidia
cylindrospora)IFO4000、アブシデイア・グラ
ウカ(Ab.glauca)IFO4003、シリシネラ・ムス
カエ(Circinella muscae)IFO6410、シルシネ
ラ・ムスカエIFO4457等を挙げることができ、こ
れらの微生物は何れも公的な菌保存機関(IFO)
より容易に入手できるものである。 モナコリンK及びML236Bはそのアルカリ金属
塩として使用するのが好ましく、これに当該酵素
を接触させればよい。当該酵素としては、微生物
菌体そものでも、無細胞抽出液でもよい。接触の
方法は特に制限されないが、20〜30℃の温度で4
〜7日間振とう培養するのが好ましい。 斯くして得られる培養液から、溶媒抽出、カラ
ムクロマトグラフイー、高速液体クロマトグラフ
イー等を行つて目的物()を単離精製すること
ができる。 このようにして得られた本発明の生理活性物質
()のコレステロール合成阻害作用をJ.Biol.
Chem.、第234巻、第2835頁(1959年)に記載の
方法で測定した結果は第1表に示すとおりであ
り、何れも優れた効果を有する。
【表】
次に実施例を挙げて説明する。
実施例 1
グルコース1%、ペプトン0.2%、肉エキス0.1
%、イーストエキス0.1%、コーンスチープリカ
ー0.3%及び精製水残量よりなる培地100mlを入れ
た500ml容三角フラスコ2本にシルシネラ・ムス
カエIFO4457を植菌し、25℃で2日間振とう培養
した後、同じ組成の培地1を含有する5容の
三角フラスコ2本にそれぞれ添加し、25℃で3日
間振とう培養した。その後モナコリンKナトリウ
ム塩の5%水溶液10mlをそれぞれの三角フラスコ
に添加し、さらに25℃で5日間振とう培養した。
培養終了後、変換反応液を過し、液をトリフ
ルオロ酢酸でPH3に調整した。次いで、1の酢
酸エチルで3回抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱
水後、乾固して変換成績物を含む区分2.01gを得
た。次にこれを酢酸エチル50mlに溶解し、5%重
炭酸ナトリウム水50mlで抽出した後、これを50%
リン酸水でPH3とした。次で酢酸エチル50mlで抽
出し、無水硫酸ナトリウムで脱水後乾固して、乾
固物418mgを得た。次にこれをメタノール2mlに
溶解し、37℃で24時間インキユベートした後、日
本分光社製高速液体クロマトグラフイー(カラ
ム;FineSIL C18分取用、移動相:アセトニトリ
ル:リン酸水(PH2)=40:60)で分取して
CK3A25mg、CK3Aメチルエステル53mgを得た。 CK3Aの物性 (1) 1H−NMRスペクトル 重クロロホルム中、内部標準にTMSを使用
して、200MHzで測定した 1H−NMRスペクト
ルを第1図に示す。 (2) 13C−NMRスペクトル 重クロロホルム中、内部標準にTMSを使用
して、50KHzで測定した13C−NMRスペクトル
を第2図に示す。 (3) マススペクトル FDマススペクトルにより測定した。 M/e:503(M+1)+ 525(M+Na)+ 541(M+K)+ (4) 紫外部吸収スペクトル(メタノール溶液) λmax(nm):230、237、246 (5) 赤外部吸収スペクトル(薄膜法) 第3図に示す。 CK3Aメチルエステルの物性 (1) 1H−NMRスペクトル 重クロロホルム中、内部標準にTMSを使用
して、200MHzで測定した 1H−NMRスペクト
ルを第4図に示す。 (2) 13C−NMRクペクトル 重クロロホルム中、内部標準にTMSを使用
して、50MHzで測定した 13C−NMRスペクト
ルを第5図に示す。 (3) マススペクトル FDマススペクトルにより測定した。 M/e:517(M+1)+ 539(M+Na)+ 555(M+K)+ (4) 紫外部吸収スペクトル(メタノール溶液) λmax(nm):230、237、246 (5) 赤外部吸収スペクトル(薄膜法) 第6図に示す。 実施例 2 シルシネラ・ムスカエIFO6410を用いて実施例
1と同様に操作してCK3A及びCK3Aメチルエス
テルを得た。 実施例 3 アブシデイア・シリンドロスポラIFO400を用
いて実施例1と同様に操作してCK3A及びCK3A
メチルエステルを得た。 実施例 4 アブシデイア・グラウカIFO4003を用いて実施
例1と同様に操作してCK3A及びCK3Aメチルエ
ステルを得た。 実施例 5 実施例1と同じ培地100mlを入れた500ml容坂口
フラスコ24本に、シルシネラ・ムスカエIFO4457
を植菌し、25℃、120s.p.mで振とう培養し、4日
後ML236B Na塩を最終濃度で0.05%になるよう
に添加して、更に25℃で6日間振とう培養した。 培養終了後、変換反応液を過し、液をトリ
フルオロ酢酸でPH3に調整した。次いで1の酢
酸エチルで3回抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱
水後、乾固して変換成績物を含む区分1.95gが得
られた。これを酢酸エチル50mlに溶解し、これと
等量の5%炭酸水素ナトリウム水を加えて抽出
し、50%リン酸水でPH3とした。次いで50mlの酢
酸エチルで抽出後、無水硫酸ナトリウム脱水後、
乾固して乾固物379mgを得た。次にこれをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー(シリカゲル:ワ
コーゲルC−200、溶媒;ヘキサン:アセトン=
90:10より80:20、70:30、60:40、50:50、
40:60、30:70それぞれ200ml、1000ml、400ml、
700ml、400ml、200ml、200mlで溶出)に付し、ヘ
キサン:アセトン=60:40、50:50、40:60の3
区分を分取し、乾固物148mgを得た。これを日本
分光社製高速液クロマトグラフイー〔カラム:シ
リカ−ODS、移動相;アセトニトリル:リン酸
水(PH2)=40:60〕で分取し、CB3A62mgが得
られた。CB3Aは次の物性を有する。 (1) 1H−NMRスペクトル 重クロロホルム中、内部標準にTMSを使用
して、200MHzで測定したNMRスペクトルを
第7図に示す。 (2) 13C−NMRスペクトル 重クロロホルム中、内部標準にTMSを使用
して、50MHzで測定したNMRスペクトルを第
8図示す。 (3) マススペクトル FDマススペクトルにより測定した。 M/e:489(M+1)+ 511(M+Na)+ 527(M+K)+ (4) 紫外部吸収スペクトル(メタノール溶液) λmax(nm):228、237、245 (5) 赤外部吸収スペクトル(薄膜法) 3403、2925、1725、1010cm-1 実施例 6 シルシネラ・ムスカエIFO4457を用いて実施例
1と同様の培地100mlを含有する500ml容三角フラ
スコ2本に25℃で2日間振とう培養した後、同組
成の培地1を含有する5容の三角フラスコ2
本に、それぞれこれを添加し、25℃で3日間振と
う培養した。その後ML236BのNa塩を最終濃度
で0.05%になるように添加して、更に25℃で5日
間培養した。培養終了後変換反応液を過し、
液をトリフルオロ酢酸でPH3に調整した。次いで
1の酢酸エチルで3回抽出し、無水硫酸ナトリ
ウムで脱水後、乾固した。これを酢酸エチル50ml
に溶解し、これと等量の5%炭酸水素ナトリウム
水を加えて抽出した後50%リン酸水でPH3とし
た。次いで50mlの酢酸エチルで抽出し、無水硫酸
ナトリウムで脱水後乾固して乾固物346mgを得た。
これをメタノール2mlに溶解し、37℃で24時間イ
ンキユベート後、日本分光社製高速液体クロマト
グラフイー(カラム:シリカ−ODS、移動相;
アセトニトリル:リン酸水(PH2)=40:60)で
分取し、CB3A21mg、CB3Aメチルエステル45mg
が得られた。CB3Aメチルエステルは次の物性を
有する。 (1) 1H−NMRスペクトル 重クロロホルム中、内部標準、内部標準に
TMSを使用して200MHzで測定したNMRスペ
クトルを第9図に示す。 (2) 13C−NMRスペクトル 重クロロホルム中、内部標準にTMSを使用
して、50MHzでプロトンを完全にデカツプした
NMRスペクトルを第10図示す。 (3) マススペクトル FDマススペクトルにより測定した。 M/e:503(M+1)+ 525(M+Na)+ 541(M+K)+ (4) 紫外部吸収スペクトル(メタノール溶液) λmax(nm):228、237、245 (5) 赤外部吸収スペクトル(薄膜法) 第11図に示す。 実施例 7 シルネラ・ムスカエIFO4610を用い実施例5と
同様に操作してCB3Aを得た。 実施例 8 アブシデイア・シリンドロスポラIFO4000を用
いて実施例5と同様に操作してCB3Aを得た。 実施例 9 アブシデイア・グラウカIFO4003を用いて実施
例5と同様に操作してCB3Aを得た。
%、イーストエキス0.1%、コーンスチープリカ
ー0.3%及び精製水残量よりなる培地100mlを入れ
た500ml容三角フラスコ2本にシルシネラ・ムス
カエIFO4457を植菌し、25℃で2日間振とう培養
した後、同じ組成の培地1を含有する5容の
三角フラスコ2本にそれぞれ添加し、25℃で3日
間振とう培養した。その後モナコリンKナトリウ
ム塩の5%水溶液10mlをそれぞれの三角フラスコ
に添加し、さらに25℃で5日間振とう培養した。
培養終了後、変換反応液を過し、液をトリフ
ルオロ酢酸でPH3に調整した。次いで、1の酢
酸エチルで3回抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱
水後、乾固して変換成績物を含む区分2.01gを得
た。次にこれを酢酸エチル50mlに溶解し、5%重
炭酸ナトリウム水50mlで抽出した後、これを50%
リン酸水でPH3とした。次で酢酸エチル50mlで抽
出し、無水硫酸ナトリウムで脱水後乾固して、乾
固物418mgを得た。次にこれをメタノール2mlに
溶解し、37℃で24時間インキユベートした後、日
本分光社製高速液体クロマトグラフイー(カラ
ム;FineSIL C18分取用、移動相:アセトニトリ
ル:リン酸水(PH2)=40:60)で分取して
CK3A25mg、CK3Aメチルエステル53mgを得た。 CK3Aの物性 (1) 1H−NMRスペクトル 重クロロホルム中、内部標準にTMSを使用
して、200MHzで測定した 1H−NMRスペクト
ルを第1図に示す。 (2) 13C−NMRスペクトル 重クロロホルム中、内部標準にTMSを使用
して、50KHzで測定した13C−NMRスペクトル
を第2図に示す。 (3) マススペクトル FDマススペクトルにより測定した。 M/e:503(M+1)+ 525(M+Na)+ 541(M+K)+ (4) 紫外部吸収スペクトル(メタノール溶液) λmax(nm):230、237、246 (5) 赤外部吸収スペクトル(薄膜法) 第3図に示す。 CK3Aメチルエステルの物性 (1) 1H−NMRスペクトル 重クロロホルム中、内部標準にTMSを使用
して、200MHzで測定した 1H−NMRスペクト
ルを第4図に示す。 (2) 13C−NMRクペクトル 重クロロホルム中、内部標準にTMSを使用
して、50MHzで測定した 13C−NMRスペクト
ルを第5図に示す。 (3) マススペクトル FDマススペクトルにより測定した。 M/e:517(M+1)+ 539(M+Na)+ 555(M+K)+ (4) 紫外部吸収スペクトル(メタノール溶液) λmax(nm):230、237、246 (5) 赤外部吸収スペクトル(薄膜法) 第6図に示す。 実施例 2 シルシネラ・ムスカエIFO6410を用いて実施例
1と同様に操作してCK3A及びCK3Aメチルエス
テルを得た。 実施例 3 アブシデイア・シリンドロスポラIFO400を用
いて実施例1と同様に操作してCK3A及びCK3A
メチルエステルを得た。 実施例 4 アブシデイア・グラウカIFO4003を用いて実施
例1と同様に操作してCK3A及びCK3Aメチルエ
ステルを得た。 実施例 5 実施例1と同じ培地100mlを入れた500ml容坂口
フラスコ24本に、シルシネラ・ムスカエIFO4457
を植菌し、25℃、120s.p.mで振とう培養し、4日
後ML236B Na塩を最終濃度で0.05%になるよう
に添加して、更に25℃で6日間振とう培養した。 培養終了後、変換反応液を過し、液をトリ
フルオロ酢酸でPH3に調整した。次いで1の酢
酸エチルで3回抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱
水後、乾固して変換成績物を含む区分1.95gが得
られた。これを酢酸エチル50mlに溶解し、これと
等量の5%炭酸水素ナトリウム水を加えて抽出
し、50%リン酸水でPH3とした。次いで50mlの酢
酸エチルで抽出後、無水硫酸ナトリウム脱水後、
乾固して乾固物379mgを得た。次にこれをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー(シリカゲル:ワ
コーゲルC−200、溶媒;ヘキサン:アセトン=
90:10より80:20、70:30、60:40、50:50、
40:60、30:70それぞれ200ml、1000ml、400ml、
700ml、400ml、200ml、200mlで溶出)に付し、ヘ
キサン:アセトン=60:40、50:50、40:60の3
区分を分取し、乾固物148mgを得た。これを日本
分光社製高速液クロマトグラフイー〔カラム:シ
リカ−ODS、移動相;アセトニトリル:リン酸
水(PH2)=40:60〕で分取し、CB3A62mgが得
られた。CB3Aは次の物性を有する。 (1) 1H−NMRスペクトル 重クロロホルム中、内部標準にTMSを使用
して、200MHzで測定したNMRスペクトルを
第7図に示す。 (2) 13C−NMRスペクトル 重クロロホルム中、内部標準にTMSを使用
して、50MHzで測定したNMRスペクトルを第
8図示す。 (3) マススペクトル FDマススペクトルにより測定した。 M/e:489(M+1)+ 511(M+Na)+ 527(M+K)+ (4) 紫外部吸収スペクトル(メタノール溶液) λmax(nm):228、237、245 (5) 赤外部吸収スペクトル(薄膜法) 3403、2925、1725、1010cm-1 実施例 6 シルシネラ・ムスカエIFO4457を用いて実施例
1と同様の培地100mlを含有する500ml容三角フラ
スコ2本に25℃で2日間振とう培養した後、同組
成の培地1を含有する5容の三角フラスコ2
本に、それぞれこれを添加し、25℃で3日間振と
う培養した。その後ML236BのNa塩を最終濃度
で0.05%になるように添加して、更に25℃で5日
間培養した。培養終了後変換反応液を過し、
液をトリフルオロ酢酸でPH3に調整した。次いで
1の酢酸エチルで3回抽出し、無水硫酸ナトリ
ウムで脱水後、乾固した。これを酢酸エチル50ml
に溶解し、これと等量の5%炭酸水素ナトリウム
水を加えて抽出した後50%リン酸水でPH3とし
た。次いで50mlの酢酸エチルで抽出し、無水硫酸
ナトリウムで脱水後乾固して乾固物346mgを得た。
これをメタノール2mlに溶解し、37℃で24時間イ
ンキユベート後、日本分光社製高速液体クロマト
グラフイー(カラム:シリカ−ODS、移動相;
アセトニトリル:リン酸水(PH2)=40:60)で
分取し、CB3A21mg、CB3Aメチルエステル45mg
が得られた。CB3Aメチルエステルは次の物性を
有する。 (1) 1H−NMRスペクトル 重クロロホルム中、内部標準、内部標準に
TMSを使用して200MHzで測定したNMRスペ
クトルを第9図に示す。 (2) 13C−NMRスペクトル 重クロロホルム中、内部標準にTMSを使用
して、50MHzでプロトンを完全にデカツプした
NMRスペクトルを第10図示す。 (3) マススペクトル FDマススペクトルにより測定した。 M/e:503(M+1)+ 525(M+Na)+ 541(M+K)+ (4) 紫外部吸収スペクトル(メタノール溶液) λmax(nm):228、237、245 (5) 赤外部吸収スペクトル(薄膜法) 第11図に示す。 実施例 7 シルネラ・ムスカエIFO4610を用い実施例5と
同様に操作してCB3Aを得た。 実施例 8 アブシデイア・シリンドロスポラIFO4000を用
いて実施例5と同様に操作してCB3Aを得た。 実施例 9 アブシデイア・グラウカIFO4003を用いて実施
例5と同様に操作してCB3Aを得た。
第1図はCK3Aの 1H−NMRスペクトル、第
2図は同物質の 13C−NMRスペクトル、第3図
は同物質の赤外部吸収スペクトルであり、第4図
はCK3Aメチルエステルの 1H−NMRスペクト
ル、第5図は同物質の 13C−NMRスペクトル、
第6図は同物質の赤外部吸収スペクトルであり、
第7図はCB3Aの 1H−NMRスペクトル、第8
図は同物質の 13C−NMRスペクトルであり、第
9図はCB3Aメチルエステルの 1H−NMRスペ
クトル、第10図は同物質の 13C−NMRスペク
トル、第11図は同物質の赤外部吸収スペクトル
である。
2図は同物質の 13C−NMRスペクトル、第3図
は同物質の赤外部吸収スペクトルであり、第4図
はCK3Aメチルエステルの 1H−NMRスペクト
ル、第5図は同物質の 13C−NMRスペクトル、
第6図は同物質の赤外部吸収スペクトルであり、
第7図はCB3Aの 1H−NMRスペクトル、第8
図は同物質の 13C−NMRスペクトルであり、第
9図はCB3Aメチルエステルの 1H−NMRスペ
クトル、第10図は同物質の 13C−NMRスペク
トル、第11図は同物質の赤外部吸収スペクトル
である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 次の一般式() (式中、R1は水素原子、低級アルキル基又はア
ルカリ金属を、R2は水素原子又はメチル基を示
す) で表わされる生理活性物質。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP16549083A JPS6058084A (ja) | 1983-09-08 | 1983-09-08 | 生理活性物質 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP16549083A JPS6058084A (ja) | 1983-09-08 | 1983-09-08 | 生理活性物質 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6058084A JPS6058084A (ja) | 1985-04-04 |
JPH0367075B2 true JPH0367075B2 (ja) | 1991-10-21 |
Family
ID=15813386
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP16549083A Granted JPS6058084A (ja) | 1983-09-08 | 1983-09-08 | 生理活性物質 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6058084A (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61172888A (ja) * | 1985-01-29 | 1986-08-04 | Asahi Denka Kogyo Kk | 有機リン酸化合物金属塩およびこれを含有する高脂血症治療剤 |
CA2093429A1 (en) * | 1990-10-09 | 1992-04-10 | Shieh-Shung T. Chen | Process for biophosphorylating organic compounds |
AU2003901812A0 (en) * | 2003-04-15 | 2003-05-01 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Phosphates of secondary alcohols |
-
1983
- 1983-09-08 JP JP16549083A patent/JPS6058084A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS6058084A (ja) | 1985-04-04 |
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