JPS641476B2

JPS641476B2 -

Info

Publication number: JPS641476B2
Application number: JP1447981A
Authority: JP
Inventors: Kee Uiraado Aruin; Eru Sumisu Robaato; Efu Hofuman Uiriamu
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1980-02-04
Filing date: 1981-02-04
Publication date: 1989-01-11
Also published as: ZA81703B; JPS56122375A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一群の、６（Ｒ）―〔２―（8′―アシ
ロキシ―2′―メチル―6′―メチル―ヘキサヒドロ
ナフチル―1′）―エチル〕―４（Ｒ）―ヒドロキ
シ―３，４，５，６―テトラヒドロ―2H―ピラ
ン―２―オンに関連している。さらに詳細には、本発明は、式の化合物〔式中、Ｒは式

【式】の基であり、 R¹はエチルであり； R²はメチル及びエチルからなる群から選ば
れ； R³はメチル、エチル及びｎ―プロピルからな
る群から選ばれ、 R³がｎ―プロピルである場合はR²はエチルで
ある。〕に関連している。最近Monaghan等は米国特許第4231938号中で、
MK―803と称し、構造式を有する、醗酵によ
り単離される阻害物質を報告している。化合物はメルク社（MERCK，＆CO.，Inc.，
Rahway，New Jersey）の培養コレクシヨン中
でMF―4845と称する菌株アスペルギルステレ
ウス（Aspergillus terreus）、ATCC.No.20542（微
工研菌寄第5233号）による醗酵生成物である。化合物の製造Ａ醗酵微生物MF―4845の凍結乾燥管を無菌的に開管
する。内容物を250mlのエーレンマイヤーフラス
コ（種フラスコ）中に懸濁せしめる。このマイヤ
ーフラスコ中には次の組成の培地10mlを含有して
いる。培地：トウモロコシ浸出液５ｇトマトペースト 40ｇオートミル 10ｇグルコース 10ｇ微量元素溶液 10ｇ蒸留水 1000ml PHをNaOHで6.8にする。微量元素溶液： FeSO₄・7H₂O 1000mg MnSO₄・4H₂O 1000mg CuCl₂・2H₂O 25mg CaCl₂・2H₂O 100mg H₃BO₃ 56mg （NH₄）₆Mo₇O₂₄・4H₂O 19mg ZnSO₄・7H₂O 200mg 脱イオン蒸留水 1000ml 菌接種したフラスコを24時間28℃で220rpmシ
エーカー（２インチ振幅）でインキユベートす
る。泡立てのない２リツトルエーレンマイヤーフ
ラスコに培地500mlを入れ、上述の第一段階の醗
酵成長菌混合物10mlを接種する。これを再び24時
間28℃でインキユベートする。 200ガロン（757リツトル）のステンレスステイ
ール醗酵容器に次の培地を485リツトル入れる。セレローズ 4.5％重量／容量ペプトン化ミルク 2.5％重量／容量自己分解イースト 0.25％重量／容量ポリグリコールP2000 0.25％重量／容量このPHを7.0にする。これを121℃で15分滅菌す
る。上述の第二段階培養菌１リツトルを入れ、
85rpmで12時間、次に130rpmで84時間28℃にて
インキユベートし、このとき最初の12時間は
5cfmで空気を導入し、次の84時間は10cfmで導
入する。Ｂ単離１抽出 100ガロンの全培養物２基を合併し、撹拌下、
800mlの濃塩酸を注意深く加えてPH4.1に酸性化す
る。これに、酢酸エチル75ガロンを加え、２時間
撹拌して抽出する。次に25ポンド（11.3Kg）のケイ藻土濾過助剤を
加え、全スラリーを24インチ（61cm）フイルター
プレスを加圧して通過させる。75ガロンの酢酸エ
チルを用いて圧縮したケーキを洗浄し、抽出を続
ける。圧縮物を通じて４回ポンプの方向を逆にし
て抽出を続け、次に洗浄溶媒を取り出して、最初
の洗浄溶媒と合併する。二層の濾液を放置し水層
を除く。酢酸エチル層を10ガロンの脱イオン水で
洗浄し、各層を分離し、酢酸エチル抽出物を真空
濃縮し約10ガロンにする。２ラクトン化上述の抽出物に、さらに300ガロンの培養液か
らの酢酸エチル抽出物を加え、真空濃縮して30ガ
ロンにする。約50ガロンのトルエンを加え、これ
を濃縮して32ガロンにする。この操作をくり返
し、十分新しいトルエンを加えて75ガロンとす
る。これを還流し、106℃で２時間保持する。溶液を真空下濃縮して少量にし、これをさら
に、大型ロータリーエバポレーターで真空下留去
し、油状残サを得る。３シリカゲルによるクロマトグラフイー上で得た抽出物に２ガロンのメチレンクロライ
ドを加え、再び濃縮して溶媒を除き油状物とす
る。油状残サを５ガロンの酢酸エチル―メチレンク
ロライド（30／70容量比）混合物に溶かし、2.8
Kgのシリカゲルを加えてスラリーにする。このス
ラリーを同じ溶媒で充てんした12インチ×50イン
チのシリカゲルカラムの上に層にして置く。これを酢酸エチル―メチレンクロライド（40／
60容量比）で800ml／minにて溶出する。10ガロ
ン溶出させた後、４ガロンずつ分画する。第６〜10画分を真空下濃縮して油状物とし、こ
れを熱酢酸エチルに溶かし、脱色炭処理して熱時
濾過する。これを冷却し、化合物の結晶を濾過
して取る。純粋な化合物は融点170―171℃であ
る。化合物のα―メチル―ブチリル基は容易に除
去して６（Ｒ）―〔２―〔8′―ヒドロキシ―2′，
6′―ジメチルヘキサヒドロナフチル―1′）エチ
ル〕―４（Ｒ）―ヒドロキシ―３，４，５，６―
テトラヒドロ―2H―ピラン―２―オン、にす
る事ができる。これは本発明の新規エステル類を
製するための中間体として有益である。化合物の製造上記のアルコールはエステルを水、アルコ
ール等の極性溶媒中水酸化リチウム、水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属ヒドロ
キサイドと加熱して製する。好ましくは、水中、
水酸化リチウムと、50―72時間還流し、又は120
―180℃で加圧下、８〜24時間加熱するのが良い。ピラノン環は容易に開環するが側鎖アシル基の
除去は容易には出来ない。加熱は、長時間又は加
圧下で行わなくてはならない。不活性ガスを用い
ると効果的である。多くの高感応中心を持つ分子
は、強く立体傷害のあるα―メチルブチリルエス
テルを除去するための強い条件下に耐える事は期
待できない。特にその収率が高いことは期待でき
ない。 8′―ヒドロキシ化合物は酸性にし、有機溶媒で
抽出してヒドロキシ酸の形で単離する。ピラノン
環はまだ開環したまゝである。のヒドロキシ酸を
ベンゼン、トルエン等の溶媒中加熱し、出来る水
を連続的に除く事によりラクトン化する事が出来
る。参考例１６（Ｒ）―〔２―（8′（Ｓ）―ヒドロキシ―
2′（Ｓ），6′（Ｒ）―ジメチル―1′，2′，6′，7′
，
8′，8′a（Ｒ）―ヘキサヒドロナフチル―1′（Ｓ）
エチル〕―４（Ｒ）―ヒドロキシ―３，４，５，
６―テトラヒドロ―2H―ピラン―２―オン、
の製造 600mlの水中の8.0ｇ（19.78ミリモル）のMK―
803（）及び8.31ｇ（197.8ミリモル）のLiOH・
H₂Oの混合物を窒素ガス下、56時間加熱撹拌す
る。次に混合物を０℃に冷却し、20mlの濃塩酸を
加えて撹拌する。250mlのエーテルで３回抽出し、
合併した抽出物を200mlの水、200mlの飽和食塩水
で洗浄し、MgSO₂で乾燥後、濾過して真空下留
去し油状残サを得る。これを200mlのトルエンに
溶かし、窒素ガス下、２時間加熱還流して出来る
水を連続的に分離し、再びラクトン化する。トル
エンを留去し、残サをヘキサンで粉砕し、5.15ｇ
（81％）の表記化合物を白色固形物として得る。
これはさらに精製する必要がない。この一部をブチルクロライドで再結晶して製し
た分析用試料は、白色固形物で、融点128―131℃
（真空）；NMR（CDCl₃）、δ0.87（ｄ，3H，Ｊ＝７
Hz，CH₃）、1.16（ｄ，3H，Ｊ＝７Hz，CH₃）、
2.64（ｍ，2H，ピランC₃H）、4.27（brm，1H，ナ
フタレンC₈H）、4.37（ｍ，1H，ピランC₄H）、
4.71（ｍ，1H，ピランC₆H）、5.56（ｍ，1H，ナフ
タレンC₅H）、5.79（dd，1H，Ｊ＝６，10Hz、ナ
フタレンC₃H）、6.03（ｄ，1H，Ｊ＝10Hz、ナフ
タレンC₄H）；1R（CHCl₃）、3400（OH）、1725（Ｃ
＝０）、1240、1120、1080cm^-1、元素分析；C₁₉H₂₈O₄、0.1C₄H₉Clとして、計算値：Ｃ，70.67：Ｈ，8.84 実測値：Ｃ，70.77：Ｈ，8.75 参考例２６（Ｒ）―〔２―（8′（Ｓ）―ヒドロキシ―
2′（Ｓ），6′（Ｒ）―ジメチル―1′，2′，6′，7′
，
8′，8′a（Ｒ）―ヘキサヒドロナフチル―1′（Ｓ）
エチル〕―４（Ｒ）―ヒドロキシ―３，４，５，
６―テトラヒドロ―2H―ピラン―２―オン、
の製造変法 188mg（0.463ミリモル）のMK―803（）の５
ml（５ミリモル）、1N LioH水溶液中における懸
濁液を30mlのステンレスステイール製圧容器中で
12時間135℃で振とうする。冷却反応混合物を1M
H₃PO₄で酸性化し酢酸エチルで抽出する。酢酸
エチル溶液を乾燥し（MgSO₄）、濾過して留去す
る。残サを20mlのトルエンに溶かし、これを
Dean―Stark装置で４時間還流してラクトン化す
る。トルエンを留去して表記化合物を得る。構造式の8′―ヒドロキシ化合物はアシル化す
る事がで、新規の、式の8′―アシロキシ化合物
をる事が判明した。れら新規化合物は生体内で、
コレステロール合成の阻害物である。これらの化合物の絶対配置はＸ線回折により知
られている。表では、これらの構造と立体化学
関係を示してある。本発明のエステル類には、
７の不整中心がある。これら不整中心の相対又は
絶対配置は表に示すとおりである。さらに、
Chan，Ingold，prelog、等の絶対配置による表
示は４（Ｒ），６（Ｒ），1′（Ｓ），2′（Ｓ），6′
（Ｒ），
8′（Ｓ），8′a（Ｒ）、である。〔R.S.Chan，C.
Ingold，V.Prelog，Angew.Chem.Int.Ed.，５、
385（1966年）〕本発明の8′―アシロキシ化合物は抗過コレステ
ロール性薬剤としてアテローム性動脈硬化症、過
脂肪血症、等人間の病気の治療に有効である。こ
れらは、経口又は非経口的に、カプセル、錠剤、
注射剤等の形で、投与出来る。ふつう経口投与が
良好である。投与量は、年令、病状、体重、その
他患者の状態に依存して変化出来るが、ふつう大
人の１日投与量は、２mg〜2000mg（10〜100mgが
良好）を３〜４回に分けて投与する。非要ならば
さらに多い量を投与出来る。又、本発明の化合物は、抗カビ活性を有する。
例えば、ペニシリウムsp.（Penicillium sp.）、ア
スペルギルスニガー（Aspergillus niger）、ク
ラドスポリムsp.（Cladosporium sp.）、コクリオ
ボラスミヤベアヌス（Cochliobolus
miyabeanus）、ヘルミントスポリウムシノドノテ
イス（Helminthosporiumcynodnotis）等の菌株
を制御するのに用いる事が出来る。これらに利用
するために、適当な剤形で混合する。例えば、粉
末、乳化剤、エタノール水等の溶液、スプレー、
又は、植物に適応するための粉末等である。本発明の製造は次の工程図で述べる。反応水酸化リチウム、加熱、酸性化、ラクトン
化、ｔ―ブチルジメチルクロロシラン及びイミダ
ゾールのDMF溶液、不活性ガス下、室温、ピリジン中RCOCl及び４―ジメチルアミノ
ピリジン溶液、不活性ガス下が良好ジクロロメタン中RCOOH、Ｎ，N′―ジシク
ロヘキシルカルボジイミド及び４―ピロリジノ
ピリジンと反応。不活性ガス下が良好。３当量のテトラブチルアンモニウムフルオラ
イド、４当量の酢酸、１当量の上述エステル、
をTHF中で反応。不活性ガス下が良好。本発明の工程において、アルコールのピラノ
ン環における４―ヒドロキシル基は初め、ｔ―ブ
チルジメチルクロロシランと、不活性ガス下、室
温で、イミダゾール等の酸受容体の存在下反応せ
しめ、ｔ―ブチルジメチルシリル基で保護し、保
護化アルコールを製する。次にヘキサヒドロナ
フチル環の8′―ヒドロキシル基を又はのいず
れかの方法でアシル化する。の方法では、目的
のアシル基を持つ酸クロライドと、ピリジン中４
―ジメチルアミノピリジンを触媒として用い、反
応せしめる。の方法では、8′―ヘキサヒドロナ
フトールを目的のアシル基を持つた遊離の酸及び
Ｎ，N′―ジシクロヘキシルカルボジイミド等の
カルボジイミドと、触媒としてピロリジノピリジ
ンの存在下、ジクロロメタン中で反応せしめる。
これらの方法により保護化エステルを得る。ピ
ラノン環の４―ヒドロキシル基からシリル保護基
を除去するのに、１当量のエステルに対して３
当量のテトラブチルアンモニウムフルオライド、
４当量の酢酸を用いて反応せしめ、目的の化合物
を得る。最後の反応の試薬の比は、収率と生成
物の純度の点で限定される。 8′―ヒドロキシル基に付くアシル基は、

【式】の基であり、ここに、Ｒは式

【式】の基であり、 R¹はエチルであり； R²はメチル及びエチルからなる群から選ば
れ； R³はメチル、エチル及びｎ―プロピルからな
る群から選ばれ、 R³がｎ―プロピルである場合はR²はエチルで
ある。上記アシル基のうち好適なものは、R³がメチ
ル及びエチルからなる群から選ばれるものであ
る。また特に好適なものは、Ｒが１，１―ジエチ
ルプロピル及び１，１―ジメチルプロピルからな
る群から選ばれるものである。実施例６（Ｒ）―〔２―（8′（Ｓ）―2″―エチル―2″―
メチルブチリロキシ―2′（Ｓ），6′（Ｒ）―ジメ
チル―1′，2′，6′，7′，8′，8′a（Ｒ）―ヘキサ
ヒ
ドロナフチル―1′（Ｓ））エチル〕―４（Ｒ）―
ヒドロキシ―３，４，５，６―テトラヒドロ―
2H―ピラン―２―オン工程Ａ：６（Ｒ）―〔２―（8′（Ｓ）―2″―エチル
―2″―メチルブチリロキシ―2′（Ｓ），
6′（Ｒ）―ジメチル―1′，2′，6′，7′，8′，
8′a（Ｒ）―ヘキサヒドロナフチル―１
―′（Ｓ））―エチル〕―４（Ｒ）―（ジ
メチル―tert―ブチルシリロキシ）―
３，４，５，６―テトラヒドロ―2H―
ピラン―２―オン、 3.0ｇの２―エチル―２―メチルブチリルクロ
ライド（20ミリモル）を2.17ｇ（５ミリモル）の
アルコール、74mgの４―ピロリジノピリジンの
20mlピリジン液中に、マグネテイツクスターラー
で撹拌しながら加える。混合物を100℃でN₂ガス
下９時間撹拌し、500mlのエーテルで希釈する。
1N HClで洗浄し、これを洗浄水が酸性になるま
で行う。次に食塩水で洗浄し（３×50ml）、
MgSO₄で乾燥後、濾過し、留去して4.2ｇの褐色
油状物を得る。この油状物を６×15cmのシリカゲ
ル（230―400メツシユ）カラムでクロマトグラフ
イーを行う。常圧にて、エーテル―ヘキサン
（１：１）容量比）で溶出し、2.6ｇ（95％）の表
記化合物を粘性黄色油状物として得る。NMR
（CDCl₃）δ0.08（Ｓ，6H，（CH₃）₂Si）、0.9（Ｓ，
9H，（CH₃）₃C Si）、2.57（ｄ，2H，Ｊ＝４Hz，ピ
ランC₃H）、4.30（ｍ，1H，ピランC₄H）、4.63
（ｍ，1H，ピランC₆H）、5.42（ｍ，1H，ナフタレ
ンC₈H）、5.53（ｍ，1H，ナフタレンC₅H）、5.78
（dd，1H，Ｊ＝６Hz、10Hz、ナフタレンC₃H）、
6.03（ｄ，1H，Ｊ＝10Hz、ナフタレンC₄H）。ここで用いた２―エチル―２―メチルブチリル
クロライドの代りに他の酸クロライドRCOClを
当量用いて反応せしめ表に示す式のエステル
類を得る。

【表】工程Ｂ：６（Ｒ）―〔２―（8′（Ｓ）―2″―エチル
―2″―メチルブチリロキシ―2′（Ｓ），
6′（Ｒ）―ジメチル―1′，2′，6′，7′，8′，
8′a（Ｒ）―ヘキサヒドロナフチル―
1′（Ｓ））―エチル〕―４（Ｒ）―ヒドロ
キシ―３，４，５，６―テトラヒドロ―
2H―ピラン―２―オン 10ｇ（31.7ミリモル）のBu₄N⁺F^-・3H₂O及び
2.4ml（2.5ｇ、42.3ミリモル）の酢酸の50mlテト
ラヒドロフラン溶液に7.55ｇ（13.8ミリモル）の
工程Ａの方法にしたがつて得たシリルエーテル
の50mlテトラヒドロフラン溶液を加える。混合物
を20℃で窒素ガス下、18時間撹拌する。反応混合
物を700mlのエーテルで希釈し、２％塩酸、水、
飽和NaHCO₃水で順に洗浄する。これを乾燥
（MgSO₄）し、濾過して溶媒を留去し無色固形物
を得る。これを100mlのブチルクロライドで再結
晶し、35℃／0.01mmで４時間乾燥し表記化合物を
得る。m.p.111―113℃、C₂₆H₄₀O₅。表に示す式のエステル類は表に示した式
のエステル類を出発物質として用いこれを製す
る。

【表】製剤例実施例、工程Ｂの生成物の如き本発明の新規化
合物のうち１種類を3.125、6.25、12.5、25、50mg
を十分に微細にした乳糖と共に０型ゼラチン硬カ
プセル中に充てんし、全カプセル含有量を580―
590mgにした典型的剤形を製する。比較試験本発明の化合物及び構造式の化合物（MK―
803）について、３―ヒドロキシ―３―メチルグ
ルタリルコエンザイムＡ還元酵素（EC 1.1.1.34）
阻害活性を定量する。各阻害剤につき５水準の用
量で阻害率を測定し、IC₅₀（単位：nM）に換算す
る（表）。

【表】比活性は、従来技術の化合物（MK―803）の
阻害活性を100として、本発明の各化合物のそれ
と対比したものである。

Claims

【特許請求の範囲】１式の化合物〔式中、Ｒは式【式】の基であり、 R¹はエチルであり； R²はメチル及びエチルからなる群から選ば
れ； R³はメチル、エチル及びｎ―プロピルからな
る群から選ばれ、 R³がｎ―プロピルである場合はR²はエチルで
ある。〕。２ R³がメチル及びエチルからなる群から選ば
れる特許請求の範囲第１項の化合物。３Ｒが１，１―ジエチルプロピル及び１，１―
ジメチルプロピルからなる群から選ばれる特許請
求の範囲第２項の化合物。