JPH0830027B2 - ３−デメチルメバロン酸誘導体 - Google Patents

３−デメチルメバロン酸誘導体

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JPH0830027B2
JPH0830027B2 JP61200264A JP20026486A JPH0830027B2 JP H0830027 B2 JPH0830027 B2 JP H0830027B2 JP 61200264 A JP61200264 A JP 61200264A JP 20026486 A JP20026486 A JP 20026486A JP H0830027 B2 JPH0830027 B2 JP H0830027B2
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Description

【発明の詳細な説明】 ３−ヒドロキシ−３−メチルグルタル酸（HMG）及び
メバロン酸の誘導体については、コレステロール生合成
の阻害剤として、文献により公知である。（M.T.Boots
らによる「J.Pharm.Sci.」69,306（1980）,F.M.Singer
らによる「Proc.Soc.Exper.Biol.Med.〕102,370（195
9）及びH.Feresによる「Tetrahedron Lett.」24,3769
（1983））。３−ヒドロキシ−３−メチルグルタン酸自
体は、ラツト及び人体実験において著しいコレステロー
ル低下作用を示している（Z.Begによる「Experimenti
a」23,380（1967），「ibid」24,15（1968）,P.J.Lupie
nらによる「Lancet」1978,1,283）。
Endoらは（「Febs.Letter」72,323（1976），「J.Bio
l.Chem.」253,1121（1978））、コレステロール生合成
の律速酵素である３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリ
ル−コエンザイム−Ａ還元酵素（HMG-CoA還元酵素）の
醗酵生成物「Compactin」による阻害について報告して
いる。
Brownらは（「J.Chem.Soc.」1165（1976））、化学
的、分光分析学的及び放射性結晶学的方法の組み合わせ
によつて「Compactin」の化学構造及び絶対配置を決定
し、「Compactin」が３−デメチルメバロン酸ラクトン
の誘導体であることを示した。
HMG-CoA還元酵素の活性を阻害するCompactin誘導体に
ついては既に文献に記載されている（G.E.Stokkerらに
よる「J.Med.Chem.」28,347〜358（1985））。
本発明は、式Ｉ （ただし、式Ｉはδ−ラクトンの形であり、式Iaはジヒ
ドロキシ酸誘導体の形である）で示される「Compacti
n」の新規な合成類似化合物に関する。式中、 Ａ−Ｂは、式−CH＝CH−または-CH2-CH2-の基を示
し、 Ｚは-CH2-または-CH2-CH2-基を示し、 R1は、３〜７個の炭素原子を有し、場合によっては１
または２個のメチル基によって置換される脂環式炭化水
素基；ハロゲン、トリフルオロメチルまたは各々１〜６
個の炭素原子を有するアルキルもしくはアルコキシによ
って環が１〜３回置換され得るフェニル基；またはチェ
ニル基を示し、 R2およびR3は、水素、ハロゲンまたは１〜６個の炭素
原子を有するアルキルを示し、 R4は、直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C5−アルキル基また
はアルカリ金属を示す。
本発明は、一般式Ｉに示される絶対配置4R,6Sを有す
る純粋な鏡像異性体及び絶対配置3R,5Sを有する開鎖カ
ルボン酸、エステル及び塩に関する。
置換基R1の中では以下のものが好ましい。即ち、シク
ロペンチル；シクロヘキシル；ハロゲン、トリフルオロ
メチル;1〜４個の炭素原子を有するアルキルもしくはア
ルコキシにより環が１〜３回置換され得るフェニル基；
およびチェニル基である。
置換基R2およびR3の中では、水素、ハロゲンおよび１
〜４個の炭素原子を有するアルキルが好ましい。
置換基R4の中では、メチル、エチル、イソプロピル、
イソブチル、ナトリウムおよびカリウムが好ましい。
置換基R1の中では、特に下記に掲げるものが好まし
い。
シクロペンチル；シクロヘキシル；置換されていない
フェニル基；ハロゲン、トリフルオロメチル；C1〜C4ア
ルキルまたはC1〜C4アルコキシによる置換されたフェニ
ル；チェニル基、特にシクロペンチル、シクロヘキシ
ル、フェニル、４−クロロフェニル、２−クロロフェニ
ル、３−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−フ
ルオロフェニル、４−メチルフェニル、４−フルオロ−
３−メチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニ
ル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフ
ェニル、３−メトキシフェニル、３−メチルフェニル、
3,4,5−トリメトキシフェニル、２−チェニル、３−チ
ェニル、３−エチルフェニル、３−イソプロピルフェニ
ル、３−イソブチルフェニルおよび３−第−ブチルフェ
ニルが好ましい。
置換基R2およびR3の中では、下記のものが好ましい。
即ち、水素、２−メチル−2,4−ジメチル,2−メチル
−４−クロロ、２−クロロ−４−メチル、２−エチル、
２−イソプロピル、２−イソブチル、２−クロロ−,2−
フルオロ−,2−ブロモ、2,4−ジクロロおよび2,4−ジフ
ルオロである。
置換基R4の中では、特にメチル、エチル、ナトリウム
およびカリウムが好ましい。
本発明は、さらに式Ｉ及びIaの化合物の製造方法に関
し、その方法は、 ａ） 式II （式中、R1、R2、R3及びＺは式Ｉについて定義したとお
りであり、ＸはCl、BrまたはＩを示す）を有するホスホ
ニウム塩と、式III （式中R5は塩基や弱酸に対して安定である保護基であ
り、例えば 基である）を有するキラルアルデヒドとを反応させ、式
IV （式中、R1、R2、R3及びＺは式Ｉについて定義したとお
りであり、R5は式IIIについて定義したとおりでありＡ
−Ｂは（−CH＝CH−）基を示す）を生成し、 ｂ） 一般式IVの化合物中のメチルアセタール基を酸加
水分解して式Ｖ （式中、R1、R2、R3及びＺは式Ｉについて定義したとお
りであり、R5は式IIIについて定義したとおりでありＡ
−Ｂは（−CH＝CH−）基を示す）を有するラクトールを
生成し、 ｃ） 一般式Ｖの化合物を酸化して式VI （式中、R1、R2、R3及びＺは式Ｉについて定義したとお
りであり、R5は式IIIについて定義したとおりでありＡ
−Ｂは（−CH＝CH−）基を示す）を有するラクトンを生
成し、 ｄ） 一般式VIの化合物中の保護基R5を除去し、式Ｉ
（式中R1、R2、R3及びＺは式Ｉについて定義したとおり
であり、Ａ−Ｂは（−CH＝CH−）基を示す）の化合物を
生成し、 必要によつては一般式Ｉ（Ａ−Ｂは（−CH＝CH−）基
を示す）の化合物を水素化して一般式Ｉ（Ａ−Ｂは（-C
H2-CH2-）基を示す）の化合物を生成するか、または式I
V、ＶもしくはVIの化合物を水素化して相当する化合物
（Ａ−Ｂは（-CH2-CH2-）基を生成することも可能であ
り、 必要によつてはヒドロキシラクトンＩを相当する遊離
ヒドロキシ酸Iaもしくはそれらの塩に転化するか、また
必要によつては、その遊離ヒドロキシ酸Iaもしくはヒド
ロキシラクトンＩから相当するエステルを調製すること
よりなる。
本発明の方法において出発物質として使用される一般
式IIのホスホニウム塩は、Ｚ＝CH2でR1，R2及びR3が一
般式Ｉについて定義したとおりであるとき、例えば、ア
セトニトリル、トルエンまたは他の同様の溶媒中におけ
る一般式XIII（スキーム１参照） の相当する置換されたベンジルハライドとトリフエニル
ホスフインとの反応により得られる（実施例7a〜7i参
照）置換されたベンジルハライドXIIIの調製のために
は、R1，R2及びR3が一般式Ｉについて定義したとおりで
あるとき、L.A.Walterらによる「J.Heterocycl.Chem.」
14,47（1977）（スキーム１−ルートＡ）に記載された
方法を使用することができる。R1（例えば第１表参照）
によつて、一般式XIII（スキーム１）の化合物の調製の
ためには、合成ルートＢ（実施例１、４、５及び６参
照）を使用することが好都合である。
本発明の方法において出発物質として使用される一般
式IIのホスホニウム塩は、ＺがCH2-CH2でR1、R2及びR3
が一般式Ｉについて定義したとおりであるとき、スキー
ム２に示されるように得られる（実施例８〜11参照）。
本発明の方法において出発物質として使用される式II
Iのキラルアルデヒドは、相当するアルコールを例えばC
rO3により酸化することにより、文献（Yuh Lin,J.R.Fal
ckによる「Tetrahedron Letters」23,4305〜4308（198
2））により公知の方法によつて得られる。
Wittig法（例えばWittig,Haagによる「Chem.Ber.」8
8,1654（1955））による式IIIのキラルアルデヒドと式I
Iのホスホニウム塩との反応によつて、式IVの化合物が
生成するが、好適な具体例は、テトラヒドロフラン、ジ
メチルスルホキサイドまたはDMEのような溶媒中へ式II
のホスホニウム塩を溶解または懸濁し、次いで水素化ナ
トリウム、カリウムｔ−ブチレート、Liエチレートまた
はブチルリチウムのような適当な強塩基によつて相当す
るホスホランを遊離し、その後式IIIのアルデヒドを添
加して反応が、−10℃〜＋50℃において１〜６時間の間
起るようにすることからなる。
これにより主にE/Zオレフインの混合物の形態を成す
式IVの化合物が生成される。
E/Zオレフインの混合物は好適にはクロマトグラフイ
により分離することができる。純粋なＺオレフインはG.
Drefahlによる「Chem.Ber.」94,907（1961）に記載の方
法により、例えばトルエンまたはニトロベンゼンのよう
な溶液中のE/Z混合物を照射することによつても得るこ
とができる。
相当する純粋なＥオレフインはDe Tarらによる「J.Am
er.Chem.Soc.」78,474（1955）に記載された方法によ
り、ヨー素の存在下において溶液中のE/Z混合物を加熱
することにより得ることができる。
式IVの化合物中のメチルアセタール保護基は、好適に
は3:2:2の比率の氷酢酸とテトラヒドロフランと水との
混合物の使用により、＋20〜＋90℃で６〜24時間の酸加
水分解をすることによつて常法によつて選択的に除去す
ることができる。
式VIのラクトンを生成するための式Ｖの化合物の酸化
は、例えば塩化メチレンまたはクロロホルムのような不
活性溶媒中においてCrO3×2Pyr、またはピリジニウムク
ロロクロメートのような酸化剤を使用することにより行
なうことができる。また酸化のための他の方法には、四
塩化炭素中のチオアニソール／Cl2／NEt3との反応また
は−20℃におけるDMSO/塩化オキザリル／NEt3との反応
がある。
式Ｉの化合物の調製のためには、式VIの化合物中の保
護基R5は除去される。これは−10℃〜＋30℃において5N
の塩酸または硫酸のような強酸を使用することにより、
またはフツ素イオンを使用することにより、好適には式
VIの化合物をテトラヒドロフランまたはジエチルエーテ
ル中に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオライド
及び氷酢酸との混合物を加え、０℃〜40℃において１乃
至12時間攪拌することにより行なうことができる。
式Ｉ（Ａ−Ｂは（CH＝CH）基を示す）の化合物は、常
法により好適には温度20°〜40°の範囲で、金属触媒、
好適にはパラジウム、白金、PtO2またはPdO2の存在下に
おいて水素により水素化され、式Ｉ（Ａ−Ｂは-CH2-CH2
-基を示す）の化合物を生成する。この水素化は、テト
ラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール、低分子量の
アルコール、氷酢酸またはクロロホルムのような慣用の
溶媒中で大気下で行うか、または２〜50気圧の高い気圧
下のオートクレーブ中で行うことができる。−CH＝CH−
基の水素化は、式IV、ＶまたはVIの化合物についても行
なうことができる。
得られた式Ｉの化合物は、好適にはクロマトグラフイ
による精製後に、溶媒を蒸発により除くことによる容易
な方法により単離することができる。
式Ｉの化合物は光学的に純粋な形態で得られる。二重
結合（Ａ−Ｂ）＝−CH＝CH−の構造に関しては、E/Z混
合物が得られ、これらはクロマトグラフイにより分離す
ることができ、または合成の全ての段階においてＥ型に
異性化することができる（De Tarらによる「J.Amer.Che
m.Soc.」78,475（1955））。
δ−ラクトンの形態の式Ｉの化合物は、アルカル媒質
中で加水分解して、例えば、メタノールのような低分子
量のアルコール中でまたはジメトキシエタンもしくはTH
Fのようなエーテル中で、好適には水の存在下で、NaOH
もしくはKOHを使用して、ジヒドロキシ酸の相当する塩
を生成することができる。その結果得られたジヒドロキ
シ酸の塩中のアルカリ金属カチオンは、常法によりイオ
ン交換体中で酸性化した後に、所望のカチオンにより置
き換えることができる。このために、例えば、ジヒドロ
キシ酸を例えばポリスチレン／ジビニルベンゼン（(R)A
mberlite CG-150または(R)Dowex-CCR−２）を基本とす
るカチオン交換体が充填されたカラムを通過させる。カ
チオン交換体は、例えば第１、第２または第３アミンに
由来するアンモニウムイオンを有する所望のカチオンが
充填されたものである。所望の塩が溶離液を蒸発させる
ことにより得ることができる。
第１、第２または第３アミンに由来するジヒドロキシ
酸のアンモニウム塩は、アルコール溶液中で遊離ジヒド
ロキシ酸に等モル量の適当なアミンを加え、次いで溶媒
を蒸発させることによつても調製することができる。
δ−ラクトンＩの遊離ジヒドロキシ酸Iaは常法により
例えばジアゾアルカンを使用してエステル化することが
できる。このように、例えば式Ｉ（R1＝Ｈ）の化合物
は、−40〜＋20℃の温度範囲においてジアゾアルカンに
よりエステル化することができ、これは、例えばジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、また
は低分子量アルコール例えばメタノールのような慣用の
溶媒を用いることもできる。得られたエステルは、溶媒
の蒸発により容易な方法によつて単離することもでき、
好適にはクロマトグラフイによつて精製することもでき
る。エスエル化の他の方法としては、適当な溶媒中で、
例えば金属アルコラートまたは金属炭酸塩のような塩基
の存在下で、ジヒドロキシ酸Iaの塩とアルキル化剤とを
反応させる方法がある。適当な金属アルコラートの例と
しては、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート
またはカリウムｔ−ブチラートがあげられる。適当な溶
媒の例としては、例えばメタノールもしくはｔ−ブタノ
ールのようなアルコール類、テトラヒドロフランもしく
は1,2−ジメトキシエタンのようなエーテル類、及び特
にジメチルホルムアミド、ジメチルスルフオキシド、ア
セトニトリルもしくはＮ−メチルピロリドンのような双
極性プロトン溶媒があげられる。例えばメタノール、エ
タノールまたはイソプロパノールのようなアルコールの
過剰量によるエステル交換反応も、ジヒドロキシ酸のエ
ステルの調製に対して適当である。
個々の反応生成物が、次に続く反応段階において使用
し得るような充分に純粋な形態を成していない場合は、
結晶化、またはカラム、薄層、もしくは高速液体クロマ
トグラフイによる精製を行なうことを推奨する。
式IIIのアルデヒドが純粋な鏡像異性体の形態を成し
ていない場合には、鏡像異性の最終生成物の混合物を生
成させて、それを常法により分離することもできる。
実施例に記載されている化合物の他に下記の化合物が
本発明の方法により調製され得る （＋）−Ｅ−6S−〔２−（２−（２−（４−フルオロ
フエニル）エチル）−６−クロロフエニル−エテニル〕
−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−オキ
シラン−２−オン、 （＋）−Ｅ−6S−〔２−（２−（２−（３−トリフル
オロメチルフエニル）エチル）−６−クロロフエニル−
エテニル〕−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ
−2H−ピラン−２−オン、 （＋）−Ｅ−6S−〔２−（２−（２−（３−メトキシ
フエニル）エチル）−６−クロロフエニル−エテニル〕
−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラ
ン−２−オン、 （＋）−Ｅ−6S−〔２−（２−（２−（４−クロロフ
エニル）エチル）−６−クロロフエニル−エテニル〕−
4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン
−２−オン、 （＋）−Ｅ−6S−〔２−（２−（２−（シクロヘキシ
ル）エチル）−６−クロロフエニル−エテニル〕−4R−
ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２
−オン、 （＋）−Ｅ−6S−〔２−（２−（２−（２−メチルフ
エニル）エチル）−６−メチルフエニル−エテニル〕−
4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン
−２−オン、 （＋）−Ｅ−6S−〔２−（２−（２−（４−フルオロ
フエニル）エチル）−4,6−ジメチルフエニル−エテニ
ル〕−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−
ピラン−２−オン、 （＋）−Ｅ−6S−〔２−（２−（２−（４−フルオロ
フエニル）エチル）−4,6−ジクロロフエニル−エテニ
ル〕−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−
ピラン−２−オン、 （＋）−Ｅ−6S−〔２−（２−（２−（４−フルオロ
フエニル）エチル）−4,6−ジフルオロフエニル−エテ
ニル〕−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H
−ピラン−２−オン、 （＋）−Ｅ−6S−〔２−（２−（２−（４−フルオロ
ベンジル）−６−クロロフエニル−エテニル〕−4R−ヒ
ドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−
オン、 （＋）−Ｅ−6S−〔２−（２−（２−（４−フルオロ
ベンジル）−６−フルオロフエニル−エテニル−4R−ヒ
ドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−
オン、 （＋）−Ｅ−6S−〔２−（２−（２−（クロロベンジ
ル）,6−クロロフエニル−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−
テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン、 （＋）−Ｅ−6S−〔２−（２−（２−（２−メチルベ
ンジル）−６−メチルフエニル−エテニル〕−4R−ヒド
ロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オ
ン、 （＋）−Ｅ−6S−〔２−（２−（２−（シクロヘキシ
ルメチル）−６−クロロフエニル−エテニル〕−4R−ヒ
ドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−
オン、 （＋）−Ｅ−6S−〔２−（２−（２−（４−フルオロ
ベンジル）−4,6−ジメチルフエニル−エテニル〕−4R
−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−
２−オン、 （＋）−Ｅ−6S−〔２−（２−（２−（４−クロロベ
ンジル）−4,6−ジフルオロフエニル−エテニル〕−4R
−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−
２−オン、 （＋）−Ｅ−6S−〔２−（２−（２−（４−フルオロ
ベンジル）−4,6−ジクロロフエニル−エテニル〕−4R
−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−
２−オン、 （＋）−Ｅ−6S−〔２−（２−（２−（４−フルオロ
フエニル）エチル）−4,6−ジフルオロフエニル−エチ
ル〕−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−
ピラン−２−オン、 （＋）−Ｅ−6S−〔２−（２−（２−シクロヘキシル
メチル）−６−クロロフエニル−エチル〕−4R−ヒドロ
キシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オ
ン、 （＋）−Ｅ−6S−〔２−（２−（２−（シクロヘキシ
ルメチル）−4,6−ジメチルフエニル−エテニル〕−4R
−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−
２−オン、 （＋）−Ｅ−6S−〔２−（２−（２−（シクロヘキシ
ルメチル）−４−メチル−６−クロロ−フエニル−エテ
ニル〕−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H
−ピラン−２−オン、 （＋）−Ｅ−6S−〔２−（２−（２−（シクロヘキシ
ルメチル）−４−クロロ−６−メチル−フエニル−エテ
ニル〕−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H
−ピラン−２−オン、 （＋）−Ｅ−6S−〔２−（２−（２−（4,4−ジメチ
ルシクロヘキシルメチル）−4,6−ジメチル−エテニ
ル〕−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−
ピラン−２−オン、 （＋）−Ｅ−6S−〔２−（２−（２−（4,4−ジメチ
ルシクロヘキシルメチル）−４−メチル−６−クロロ−
フエニル−エテニル〕−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テ
トラヒドロ−2H−ピラン−２−オン、 （＋）−Ｅ−6S−〔２−（２−（２−（4,4−ジメチ
ルシクロヘキシルメチル）−４−クロロ−６−メチル−
フエニル−エテニル〕−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テ
トラヒドロ−2H−ピラン−２−オン、 （＋）−Ｅ−6S−〔２−（２−（２−（４−フルオロ
ベンジル）−4,6−ジメチルフエニル−エテニル〕−4R
−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−
２−オン、 （＋）−Ｅ−6S−〔２−（２−（２−（４−フルオロ
ベンジル）−4,6−ジクロロフエニル−エテニル〕−4R
−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−
２−オン、 （＋）−Ｅ−6S−〔２−（２−（２−（４−フルオロ
ベンジル）−４−メチル−６−クロロ−フエニル−エテ
ニル〕−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H
−ピラン−２−オン、 （＋）−Ｅ−6S−〔２−（２−（２−（４−フルオロ
ベンジル）−４−クロロ−６−メチル−フエニル−エテ
ニル〕−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H
−ピラン−２−オン。
生物学的アツセイシステム 1.酵素調製におけるHMG-CoA還元酵素活性昼／夜周期を
変化させた後、コレスチルアミン（ Cuemid）を誘導さ
れたラツトの肝臓のミクロソームからの可溶化された酵
素調製においてHMG-CoA還元酵素活性を測定した。使用
した基質は、（S,R）4C−HMG-CoAであり、NADPHの濃度
を再生システムによるインキユベート中において維持し
た。14C−メバロン酸をカラムによる溶離により基質及
び他の生成物（例えば14C−HMG）から除去し、各々の試
料の溶離特性を決定した。決定は相対的阻害作用につい
て行なつたので、一定の封入は省略した。各一連の試験
において、酵素を含まないコントロール、酵素を含有す
る標準混合物、及び最終濃度が10-5乃至10-9Ｍとなるよ
うに生成物を加えられた混合物を一緒に処理した。各数
値は、３つの比較試料からの平均値をとつたものであ
る。生成物を含まない試料と含む試料の間の平均値の相
異の重要性をｔ検定により評定した。
上記した方法を使用して、本発明による化合物につい
て、HMG-CoA還元酵素の阻害に対する下記の数値を決定
した。
2.繊維芽細胞の細胞培養物中のHMG-CoA還元酵素の抑制
または阻害 リポ蛋白質を含まない栄養培地中の繊維芽細胞（Ｌ細
胞）の単層を特定の期間（例えば３時間）の間、適当な
濃度の試験用物質で培養し、その後、その細胞のHMG-Co
A還元酵素活性を、Changらの（「J.Biol.Chem.」256,61
74（1981））方法の修正法により決定した。この目的の
ために、細胞抽出物をD,L−〔3H〕−HMG-CoAにより培養
し、存在するHMG-CoA還元酵素活性の作用によりその細
胞より生成された生成物〔3H〕−メバロン酸を、〔3H〕
−メバロノラクトンに環化した後に、薄層クロマトグラ
フイによつて出発物質より分離し、次いで〔14C〕−メ
バロン酸の内部標準の使用により単位時間内に生成した
〔3H〕−メバロン酸の量を測定し、細胞蛋白質の量との
関係を調べた。特定濃度の試験用生成物を添加すること
によつて見出した細胞培養物中のHMG-CoA還元酵素活性
を、試験用生成物を使用せずに同じ溶媒濃度を用いて同
様に処理した培養物のそれとの関係をパーセンテージで
調べた。
前記した方法を使用することにより、本発明による化
合物についてHMG-CoA還元酵素（HEP-G2細胞中）の阻害
に対する下記の数値を決定した。例えば（IC50（Ｍ）
は、HMG-CoA還元酵素活性の50％阻害をもたらす化合物
の濃度である）。
一般式ＩまたはIaの化合物は、HMG-CoA還元酵素の潜
在的な阻害によつて特徴づけられるコレステロール生合
成の律速酵素である。酵素HMG-CoA還元酵素は天然に広
く存在する。これはHMG-CoAからのメバロン酸の生成に
対して触媒作用を有する。この反応は、コレステロール
生合成において中心的段階をなすものである。（J.R.Sa
bineによる「CRC Series in Enzyme Biology:3−hydrox
y−３−methylglutaryl-Coenzyme-A reductase」CRC Pr
ess Inc.刊、Boca Raten,Florida米国（1983）（ISBN 0
−8493-6551−１）参照）。
高コレステロール濃度は、例えば冠動脈疾患、動脈硬
化等の数多くの病気につながると考えられている。従つ
て、コレステロール濃度の上昇を減少させることは、こ
の種の病気の予防及び治療の助けとなる。
その１つの方法として、内生のコレステロール生合成
の阻害または減少があげられる。HMG-CoA還元酵素の阻
害剤は、早期におけるコレステロール生合成を阻害す
る。
従つて、一般式Ｉ及びIaの化合物は、血中脂質低下剤
として及び動脈硬化的変化の治療及び予防に対して適当
である。
従つて、本発明は、この化合物を基本とする薬学的組
成物及び医薬、特に血中脂質低下剤として及び動脈硬化
的変化の予防に対する医薬としての用途に関する。
血中脂質低下剤または抗動脈硬化剤としての式Ｉまた
はIaの化合物は、１日当り３〜2,500mgの経口投与量
で、好ましくは10〜500mgの投与量範囲で用いられる。
これらの１日当りの投与量は、所望に応じて、２回乃至
４回の単一投与に分けることができ、または調節された
除放形態として投与することができる。投与方法は、患
者のタイプ、年齢、体重、性別及び症状によつて異なつ
ていてもよい。
さらに、コレステロール低下作用は、例えばアニオン
交換樹脂のような胆汁酸と結合する物質とともに、本発
明の化合物を投与することによつて達成される。胆汁酸
の排出が増加すると新しい合成が促され、コレステロー
ルの分解が増進される（M.S.Broun,P.T.Koranen及びJ.
C.Goldsteinによる「Science」212,628（1981）;M.S.Br
own及びJ.C.Goldsteinによる「Spektrum der Wissensch
aft 1985,1,96参照）。
式Ｉ及びIaの本発明による化合物は、遊離酸としてδ
−ラクトンの形態、生理学的に許容し得る無機もしくは
有機塩の形態、またはエステルの形態をとることができ
る。酸、塩またはエステルは、水性溶液；水性懸濁液；
例えばエタノール、エチレングリコールもしくはグリセ
ロールのような１価もしくは多価アルコール酸、トリア
セチン、アルコール／アセトアルデヒドジアセチル混合
物類、例えばひまわり油もしくは魚肝油のような油類、
例えばジエチレングリコールジメチルエーテルのような
エーテル類、例えばポリエチレングリコールのようなポ
リエーテル類中の溶解液または懸濁液；または例えばポ
リビニルピロリドンのようなポリマー性賦形剤の存在下
における固形組成物としての形態として使用することが
できる。
経口で投与可能でかつ慣用の佐剤を含有することので
きる固形組成物の処方は、式Ｉ及びIaの化合物にとつて
は好ましく、それらは慣用方法によつて調製される。
錠剤、コーテイングされた錠剤またはカプセルは、経
口投与用の処方に対して特に適当である。１日当りの単
位投与量は、有効成分を10〜500mg含有することが好ま
しい。
式II、III、IV、Ｖ及びVIの化合物は新規化合物であ
つて、式Ｉの化合物の調製に対する有用な中間体であ
る。従つて、本発明は、これらの化合物及びそれらの製
法にも関する。
出発化合物IIの調製 （スキーム１、Ｚ＝-CH2-） 実施例 １ 一般式IXの化合物の調製のための一般的方法 （L.A.Walterらによる「J.Heterocyc1.Chem.」14,47（1
977）参照）。
実施例 1a （R2及びR3＝Ｈ、R1＝２−チエニル） （２−チエニル）−２−（メトキシメチル）フエニルメ
タノールIXa エーテル塩酸によつてエツチングされ、その後完全に
乾燥したマグネシウム屑6.34g（0.26モル）にヨー素の
１結晶を加え、その混合物を無水THF60mlで被覆した。
無水THF500ml中２−メトキシメチルブロモベンゼン
（２−ブロモベンジルメチルエーテルVII）50g（0.25モ
ル）をゆつくりと滴加した。グリニヤール反応が終了し
た後に、無水THF200ml中２−チオフエネンカルボアルデ
ヒドVIII27.9g（0.25モル）を50℃においてゆつくり滴
加した。次いでこの混合物を２時間還流温度まで加熱し
た。その後テトラヒドロフランを真空下の蒸留により除
去した。有機相を合わせ、MgSO4により乾燥し過して
真空下で蒸発した。
収率:60g IXaの理論値の76％ Rf＝0.42移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル1:1 実施例 1b〜1i 化合物IXb〜IXiを実施例Iaにおいて記載した方法と同
様の方法によつて調製した（第１表参照）。
実施例 ２ 一般式Ｘの化合物の調製ルートＡ 実施例 2a （R2及びR3＝Ｈ、R1＝２−チエニル） ２−チエニル−２−（メトキシメチル）フエニル−ケト
ンXa ２−（チエニル）−２−（メトキシメチル）フエニル
メタノール（実施例1a）46g（0.2モル）をジオキサン38
0ml及びH2O 572ml中でKOH 5.72gを加えながら溶解し、
その溶液を40℃に加熱した。この混合物を攪拌しながら
過マンガン酸ナトリウム24.94g（0.157モル）を小区分
ごとに各々が脱色するのを待つて、添加した。添加が終
了した後に、混合物を90℃において45分間さらに攪拌し
た。その後冷却してエーテル200mlで４回抽出した。有
機相を合わせてH2Oにより洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真
空下で濃縮し、次いでシクロヘキサン／酢酸エチル1:1
を使用してシリカゲルを会して過した。
収率:34g Xaの理論値の74％ Rf＝0.57移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル1:1 実施例 2c、2d、2e、2g及び2h 化合物Xc、Xd、Xe、Xg及びXhを実施例2a（第１表参
照）に記載の方法と同様の方法で調製した。
実施例 ３ 一般式XIIの化合物の調製ルートＡ 実施例 3a （R2及びR3＝Ｈ、R1＝２−チエニル） ２−メトキシメチル−（２−チエニル）ベンゼンXIIa ２−チエニル２−（メトキシメチル）フエニルケトン
（実施例2a）34g（0.146モル）をKOH 41.1gとともにリ
エチレングリコール232ml中に溶解した。その後、91％
の濃度のヒドラジン24.68mlを加えて、その混合物を攪
拌しながら100℃において１時間及び180℃において５時
間加熱した。次いでその混合物を冷却させ氷水400mlを
加えて、混合物をエーテル250mlで４回抽出した。合わ
されたエーテル相を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥して真
空下で濃縮した。残留物をシクロヘキサン／酢酸エチル
9:1を用いてSiO2を介して過した。
収率:20g XIIaの（理論値の60％） Rf＝0.61 移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル4:1 実施例 3c、3d及び3e 化合物XIIc、XIId、及びXIIeを実施例3aに記載の方法
と同様の方法で調製した（第１表参照）。
実施例 ４ 一般式XIの化合物の調製ルートＢ 実施例 4g （R1＝3,4,5−トリメトキシフエニル、R2及びR3＝Ｈ） （２−メトキシメチル）フエニル−（3,4,5−トリメト
キシ）フエニル−アセチル−オキシメタンXIg 無水CH2Cl2 230ml中に溶解した（２−メトキシ−メチ
ル）フエニル−（3,4,5−トリメトキシ）フエニルメタ
ノール（実施例1g）23g（0.072モル）へ、無水ピリジン
34.9g（0.43モル）を窒素下で加えた。次いで氷中で冷
却しながら、塩化アセチル10.17ml（0.144モル）を3/4
時間中滴加した。混合物をその後1/2時間攪拌した。反
応混合物を氷中に注加し、CH2Cl2によつて抽出した。有
機相を濃縮した。この残存物へトルエンを残存物の３倍
量加え、ピリジンの残存物を共沸蒸留によつて除去し
た。次いで生成物を高真空下で乾燥させた。
収率:26.0g XIgの（理論値の〜100％） Rf＝0.45 移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル1:1 実施例 4b、4c、4e、4f、4h及び4i 化合物XIb、XIc、XIe、XIf、XIh及びXIiを実施例4gに
記載の方法と同様の方法で調製した（第１表参照）。
実施例 ５ 一般式XIIの化合物の調製ルートＢ 実施例 5g （R1＝3,4,5−トリメトキシフエニル、R2及びR3＝Ｈ） ２−メトキシメチル−（3,4,5−トリメトキシ）ベンジ
ルベンゼンXIIg パラジウム／バリウム硫酸6gを無水MeOH 200g中で予
め水素化した。その後（２−メトキシメチル）フエニル
−（3,4,5−トリメトキシ）フエニル−アセチル−オキ
シメタン（実施例4g）26g（0.072モル）と酢酸ナトリウ
ム5.92g（0.072モル）とを加え水素化した。２時間後に
H2の取り込みが終了した。
窒素雰囲気下で、シリカゲルの精製層を有するフイルタ
ーを介して吸引過により活性炭を除去した。
液を真空下で濃縮し、シクロヘキサン／酢酸エチル
9:1を使用してシリカゲルを介して残存物を過した。
収率:21g XIIgの理論値の96.3％ Rf＝0.50 移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル1:1 実施例 5b、5c、5f、5h及び5i 化合物XIIb、XIIc、XIIf、XIIh及びXIIiを実施例5gに
記載の方法と同様の方法で調製した（第１表参照）。
実施例 ６ 一般式XIIIの化合物の調製 実施例 6a ２−テニルベンジルブロマイドXIIIa （R1＝２−チエニル、R2及びR3＝Ｈ） ２−メトキシメチル−（２−テニル）ベンゼン（実施
例3a）13g（0.059モル）を48％濃度の水性臭化水素酸13
0ml中に溶解し、その溶液を還流温度下で３時間攪拌し
た。冷却後にトルエン200mlを加え、混合物を激しく攪
拌した。トルエン相を分離し、水性相をトルエンにより
２回抽出した。合わされた有機相を等量の氷水、等量の
飽和NaHCO3溶液、及び等量の飽和NaCl溶液により洗浄
し、その後MgSO4により乾燥させ真空下で濃縮した。残
存物をシクロヘキサン／酢酸エチル9:1を使用してシリ
カゲルを介して過した。
収率:15g XIIIaの（理論値の94.3％） Rf＝0.63 移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル4:1 実施例 6b〜6i 化合物XIIIb〜XIIIiを実施例6aに記載の方法と同様の
方法により調製した（第１表参照）。
実施例 ７ 一般式IIの化合物（Ｚ＝CH2）の調製 実施例 7a ２−テニルベンジルトリフエニルホスホニウムブロマイ
ドIIa （R1＝２−チエニル、Ｚ＝CH2、R2及びR3＝Ｈ） ２−テニルベンジルブロマイド（実施例6a）15g（0.0
56モル）を無水トルエン/150ml中に溶解し、トリフエニ
ルホフフイン16.18g（0.062モル）を加え、混合物を還
流温度に３時間加熱した。冷却後に、生成した結晶のペ
ーストを、吸引ロートを介する過により除去した。フ
イルター上の残存物をその後３倍量のトルエン及び２倍
量のジイソプロピルエーテルにより洗浄して、結晶を真
空内で100℃において乾燥した。
収率:24g IIaの（理論値の94％） C30H20PSBr MW:529.48 m.p.232〜34℃ 実施例 7b〜7o 化合物IIb〜IIo（Ｚ＝CH2）を実施例7aに記載の方法
と同様の方法により調製した（第２表参照）。
出発化合物IIの調製（スキーム２、Ｚ＝-CH2-CH2-） 実施例 ８ 一般式XV（第３表）のホスホニウム塩の調製（第３表） 実施例 8g ４−フルオロフエニルトリフエニルホスホニウムブロマ
イド （R1＝４−フルオロフエニル、Ｘ＝Br）XVg アセトニトリル400ml中４−フルオロベンジルブロマ
イド（XIV、R1＝４−フルオロフエニル、Ｘ＝Br）98.6g
（0.52モル）及びトリフエニルホスフイン136.7g（0.52
モル）を還流温度下で６時間煮沸した。冷却後、混合物
を真空下で２分の１の容量になるまで濃縮し、氷浴下で
冷却して、分離された結晶を吸引によつて別し、冷た
いアセトニトリル及びジエチルエーテルにより洗浄し
た。結晶を真空下で100℃において完全に乾燥した。
収率:XVgの白色結晶223g（理論値の95％） 融点 314℃ 実施例 8a〜8k 第３表に掲げられている全ての式XVa〜XVkのホスホニ
ウム塩を実施例8gに記載された方法によつて調製した。
出発物質として使用する有機ハロゲン化合物XIV（Ｘ＝B
rまたはCl）は周知の化合物である。
実施例 ９ 一般式XVIIの置換されたベンジルハライドの調製（第４
表） 実施例 9g ２−（２−（４−フルオロフエニル）エテニル）ベンジ
ルブロマイド（R1＝４−フルオロフエニル、Ｘ＝Cl）XV
IIg ４−フルオロフエニルトリフエニルホスホニウムブロ
マイド72.14g（0.16モル）を窒素雰囲気、０℃において
無水テトラヒドロフラン（300ml）中に懸濁した。この
温度において、ヘキサン中BuLi 101ml（0.16モル）を滴
加した。その結果深赤色のホスホラスイリドが生成し
た。この混合物をさらに約15分間攪拌してその後無水TH
F20ml中に溶解した（G.Dreyjahl及びG.Pltnerによる
「Chem.Ber.」94、907（1961）に記載の方法により調製
された）ｏ−クロロメチル−ベンズアルデヒドXVI27.21
g（0.16＋0.016モル）を30分間以内で滴加した。その後
混合物を約１時間攪拌して、テトラヒドロフランを真空
下で除去し、残存物をペンタン500mlとH2O 300mlの混合
物により数回抽出した。合わされたペンタン抽出物をMg
SO4により乾燥し濃縮した。活性炭を残留物に加え混合
し、再びエーテル（300ml）により抽出した。エーテル
抽出物を分離して冷蔵庫に一晩中貯蔵した。エーテルを
不溶物からデカンテーシヨンにより除き、過し真空下
で濃縮した。淡黄色の油状物が残つた。
収率:37.47gXVIIgの（理論値の95％） Rf＝0.5（E/Z混合物） 移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル＝4:1 実施例 9a〜9d 第４表に示される一般式XVIIa〜XVIIpの全ての置換さ
れたベンジルハライドを実施例9gに示される方法で調製
した。
実施例 10 一般式XVIIIのホスホニウム塩の調製（第５表） 実施例 10g ２−（２−（４−フルオロフエニル）エテニル）ベンジ
ルトリフエニルホスホニウムブロマイド（R1＝４−フル
オロフエニル、Ｘ＝Cl）XVIIIg ２−（２−（４−フルオロフエニル）エテニル）ベンジ
ルブロマイド（実施例9g）37.47g（0.15モル）をトリフ
エニルホスフイン39.3g（0.15モル）とともにキシレン2
20ml中に溶解し、その溶液を還流温度下で約３〜６時間
加熱した。約1/2時間後、不溶性の生成されたホスフオ
ニウム塩が分離し始めた。反応が進行した後に、CH3OH
／CH2Cl2＝1/1を使用するシリカゲルプレート上の薄層
クロマトグラフイによる処理をした。
反応終了後、混合物を冷却し、固形の塩を吸引により
別しジエチルエーテルにより洗浄し真空下で150℃に
おいて乾燥した。
収率:XVIIIgの白色結晶48.3g（理論値の63％） 融点225℃ 実施例 10a〜10p 第５表に示される全ての式XVIIIa〜XVIIIpのホスホニ
ウム塩を実施例10gに示される方法により調製した。
実施例 11 一般式II（Ｚ＝CH2-CH2-）、第６表のホスホニウム塩の
調製 実施例 11g（R1＝４−フルオロフエニル、Ｘ＝Cl、Ｚ
＝CH2-CH2） ２−（２−（４−フルオロフエニル）エチル）ベンジル
トリフエニルホスホニウムブロマイドIIg ２−（２−（４−フルオロフエニル）エテニル）ベン
ジルトリフエニルホスホニウムブロマイド（実施例10
g）24.08g（0.05モル）を無水メタノール300ml中に溶解
し、次いで窒素下でパラジウム／獣炭10％ 5gを加え、H
2の取り込みが理論値（H20.05モル）になるまで、振盪
容器中で約３時間水素化を行なつた。混合物をシリカゲ
ルの精製層を有する過装置により過し、その後メタ
ノールにより洗浄した。液を真空下で濃縮した。残存
する油状物をイソプロパノール50ml中に溶解し、ホスホ
ニウム塩をジエチルエーテルを加えることによつて沈殿
させ、吸引により別し、次いで真空下で150℃におい
て乾燥した。
収率:IIg（Ｚ＝CH2-CH2）の白色結晶23.3g（理論値の91
％） 融点＞159℃ 実施例 11a〜11p 第６表に掲げる全ての式IIa〜IIp（Ｚ＝CH2-CH2-）の
ホスホニウム塩を実施例11gに記載の方法により調製し
た。
キラルアルデヒドIIIの調製 実施例 12 6S−ホルミル−4R−（ｔ−ブチルジフエニル）シリルオ
キシ−２−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピ
ラン、III 光学的活性「コンパクテイン（Compactin）アルコー
ル」（（＋）6S−ヒドロキシメチル−4R−（ｔ−ブチル
ジフエニル）シリルオキシ−２−メトキシ−3,4,5,6−
テトラヒドロ−2H−ピラン（Yuh-Ling Yang及びJ.R.Fal
ckによる「Tetrahedron Letters」Vol.23,4305（1982）
の方法により調製）10g（24.96ミリモル）を０℃におい
て調製した無水CH2Cl2 965ml中の三酸化クロミウム25g
（0.125モル）及び無水ピリジン39.5g（0.5モル）の攪
拌された混合物へ30分以内で室温において滴加し、その
混合物をさらに30分間攪拌した。その後フラスコに内容
物をシリカゲルの精製層を通じてすばやく吸引過し
た。清澄な液を真空下で濃縮した。
収率:IIIを9.46g（理論値の95％） Rf＝0.10 移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル＝4:1C23H30SiO4
（398.6）1 H NMR,60MHz:−CH＝Ｏ δ＝9.65ppm in CDCl3 -OCH3 δ＝3.5 ppm 最終生成物Ｉ及びIaの調製 実施例 13 E/Z 異性体 6S−〔２−（２−（２−（４−フルオロフエニル）エチ
ル）フエニル）エテニル〕−4R−（ｔ−ブチルジフエニ
ル）シリルオキシ−２−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒ
ドロ−2H−ピラン、IVg（第７表） （R1＝４−フルオロフエニル、R2及びR3＝Ｈ、 ２−（２−（４−フルオロフエニル）エチル）ベンジ
ルトリフエニルホスホニウムブロマイド（実施例11g）
7.9g（15.5モル）を10℃高真空下で乾燥し、湿分を除去
しながら無水THF67ml中に懸濁した。０℃において、ヘ
キサン中ブチルリチウム9.7ml（15.5ミリモル）を滴加
した。その混合物を０℃において約30分間攪拌した。そ
の後、同様に０℃において、無水テトラヒドロフラン15
ml中6S−ホルミル−4R（ｔ−ブチルジフエニル）シリル
オキシ−２−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−
ピラン（実施例12）6.12g（15.35ミリモル）を滴加し
た。室温において１時間攪拌した後、真空下の蒸発によ
りTHFを除去し、残存物を酢酸エチル中で取り出し、溶
液を水により数回抽出し、MgSO4上で乾燥させ、過及
び濃縮した。残留物をシクロヘキサン／酢酸エチル40:1
を使用するシリカゲルカラム（例えばMerck Lobar サ
イズＣ）上のクロマトグラフイにより純粋なＥ及びＺに
分画した。
収率：第１フラクシヨン 45〜230 ＝Ｅ異性体4.0g 第２フラクシヨン231〜280 ＝Ｚ異性体2.1g 淡色の油状物6.1g XVg（理論値の68％） IVgのＥ異性体:Rf＝0.64 シクロヘキサン／酢酸エチル4:1 NMR CDCl3中δ値（ppm）： 1.1（s,9H）C(CH3)3、1.2〜1.9（m,4H）CH2、2.8〜3.
0（m,4H）CH2CH2、3.58（s,3H）OCH3、4.3〜4.35（m,1
H）＞CH−OSi、4.65〜4.85（m,1H）＞CHOCH3、4.97（d
d,1H）＞CHOCO、6.12（dd,J＝16Hz,1H）−CH＝、6.85
（d,J＝16Hz,1H）−CH＝、7.0〜7.8（m,8H）芳香族性プ
ロトン（aromat.prot）。
IVgのＺ異性体:Rf＝0.56 シクロヘキサン／酢酸エチル＝4:1 NMR CDCl3中δ値（ppm）： 0.95（s,9H）C(CH3)3、1.2〜1.9（m,4H）CH2、2.7〜
2.8（m,4H）CH2CH2、3.45（s,3H）OCH3、4.2〜4.3（m,1
H）＞CH−OSi、4.65〜4.85（m,1H）＞CHOCH3、4.75（d
d,1H）＞CHOCO、5.8（dd,J＝10Hz,1H）−CH＝、6.65
（d,J＝10Hz,1H）−CH＝、7.05〜7.8（m,8H）芳香族性
プロトン。
実施例 13a〜13r 化合物IVgについて実施例13に記載した方法と同様の
方法によつて、アルデヒドIII（実施例12）及びホスホ
ニウム塩II（第６表）より化合物IVa〜IVi（第７表、Ｚ
＝CH2CH2-）を調製し、化合物IVj〜IVr（第７表、Ｚ＝C
H2）をアルデヒドIII（実施例12）及びホスホニウム塩I
I（第２表）より調製した。
実施例 14 E/Z異性体 6S−〔２−（２−（２−（４−フルオロフエニル）エチ
ル）フエニル）エテニル〕−4R−（ｔ−ブチルジフエニ
ル）シリルオキシ−２−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラ
ヒドロ−2H−ピランVg（第８表）（R1＝４−フルオロフ
エニル、R2及びR3＝Ｈ、 Ｚ＝(CH2)2) 化合物IVg（実施例13g）3.7g（6.4ミリモル）をテト
ラヒドロフラン13ml中に溶解し、その後水13mlと氷酢酸
19mlを加えた。混合物を70℃で約５時間攪拌し、テトラ
ヒドロフランを真空下で除去し、トルエン30mlを残留物
に加え、氷酢酸の残存物の共沸除去のために、混合物を
再び真空下で濃縮した。
収率:Vg 3.6g（理論値の98％） C37H41O3SiF MW＝580 Rf＝0.35 Ｅ異性体 Rf＝0.25 Ｚ異性体 移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル4:1 実施例 14a〜14r 実施例14においてVgについて記載した方法と同様の方
法により、化合物Va〜Vr（第８表）を調製した。出発物
質として純粋なＥもしくはＺ異性体またはE/Z異性体の
混合物としての形態をなす相当する化合物IVa〜IVr（第
７表）を用いてもよい。
実施例 15 E/Z異性体 6S−〔２−（２−（２−（４−フルオロフエニル）エチ
ル）フエニル）エテニル〕−4R−（ｔ−ブチルジフエニ
ル）シリルオキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラ
ン−２−オンVIg（第９表）（R1＝４−フルオロフエニ
ル、R2及びR3＝Ｈ、 Ｚ＝(CH2)2) 三酸化クロム2.88g（28.8ミリモル）を無水塩化メチ
レン306ml中に入れ、細粉の浮遊が得られるまで０℃に
おいて攪拌した。その後無水塩化メチレン10ml中無水ピ
リジン4.55g（57.6ミリモル）を滴加した。橙黄色の溶
液を20分間攪拌した。
次いで、無水塩化メチレン10ml中に溶解した化合物Vg
（実施例14）1.67g（2.88ミリモル）を滴加した。混合
物をその後室温において30分間攪拌した。
反応溶液をシリカゲルとMgSO4の精製層を通して吸引
過し、液を真空下で濃縮した。
収率:VIgの（E/Z異性体）1.52g（理論値の92％） C37H39O3FSi MW＝578 Rf＝0.33 Ｅ異性体 Rf＝0.28 Ｚ異性体 移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル4:1 化合物VIgの純粋なＥ（trans）異性体を調製するため
に、VIgのE/Z異性体の混合物0.52gをトルエン10mlに溶
解し、ヨー素52mgを加え、次いで混合物を還流温度まで
48時間加熱した。真空下でトルエンを除去し、シリカゲ
ルを通して残留物を過した後（移動相：シクロヘキサ
ン／酢酸エチル＝4:1）、Ｅ異性体VIgが得られた。
収率:0.48g IVg E異性体（理論値の93％）Rf＝0.33（シ
クロヘキサン／酢酸エチル4:1） 1H NMR,270 MHz,δ値（ppm）:1.1（s,9H）C(CH3)3;1.
5〜2.7（m,4H）CH2;2.75〜3.0（m,4H）CH2CH2;4.3〜4.4
（m,1H）、＞CHOSi;5.35〜5.45（m,1H）＞CHOCO;6.0（d
d,J＝16H2,1H）−CH＝;6.85（d,J＝16Hz,1H）−CH＝;6.
9〜7.7（m,8H）芳香族性プロトン 実施例 15a〜15r 化合物VIgについて実施例15において記載した方法と
同様の方法によつて、化合物VIa〜VIr（第９表）を調製
した。出発物質として純粋なＥ若しくはＺ異性体または
E/Z異性体混合物の形態をなす相当する化合物Va〜Vr
（第８表）を使用することもできる。ヨー素の存在下に
おけるE/Z異性体混合物の異性化またはクロマトグラフ
イによる分離によつて、前記したように純粋なＥ異性体
が容易に得られた。
実施例 16 一般式Ｉの光学的に純粋な化合物の調製 （＋）−Ｅ−6S−〔２−（２−（２−（４−フルオロフ
エニル）エチル）フエニル）エテニル〕−4R−ヒドロキ
シ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オンIg
（第10表） （R1＝４−フルオロフエニル、R2及びR3＝Ｈ、Ａ−Ｂ＝
CH＝CH、Ｚ＝CH2CH2 氷酢酸0.1ml（1.7ミリモル）及びテトラブチルアンモ
ニウムフルオライド．3H2O 0.39g（1.24ミリモル）を化
合物VIg（Ｅ異性体）（実施例15g）0.48（0.83ミリモ
ル）に加えた。混合物を20℃において約５時間攪拌し
た。その後溶媒を真空下で除去し、残存物をジエチルエ
ーテル中で取り出した。有機相を水で１回、飽和NaHCO3
溶液で１回抽出し、その後MgSO4上で乾燥し、過及び
真空下で濃縮した。シクロヘキサン／酢酸エチル＝1:1
を用いる。
シリカゲルカラム（例えばMerck Lobar ）上のクロ
マトグラフイを使用した。
収率:Ig 0.26g（理論値の92.1％） C21H21O3F MW:340 Rf＝0.22（シクロヘキサン／酢酸エチル1:1） 1H NMR270 MHz,δ値（ppm）（第10表参照）無水メタ
ノール中の施光度〔α〕CH3OH＝21.5° 実施例 16a〜16ae 化合物Igについて実施例16において説明した方法と同
様の方法により、化合物Ｉ（第10表）を調製した。
第10表に掲げられた最終生成物の前駆体が各種文献に
記載されていない場合でも、それらは前記した実施例に
説明した方法と同様の方法によつて得られた。
実施例 17 （＋）−6S−〔２−（２−（２−（４−フルオロフエニ
ル）エチル）フエニル）エテニル〕−4R−ヒドロキシ−
3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オンＩ′ｇ
（第11表） （R1＝４−フルオロフエニル、R2及びR3＝Ｈ、Ａ−Ｂ＝
CH2-CH2、Ｚ＝CH2-CH2） 10％のPd/C 1gを振盪容器内において無水CH3OH 20ml
中で予め水素化した。次いで無水MeOH 10ml中に溶解し
た化合物Ig（実施例16）0.13g（0.38ミリモル）を加え
た。室温において水素化を行なつた。H2（109。）10ml
を取り込んだ後、水素化を停止し、触媒を吸引過によ
り除去し、液を真空下で濃縮した。
収率:I′ｇ（Ａ−Ｂ＝CH2-CH2）0.12g（理論値の93％）
Rf＝0.12（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル1:1） 1H NMR270 MHzδ値（ppm）（第11表参照） 実施例 17a〜17k 化合物Ｉ′ｇについて実施例17において説明した方法
と同様の方法により、化合物Ｉ（Ａ−Ｂ＝−CH＝CH−）
を水素化して化合物Ｉ′（Ａ−Ｂ＝CH2CH2）を生成する
ことができた（第11表参照）。
実施例 18 一般式Iaの化合物の遊離ジヒドロキシ酸の塩類の調製 （＋）−（Ｅ）−（3R,5S）−７〔２−（２−（４−フ
ルオロフエニル）エチル）フエニル〕−3,5−ジヒドロ
キシ−６−ヘプテン酸カリウム塩 Ｚ＝CH2-CH2、R2及びR3＝Ｈ、R4＝Ｋ 、Ａ−Ｂ＝−CH
＝CH−） 化合物Ig（実施例16）0.1gを無水エタノール5ml中に
溶解した。エタノール中KOHの0.1モル溶液2.9mlを室温
においてこの溶液に加えた。約３時間後、エステルは薄
層クロマトグラフイ（移動相シクロヘキサン／酢酸エチ
ル1:1）上に残存していなかつた。エタノール性溶液を
真空下で濃縮した。残存物は 収率:K塩の白色結晶102mg IR:C＝O band 1610/1580cm-1 実施理18に記載の方法と同様の方法により一般式Iaの
化合物の適当な遊離ジヒドロキシ酸のカリウム塩を調製
することができる。
実施例 19 一般式Iaの遊離ジヒドロキシ酸のメチルエステルの調製 メチル（＋）−（Ｅ）−（3R,5S）−７〔２−（２−
（４−フルオロフエニル）エチル）−フエニル〕−3,5
−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸 Ｚ＝CH2-CH2、R2及びR3＝Ｈ、R4＝CH3、Ａ−Ｂ＝−CH＝
CH−） 化合物Ig（実施例16）0.4gを無水MeOH10ml中に溶解し
た。無水MeOH中NaOCH3の0.1mol溶液1.3mlを室温におい
てこの溶液に加え、その混合物を約１時間攪拌した。そ
の後真空下で溶媒を除去し、残留物を水中で取り出し、
pHを０℃において７に調製し、溶液を酢酸エチルにより
すばやく抽出し、その抽出物をMgSO4により乾燥し、
過し、溶媒を真空下で除去した。標記化合物が残存し
た。
収率：メチルエステル0.38g Rf＝0.18（位相相：シクロヘキサン／酢酸エチル1:1）1
H NMR 60MHzδ値（ppm） 3.65（s,3H）-OCH3 実施例19に記載の方法と同様の方法により一般式Iaの
遊離ジヒドロキシ酸のメチルエステルを調製することが
できる。メタノールを他のアルコール（R4−OH）により
置換することによつて、他の相当するエステル（Ia（R4
＝C2H5）、ｉ−C3H7、ベンジル等）を容易に調製するこ
とができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 69/732 Ｚ 9546−4Ｈ 69/734 Ｂ 9546−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 309/30 Ｄ 333/24 409/10 ３０９ (72)発明者 ハンス−ヘルマン・ラウ ドイツ連邦共和国デー−6232バートゾーデ ン・アム・タウヌス．カスターニエンハイ ン29 (72)発明者 ギユンター・ヴエス ドイツ連邦共和国デー−6455エアレンゼ ー．ハインシユトラーセ35

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉまたは式Ia （式中 Ａ−Ｂは、式−CH＝CH−または-CH2-CH2の基を示し、 Ｚは、-CH2−または-CH2-CH2-基を示し、 R1は、３〜７個の炭素原子を有し場合によっては１また
    は２個のメチル基で置換される脂環式炭化水素基を示す
    か、ハロゲン、トリフルオロメチルまたは各々１〜６個
    の炭素原子を有するアルキルもしくはアルコキシによっ
    て環が１〜３回置換され得るフェニル基を示すか、また
    はチエニル基を示し、 R2及びR3は、水素、ハロゲンまたは１〜６個の炭素原子
    を有するアルキルを示し、 R4は、直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C5アルキル基またはア
    ルカリ金属を示す） で示される３−デメチルメバロン酸誘導体。
  2. 【請求項２】式Ｉ及び式Iaにおいて、 R1は、１または２個のメチル基で置換され得るシクロペ
    ンチルもしくはシクロヘキシルを示すか、ハロゲン、ト
    リフルオロメチルまたは各々１〜４個の炭素原子を有す
    るアルキルもしくはアルコキシによって環が１〜３回置
    換され得るフェニル基を示すか、またはチエニル基を示
    し、 R2及びR3は、水素、ハロゲンまたは１〜４個の炭素原子
    を有するアルキルを示し、 R4は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ナ
    トリウムまたはカリウムを示す特許請求の範囲第１項に
    記載の化合物。
  3. 【請求項３】式Ｉ及び式Iaにおいて、 R1は、シクロペンチル、シクロヘキシル、置換されてい
    ないフェニル基またはハロゲン、トリフルオロメチル、
    C1〜C4アルキルもしくはC1〜C4アルコキシによって置換
    されたフェニルを示すか、またはチエニル基を示し、 R2及びR3が、水素、２−メチル、2,4−ジメチル、２−
    メチル−４−クロロ、２−クロロ−４−メチル、２−エ
    チル、２−イソプロピル、２−イソブチル、２−クロロ
    −、２−フルオロ−、２−ブロモ、2,4−ジクロロまた
    は2,4−ジフルオロを示し、 R4は、メチル、エチル、ナトリウムまたはカリウムを示
    す特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  4. 【請求項４】式Ｉまたは式Ia （式中 Ａ−Ｂは、式−CH＝CH−または-CH2-CH2の基を示し、 Ｚは、-CH2−または-CH2-CH2-基を示し、 R1は、３〜７個の炭素原子を有し場合によっては１また
    は２個のメチル基で置換される脂環式炭化水素基を示す
    か、ハロゲン、トリフルオロメチルまたは各々１〜６個
    の炭素原子を有するアルキルもしくはアルコキシによっ
    て環が１〜３回置換され得るフェニル基を示すか、また
    はチエニル基を示し、 R2及びR3は、水素、ハロゲンまたは１〜６個の炭素原子
    を有するアルキルを示し、 R4は、直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C5アルキル基またはア
    ルカリ金属を示す） で示される３−デメチルメバロン酸誘導体の製法であっ
    て、 ａ） 式II （式中R1、R2、R3及びＺは式Ｉについて定義したとおり
    であり、ＸはCl、BrまたはＩを示す）で示されるホスホ
    ニウム塩と、式III （式中R5は塩基及び弱酸に対して安定な保護基を示す）
    で示されるキラルアルデヒドを反応させて、式IV 〔式中、R1、R2、R3及びＺは式Ｉにおける定義のとおり
    であって、R5は式IIIにおける定義のとおりである（及
    びＡ−Ｂは（−CH＝CH−）基を示す）〕で示される化合
    物を生成し、 ｂ） 式IVで示される化合物中のメチルアセタール基を
    酸加水分解して式Ｖ 〔式中R1、R2、R3及びＺは式Ｉについて定義したとおり
    であり、R5は式IIIについて定義したとおりである（及
    びＡ−Ｂは（−CH＝CH−）基を示す）〕で示されるラク
    トールを生成し、 ｃ） 式Ｖで示される化合物を酸化して式VI 〔式中、R1、R2、R3及びＺは式Ｉにおける定義のとおり
    であり、R5は式IIIにおける定義のとおりである（及び
    Ａ−Ｂは（−CH＝CH−）基を示す）〕で示されるラクト
    ンを生成し、 ｄ） 式VIで示される化合物中の保護基R5は除去して、
    式Ｉ〔式中R1、R2、R3及びＺは式Ｉについて定義したと
    おりであり、Ａ−Ｂは（−CH＝CH−）基を示す〕で示さ
    れる化合物を生成し、 必要によっては、一般式Ｉ（式中Ａ−Ｂは（−CH＝CH
    −）基を示す）の化合物を水素化して一般式Ｉ（式中Ａ
    −Ｂは（-CH2-CH2-）基を示す）の化合物を生成するか
    または式IV、ＶまたはVIの化合物を水素化して相当する
    化合物（式中、Ａ−Ｂは（-CH2-CH2-）基を示す）の化
    合物を生成することもでき、 必要によっては、ヒドロキシラクトンＩを相当する遊離
    ヒドロキシ酸Iaまたはその塩に転化し、または必要によ
    っては遊離ヒドロキシ酸IaまたはヒドロキシラクトンＩ
    から相当するエステルを調製することよりなることを特
    徴とする方法。
  5. 【請求項５】式Ｉ （式中 Ａ−Ｂは、式−CH＝CH−の基を示し、 Ｚは、-CH2−または-CH2-CH2-基を示し、 R1は、３〜７個の炭素原子を有する脂環式炭化水素基ま
    たはフェニル基を示し、 R2及びR3は、水素、ハロゲンまたは１〜６個の炭素原子
    を有するアルキルを示す） で示される３−デメチルメバロン酸誘導体を含有する動
    脈硬化症及び高コレステロール血症の予防及び治療薬と
    しての医薬。
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