NO177004B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av 7-substituerte derivater av 3,5-dihydroksyhept-6-ynsyre - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av 7-substituerte derivater av 3,5-dihydroksyhept-6-ynsyre Download PDF

Info

Publication number
NO177004B
NO177004B NO893777A NO893777A NO177004B NO 177004 B NO177004 B NO 177004B NO 893777 A NO893777 A NO 893777A NO 893777 A NO893777 A NO 893777A NO 177004 B NO177004 B NO 177004B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
fluorophenyl
compounds
isopropyl
alkyl
Prior art date
Application number
NO893777A
Other languages
English (en)
Other versions
NO177004C (no
NO893777L (no
NO893777D0 (no
Inventor
Kurt Kesseler
Wilhelm Bartmann
Guenther Wess
Ernold Granzer
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO893777D0 publication Critical patent/NO893777D0/no
Publication of NO893777L publication Critical patent/NO893777L/no
Publication of NO177004B publication Critical patent/NO177004B/no
Publication of NO177004C publication Critical patent/NO177004C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C07C33/48—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C33/486—Polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C07C45/305—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation with halogenochromate reagents, e.g. pyridinium chlorochromate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/24—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/48—Aldehydo radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Omdannelsen av 3-hydroksy-3-metylglutarsyre (HMG) til mevalonsyre danner nøkkeltrinnet i biosyntesen av kolesterol. Dette trinnet katalyseres av enzymet 3-hydroksy-3-metylglutaryl-coenzym-A-reduktase (HMG-CoA-reduktase). En rekke forbindelser, som hemmer aktiviteten til HMG-CoA-reduktasen, er beskrevet. I de fleste tilfellene dreier det seg her om derivater av 3,5-dihydroksyheptansyre og 3,5-dihydroksyhept-6E-ensyre, såvel som om derivater av 3,5-dihydroksy-6-oksy-heksansyre (sammenlign f.eks. Drugs of the Future 12, 437 (1987)), som er substituert i stilling 7 h.h.v. ved oksygenatomet av sterisk krevende, lipofile rester. Som egnede, lipofile delstrukturer er f.eks. heksa-hydronaftylrester, som beskrevet hos naturstoffene compactin (sammenlign A.G. Brown et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 15 1976, 1165) og Mevinolin (sammenlign A.V. Alberts et al., Proe. Nati. Sei. USA 77, 3957 (1980)), substituerte fenyl-kjerner (sammenlign f.eks. G.E. Stokker et al., J. Med. Chem. 29. 170 (1986)), heteroaromatiske rester (sammenlign f.eks. Drugs of the Future 12, 437 (1987), EP-A-0 221 025 eller også tre ganger substituerte etylengrupper (sammenlign f.eks. E. Baader et al., Tetrahedron Lett..29, 929 (1988)).
Substitusjonsgrad og -mønster hos de nevnte, lipofile restene er av avgjørende betydning for den biologiske virksomheten til EMG-CoA-réduktase-inhibitorene. Ved egnet substitusjon av de lipofile restene kan det oppnås enzym-hemmeverdier på IC5Q < 1 • IO-<8> mol/liter.
Det er bare publisert meget lite om 7-substi tuerte 3,5-dihydroksyhept-6-ynsyrederivater og deres hemmevirkning på HMG-CoA-reduktasen. Såvidt vites er det i litteraturen bare nevnt et eneste eksempel på et 7-fenylsubstituert derivat (G.E. Stokker et al., J. Med. Chem. 28, 346 (1985)). Enzym-hemmingen til denne forbindelsen er imidlertid svak (IC5Q >> 1 • 10~<6> mol/liter) og dessuten tydelig mindre enn for den identisk substituerte 3,5-dihydroksyheptan- h.h.v. 3,5-dihydroksyhept-6E-ensyren.
I motsetning til disse resultatene ble det funnet at derivatene av 3,5-dihydroksyhept-6-ynsyren med de generelle formelene I og II
a) er kraftige inhibitorer av HMG-CoA-reduktase (IC50 ^ 1 IO-<8> mol/liter) og
b) har en like stor eller større hemmevirkning enn de tilsvarende derivatene av 3,5-dihydroksyhept-6E-ensyren som er identisk substituert i stilling 7.
Oppfinnelsen gjelder derfor en analogifremgangsmåte for fremstilling av 7-substituerte 3,5-dihydroksyhept-6-ynsyrer og deres derivater med formel I
såvel som de tilsvarende laktonene med formel II I formelene I og II betyr R a) en rest med formel a,
hvor
R<1> er lineær eller forgrenet (Cl-C6)alkyl
R^ er fenyl substituert med fluor
X ' er CE eller N
Y er C-C6H4W, C-(C1-C6)alkyl eller N
Z er CH, C-C6H4W eller N
• der W er F,H
b) er en rest med formel C,
hvor
A-B er en gruppe med formelen CH-CH eller C=C og
R<11> er forgrenet eller uforgrenet (Cl-C6)alkyl
R12 og R<13> er fenyl substituert med fluor og/eller (Cl-C6)alkyl,
R° betyr en lineær eller forgrenet alkylrest med opptil 6 C-atomer eller alkalimetall
kjennetegnet ved at
a) aldehyder med formel III
hvor R har den angitte betydning, overføres til tilsvarende hydroksyketoester med generell formel IV
IV
hvor R° betyr alkyl med 1-6 C-atomer,
b) hydroksyketoesteren med formel IV overføres til de tilsvarende 3,5-dihydroksyforbindelsene med formel I, hvor R har den betydning som er angitt for formel I og R^ er alkyl med 1 til 6 C-atomer, og en oppnådd forbindelse eventuelt forsåpes til en forbindelse med formel I, hvor R^ er et alkalimetall, c) en oppnådd forbindelse med generell formel I, overføres eventuelt til et lakton med formel II,
hvor R har de angitte betydningene.
Blant restene R foretrekkes særlig:
a) en rest med formel a, hvor
X=Y-Z er en gruppe med formelen CR<3>=CR<4->CR<5>, hvor
R<3> er hydrogen
R<4> er isopropyl, tert.-butyl, fenyl eller 4-fluorfenyl,
og
r<5> betyr hydrogen og
r! er isopropyl og
R<2> er 4-fluorfenyl,
X=Y-Z er en gruppe med formelen N=CR<4->CR<5>, hvor
R<4> betyr isopropyl, tert.-butyl, fenyl eller 4-fluorfenyl og
r<5> betyr hydrogen og
r! er isopropyl eller cyklopropyl og
R2 er 4-fluorfenyl,
X=Y-Z er en gruppe med formelen N= N-CR<5>, hvor
R<5> betyr fenyl, 4-fluorfenyl og
R<1> er isopropyl og
R<2> er 4-fluorfenyl,
X=Y-Z er en gruppe med formelen N=CR<4->N, hvor
R<4> betyr isopropyl, tert.-butyl, fenyl eller 4-fluorfenyl og
R<1> er isopropyl og
R<2> er fluorfenyl,
b) en rest med formel c, hvor
A-B er en gruppe med formelen C=C,
R11 er isopropyl og
R<12> = r1<3> er 4-fluorfenyl eller 4-fluor-3-metylfenyl.
Blant restene R° foretrekkes spesielt hydrogen, metyl, etyl tert.-butyl, natrium og kalium.
Oppfinnelsen gjelder de rene enantiomerene såvel som racematene med formel I og blandinger av disse, også racematene med den absolutte konfigurasjonen 3RS/5RS, såvel som de rene enantiomerene med den absolutte konfigurasjonen 3R/5S.
Oppfinnelsen gjelder videre de rene enantiomerene såvel som racematene med den generelle formel II, som fremgår av de ovennevnte, stereoisomere dihydroksykarboksylsyre-derivatene med den generelle formel I. Ever for seg er dette racematene med den absolutte konfigurasjonen 4RS/6SR og de rene enantiomerene med den absolutte konfigurasjonen 4R/6S.
Oppfinnelsen gjelder videre aldehyder med formel III
hvor R har den angitte betydning.
Omdannelsen av forbindelser med formel III til forbindelser med formel IV foregår ifølge forskjellige varianter, som f.eks.:
1. Reaksjon mellom aceteddikesterens dianion og aldehyder med formel III fører i løsningsmidler som f.eks. TEF ved —78°C til romtemperatur til racemiske forbindelser med formel IV. Dianioner av aceteddikestere kan fremstilles med forskjellige baser, fortrinnsvis natriumhydrid, n-butyllitium og litiumdiisopropylamid (LDA) i eteriske løsnings-midler, fortrinnsvis i dietyleter, TEF eller dimetoksyetan ved -40"C til romtemperatur.
2. Omsetning av enolater av ikke chirale eddiksyreestere, som f.eks. metyl-, etyl- eller propylestere, som fremstilles med sterke baser, som f.eks. metallamider, fortrinnsvis LDA i eteriske løsningsmidler, eksempelvis THF, med aldehyder med formel III fører i løsningsmidler som f.eks. THF ved temperaturer mellom -78°C og 0°C til racemiske forbindelser med formel V hvor R<*4> betyr en ikke chiral syrebeskyttelsesgruppe, som f.eks. metyl-, etyl- eller propylgruppen. Omsetning med et ytterligere eddiksyre-esterenolat i løsningsmidler som f.eks. THF ved temperaturer fra -78°C til 30°C fører til racemiske forbindelser med formel IV. 3. Omsetning mellom aldehyder med formel III og enolater av optisk aktive eddiksyreestere, fortrinnsvis av litium-eller magnesiumenolater, fører i løsningsmidler som f.eks. THF ved temperaturer fra -78° C til 0°C til optisk aktive addukter med formel V. I dette tilfelle betyr R<14> en egnet, optisk aktiv syrebeskyttelsesgruppe, som bestemmer konfigurasjonen på C-3. Fortrinnsvis anvendes her gruppen ;som etter R. Devant, D. Mahler og M. Braun (Chem. Ber. 121. 397 (1988)) gir 3R-konfigurasjonen og fremstilles fra L-(+)-mandelsyre. Men også andre optisk aktive grupper egner seg for dette. De oppnådde, optisk aktive forbindelsene med formel V omsettes enten direkte med ikke chirale eddiksyre-esterenolater til optisk aktive forbindelser med formel IV eller omdannes først ved omestring til alkylestere med formel V, fortrinnsvis metylester, som så etter variant 2 overføres til forbindelse med formel IV. ;Omdannelsen av forbindelser med formel IV til forbindelser med formel I foregår analogt med fremgangmåter som er kjente fra litteraturen (se f.eks. K. Naraska, E.C. Pai Chem. Lett. 1980. 1415 eller K.M. Chen, K.G. Gunderson, G.E. Hardtmann, K. Prasad, 0. Repic og M.J. Shapiro, Chem. Lett. 1978. 1923). Først omsettes en forbindelse med formel IV med en trialkyl- eller alkoksydialkylboran, fortrinnsvis tietyl- eller metoksydietylboran, og reduseres så ved -78°C til 0°C, eventuelt under tilsetning av metanol. Det oppnås således forbindelser med formel I med den angitte, relative konfigurasjonen på C-3 og C-5. (3R<*>, 5S").
Saltene og syrene av forbindelser med den generelle formel I oppnås ved hjelp av allment kjente metoder.
Laktoner med den generelle formel II oppnås likeledes ved hjelp av i og for seg kjente fremgangsmåter, f.eks. ved vannavspaltning fra dihydroksykarboksylsyrene med formel I (R° = H) i benzen, heksan eller toluen under tilsetning av p-toluensulfonsyre ved romtemperatur til tilbakeløps-temperatur eller også fra dihydroksykarboksylsyreestrene med formel I, f.eks. R° = metyl; etyl, tert.-butyl, i diklormetan under tilsetning av sterke syrer, som f.eks. trifluoreddiksyre ved romtemperatur til tilbakeløps-temperatur.
De racemiske forbindelsene med formelene I og II kan skilles i de rene enantiomerene ved hjelp av de kjente fremgangsmåtene for racematspaltning.
De aldehyder III, hvor R har den betydning som er gitt til den generelle formel I og som anvendes som utgangsmateriale i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, oppnås som f.eks. angitt i skjema 1. Egnede aldehyder med den generelle formel VI hvor R har den betydning som er angitt til formel I, er enten kjent fra litteraturen eller kan fremstilles analogt med de metoder som er beskrevet i litteraturen: Aldehyder VI med rester R i formel a, X=Y-Z = CR<3>=CR4-CR<5>:G.E. Stokker et al., J. Med. Chem 29, 170 (1986), aldehyder VI med rester R med formel a, X=Y-Z = N=CR<4->CR<5>, N=CR<4->N: DE off.skrift 38 23 045 (tilsvarende EP-A-0307342; US-patentsøknad serienr. 07/216458) (tilsvarende alkoholer R-CH2OH beskrives fra hvilke aldehyder med formel III kan fremstilles ved oksidasjon ifølge kjente metoder, f.eks. med pyridiniumklorkromat),
aldehyder VI med rester R med formel a, X=Y-Z = N=N-CR^: DE-patentsøknad P 38 00 785.1 (tilsvarende US-patentsøknad serienr. 07/294096),
aldehyder VI med rester R med formel b, U-V-W = C-NR<9->CR<8>: DE-off.skrift 37 22 806 (tilsvarende EP-A-0300249; US-216 423) ,
aldehyder VI med rester R med formel b, U-V-W = C-O-CR<8>, C-S-CR<8>, N-CR10=CR<8>:EP-A-0 221 025,
aldehyder VI med rester R med formel b, U-V-W = C-NR<9->N, N-N-CR<8>: WO 86/00307,
aldehyder VI med rester med formel b, U-V-W = N-CR<1>^=N; WO 86/07054,
aldehyder VI med rester R med formel b, U-V-W = C-0-N, C-S-N: DE-off.skrift 3621372 og litteratur som er sitert der (tilsvarende alkoholer R-CH2OH beskrives, fra hvilke aldehyder med formel VI fremstilles ifølge kjente metoder ved oksidasjon),
aldehyder VI med rester R med formel c: DE-off.skrift 37 22 807 (tilsvarende EP-A-03 06 649, US-patentsøknad serienr. 07/216331).
Overføringen av aldehyder med formel VI til karboksyl syrer med formel VIII foregår f.eks. analogt med den metode som er beskrevet av E.J. Corey og P.L. Fuchs, Tetrahedron Lett. 1972, 3769, ved fremstilling av tilsvarende gem-dibromolefiner med den generelle formel VII og etter-følgende omsetning med n-butyllitium og karbondioksid.
Ved forestring ved hjelp av i og for seg kjente metoder fremstilles karboksylsyreestere med formel IX, hvor R<15 >betyr en alkylrest, fortrinnsvis en metyl- eller etylrest. Disse reduseres ved hjelp av i og for seg kjente fremgangsmåter, f.eks. ved reduksjon med metallhydrider som for eksempel LiAlH4, diisobutylaluminiumhydrid eller vitrider til alkoholer med formel X. Etterfølgende oksidasjon ved hjelp av kjente fremgangsmåter, f.eks. med pyridiniumklorkromat, fører til aldehyder med den generelle formel III. For syntese av forbindelser med de generelle formelene I og II med fenoliske hydroksygrupper er det hensiktsmessig å beskytte disse på egnet måte. Utgående fra aldehyder med den generelle formel III med beskyttede fenoliske hydroksygrupper fremstilles først forbindelser med den generelle formel I eller II med på samme måte beskyttede fenoliske hydroksygrupper og disse overføres deretter til forbindelser med den generelle formel I eller II med frie fenoliske hydroksygrupper. Beskyttelsesgrupper som er egnet for dette, som f.eks. alkyletere eller silyletere, såvel som egnede fremgangsmåter for deres selektive innføring og avspaltning er vanlig kjent (sammenlign f.eks. T.W. Greene: Protective Groups in Organic Synthesis, "Wiley & Sons, New York 1981).
Biologiske testsystemer
1. EMG- CoA- reduktase- aktivitet i enzympreparater HMG-CoA-reduktase-aktiviteten ble målt på solubiliserte enzympreparater fra levermikrosomer fra rotter, som etter omstilling i dag-natt-rytme ble indusert med cholestyramin (Cuemid). Som substrat tjente (Sm R) <14>C-EMG-CoA, konsen-trasjonen av NADPH ble opprettholdt under inkubasjonen ved hjelp av et regenererende system. Adskillelsen av <14->C-mevalonat fra substrat og andre produkter (f.eks. <14>C-HMG) foregikk ved hjelp av søyleeluering, hvorved eluerings-profilen ble bestemt for hver .enkeltprøve. Det ble gitt avkall på den stadige medføringen av <3>H-mevalonat, fordi det ved bestemmelsen dreide seg om en relativ angivelse av hemmevirkningen. I en forsøksrekke ble den enzymfrie kontrollen, den enzymholdige normalsatsen (= 100$) og slike med preparat-tilsetninger, sluttkonsentrasjon IO-<5> til IO-<9> M, behandlet sammen. Ever enkeltverdi ble dannet som middelverdi av 3 parallellprøver. Signifikansen for middel-verdiforskjellene mellom preparatfrie og preparatholdige prøver ble bedømt etter t-testen.
Ved hjelp av den ovenfor beskrevne metoden ble for forbindelsene ifølge oppfinnelsen, f.eks. følgende hemmeverdier på HMG-CoA-reduktasen beregnet [ICsg/mol/liter betyr den molare konsentrasjon av forbindelsen pr. liter som er nødvendig for en 50#ig" hemming].
De oppnådde IC5Q-verdier for forbindelser med den generelle formel I ble sammenlignet med de som ble oppnådd for enzym-hemmingen av likt substituerte 3,5-dihydroksyhept-6-E-ensyrederivater (ref.forbindelse) (IC5gref.). Kvotienten IC5gref/IC5o gir den relative virkningen.
I det enkelte oppnådde f.eks. de verdier som er oppført i tabell 1
2. Undertrykkelse h. h. v. inhibering av HMG- CoA- reduktasen i cellekulturer av HEP- G2- celler
Monosjikt av HEP-G2-celler i lipoproteinfritt næringsmedium ble forinkubert med tilsvarende konsentrasjoner av prøve-substansene i en bestemt tid (f.eks. 1 time), etter tilsetning av den markerte forløper, f.eks. <l>^C-natriumacetat ble inkubasjonen fortsatt (f.eks. 3 timer). Etter tilsetning av en intern standard (<3>H-kolesterol) ble en del av cellene forsåpet alkalisk. Lipidene i de forsåpede cellene ble ekstrahert med kloroform/metanol. Denne 1ipidblandingen ble etter tilsetning av bærer-kolesterol skilt preparativt tynnsjiktskromatografisk, kolesterolbåndene isolert etter synliggjøring med jod-damp og den mengde <14>C-kolesterol som ble dannet fra <14>C-forløperen bestemt scintigrafisk. I en aliquot del av cellene ble celleprotein bestemt, slik at den mengde ^<4>C-kolesterol som ble dannet pr. mg celleprotein pr. tidsenhet kunne beregnes. Ved sammenligning av denne verdien med mengden <14>C-kolesterol som ble dannet pr. mg celleprotein og tidsenhet i en prøvesubstansfri kultur som ble behandlet på samme måten, oppnåddes hemmevirkningen av det aktuelle prøvepreparatet på kolesterol-biosyntesen av HEP-G2-cellekulturer.
Undersøkelse av substanser på hemming av kolesterol- biosyntesen i cellekulturer av sammenløpende cellekultur ( monos. iikt) av HEP- G2- celler
8. Resultat i nmol ^ C- kolesterol/ mg celleprotein sammenlignet med løsningsmiddelkontrollen
Ved hjelp av den ovenfor beskrevne metoden ble f.eks. følgende hemmerverdier på kolesterolbiosyntese (i HEP-G2-celler) av forbindelsene ifølge oppfinnelsen beregnet (ICso/mol er den konsentrasjon av forbindelser som bevirker en 50%ig hemming av kolesterolbiosyntesen). ICsg-verdier ble bestemt for forbindelsene ifølge oppfinnelsen, såvel som for likt substituerte 3 ,5-dihydroksyhept-6E-ensyre-derivater (IC5Q ref.). Kvotienten IC5Q ref./ICsg gav den relative virksomheten for forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Således ble det f.eks. for forbindelsen ifølge eksempel 8a (R=a; X=Y-Z = N=CR<4->CR<5>, R<1=>iC3H7, R<2>=4-FC6H4, R<4>=C6H5, R<5>=H) bestemt en IC50 på 9xl0~<9> mol/l, såvel som en relativ virksomhet på 2,67, beregnet på det analoge hept-6E-ensyre-derivatet (sammenligningstabell I, ref.forbindelse/DE off.skrift 38 23 045, eksempel lie). Forbindelsen ifølge eksempel 8e (R = a; X=Y-Z=N=CR4-N; R<1=>iC3H7, R<2> = 4-FC6H4, R<4> = 4-C£jH4, hemmer kolesterol-biosyntesen med en IC50 på l.lxlO-<8> mol/l. Dette tilsvarer den 1,6-ganger relative virksomheten, beregnet på det analoge hept-6E-ensyrederi-vatet.
Forbindelsene med den generelle formel I h.h.v. II utmerker seg ved sterk hemming av HMG-CoA-reduktasen, som er det enzym som bestemmer hastigheten ved kolesterol-biosyntesen.
Enzymet HMG-CoA-reduktase er vidt utbredt i naturen. Det katalyserer dannelsen av mevalonsyre fra HMG-CoA. Denne reaksjonen er et sentralt trinn i kolesterol-biosyntesen (sammenlign J.R. Sabine i CRC Series in Enzyme Biology: 3—Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzym A Reductase, CRC Press Inc., Boca Raten, Florida 1983 (ISBN 0-8493-6551-1)).
Høye kolesterolspeil fremkommer i forbindelse med en rekke sykdommer, som f.eks. koronar hjertesykdom eller arterio-sklerose. Derfor er senkningen av forhøyede kolesterolspeil for forebyggelse og behandling av slike sykdommer et tera-peutisk mål.
Et startpunkt for dette ligger i hemmingen h.h.v. minskningen av den endogene kolesterol-biosyntesen. Hemmestoffer av HMG-CoA-reduktase blokkerer kolesterol-biosyntesen på et tidlig stadium.
Forbindelsen med den generelle formel I h.h.v. II egner seg derfor som hypolipidemika og for behandling h.h.v. profylakse av arteriosklerotiske forandringer.
Anvendelsen av forbindelsene med formel I h.h.v. II som hypolipidemika eller antiarteriosklerotika foregår i orale doser på 3 til 2.500 mg, fortrinnsvis i doseområdet fra 10 — 500 mg. Disse dagsdosene kan etter behov også oppdeles i to til fire enkeltdoser eller tilføres i retardform. Doserings-skjemaet kan avhenge av type, alder, vekt, kjønn og medisinsk tilstand hos pasienten.
En ytterligere kolesterolsenkende effekt kan oppnås ved samtidig tilførsel av forbindelsene ifølge oppfinnelsen sammen med gallesyrebindende stoffer, som f.eks. anion-vekslerharpikser. Gallesyre-utskillelsen fører til en forsterket nysyntese og dermed til en forhøyet kolesterol-nedbygning (sammenlign M.S. Brown, P.T. Koranen og J.C. Goldstein, Science 212, 628 (1981); M.S. Brown, J.C. Goldstein, Spektrum der Wissenschaft 1985, 1, 96).
Forbindelsene som blir fremstilt ifølge oppfinnelsen med formel I h.h.v. II kan komme til anvendelse i form av S-laktoner, som frie syrer, i form av deres fysiologisk ubetenkelige, uorganiske eller organiske salter eller som estere. Syrer og salter h.h.v. estere kan komme til anvendelse i form av deres vandige løsninger eller suspensjoner eller også oppløst eller suspendert i farmakologisk godtagbare, organiske løsningsmidler som en- eller flerverdige alkoholer som f.eks. etanol, etylenglykol eller glycerol, i triacetin, i alkohol-acetaldehyddiacetal-blandinger, oljer som f.eks. solsikkeolje eller levertran, etere, som f.eks. dietylenglykoldimetyleter, eller også polyetere som f.eks. polyetylenglykol, eller også i nærvær av andre farmakologisk godtagbare polymerbærere, som f.eks. polyvinylpyrrolidon eller i faste tilberedninger.
For forbindelsene med formel I h.h.v. II foretrekkes faste, oralt tilførbare tilberedningsformer, som kan inneholde de vanlige hjelpestoffene. De fremstilles ved hjelp av vanlige metoder.
Som preparater for oral anvendelse egner seg spesielt
tabletter, dragéer eller kapsler. En doseringsenhet inne-holder fortrinnsvis 10 til 500 mg aktivt stoff.
Forbindelsene med formelene III og IV er nye og utgjør verdifulle mellomprodukter for fremstillingen av forbindelsene med formel I. Oppfinnelsen gjelder derfor også disse forbindelsene såvel som fremgangsmåter for fremstilling av dem.
Forhåndsbemerkning: NMR-spektra ble, forsåvidt ikke annet er angitt, målt i CDCI3 med intern standard TMS. For klassi-fisering av NMR-signaler gjelder følgende forkortelser: s = singulett, d = dublett, t = triplett, q = kvartett, h = heptett, m = multiplett.
Smeltepunktene er ukorrigerte.
Det gjelder følgende substituent-forkortelser:
i = iso, t = tertiær, c =cyklo.
Eksempel 1
Generell forskrift for fremstilling av forbindelser med den generelle formel VII
Eksempel la
1 , l-dibrom-2-( 4-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-6-fenyl-pyridin-3-yl)eten
(R=a; X=Y-Z = N=C(C6H5)-CH, R1 = iC3H7, R<2>=4-FC6H4)
En løsning av 26,5 g (80 mmol) tetrabromkarbon i 500 ml diklormetan ble tilsatt 5,2 g (80 mmol) aktivert Zn-støv og 21,0 g (80 mmol) trifenylfosfin. Suspensjonen ble omrørt i 30 timer ved romtemperatur og ble deretter tilsatt en løsning av 12,8 g (40 mmol) 4-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-6-fenyl-pyridin-3-aldehyd i 400 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 48 timer til tilbakeløp og filtrert. De faste bestanddelene ble vasket med 400 ml diklormetan, filtratene forenet, utrustet med vann, tørket over MgS04 og inndampet. Kromatografisk rensing av resten gav 13,0 g (68$) av tittelforbindelsen.
Smeltepunkt: 116-118°C
<1->H-NMR: S=l,4(d, J=7Hz, 6H) , 3,2(h, J=7Hz, 1H) , 7,l(m, 2H) ,
7,3-7,5(m, 6H), 7,5(s, 1H ) , 8,l(m, 2H ).
MS: m/e 478, 476, 474 (M<+>+H) C22<H>isBr2FN
Eksempel lb- lm
Analogt med eksempel la ble eksemplene i tabell 1 oppnådd.
Eksempel 2
Generell forskrift for fremstilling av forbindelser med den generelle formel IX
Eksempel 2a
3 - ( - 4- ( 4 - f luorf enyl ) - 2- (1-metyl etyl )-6-f enylpyr i din-3-yl)prop-2-ynsyremetylester
(R-a; X=Y-Z = N=C(C6H5)-CH, R<1=>iC3H7, R<2=>4F-C6H4, R<15=>CH3)
A) 3 - ( 4-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-6-fenylpyridin-3-yl)prop-2-ynsyre
Til en løsning av 11,5 g (24,2 mmol) 1,l-dibrom-2-(4-(4-fluorfenyl )-2-(l-metyletyl)-6-fenylpyridin-3-yl)eten (eksempel la) i 70 ml THF ble ved -70° C tildryppet 30,3 ml (48,4 mmol) av én løsning av n-butyllitium i heksan 1,6 M. Den resulterende løsningen ble omrørt i 1 time ved -70°C, så 1 time ved romtemperatur og deretter avkjølt til -60°C. Etter tilsetning av 10,7 g (242 mmol) knust tørris ble reaksjonsblandingen langsomt bragt til romtemperatur, hydrolysert i isvann, surgjort med fortynnet saltsyre og ekstrahert flere ganger med eter. De forenede organiske fasene ble vasket med mettet NaCl-løsning, tørket over MgS04 og inndampet. Tilbake ble det 11,0 g av tittelforbindelsen som uten rensing ble omsatt videre. For analytiske formål ble en liten mengde av råproduktet renset på kieselgel (diklormetan/metanol 9:1).
Smeltepunkt: 152-153°C
NMR: S = 1,4 (m, 7H) , 3,7 (h, J = 7Hz, 1H) , 7,2 (m, 2H) ,
7,4-7,6 (m, 6H), 8,2 (m, 2H).
MS m/e = 360 (M<+>+H) C23<H>18FN02
B ) 3 - ( 4-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-6-fenylpyridin-3-yl)prop-2-ynsyremetylester
11,0 g av den rå 3-(4-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-6-fenylpyridin-3-yl)prop-2-ynsyren ble oppløst i 400 ml dietyleter og porsjonsvis tilsatt eterisk diazometan-løsning,
til omsetningen var fullstendig ifølge DC. Etter fordampning av løsningsmiddelet ble den gjenværende rå esteren renset søylekromatografisk (silicagel; cykloheksan/diklormetan 1:1). Tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 8,85 g, tilsvarende 98%, beregnet på det anvendte dibrpmidet.
Smeltepunkt: 118-120"C
NMR: 5 = 1,4 (d, J = 7Hz , 6H) , 3,7 (h, J = 7Hz, 1H) , 3,8 (s, 3H), 7,0-7,8 (m, 8H), 8,2 (m, 2H)
MS: m/e = 374 (M<+>+H) C24<H>20FN02
Eksempel 2b- 2m
Analogt med eksempel 2a ble de forbindelser som er oppført i tabell 2 oppnådd.
Eksempel 3
Generell forskrift for fremstilling av forbindelsene med den generelle formel X
Eksempel 3a
3-(-4-(4-fluorfenyl)-2-( 1-metyl etyl )-6-f enylpyr i din-3-yl)prop-2-in-l-ol
(R-a; X=Y-Z = N=C(C6H5)-CH, R<1=>iC3H7, R<2=>4-FC6H4)
En løsning av 8,80 g (23,6 mmol) 3-(4-(4-fluorfenyl)-2-(l-metyletyl )-6-fenylpyridin-3-yl)prop-2-ynsyre-metylester (eksempel 2a) i 100 ml toluen ble ved 0°C dråpevis tilsatt 49 ml (58,6 mmol) av en løsning av DIBAH i toluen, 1,2 M og omrørt ved 0-20"C under DC-kontroll til fullstendig omsetning (1,5 timer). Etter tilsetning av 100 ml etylacetat ble det omrørt i ytterligere 30 min., så ble blandingen tilsatt til 100 ml mettet NaCl-løsning, ansyret med fortynnet saltsyre til oppløsning av aluminiumsaltet og utrustet flere ganger med etylacetat. De forenede organiske ekstraktene ble vasket med mettet NaHC03-løsning og vann, tørket over MgS04 og inndampet. Resten ble renset kromatografisk (silicagel; cyklo-heksan/diklormetan 1:1). Det ble oppnådd 7,14 g (88$) av tittelforbindelsen.
Smeltepunkt: 119-121°C
NMR: å = 1,4 (d, J = 7Hz, 6H), 1,6 (s, 1H), 3,6 (h, J = 7 Hz,
1H), 4,5 (s, 2H), 7,0-7,7 (m, 8H), 8,2 (m 2H).
MS: m/e = 346 (M<+>+H) C23<H>20FN0
Eksempel 3b- 3m
Analogt med eksempel 3a ble de forbindelser som er oppført i tabell 3 oppnådd.
Eksempel 4
Generell forskrift for fremstilling av forbindelser med den generelle formel III
Eksempel 4a
3-(4-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-6-fenylpyridin-3-yl)prop-2-inal
(R-a; X=Y-Z = N=C(C6H5)-CE, R1 = iC3H7, R2=4-FC6H4 )
En løsning av 7,14 g (20,7 mmol) 3-(4-(4-fluorfenyl )-2-(1-metyletyl)-6-fenylpyridin-3-yl)prop-2-in-l-ol (eksempel 3a) og 6,68 g (31,0 mmol) pyridinium-klorkromat i 150 ml diklormetan ble omrørt ved romtemperatur. Reaksjonen ble kon-trollert ved hjelp av DC. Etter 3 timer var alt utgangsmateriale omsatt. Reaksjonsløsningen ble filtrert gjennom et silicagel-sjikt og inndampet. Søylekromatografi av resten (silicagel; cykloheksan/etylacetat 20:1) gav 6,4 g (90$) av tittelforbindelsen.
NMR: S = l,4(d, J=7Hz, 6H) , 3,8(h, J=7Hz, 1H) , 7,2(m, 2H) ,
7,4-7,6(m, 6H), 8,2(m 2H), 9,7(s, 1H).
MS: m/e= 344 (M<+> + H) C23<H>18FN0
Eksempel 4b- 4m
Analogt med eksempel 4a ble de forbindelser som er oppført i tabell 4 oppnådd.
Eksempel 5
Generell forskrift for fremstilling av forbindelser med den generelle formel IV
Eksempel 5a
7-(4-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-6-fenylpyridin-3-yl)-5SR-hydroksy-3-okso-hept-6-ynsyremetylester
(R=a; X=Y-Z = N =C(C6H5)-CH, R<1=>iC3E7, R<2=>4-FC6H4,R°=CH3)
En løsning av 4,84 g (47,9 mmol) diisopropylamin i 50 ml THF ble ved 0°C dråpevis tilsatt 26 ml (42 mmol) n-butyllitium i heksan 1,6 M. Etter 30 minutters etterrøring ble løsningen avkjølt til -78°C og tildryppet 1,57 g (13,6 mmol) aceteddik-syre-metylester. Ved avslutning av tilsetningen ble den resulterende løsningen omrørt i 15 min. ved 0°C og på nytt bragt til -78°C. Deretter ble en løsning av 1,3 g (9,0 mmol) 3-(4-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-6-fenylpyridin-3-yl)prop-2-inal (eksempel 4a) i 30 ml THF tildryppet. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved -78"C, surgjort med 1 M saltsyre og ekstrahert flere ganger med eter. De forenede organiske fasene ble vasket med NaHC03-løsning og vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. En kromatografisk rensing av resten gav 2,09 g ( 50%) av tittelforbindelsen.
NMR: å = l,4(d, J=7Hz, 6H), 2,8(d, J=6Hz, 1H), 2,9(dd, J = 18Hz, 4Hz, 1H), 3,0(dd, J = 18Hz, 6Hz, 1H), 3,5(s, 2H), 3,7(h, J=7Hz, 1H), 3,8(s, 3H), 5,0(m, 1H) , 7,2(m 2H), 7,4-7,7(m, 6H), 8,l(m, 2H).
MS: m/e= 460 (M<+> + H) C28H26FN04
Eksempel 5b- 5m
Analogt med eksempel 5a ble de forbindelser som er oppført i tabell 5 oppnådd.
Eksempel 6
Generell forskrift for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I
Eksempel 6a
3RS, 5SR-dihydroksy-7-(4-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-6-fenylpyridin-3-yl)hept-6-ynsyremetylester
(R=a; X=Y-Z = N=C(C6H5)-CH, R<1>=iC3H7, R<2=>4-FC6H4,R°=CH3)
6,75 ml av en 1M-Iøsning av trietylboran i THF ble fortynnet med 40 ml THF og dråpevis tilsatt 10 ml metanol ved 0°C. Den resulterende løsningen ble omrørt i 1 time ved 0°C og avkjølt til -78°C. Etter dråpevis tilsetning av en løsning av 2,07 g (4,5 mmol) av ketoesteren (fra eksempel 5a) i litt THF ble det omrørt i 30 min. ved -78°C. Deretter ble det tilsatt 340 mg (9,0 mmol) natriumborhydrid og den resulterende blandingen omrørt videre i 3 timer ved -78"C. For opp-arbeidelse ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat, tilsatt til mettet ammoniumkloridløsning og ekstrahert flere ganger med etylacetat. De organiske fasene ble tørket (MgS04) og inndampet, resten ble opptatt 3 ganger i metanol for fjerning av borsyreestere og inndampet. Det gjenværende råproduktet ble renset ved søylekromatografi (cykloheksan:-etylacetat 4:1). Utbyttet av ren tittelforbindelse oppgikk til 1,45 g (70£).
Smeltepunkt: 134°C
NMR: S = l,4(d, J=7Hz, 6H) , l,8(m, 1H), 2,0(m, 1H) , 2,4-2,6(m, 3H), 2,7(d, J=3Hz, 1H) , 3,4(d, J=2Hz, 1H), 3,4(s, 3H), 4,.2(m, 1H), 5,3(m, 1H), 7,2(m, 2H), 7,4-7,6(m, 6H), 8,l(m, 2H).
MS: m/e= 462 (M<+>+ H) C28<H>28FN04
Eksempel 6b- 6m
Analogt med eksempel 6a ble de forbindelser som er oppført i tabell 6 oppnådd.
Eksempel 7
Generell forskrift for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I
Eksempel 7a
3RS, 5SR-dihydroksy-7-(4-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-6-fenylpyridin-3-yl )hept-6-ynsyre-natriumsalt
(R=a; X=Y-Z = N=C(C6H5)-CH, R<1=>iC3H7, R<2=>4-FC6H4,R°=Na)
1,40 g (3,02 mmol) 3RS, 5SR-dihydroksy-7-(4-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl )-6-fenylpyridin-3-yl )hept-6-ynsyre-metylester (eksempel 6a) ble oppløst i 40 ml absolutt etanol og tilsatt 3 ml (30 mmol) 1 M natronlut. Reaksjonsløsningen ble omrørt ved romtemperatur under DC-kontroll. Etter 2 timer kunne det ikke påvises mer utgangsmateriale. Løsningsmiddelet ble fordampet, den faste resten tilsatt toluen og inndampet på nytt. Etter tørking i høyvakuum ble det igjen 1,47 g (100$) av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller.
<1>H-NMR(D20): l,l(d, J=7Hz, 6H), l,6(m, 1H), l,8(m, 1H),
2,1(dd, J=15Ez, 9Hz, 1H ), 2,3(dd, J = 15Hz, 3Hz , 1H ), 3,4(h, J=7Hz, 1H), 3,9(m, 1H) , 4,4(dd, J=6Hz, 6Hz , 1H), 6,5(s, 1H), 6,7-6,9(m, 7H) , 7,3(m, 2H).
Eksempel 7b- 7m
Analogt med eksempel 7a ble de forbindelser som er oppført i tabell 7 oppnådd.
Eksempel 8
Generell forskrift for fremstilling av forbindelser med den generelle formel II
Eksempel 8a
6RS-2-(4-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-6-fenylpyridin-3-yl)etinyl-4SR-hydroksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on (R-a; X=Y-Z = N=C(C6H5)-CE, R<1>=iC3H7, R<2=>4-FC6H4)
En løsning av 1,40 g (2,85 mmol) 3RS, 5SR-dihydroksy-7-(4-(4-fluorfenyl-2-(1-metyletyl)-6-fenylpyridin-3-yl)hept-6-ynsyre-natriumsalt (eksempel 7a) i 50 ml vann ble tilsatt 3,3 ml (3,3 mmol) IM saltsyre. Den oppnådde suspensjonen ble ekstrahert flere ganger med etylacetat. De forenede organiske sjiktene ble vasket flere ganger med mettet NaCl-løsning, tørket over MgS04 og inndampet. Den gjenværende harpiksen ble tørket i høyvakuum, deretter opptatt i 20 ml absolutt THF og tilsatt 0,32 g (3,14 mmol) trietylamin under isavkjøling. Etter 10 min. forløp ble 0,31 g (2,85 mmol) klormaursyre-metylester tildryppet og den resulterende løsningen omrørt ved 0°C. Reaksjonen ble fulgt tynnsjiktskromatografisk. Etter 2 timer ble blandingen tilsatt til vann og utrustet flere ganger med eter. De forenede, organiske ekstraktene ble vasket med vann og mettet NaCl-løsning, tørket over MgS04 og inndampet. Kromatografisk rensing av resten (silicagel; cykloheksan/etylacetat 2:1) gav 0,95 g (78$) av tittelforbindelsen.
Smeltepunkt: 161°C
<1->H-NMR: l,4(d, J=7Hz , 6H), l,9(s, 1H), 2,l(m, 2H ) , 2, 5 (dd, J=18Hz, 6Hz, 1H), 2,7(dd, J=18Hz, 6Hz, 1H) , 3,7(h, J=7Hz, 1H), 4,3(m, 1H), 5,5(dd, J=6Hz, 5Hz, 1H), 7,2(m, 2H), 7,4-7,6(m, 6H), 8,l(m, 2H)
MS: m/e = 430 (M<+>+H) C27H24FN03
Eksempel 8b- 8m
Analogt med eksempel 8a ble de forbindelser.som er oppført i tabell 8 oppnådd.

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av 7-substituerte 3,5-dihydroksyhept-6-ynsyrer og deres derivater med formel I såvel som de tilsvarende laktonene med formel II hvorved i formelene I og II R a) er en rest med formel a, hvor R<1> er lineær eller forgrenet (Cl-C6)alkyl R<2> er fenyl substituert med fluor X er CH eller N Y er C-C6H4W, C-(C1-C6)alkyl eller N Z er CH, C-C6H4W eller N der W er F,H b) er en rest med formel C, hvor A-B er en gruppe med formelen CH-CH eller C=C og R<11> er forgrenet eller uforgrenet (Cl-C6)alkyl R12 og R<13> er fenyl substituert med fluor og/eller (Cl-C6 )alkyl, R° betyr en lineær eller forgrenet alkylrest med opptil 6 C-atomer eller alkalimetall, karakterisert ved at a) aldehyder med formel III hvor R har den angitte betydning, overføres til tilsvarende hydroksyketoester med generell formel IV hvor R° betyr alkyl med 1-6 C-atomer, b) hydroksyketoesteren med formel IV overføres til de tilsvarende 3,5-dihydroksyforbindelsene med formel I, hvor R har den betydning som er angitt for formel I og R° er alkyl med 1 til 6 C-atomer, og en oppnådd forbindelse eventuelt forsåpes til en forbindelse med formel I, hvor R° er et alkalimetall, c) en oppnådd forbindelse med generell formel I, overføres eventuelt til et lakton med formel II, hvor R har de angitte betydningene.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel I h.h.v. formel II, hvor R er a) en rest med formel a, hvor X=Y-Z er en gruppe med formelen CR<3=>CR<4->CR<5>, hvor r<3> er hydrogen R<4> er isopropyl, tert.-butyl, fenyl eller 4-fluorfenyl og r<5> er hydrogen og R<1> er isopropyl og R<2> er 4-fluorfenyl, X=Y-Z er en gruppe med formelen N=CR<4->CR5, hvor R<4> betyr isopropyl, tert.-butyl, fenyl eller 4-fluor fenyl og R<5> betyr hydrogen og R<*> er isopropyl og R<2> er 4-fluorfenyl, X=Y-Z er en gruppe med formelen N= N-CR<5>, hvor R<5> betyr fenyl, 4-fluorfenyl og R<1> er isopropyl og R<2> er 4-fluorfenyl, X=Y-Z er en gruppe med formelen N=CR<4->N, hvor R<4> betyr isopropyl, tert.-butyl, fenyl eller 4-fluorfenyl og R<1> er isopropyl og R<2> er fluorfenyl, b) en rest med formel c, hvor A-B er en gruppe med formelen C=C, R11 er isopropyl og R1<2> = R<13> er 4-fluorfenyl eller 4-fluor-3-metylfenyl og R° er metyl, etyl, tert.-butyl, natrium eller kalium, karakterisert ved at man går ut fra tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Forbindelser, karakterisert ved formel III, hvor R har den betydning som er angitt i krav 1 for formel I.
4 . Forbindelser, karakterisert ved formel IV, hvor R har den betydning som er angitt i krav 1 for formel 1 og R° er alkyl med 1 til 6 C-atomer.
NO893777A 1988-09-24 1989-09-22 Analogifremgangsmåte for fremstilling av 7-substituerte derivater av 3,5-dihydroksyhept-6-ynsyre NO177004C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3832570A DE3832570A1 (de) 1988-09-24 1988-09-24 7-substituierte derivate der 3,5-dihydroxyhept-6-insaeure, verfahren zur ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, sowie zwischenprodukte

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO893777D0 NO893777D0 (no) 1989-09-22
NO893777L NO893777L (no) 1990-03-26
NO177004B true NO177004B (no) 1995-03-27
NO177004C NO177004C (no) 1995-07-05

Family

ID=6363688

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO893777A NO177004C (no) 1988-09-24 1989-09-22 Analogifremgangsmåte for fremstilling av 7-substituerte derivater av 3,5-dihydroksyhept-6-ynsyre

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5091386A (no)
EP (1) EP0361273B1 (no)
JP (1) JP2866678B2 (no)
KR (1) KR0142880B1 (no)
AT (1) ATE103267T1 (no)
AU (1) AU617529B2 (no)
CA (1) CA1340047C (no)
DE (2) DE3832570A1 (no)
DK (1) DK175707B1 (no)
ES (1) ES2061858T3 (no)
FI (1) FI90535C (no)
IE (1) IE63500B1 (no)
IL (1) IL91753A0 (no)
NO (1) NO177004C (no)
NZ (1) NZ230751A (no)
PT (1) PT91766B (no)
ZA (1) ZA897233B (no)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5149705A (en) * 1987-03-13 1992-09-22 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a tetralin group and having retinoid like activity
DE3722809A1 (de) * 1987-07-10 1989-01-19 Hoechst Ag 3-desmethyl-4-fluor-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, ihre verwendung und zwischenprodukte
US5506219A (en) * 1988-08-29 1996-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors
IT1237792B (it) * 1989-12-21 1993-06-17 Zambon Spa Composti attivi come inibitori dell'enzima hmg-coa reduttasi
EP0469480A3 (en) * 1990-08-01 1993-03-10 Hoechst Aktiengesellschaft Process for stereoselective preparation of 5-substituted delta-lactones and their use
US5292898A (en) * 1990-08-01 1994-03-08 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the stereoselective preparation of 5-substituted delta-lactones and use thereof
WO1992022560A1 (fr) * 1991-06-19 1992-12-23 Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha Intermediaire optiquement actif et production de celui-ci
US5202327A (en) * 1991-07-10 1993-04-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing hmg-coa reductase inhibitors
AU4984593A (en) * 1992-09-21 1994-04-12 Nissan Chemical Industries Ltd. 6-heptynoic and heptenoic acid compounds
US6262098B1 (en) 1998-08-07 2001-07-17 Chiron Corporation Estrogen receptor modulators
IL143197A0 (en) * 1998-11-20 2002-04-21 Rtp Pharma Inc Dispersible phospholipid stabilized microparticles
AU7604400A (en) * 1999-09-21 2001-04-24 Emory University Methods and compositions for treating platelet-related disorders using mpl pathway inhibitory agents
CA2398995C (en) * 2000-02-04 2014-09-23 Children's Hospital Research Foundation Lipid hydrolysis therapy for atherosclerosis and related diseases
US8586094B2 (en) * 2000-09-20 2013-11-19 Jagotec Ag Coated tablets
US20020058065A1 (en) * 2000-09-20 2002-05-16 Pol-Henri Guivarc'h Insoluble drug particle compositions with improved fasted-fed effects
US7670769B2 (en) 2002-05-09 2010-03-02 The Brigham And Women's Hospital, Inc. IL1RL-1 as a cardiovascular disease marker and therapeutic target
CA2510320C (en) 2002-12-20 2012-10-09 St. James Associates Llc/Faber Research Series Coated particles for sustained-release pharmaceutical administration
US7250444B2 (en) * 2003-08-11 2007-07-31 Pfizer Inc. Pyrrole-based HMG-CoA reductase inhibitors
EP1510208A1 (en) * 2003-08-22 2005-03-02 Fournier Laboratories Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising a combination of metformin and statin
US7803838B2 (en) * 2004-06-04 2010-09-28 Forest Laboratories Holdings Limited Compositions comprising nebivolol
EP1809759B1 (en) 2004-10-06 2013-09-11 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Relevance of achieved levels of markers of systemic inflammation following treatment
US8329703B2 (en) * 2005-02-15 2012-12-11 Xtl Biopharmaceuticals Ltd. Pyrazole compounds
NZ563759A (en) 2005-05-31 2010-06-25 Mylan Lab Inc Compositions comprising nebivolol, a hydralazine compound and an isosorbide nitrate
US20090297496A1 (en) * 2005-09-08 2009-12-03 Childrens Hospital Medical Center Lysosomal Acid Lipase Therapy for NAFLD and Related Diseases
US8119358B2 (en) * 2005-10-11 2012-02-21 Tethys Bioscience, Inc. Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof
WO2007146229A2 (en) * 2006-06-07 2007-12-21 Tethys Bioscience, Inc. Markers associated with arteriovascular events and methods of use thereof
ES2532595T3 (es) 2006-08-30 2015-03-30 Kyushu University, National University Corporation Composición farmacéutica que contiene una nanopartícula de estatina encapsulada
JP2010506843A (ja) * 2006-10-13 2010-03-04 エックスティーエル バイオファーマシューティカルズ リミテッド Ｈｃｖを治療するための化合物および方法
BRPI0810409A2 (pt) 2007-04-18 2015-02-18 Thethys Bioscience Inc Biomarcadores relacionados ao diabetes e métodos de uso destes
KR20110041536A (ko) * 2008-07-29 2011-04-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 5-알키닐-피리미딘
US8633183B2 (en) 2010-01-26 2014-01-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh 5-alkynyl-pyrimidines
US8618111B2 (en) 2010-01-26 2013-12-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh 5-alkynyl-pyrimidines
CA2788571A1 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Andrew Redington Remote ischemic conditioning for treatment and prevention of restenosis
EP2552331B1 (en) 2010-03-31 2020-01-08 The Hospital For Sick Children Use of remote ischemic conditioning to improve outcome after myocardial infarction
WO2011127341A2 (en) 2010-04-08 2011-10-13 The Hospital For Sick Children Use of remote ischemic conditioning for traumatic injury
EP2879666B1 (en) 2012-08-01 2020-04-08 Tavakoli, Zahra Free flowing, frozen compositions comprising a therapeutic agent
BR112015024234B1 (pt) 2013-03-21 2022-11-16 Eupraxia Pharmaceuticals USA LLC Composição farmacêutica de liberação sustentada injetável, uso da mesma para diminuir inflamação ou controlar dor e método para formar micropartículas revestidas
KR101675983B1 (ko) * 2014-10-06 2016-11-14 한양대학교 에리카산학협력단 다이플루오로알킬기가 도입된 유기 화합물의 제조 방법
ES2672993T3 (es) 2015-10-27 2018-06-19 Eupraxia Pharmaceuticals Inc. Formulaciones de liberación sostenida de anestésicos locales

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0006452B1 (en) * 1978-06-23 1983-02-16 The Dow Chemical Company Hypoglycemic phenylpropynylamino benzoic acids, their salts, pharmaceutical compositions containing said compounds and their application
EP0068038B1 (en) * 1981-06-29 1985-09-25 Merck & Co. Inc. (+)-(4r,6s)-(e)-6-(2-(4'-fluoro-3,3',5-trimethyl-(1,1'-biphenyl)-2-yl)ethenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2h-pyran-2-one, a process for preparing and a pharmaceutical composition containing the same
US4647576A (en) * 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
KR900001212B1 (ko) * 1985-10-25 1990-02-28 산도즈 파마슈티칼스 코오포레이숀 메바로노락톤 및 그것의 유도체의 헤테로사이클릭 유사체 및 그것의 생산방법 및 약학적인 그것의 용도
US4851427A (en) * 1985-10-25 1989-07-25 Sandoz Pharm. Corp. Pyrrole analogs of mevalonolactone, derivatives thereof and pharmaceutical use
DE3621372A1 (de) * 1986-06-26 1988-01-07 Thomae Gmbh Dr K Heterocyclisch substituierte 3,5-dihydroxy-hept-6-en-carbonsaeuren, ihre derivate, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und die sie enthaltende arzneimittel
DE3722807A1 (de) * 1987-07-10 1989-01-19 Hoechst Ag Neue 3,5-dihydroxycarbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte
FI90236C (fi) * 1987-07-10 1994-01-10 Hoechst Ag Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-desmetyylimevalonihappojohdannaisten valmistamiseksi
US4761419A (en) * 1987-12-07 1988-08-02 Warner-Lambert Company 6-(((substituted)quinolinyl)ethyl)-and ethenyl)tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
DE3800785A1 (de) * 1988-01-09 1989-07-20 Hoechst Ag Substituierte 7-(pyridazin-5-yl)-3,5-dihydroxyheptan(en)- saeuren, ihre entsprechenden (delta)-lactone bzw. derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte
NO890521L (no) * 1988-02-25 1989-08-28 Bayer Ag Substituerte pyrimidiner.
AU3214689A (en) * 1988-10-06 1990-05-01 Sandoz Ag Pyrimidinyl-substituted hydroxyacids, lactones and esters and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
ATE103267T1 (de) 1994-04-15
FI90535C (fi) 1994-02-25
JPH02243650A (ja) 1990-09-27
EP0361273A3 (de) 1991-07-24
KR900004724A (ko) 1990-04-12
EP0361273A2 (de) 1990-04-04
FI90535B (fi) 1993-11-15
NO177004C (no) 1995-07-05
KR0142880B1 (ko) 1998-07-15
JP2866678B2 (ja) 1999-03-08
DK175707B1 (da) 2005-01-24
PT91766B (pt) 1995-05-31
NZ230751A (en) 1997-04-24
DE3832570A1 (de) 1990-03-29
CA1340047C (en) 1998-09-15
IL91753A0 (en) 1990-06-10
NO893777L (no) 1990-03-26
IE893043L (en) 1990-03-24
ZA897233B (en) 1990-06-27
EP0361273B1 (de) 1994-03-23
DK469589A (da) 1990-03-25
IE63500B1 (en) 1995-05-03
ES2061858T3 (es) 1994-12-16
FI894477A0 (fi) 1989-09-21
DK469589D0 (da) 1989-09-22
AU617529B2 (en) 1991-11-28
FI894477A7 (fi) 1990-03-25
DE58907280D1 (de) 1994-04-28
US5091386A (en) 1992-02-25
AU4161589A (en) 1990-03-29
NO893777D0 (no) 1989-09-22
PT91766A (pt) 1990-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO177004B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av 7-substituerte derivater av 3,5-dihydroksyhept-6-ynsyre
US4450171A (en) Antihypercholesterolemic compounds
US4444784A (en) Antihypercholesterolemic compounds
EP0033536B1 (en) 6(r)-(2-(8&#39;-etherified-hydroxy-2&#39;,6&#39;-dimethylpolyhydro-naphthyl-1&#39;)-ethyl)-4(r)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2h-pyran-2-ones, the hydroxy acid form of said pyranones, the salts of said acid form, process for preparing the same and an antihypercholesterolemic pharmaceutical composition containing the same
JP2511510B2 (ja) 光学活性３―デメチルメバロン酸誘導体の製法
US4351844A (en) Hypocholesterolemic hydrogenation products and process of preparation
US4293496A (en) 6(R)-[2-(8-Hydroxy-2,6-dimethylpolyhydronaphthyl-1)-ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-ones
JPH0371419B2 (no)
US4863957A (en) Novel HMG-CoA reductase inhibitors
US4946841A (en) Pyridazine 3,5-dihydroxy carboxylic acids and derivatives thereof, the use thereof for hypercholesterolemia
JPH0352458B2 (no)
JPS641476B2 (no)
JPH0136471B2 (no)
WO1990003973A1 (en) Pyrimidinyl-substituted hydroxyacids, lactones and esters and pharmaceutical compositions containing them
US5204351A (en) 6-fluoro-3,5-dihydroxy carboxylic acids and derivatives thereof
JPH0830027B2 (ja) ３−デメチルメバロン酸誘導体
US5055484A (en) 7(1h-pyrrol-3-yl)-substituted 3,5-dihydroxyhept-6-enoic acids, 7-(1h-pyrrol-3-yl)-substituted 3,5-dihyroxyhept-anoic acids, their corresponding delta-lactones and salts, their use as medicaments and pharmaceutical products and intermediates
KR0149634B1 (ko) 3,5-디하이드록시헵트-6-인산의 7-치환된 유도체로부터 제조된 락톤,이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 생성물
JPS6355502B2 (no)
JPH0354103B2 (no)
JPH0333698B2 (no)
JPS588076A (ja) （＋）−（４ｒ，６ｓ）−（ｅ）−６−〔２−（４′−フルオロ−３，３′，５−トリメチル−〔１，１′−ビフエニル〕−２−イル）エテニル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２ｈ−ピラン−２−オ
JPH0379332B2 (no)
JPH03115275A (ja) ３―ケトＨＭＧ―ＣｏＡ還元酵素阻害剤
KR19980047189A (ko) 옥시란 카르복실산 유도체 및 이의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired