JPH0830027B2 - 3−デメチルメバロン酸誘導体 - Google Patents
3−デメチルメバロン酸誘導体Info
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Description
【発明の詳細な説明】 3−ヒドロキシ−3−メチルグルタル酸(HMG)及び
メバロン酸の誘導体については、コレステロール生合成
の阻害剤として、文献により公知である。(M.T.Boots
らによる「J.Pharm.Sci.」69,306(1980),F.M.Singer
らによる「Proc.Soc.Exper.Biol.Med.〕102,370(195
9)及びH.Feresによる「Tetrahedron Lett.」24,3769
(1983))。3−ヒドロキシ−3−メチルグルタン酸自
体は、ラツト及び人体実験において著しいコレステロー
ル低下作用を示している(Z.Begによる「Experimenti
a」23,380(1967),「ibid」24,15(1968),P.J.Lupie
nらによる「Lancet」1978,1,283)。
メバロン酸の誘導体については、コレステロール生合成
の阻害剤として、文献により公知である。(M.T.Boots
らによる「J.Pharm.Sci.」69,306(1980),F.M.Singer
らによる「Proc.Soc.Exper.Biol.Med.〕102,370(195
9)及びH.Feresによる「Tetrahedron Lett.」24,3769
(1983))。3−ヒドロキシ−3−メチルグルタン酸自
体は、ラツト及び人体実験において著しいコレステロー
ル低下作用を示している(Z.Begによる「Experimenti
a」23,380(1967),「ibid」24,15(1968),P.J.Lupie
nらによる「Lancet」1978,1,283)。
Endoらは(「Febs.Letter」72,323(1976),「J.Bio
l.Chem.」253,1121(1978))、コレステロール生合成
の律速酵素である3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリ
ル−コエンザイム−A還元酵素(HMG-CoA還元酵素)の
醗酵生成物「Compactin」による阻害について報告して
いる。
l.Chem.」253,1121(1978))、コレステロール生合成
の律速酵素である3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリ
ル−コエンザイム−A還元酵素(HMG-CoA還元酵素)の
醗酵生成物「Compactin」による阻害について報告して
いる。
Brownらは(「J.Chem.Soc.」1165(1976))、化学
的、分光分析学的及び放射性結晶学的方法の組み合わせ
によつて「Compactin」の化学構造及び絶対配置を決定
し、「Compactin」が3−デメチルメバロン酸ラクトン
の誘導体であることを示した。
的、分光分析学的及び放射性結晶学的方法の組み合わせ
によつて「Compactin」の化学構造及び絶対配置を決定
し、「Compactin」が3−デメチルメバロン酸ラクトン
の誘導体であることを示した。
HMG-CoA還元酵素の活性を阻害するCompactin誘導体に
ついては既に文献に記載されている(G.E.Stokkerらに
よる「J.Med.Chem.」28,347〜358(1985))。
ついては既に文献に記載されている(G.E.Stokkerらに
よる「J.Med.Chem.」28,347〜358(1985))。
本発明は、式I (ただし、式Iはδ−ラクトンの形であり、式Iaはジヒ
ドロキシ酸誘導体の形である)で示される「Compacti
n」の新規な合成類似化合物に関する。式中、 A−Bは、式−CH=CH−または-CH2-CH2-の基を示
し、 Zは-CH2-または-CH2-CH2-基を示し、 R1は、3〜7個の炭素原子を有し、場合によっては1
または2個のメチル基によって置換される脂環式炭化水
素基;ハロゲン、トリフルオロメチルまたは各々1〜6
個の炭素原子を有するアルキルもしくはアルコキシによ
って環が1〜3回置換され得るフェニル基;またはチェ
ニル基を示し、 R2およびR3は、水素、ハロゲンまたは1〜6個の炭素
原子を有するアルキルを示し、 R4は、直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C5−アルキル基また
はアルカリ金属を示す。
ドロキシ酸誘導体の形である)で示される「Compacti
n」の新規な合成類似化合物に関する。式中、 A−Bは、式−CH=CH−または-CH2-CH2-の基を示
し、 Zは-CH2-または-CH2-CH2-基を示し、 R1は、3〜7個の炭素原子を有し、場合によっては1
または2個のメチル基によって置換される脂環式炭化水
素基;ハロゲン、トリフルオロメチルまたは各々1〜6
個の炭素原子を有するアルキルもしくはアルコキシによ
って環が1〜3回置換され得るフェニル基;またはチェ
ニル基を示し、 R2およびR3は、水素、ハロゲンまたは1〜6個の炭素
原子を有するアルキルを示し、 R4は、直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C5−アルキル基また
はアルカリ金属を示す。
本発明は、一般式Iに示される絶対配置4R,6Sを有す
る純粋な鏡像異性体及び絶対配置3R,5Sを有する開鎖カ
ルボン酸、エステル及び塩に関する。
る純粋な鏡像異性体及び絶対配置3R,5Sを有する開鎖カ
ルボン酸、エステル及び塩に関する。
置換基R1の中では以下のものが好ましい。即ち、シク
ロペンチル;シクロヘキシル;ハロゲン、トリフルオロ
メチル;1〜4個の炭素原子を有するアルキルもしくはア
ルコキシにより環が1〜3回置換され得るフェニル基;
およびチェニル基である。
ロペンチル;シクロヘキシル;ハロゲン、トリフルオロ
メチル;1〜4個の炭素原子を有するアルキルもしくはア
ルコキシにより環が1〜3回置換され得るフェニル基;
およびチェニル基である。
置換基R2およびR3の中では、水素、ハロゲンおよび1
〜4個の炭素原子を有するアルキルが好ましい。
〜4個の炭素原子を有するアルキルが好ましい。
置換基R4の中では、メチル、エチル、イソプロピル、
イソブチル、ナトリウムおよびカリウムが好ましい。
イソブチル、ナトリウムおよびカリウムが好ましい。
置換基R1の中では、特に下記に掲げるものが好まし
い。
い。
シクロペンチル;シクロヘキシル;置換されていない
フェニル基;ハロゲン、トリフルオロメチル;C1〜C4ア
ルキルまたはC1〜C4アルコキシによる置換されたフェニ
ル;チェニル基、特にシクロペンチル、シクロヘキシ
ル、フェニル、4−クロロフェニル、2−クロロフェニ
ル、3−クロロフェニル、4−ブロモフェニル、4−フ
ルオロフェニル、4−メチルフェニル、4−フルオロ−
3−メチルフェニル、3−トリフルオロメチルフェニ
ル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−メトキシフ
ェニル、3−メトキシフェニル、3−メチルフェニル、
3,4,5−トリメトキシフェニル、2−チェニル、3−チ
ェニル、3−エチルフェニル、3−イソプロピルフェニ
ル、3−イソブチルフェニルおよび3−第−ブチルフェ
ニルが好ましい。
フェニル基;ハロゲン、トリフルオロメチル;C1〜C4ア
ルキルまたはC1〜C4アルコキシによる置換されたフェニ
ル;チェニル基、特にシクロペンチル、シクロヘキシ
ル、フェニル、4−クロロフェニル、2−クロロフェニ
ル、3−クロロフェニル、4−ブロモフェニル、4−フ
ルオロフェニル、4−メチルフェニル、4−フルオロ−
3−メチルフェニル、3−トリフルオロメチルフェニ
ル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−メトキシフ
ェニル、3−メトキシフェニル、3−メチルフェニル、
3,4,5−トリメトキシフェニル、2−チェニル、3−チ
ェニル、3−エチルフェニル、3−イソプロピルフェニ
ル、3−イソブチルフェニルおよび3−第−ブチルフェ
ニルが好ましい。
置換基R2およびR3の中では、下記のものが好ましい。
即ち、水素、2−メチル−2,4−ジメチル,2−メチル
−4−クロロ、2−クロロ−4−メチル、2−エチル、
2−イソプロピル、2−イソブチル、2−クロロ−,2−
フルオロ−,2−ブロモ、2,4−ジクロロおよび2,4−ジフ
ルオロである。
−4−クロロ、2−クロロ−4−メチル、2−エチル、
2−イソプロピル、2−イソブチル、2−クロロ−,2−
フルオロ−,2−ブロモ、2,4−ジクロロおよび2,4−ジフ
ルオロである。
置換基R4の中では、特にメチル、エチル、ナトリウム
およびカリウムが好ましい。
およびカリウムが好ましい。
本発明は、さらに式I及びIaの化合物の製造方法に関
し、その方法は、 a) 式II (式中、R1、R2、R3及びZは式Iについて定義したとお
りであり、XはCl、BrまたはIを示す)を有するホスホ
ニウム塩と、式III (式中R5は塩基や弱酸に対して安定である保護基であ
り、例えば 基である)を有するキラルアルデヒドとを反応させ、式
IV (式中、R1、R2、R3及びZは式Iについて定義したとお
りであり、R5は式IIIについて定義したとおりでありA
−Bは(−CH=CH−)基を示す)を生成し、 b) 一般式IVの化合物中のメチルアセタール基を酸加
水分解して式V (式中、R1、R2、R3及びZは式Iについて定義したとお
りであり、R5は式IIIについて定義したとおりでありA
−Bは(−CH=CH−)基を示す)を有するラクトールを
生成し、 c) 一般式Vの化合物を酸化して式VI (式中、R1、R2、R3及びZは式Iについて定義したとお
りであり、R5は式IIIについて定義したとおりでありA
−Bは(−CH=CH−)基を示す)を有するラクトンを生
成し、 d) 一般式VIの化合物中の保護基R5を除去し、式I
(式中R1、R2、R3及びZは式Iについて定義したとおり
であり、A−Bは(−CH=CH−)基を示す)の化合物を
生成し、 必要によつては一般式I(A−Bは(−CH=CH−)基
を示す)の化合物を水素化して一般式I(A−Bは(-C
H2-CH2-)基を示す)の化合物を生成するか、または式I
V、VもしくはVIの化合物を水素化して相当する化合物
(A−Bは(-CH2-CH2-)基を生成することも可能であ
り、 必要によつてはヒドロキシラクトンIを相当する遊離
ヒドロキシ酸Iaもしくはそれらの塩に転化するか、また
必要によつては、その遊離ヒドロキシ酸Iaもしくはヒド
ロキシラクトンIから相当するエステルを調製すること
よりなる。
し、その方法は、 a) 式II (式中、R1、R2、R3及びZは式Iについて定義したとお
りであり、XはCl、BrまたはIを示す)を有するホスホ
ニウム塩と、式III (式中R5は塩基や弱酸に対して安定である保護基であ
り、例えば 基である)を有するキラルアルデヒドとを反応させ、式
IV (式中、R1、R2、R3及びZは式Iについて定義したとお
りであり、R5は式IIIについて定義したとおりでありA
−Bは(−CH=CH−)基を示す)を生成し、 b) 一般式IVの化合物中のメチルアセタール基を酸加
水分解して式V (式中、R1、R2、R3及びZは式Iについて定義したとお
りであり、R5は式IIIについて定義したとおりでありA
−Bは(−CH=CH−)基を示す)を有するラクトールを
生成し、 c) 一般式Vの化合物を酸化して式VI (式中、R1、R2、R3及びZは式Iについて定義したとお
りであり、R5は式IIIについて定義したとおりでありA
−Bは(−CH=CH−)基を示す)を有するラクトンを生
成し、 d) 一般式VIの化合物中の保護基R5を除去し、式I
(式中R1、R2、R3及びZは式Iについて定義したとおり
であり、A−Bは(−CH=CH−)基を示す)の化合物を
生成し、 必要によつては一般式I(A−Bは(−CH=CH−)基
を示す)の化合物を水素化して一般式I(A−Bは(-C
H2-CH2-)基を示す)の化合物を生成するか、または式I
V、VもしくはVIの化合物を水素化して相当する化合物
(A−Bは(-CH2-CH2-)基を生成することも可能であ
り、 必要によつてはヒドロキシラクトンIを相当する遊離
ヒドロキシ酸Iaもしくはそれらの塩に転化するか、また
必要によつては、その遊離ヒドロキシ酸Iaもしくはヒド
ロキシラクトンIから相当するエステルを調製すること
よりなる。
本発明の方法において出発物質として使用される一般
式IIのホスホニウム塩は、Z=CH2でR1,R2及びR3が一
般式Iについて定義したとおりであるとき、例えば、ア
セトニトリル、トルエンまたは他の同様の溶媒中におけ
る一般式XIII(スキーム1参照) の相当する置換されたベンジルハライドとトリフエニル
ホスフインとの反応により得られる(実施例7a〜7i参
照)置換されたベンジルハライドXIIIの調製のために
は、R1,R2及びR3が一般式Iについて定義したとおりで
あるとき、L.A.Walterらによる「J.Heterocycl.Chem.」
14,47(1977)(スキーム1−ルートA)に記載された
方法を使用することができる。R1(例えば第1表参照)
によつて、一般式XIII(スキーム1)の化合物の調製の
ためには、合成ルートB(実施例1、4、5及び6参
照)を使用することが好都合である。
式IIのホスホニウム塩は、Z=CH2でR1,R2及びR3が一
般式Iについて定義したとおりであるとき、例えば、ア
セトニトリル、トルエンまたは他の同様の溶媒中におけ
る一般式XIII(スキーム1参照) の相当する置換されたベンジルハライドとトリフエニル
ホスフインとの反応により得られる(実施例7a〜7i参
照)置換されたベンジルハライドXIIIの調製のために
は、R1,R2及びR3が一般式Iについて定義したとおりで
あるとき、L.A.Walterらによる「J.Heterocycl.Chem.」
14,47(1977)(スキーム1−ルートA)に記載された
方法を使用することができる。R1(例えば第1表参照)
によつて、一般式XIII(スキーム1)の化合物の調製の
ためには、合成ルートB(実施例1、4、5及び6参
照)を使用することが好都合である。
本発明の方法において出発物質として使用される一般
式IIのホスホニウム塩は、ZがCH2-CH2でR1、R2及びR3
が一般式Iについて定義したとおりであるとき、スキー
ム2に示されるように得られる(実施例8〜11参照)。
式IIのホスホニウム塩は、ZがCH2-CH2でR1、R2及びR3
が一般式Iについて定義したとおりであるとき、スキー
ム2に示されるように得られる(実施例8〜11参照)。
本発明の方法において出発物質として使用される式II
Iのキラルアルデヒドは、相当するアルコールを例えばC
rO3により酸化することにより、文献(Yuh Lin,J.R.Fal
ckによる「Tetrahedron Letters」23,4305〜4308(198
2))により公知の方法によつて得られる。
Iのキラルアルデヒドは、相当するアルコールを例えばC
rO3により酸化することにより、文献(Yuh Lin,J.R.Fal
ckによる「Tetrahedron Letters」23,4305〜4308(198
2))により公知の方法によつて得られる。
Wittig法(例えばWittig,Haagによる「Chem.Ber.」8
8,1654(1955))による式IIIのキラルアルデヒドと式I
Iのホスホニウム塩との反応によつて、式IVの化合物が
生成するが、好適な具体例は、テトラヒドロフラン、ジ
メチルスルホキサイドまたはDMEのような溶媒中へ式II
のホスホニウム塩を溶解または懸濁し、次いで水素化ナ
トリウム、カリウムt−ブチレート、Liエチレートまた
はブチルリチウムのような適当な強塩基によつて相当す
るホスホランを遊離し、その後式IIIのアルデヒドを添
加して反応が、−10℃〜+50℃において1〜6時間の間
起るようにすることからなる。
8,1654(1955))による式IIIのキラルアルデヒドと式I
Iのホスホニウム塩との反応によつて、式IVの化合物が
生成するが、好適な具体例は、テトラヒドロフラン、ジ
メチルスルホキサイドまたはDMEのような溶媒中へ式II
のホスホニウム塩を溶解または懸濁し、次いで水素化ナ
トリウム、カリウムt−ブチレート、Liエチレートまた
はブチルリチウムのような適当な強塩基によつて相当す
るホスホランを遊離し、その後式IIIのアルデヒドを添
加して反応が、−10℃〜+50℃において1〜6時間の間
起るようにすることからなる。
これにより主にE/Zオレフインの混合物の形態を成す
式IVの化合物が生成される。
式IVの化合物が生成される。
E/Zオレフインの混合物は好適にはクロマトグラフイ
により分離することができる。純粋なZオレフインはG.
Drefahlによる「Chem.Ber.」94,907(1961)に記載の方
法により、例えばトルエンまたはニトロベンゼンのよう
な溶液中のE/Z混合物を照射することによつても得るこ
とができる。
により分離することができる。純粋なZオレフインはG.
Drefahlによる「Chem.Ber.」94,907(1961)に記載の方
法により、例えばトルエンまたはニトロベンゼンのよう
な溶液中のE/Z混合物を照射することによつても得るこ
とができる。
相当する純粋なEオレフインはDe Tarらによる「J.Am
er.Chem.Soc.」78,474(1955)に記載された方法によ
り、ヨー素の存在下において溶液中のE/Z混合物を加熱
することにより得ることができる。
er.Chem.Soc.」78,474(1955)に記載された方法によ
り、ヨー素の存在下において溶液中のE/Z混合物を加熱
することにより得ることができる。
式IVの化合物中のメチルアセタール保護基は、好適に
は3:2:2の比率の氷酢酸とテトラヒドロフランと水との
混合物の使用により、+20〜+90℃で6〜24時間の酸加
水分解をすることによつて常法によつて選択的に除去す
ることができる。
は3:2:2の比率の氷酢酸とテトラヒドロフランと水との
混合物の使用により、+20〜+90℃で6〜24時間の酸加
水分解をすることによつて常法によつて選択的に除去す
ることができる。
式VIのラクトンを生成するための式Vの化合物の酸化
は、例えば塩化メチレンまたはクロロホルムのような不
活性溶媒中においてCrO3×2Pyr、またはピリジニウムク
ロロクロメートのような酸化剤を使用することにより行
なうことができる。また酸化のための他の方法には、四
塩化炭素中のチオアニソール/Cl2/NEt3との反応また
は−20℃におけるDMSO/塩化オキザリル/NEt3との反応
がある。
は、例えば塩化メチレンまたはクロロホルムのような不
活性溶媒中においてCrO3×2Pyr、またはピリジニウムク
ロロクロメートのような酸化剤を使用することにより行
なうことができる。また酸化のための他の方法には、四
塩化炭素中のチオアニソール/Cl2/NEt3との反応また
は−20℃におけるDMSO/塩化オキザリル/NEt3との反応
がある。
式Iの化合物の調製のためには、式VIの化合物中の保
護基R5は除去される。これは−10℃〜+30℃において5N
の塩酸または硫酸のような強酸を使用することにより、
またはフツ素イオンを使用することにより、好適には式
VIの化合物をテトラヒドロフランまたはジエチルエーテ
ル中に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオライド
及び氷酢酸との混合物を加え、0℃〜40℃において1乃
至12時間攪拌することにより行なうことができる。
護基R5は除去される。これは−10℃〜+30℃において5N
の塩酸または硫酸のような強酸を使用することにより、
またはフツ素イオンを使用することにより、好適には式
VIの化合物をテトラヒドロフランまたはジエチルエーテ
ル中に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオライド
及び氷酢酸との混合物を加え、0℃〜40℃において1乃
至12時間攪拌することにより行なうことができる。
式I(A−Bは(CH=CH)基を示す)の化合物は、常
法により好適には温度20°〜40°の範囲で、金属触媒、
好適にはパラジウム、白金、PtO2またはPdO2の存在下に
おいて水素により水素化され、式I(A−Bは-CH2-CH2
-基を示す)の化合物を生成する。この水素化は、テト
ラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール、低分子量の
アルコール、氷酢酸またはクロロホルムのような慣用の
溶媒中で大気下で行うか、または2〜50気圧の高い気圧
下のオートクレーブ中で行うことができる。−CH=CH−
基の水素化は、式IV、VまたはVIの化合物についても行
なうことができる。
法により好適には温度20°〜40°の範囲で、金属触媒、
好適にはパラジウム、白金、PtO2またはPdO2の存在下に
おいて水素により水素化され、式I(A−Bは-CH2-CH2
-基を示す)の化合物を生成する。この水素化は、テト
ラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール、低分子量の
アルコール、氷酢酸またはクロロホルムのような慣用の
溶媒中で大気下で行うか、または2〜50気圧の高い気圧
下のオートクレーブ中で行うことができる。−CH=CH−
基の水素化は、式IV、VまたはVIの化合物についても行
なうことができる。
得られた式Iの化合物は、好適にはクロマトグラフイ
による精製後に、溶媒を蒸発により除くことによる容易
な方法により単離することができる。
による精製後に、溶媒を蒸発により除くことによる容易
な方法により単離することができる。
式Iの化合物は光学的に純粋な形態で得られる。二重
結合(A−B)=−CH=CH−の構造に関しては、E/Z混
合物が得られ、これらはクロマトグラフイにより分離す
ることができ、または合成の全ての段階においてE型に
異性化することができる(De Tarらによる「J.Amer.Che
m.Soc.」78,475(1955))。
結合(A−B)=−CH=CH−の構造に関しては、E/Z混
合物が得られ、これらはクロマトグラフイにより分離す
ることができ、または合成の全ての段階においてE型に
異性化することができる(De Tarらによる「J.Amer.Che
m.Soc.」78,475(1955))。
δ−ラクトンの形態の式Iの化合物は、アルカル媒質
中で加水分解して、例えば、メタノールのような低分子
量のアルコール中でまたはジメトキシエタンもしくはTH
Fのようなエーテル中で、好適には水の存在下で、NaOH
もしくはKOHを使用して、ジヒドロキシ酸の相当する塩
を生成することができる。その結果得られたジヒドロキ
シ酸の塩中のアルカリ金属カチオンは、常法によりイオ
ン交換体中で酸性化した後に、所望のカチオンにより置
き換えることができる。このために、例えば、ジヒドロ
キシ酸を例えばポリスチレン/ジビニルベンゼン((R)A
mberlite CG-150または(R)Dowex-CCR−2)を基本とす
るカチオン交換体が充填されたカラムを通過させる。カ
チオン交換体は、例えば第1、第2または第3アミンに
由来するアンモニウムイオンを有する所望のカチオンが
充填されたものである。所望の塩が溶離液を蒸発させる
ことにより得ることができる。
中で加水分解して、例えば、メタノールのような低分子
量のアルコール中でまたはジメトキシエタンもしくはTH
Fのようなエーテル中で、好適には水の存在下で、NaOH
もしくはKOHを使用して、ジヒドロキシ酸の相当する塩
を生成することができる。その結果得られたジヒドロキ
シ酸の塩中のアルカリ金属カチオンは、常法によりイオ
ン交換体中で酸性化した後に、所望のカチオンにより置
き換えることができる。このために、例えば、ジヒドロ
キシ酸を例えばポリスチレン/ジビニルベンゼン((R)A
mberlite CG-150または(R)Dowex-CCR−2)を基本とす
るカチオン交換体が充填されたカラムを通過させる。カ
チオン交換体は、例えば第1、第2または第3アミンに
由来するアンモニウムイオンを有する所望のカチオンが
充填されたものである。所望の塩が溶離液を蒸発させる
ことにより得ることができる。
第1、第2または第3アミンに由来するジヒドロキシ
酸のアンモニウム塩は、アルコール溶液中で遊離ジヒド
ロキシ酸に等モル量の適当なアミンを加え、次いで溶媒
を蒸発させることによつても調製することができる。
酸のアンモニウム塩は、アルコール溶液中で遊離ジヒド
ロキシ酸に等モル量の適当なアミンを加え、次いで溶媒
を蒸発させることによつても調製することができる。
δ−ラクトンIの遊離ジヒドロキシ酸Iaは常法により
例えばジアゾアルカンを使用してエステル化することが
できる。このように、例えば式I(R1=H)の化合物
は、−40〜+20℃の温度範囲においてジアゾアルカンに
よりエステル化することができ、これは、例えばジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、また
は低分子量アルコール例えばメタノールのような慣用の
溶媒を用いることもできる。得られたエステルは、溶媒
の蒸発により容易な方法によつて単離することもでき、
好適にはクロマトグラフイによつて精製することもでき
る。エスエル化の他の方法としては、適当な溶媒中で、
例えば金属アルコラートまたは金属炭酸塩のような塩基
の存在下で、ジヒドロキシ酸Iaの塩とアルキル化剤とを
反応させる方法がある。適当な金属アルコラートの例と
しては、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート
またはカリウムt−ブチラートがあげられる。適当な溶
媒の例としては、例えばメタノールもしくはt−ブタノ
ールのようなアルコール類、テトラヒドロフランもしく
は1,2−ジメトキシエタンのようなエーテル類、及び特
にジメチルホルムアミド、ジメチルスルフオキシド、ア
セトニトリルもしくはN−メチルピロリドンのような双
極性プロトン溶媒があげられる。例えばメタノール、エ
タノールまたはイソプロパノールのようなアルコールの
過剰量によるエステル交換反応も、ジヒドロキシ酸のエ
ステルの調製に対して適当である。
例えばジアゾアルカンを使用してエステル化することが
できる。このように、例えば式I(R1=H)の化合物
は、−40〜+20℃の温度範囲においてジアゾアルカンに
よりエステル化することができ、これは、例えばジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、また
は低分子量アルコール例えばメタノールのような慣用の
溶媒を用いることもできる。得られたエステルは、溶媒
の蒸発により容易な方法によつて単離することもでき、
好適にはクロマトグラフイによつて精製することもでき
る。エスエル化の他の方法としては、適当な溶媒中で、
例えば金属アルコラートまたは金属炭酸塩のような塩基
の存在下で、ジヒドロキシ酸Iaの塩とアルキル化剤とを
反応させる方法がある。適当な金属アルコラートの例と
しては、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート
またはカリウムt−ブチラートがあげられる。適当な溶
媒の例としては、例えばメタノールもしくはt−ブタノ
ールのようなアルコール類、テトラヒドロフランもしく
は1,2−ジメトキシエタンのようなエーテル類、及び特
にジメチルホルムアミド、ジメチルスルフオキシド、ア
セトニトリルもしくはN−メチルピロリドンのような双
極性プロトン溶媒があげられる。例えばメタノール、エ
タノールまたはイソプロパノールのようなアルコールの
過剰量によるエステル交換反応も、ジヒドロキシ酸のエ
ステルの調製に対して適当である。
個々の反応生成物が、次に続く反応段階において使用
し得るような充分に純粋な形態を成していない場合は、
結晶化、またはカラム、薄層、もしくは高速液体クロマ
トグラフイによる精製を行なうことを推奨する。
し得るような充分に純粋な形態を成していない場合は、
結晶化、またはカラム、薄層、もしくは高速液体クロマ
トグラフイによる精製を行なうことを推奨する。
式IIIのアルデヒドが純粋な鏡像異性体の形態を成し
ていない場合には、鏡像異性の最終生成物の混合物を生
成させて、それを常法により分離することもできる。
ていない場合には、鏡像異性の最終生成物の混合物を生
成させて、それを常法により分離することもできる。
実施例に記載されている化合物の他に下記の化合物が
本発明の方法により調製され得る (+)−E−6S−〔2−(2−(2−(4−フルオロ
フエニル)エチル)−6−クロロフエニル−エテニル〕
−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−オキ
シラン−2−オン、 (+)−E−6S−〔2−(2−(2−(3−トリフル
オロメチルフエニル)エチル)−6−クロロフエニル−
エテニル〕−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ
−2H−ピラン−2−オン、 (+)−E−6S−〔2−(2−(2−(3−メトキシ
フエニル)エチル)−6−クロロフエニル−エテニル〕
−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラ
ン−2−オン、 (+)−E−6S−〔2−(2−(2−(4−クロロフ
エニル)エチル)−6−クロロフエニル−エテニル〕−
4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン
−2−オン、 (+)−E−6S−〔2−(2−(2−(シクロヘキシ
ル)エチル)−6−クロロフエニル−エテニル〕−4R−
ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−2
−オン、 (+)−E−6S−〔2−(2−(2−(2−メチルフ
エニル)エチル)−6−メチルフエニル−エテニル〕−
4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン
−2−オン、 (+)−E−6S−〔2−(2−(2−(4−フルオロ
フエニル)エチル)−4,6−ジメチルフエニル−エテニ
ル〕−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−
ピラン−2−オン、 (+)−E−6S−〔2−(2−(2−(4−フルオロ
フエニル)エチル)−4,6−ジクロロフエニル−エテニ
ル〕−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−
ピラン−2−オン、 (+)−E−6S−〔2−(2−(2−(4−フルオロ
フエニル)エチル)−4,6−ジフルオロフエニル−エテ
ニル〕−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H
−ピラン−2−オン、 (+)−E−6S−〔2−(2−(2−(4−フルオロ
ベンジル)−6−クロロフエニル−エテニル〕−4R−ヒ
ドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−
オン、 (+)−E−6S−〔2−(2−(2−(4−フルオロ
ベンジル)−6−フルオロフエニル−エテニル−4R−ヒ
ドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−
オン、 (+)−E−6S−〔2−(2−(2−(クロロベンジ
ル),6−クロロフエニル−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−
テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オン、 (+)−E−6S−〔2−(2−(2−(2−メチルベ
ンジル)−6−メチルフエニル−エテニル〕−4R−ヒド
ロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オ
ン、 (+)−E−6S−〔2−(2−(2−(シクロヘキシ
ルメチル)−6−クロロフエニル−エテニル〕−4R−ヒ
ドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−
オン、 (+)−E−6S−〔2−(2−(2−(4−フルオロ
ベンジル)−4,6−ジメチルフエニル−エテニル〕−4R
−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−
2−オン、 (+)−E−6S−〔2−(2−(2−(4−クロロベ
ンジル)−4,6−ジフルオロフエニル−エテニル〕−4R
−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−
2−オン、 (+)−E−6S−〔2−(2−(2−(4−フルオロ
ベンジル)−4,6−ジクロロフエニル−エテニル〕−4R
−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−
2−オン、 (+)−E−6S−〔2−(2−(2−(4−フルオロ
フエニル)エチル)−4,6−ジフルオロフエニル−エチ
ル〕−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−
ピラン−2−オン、 (+)−E−6S−〔2−(2−(2−シクロヘキシル
メチル)−6−クロロフエニル−エチル〕−4R−ヒドロ
キシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オ
ン、 (+)−E−6S−〔2−(2−(2−(シクロヘキシ
ルメチル)−4,6−ジメチルフエニル−エテニル〕−4R
−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−
2−オン、 (+)−E−6S−〔2−(2−(2−(シクロヘキシ
ルメチル)−4−メチル−6−クロロ−フエニル−エテ
ニル〕−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H
−ピラン−2−オン、 (+)−E−6S−〔2−(2−(2−(シクロヘキシ
ルメチル)−4−クロロ−6−メチル−フエニル−エテ
ニル〕−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H
−ピラン−2−オン、 (+)−E−6S−〔2−(2−(2−(4,4−ジメチ
ルシクロヘキシルメチル)−4,6−ジメチル−エテニ
ル〕−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−
ピラン−2−オン、 (+)−E−6S−〔2−(2−(2−(4,4−ジメチ
ルシクロヘキシルメチル)−4−メチル−6−クロロ−
フエニル−エテニル〕−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テ
トラヒドロ−2H−ピラン−2−オン、 (+)−E−6S−〔2−(2−(2−(4,4−ジメチ
ルシクロヘキシルメチル)−4−クロロ−6−メチル−
フエニル−エテニル〕−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テ
トラヒドロ−2H−ピラン−2−オン、 (+)−E−6S−〔2−(2−(2−(4−フルオロ
ベンジル)−4,6−ジメチルフエニル−エテニル〕−4R
−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−
2−オン、 (+)−E−6S−〔2−(2−(2−(4−フルオロ
ベンジル)−4,6−ジクロロフエニル−エテニル〕−4R
−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−
2−オン、 (+)−E−6S−〔2−(2−(2−(4−フルオロ
ベンジル)−4−メチル−6−クロロ−フエニル−エテ
ニル〕−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H
−ピラン−2−オン、 (+)−E−6S−〔2−(2−(2−(4−フルオロ
ベンジル)−4−クロロ−6−メチル−フエニル−エテ
ニル〕−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H
−ピラン−2−オン。
本発明の方法により調製され得る (+)−E−6S−〔2−(2−(2−(4−フルオロ
フエニル)エチル)−6−クロロフエニル−エテニル〕
−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−オキ
シラン−2−オン、 (+)−E−6S−〔2−(2−(2−(3−トリフル
オロメチルフエニル)エチル)−6−クロロフエニル−
エテニル〕−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ
−2H−ピラン−2−オン、 (+)−E−6S−〔2−(2−(2−(3−メトキシ
フエニル)エチル)−6−クロロフエニル−エテニル〕
−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラ
ン−2−オン、 (+)−E−6S−〔2−(2−(2−(4−クロロフ
エニル)エチル)−6−クロロフエニル−エテニル〕−
4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン
−2−オン、 (+)−E−6S−〔2−(2−(2−(シクロヘキシ
ル)エチル)−6−クロロフエニル−エテニル〕−4R−
ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−2
−オン、 (+)−E−6S−〔2−(2−(2−(2−メチルフ
エニル)エチル)−6−メチルフエニル−エテニル〕−
4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン
−2−オン、 (+)−E−6S−〔2−(2−(2−(4−フルオロ
フエニル)エチル)−4,6−ジメチルフエニル−エテニ
ル〕−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−
ピラン−2−オン、 (+)−E−6S−〔2−(2−(2−(4−フルオロ
フエニル)エチル)−4,6−ジクロロフエニル−エテニ
ル〕−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−
ピラン−2−オン、 (+)−E−6S−〔2−(2−(2−(4−フルオロ
フエニル)エチル)−4,6−ジフルオロフエニル−エテ
ニル〕−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H
−ピラン−2−オン、 (+)−E−6S−〔2−(2−(2−(4−フルオロ
ベンジル)−6−クロロフエニル−エテニル〕−4R−ヒ
ドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−
オン、 (+)−E−6S−〔2−(2−(2−(4−フルオロ
ベンジル)−6−フルオロフエニル−エテニル−4R−ヒ
ドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−
オン、 (+)−E−6S−〔2−(2−(2−(クロロベンジ
ル),6−クロロフエニル−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−
テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オン、 (+)−E−6S−〔2−(2−(2−(2−メチルベ
ンジル)−6−メチルフエニル−エテニル〕−4R−ヒド
ロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オ
ン、 (+)−E−6S−〔2−(2−(2−(シクロヘキシ
ルメチル)−6−クロロフエニル−エテニル〕−4R−ヒ
ドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−
オン、 (+)−E−6S−〔2−(2−(2−(4−フルオロ
ベンジル)−4,6−ジメチルフエニル−エテニル〕−4R
−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−
2−オン、 (+)−E−6S−〔2−(2−(2−(4−クロロベ
ンジル)−4,6−ジフルオロフエニル−エテニル〕−4R
−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−
2−オン、 (+)−E−6S−〔2−(2−(2−(4−フルオロ
ベンジル)−4,6−ジクロロフエニル−エテニル〕−4R
−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−
2−オン、 (+)−E−6S−〔2−(2−(2−(4−フルオロ
フエニル)エチル)−4,6−ジフルオロフエニル−エチ
ル〕−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−
ピラン−2−オン、 (+)−E−6S−〔2−(2−(2−シクロヘキシル
メチル)−6−クロロフエニル−エチル〕−4R−ヒドロ
キシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オ
ン、 (+)−E−6S−〔2−(2−(2−(シクロヘキシ
ルメチル)−4,6−ジメチルフエニル−エテニル〕−4R
−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−
2−オン、 (+)−E−6S−〔2−(2−(2−(シクロヘキシ
ルメチル)−4−メチル−6−クロロ−フエニル−エテ
ニル〕−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H
−ピラン−2−オン、 (+)−E−6S−〔2−(2−(2−(シクロヘキシ
ルメチル)−4−クロロ−6−メチル−フエニル−エテ
ニル〕−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H
−ピラン−2−オン、 (+)−E−6S−〔2−(2−(2−(4,4−ジメチ
ルシクロヘキシルメチル)−4,6−ジメチル−エテニ
ル〕−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−
ピラン−2−オン、 (+)−E−6S−〔2−(2−(2−(4,4−ジメチ
ルシクロヘキシルメチル)−4−メチル−6−クロロ−
フエニル−エテニル〕−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テ
トラヒドロ−2H−ピラン−2−オン、 (+)−E−6S−〔2−(2−(2−(4,4−ジメチ
ルシクロヘキシルメチル)−4−クロロ−6−メチル−
フエニル−エテニル〕−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テ
トラヒドロ−2H−ピラン−2−オン、 (+)−E−6S−〔2−(2−(2−(4−フルオロ
ベンジル)−4,6−ジメチルフエニル−エテニル〕−4R
−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−
2−オン、 (+)−E−6S−〔2−(2−(2−(4−フルオロ
ベンジル)−4,6−ジクロロフエニル−エテニル〕−4R
−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−
2−オン、 (+)−E−6S−〔2−(2−(2−(4−フルオロ
ベンジル)−4−メチル−6−クロロ−フエニル−エテ
ニル〕−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H
−ピラン−2−オン、 (+)−E−6S−〔2−(2−(2−(4−フルオロ
ベンジル)−4−クロロ−6−メチル−フエニル−エテ
ニル〕−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H
−ピラン−2−オン。
生物学的アツセイシステム 1.酵素調製におけるHMG-CoA還元酵素活性昼/夜周期を
変化させた後、コレスチルアミン( Cuemid)を誘導さ
れたラツトの肝臓のミクロソームからの可溶化された酵
素調製においてHMG-CoA還元酵素活性を測定した。使用
した基質は、(S,R)4C−HMG-CoAであり、NADPHの濃度
を再生システムによるインキユベート中において維持し
た。14C−メバロン酸をカラムによる溶離により基質及
び他の生成物(例えば14C−HMG)から除去し、各々の試
料の溶離特性を決定した。決定は相対的阻害作用につい
て行なつたので、一定の封入は省略した。各一連の試験
において、酵素を含まないコントロール、酵素を含有す
る標準混合物、及び最終濃度が10-5乃至10-9Mとなるよ
うに生成物を加えられた混合物を一緒に処理した。各数
値は、3つの比較試料からの平均値をとつたものであ
る。生成物を含まない試料と含む試料の間の平均値の相
異の重要性をt検定により評定した。
変化させた後、コレスチルアミン( Cuemid)を誘導さ
れたラツトの肝臓のミクロソームからの可溶化された酵
素調製においてHMG-CoA還元酵素活性を測定した。使用
した基質は、(S,R)4C−HMG-CoAであり、NADPHの濃度
を再生システムによるインキユベート中において維持し
た。14C−メバロン酸をカラムによる溶離により基質及
び他の生成物(例えば14C−HMG)から除去し、各々の試
料の溶離特性を決定した。決定は相対的阻害作用につい
て行なつたので、一定の封入は省略した。各一連の試験
において、酵素を含まないコントロール、酵素を含有す
る標準混合物、及び最終濃度が10-5乃至10-9Mとなるよ
うに生成物を加えられた混合物を一緒に処理した。各数
値は、3つの比較試料からの平均値をとつたものであ
る。生成物を含まない試料と含む試料の間の平均値の相
異の重要性をt検定により評定した。
上記した方法を使用して、本発明による化合物につい
て、HMG-CoA還元酵素の阻害に対する下記の数値を決定
した。
て、HMG-CoA還元酵素の阻害に対する下記の数値を決定
した。
2.繊維芽細胞の細胞培養物中のHMG-CoA還元酵素の抑制
または阻害 リポ蛋白質を含まない栄養培地中の繊維芽細胞(L細
胞)の単層を特定の期間(例えば3時間)の間、適当な
濃度の試験用物質で培養し、その後、その細胞のHMG-Co
A還元酵素活性を、Changらの(「J.Biol.Chem.」256,61
74(1981))方法の修正法により決定した。この目的の
ために、細胞抽出物をD,L−〔3H〕−HMG-CoAにより培養
し、存在するHMG-CoA還元酵素活性の作用によりその細
胞より生成された生成物〔3H〕−メバロン酸を、〔3H〕
−メバロノラクトンに環化した後に、薄層クロマトグラ
フイによつて出発物質より分離し、次いで〔14C〕−メ
バロン酸の内部標準の使用により単位時間内に生成した
〔3H〕−メバロン酸の量を測定し、細胞蛋白質の量との
関係を調べた。特定濃度の試験用生成物を添加すること
によつて見出した細胞培養物中のHMG-CoA還元酵素活性
を、試験用生成物を使用せずに同じ溶媒濃度を用いて同
様に処理した培養物のそれとの関係をパーセンテージで
調べた。
または阻害 リポ蛋白質を含まない栄養培地中の繊維芽細胞(L細
胞)の単層を特定の期間(例えば3時間)の間、適当な
濃度の試験用物質で培養し、その後、その細胞のHMG-Co
A還元酵素活性を、Changらの(「J.Biol.Chem.」256,61
74(1981))方法の修正法により決定した。この目的の
ために、細胞抽出物をD,L−〔3H〕−HMG-CoAにより培養
し、存在するHMG-CoA還元酵素活性の作用によりその細
胞より生成された生成物〔3H〕−メバロン酸を、〔3H〕
−メバロノラクトンに環化した後に、薄層クロマトグラ
フイによつて出発物質より分離し、次いで〔14C〕−メ
バロン酸の内部標準の使用により単位時間内に生成した
〔3H〕−メバロン酸の量を測定し、細胞蛋白質の量との
関係を調べた。特定濃度の試験用生成物を添加すること
によつて見出した細胞培養物中のHMG-CoA還元酵素活性
を、試験用生成物を使用せずに同じ溶媒濃度を用いて同
様に処理した培養物のそれとの関係をパーセンテージで
調べた。
前記した方法を使用することにより、本発明による化
合物についてHMG-CoA還元酵素(HEP-G2細胞中)の阻害
に対する下記の数値を決定した。例えば(IC50(M)
は、HMG-CoA還元酵素活性の50%阻害をもたらす化合物
の濃度である)。
合物についてHMG-CoA還元酵素(HEP-G2細胞中)の阻害
に対する下記の数値を決定した。例えば(IC50(M)
は、HMG-CoA還元酵素活性の50%阻害をもたらす化合物
の濃度である)。
一般式IまたはIaの化合物は、HMG-CoA還元酵素の潜
在的な阻害によつて特徴づけられるコレステロール生合
成の律速酵素である。酵素HMG-CoA還元酵素は天然に広
く存在する。これはHMG-CoAからのメバロン酸の生成に
対して触媒作用を有する。この反応は、コレステロール
生合成において中心的段階をなすものである。(J.R.Sa
bineによる「CRC Series in Enzyme Biology:3−hydrox
y−3−methylglutaryl-Coenzyme-A reductase」CRC Pr
ess Inc.刊、Boca Raten,Florida米国(1983)(ISBN 0
−8493-6551−1)参照)。
在的な阻害によつて特徴づけられるコレステロール生合
成の律速酵素である。酵素HMG-CoA還元酵素は天然に広
く存在する。これはHMG-CoAからのメバロン酸の生成に
対して触媒作用を有する。この反応は、コレステロール
生合成において中心的段階をなすものである。(J.R.Sa
bineによる「CRC Series in Enzyme Biology:3−hydrox
y−3−methylglutaryl-Coenzyme-A reductase」CRC Pr
ess Inc.刊、Boca Raten,Florida米国(1983)(ISBN 0
−8493-6551−1)参照)。
高コレステロール濃度は、例えば冠動脈疾患、動脈硬
化等の数多くの病気につながると考えられている。従つ
て、コレステロール濃度の上昇を減少させることは、こ
の種の病気の予防及び治療の助けとなる。
化等の数多くの病気につながると考えられている。従つ
て、コレステロール濃度の上昇を減少させることは、こ
の種の病気の予防及び治療の助けとなる。
その1つの方法として、内生のコレステロール生合成
の阻害または減少があげられる。HMG-CoA還元酵素の阻
害剤は、早期におけるコレステロール生合成を阻害す
る。
の阻害または減少があげられる。HMG-CoA還元酵素の阻
害剤は、早期におけるコレステロール生合成を阻害す
る。
従つて、一般式I及びIaの化合物は、血中脂質低下剤
として及び動脈硬化的変化の治療及び予防に対して適当
である。
として及び動脈硬化的変化の治療及び予防に対して適当
である。
従つて、本発明は、この化合物を基本とする薬学的組
成物及び医薬、特に血中脂質低下剤として及び動脈硬化
的変化の予防に対する医薬としての用途に関する。
成物及び医薬、特に血中脂質低下剤として及び動脈硬化
的変化の予防に対する医薬としての用途に関する。
血中脂質低下剤または抗動脈硬化剤としての式Iまた
はIaの化合物は、1日当り3〜2,500mgの経口投与量
で、好ましくは10〜500mgの投与量範囲で用いられる。
これらの1日当りの投与量は、所望に応じて、2回乃至
4回の単一投与に分けることができ、または調節された
除放形態として投与することができる。投与方法は、患
者のタイプ、年齢、体重、性別及び症状によつて異なつ
ていてもよい。
はIaの化合物は、1日当り3〜2,500mgの経口投与量
で、好ましくは10〜500mgの投与量範囲で用いられる。
これらの1日当りの投与量は、所望に応じて、2回乃至
4回の単一投与に分けることができ、または調節された
除放形態として投与することができる。投与方法は、患
者のタイプ、年齢、体重、性別及び症状によつて異なつ
ていてもよい。
さらに、コレステロール低下作用は、例えばアニオン
交換樹脂のような胆汁酸と結合する物質とともに、本発
明の化合物を投与することによつて達成される。胆汁酸
の排出が増加すると新しい合成が促され、コレステロー
ルの分解が増進される(M.S.Broun,P.T.Koranen及びJ.
C.Goldsteinによる「Science」212,628(1981);M.S.Br
own及びJ.C.Goldsteinによる「Spektrum der Wissensch
aft 1985,1,96参照)。
交換樹脂のような胆汁酸と結合する物質とともに、本発
明の化合物を投与することによつて達成される。胆汁酸
の排出が増加すると新しい合成が促され、コレステロー
ルの分解が増進される(M.S.Broun,P.T.Koranen及びJ.
C.Goldsteinによる「Science」212,628(1981);M.S.Br
own及びJ.C.Goldsteinによる「Spektrum der Wissensch
aft 1985,1,96参照)。
式I及びIaの本発明による化合物は、遊離酸としてδ
−ラクトンの形態、生理学的に許容し得る無機もしくは
有機塩の形態、またはエステルの形態をとることができ
る。酸、塩またはエステルは、水性溶液;水性懸濁液;
例えばエタノール、エチレングリコールもしくはグリセ
ロールのような1価もしくは多価アルコール酸、トリア
セチン、アルコール/アセトアルデヒドジアセチル混合
物類、例えばひまわり油もしくは魚肝油のような油類、
例えばジエチレングリコールジメチルエーテルのような
エーテル類、例えばポリエチレングリコールのようなポ
リエーテル類中の溶解液または懸濁液;または例えばポ
リビニルピロリドンのようなポリマー性賦形剤の存在下
における固形組成物としての形態として使用することが
できる。
−ラクトンの形態、生理学的に許容し得る無機もしくは
有機塩の形態、またはエステルの形態をとることができ
る。酸、塩またはエステルは、水性溶液;水性懸濁液;
例えばエタノール、エチレングリコールもしくはグリセ
ロールのような1価もしくは多価アルコール酸、トリア
セチン、アルコール/アセトアルデヒドジアセチル混合
物類、例えばひまわり油もしくは魚肝油のような油類、
例えばジエチレングリコールジメチルエーテルのような
エーテル類、例えばポリエチレングリコールのようなポ
リエーテル類中の溶解液または懸濁液;または例えばポ
リビニルピロリドンのようなポリマー性賦形剤の存在下
における固形組成物としての形態として使用することが
できる。
経口で投与可能でかつ慣用の佐剤を含有することので
きる固形組成物の処方は、式I及びIaの化合物にとつて
は好ましく、それらは慣用方法によつて調製される。
きる固形組成物の処方は、式I及びIaの化合物にとつて
は好ましく、それらは慣用方法によつて調製される。
錠剤、コーテイングされた錠剤またはカプセルは、経
口投与用の処方に対して特に適当である。1日当りの単
位投与量は、有効成分を10〜500mg含有することが好ま
しい。
口投与用の処方に対して特に適当である。1日当りの単
位投与量は、有効成分を10〜500mg含有することが好ま
しい。
式II、III、IV、V及びVIの化合物は新規化合物であ
つて、式Iの化合物の調製に対する有用な中間体であ
る。従つて、本発明は、これらの化合物及びそれらの製
法にも関する。
つて、式Iの化合物の調製に対する有用な中間体であ
る。従つて、本発明は、これらの化合物及びそれらの製
法にも関する。
出発化合物IIの調製 (スキーム1、Z=-CH2-) 実施例 1 一般式IXの化合物の調製のための一般的方法 (L.A.Walterらによる「J.Heterocyc1.Chem.」14,47(1
977)参照)。
977)参照)。
実施例 1a (R2及びR3=H、R1=2−チエニル) (2−チエニル)−2−(メトキシメチル)フエニルメ
タノールIXa エーテル塩酸によつてエツチングされ、その後完全に
乾燥したマグネシウム屑6.34g(0.26モル)にヨー素の
1結晶を加え、その混合物を無水THF60mlで被覆した。
タノールIXa エーテル塩酸によつてエツチングされ、その後完全に
乾燥したマグネシウム屑6.34g(0.26モル)にヨー素の
1結晶を加え、その混合物を無水THF60mlで被覆した。
無水THF500ml中2−メトキシメチルブロモベンゼン
(2−ブロモベンジルメチルエーテルVII)50g(0.25モ
ル)をゆつくりと滴加した。グリニヤール反応が終了し
た後に、無水THF200ml中2−チオフエネンカルボアルデ
ヒドVIII27.9g(0.25モル)を50℃においてゆつくり滴
加した。次いでこの混合物を2時間還流温度まで加熱し
た。その後テトラヒドロフランを真空下の蒸留により除
去した。有機相を合わせ、MgSO4により乾燥し過して
真空下で蒸発した。
(2−ブロモベンジルメチルエーテルVII)50g(0.25モ
ル)をゆつくりと滴加した。グリニヤール反応が終了し
た後に、無水THF200ml中2−チオフエネンカルボアルデ
ヒドVIII27.9g(0.25モル)を50℃においてゆつくり滴
加した。次いでこの混合物を2時間還流温度まで加熱し
た。その後テトラヒドロフランを真空下の蒸留により除
去した。有機相を合わせ、MgSO4により乾燥し過して
真空下で蒸発した。
収率:60g IXaの理論値の76% Rf=0.42移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル1:1 実施例 1b〜1i 化合物IXb〜IXiを実施例Iaにおいて記載した方法と同
様の方法によつて調製した(第1表参照)。
様の方法によつて調製した(第1表参照)。
実施例 2 一般式Xの化合物の調製ルートA 実施例 2a (R2及びR3=H、R1=2−チエニル) 2−チエニル−2−(メトキシメチル)フエニル−ケト
ンXa 2−(チエニル)−2−(メトキシメチル)フエニル
メタノール(実施例1a)46g(0.2モル)をジオキサン38
0ml及びH2O 572ml中でKOH 5.72gを加えながら溶解し、
その溶液を40℃に加熱した。この混合物を攪拌しながら
過マンガン酸ナトリウム24.94g(0.157モル)を小区分
ごとに各々が脱色するのを待つて、添加した。添加が終
了した後に、混合物を90℃において45分間さらに攪拌し
た。その後冷却してエーテル200mlで4回抽出した。有
機相を合わせてH2Oにより洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真
空下で濃縮し、次いでシクロヘキサン/酢酸エチル1:1
を使用してシリカゲルを会して過した。
ンXa 2−(チエニル)−2−(メトキシメチル)フエニル
メタノール(実施例1a)46g(0.2モル)をジオキサン38
0ml及びH2O 572ml中でKOH 5.72gを加えながら溶解し、
その溶液を40℃に加熱した。この混合物を攪拌しながら
過マンガン酸ナトリウム24.94g(0.157モル)を小区分
ごとに各々が脱色するのを待つて、添加した。添加が終
了した後に、混合物を90℃において45分間さらに攪拌し
た。その後冷却してエーテル200mlで4回抽出した。有
機相を合わせてH2Oにより洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真
空下で濃縮し、次いでシクロヘキサン/酢酸エチル1:1
を使用してシリカゲルを会して過した。
収率:34g Xaの理論値の74% Rf=0.57移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル1:1 実施例 2c、2d、2e、2g及び2h 化合物Xc、Xd、Xe、Xg及びXhを実施例2a(第1表参
照)に記載の方法と同様の方法で調製した。
照)に記載の方法と同様の方法で調製した。
実施例 3 一般式XIIの化合物の調製ルートA 実施例 3a (R2及びR3=H、R1=2−チエニル) 2−メトキシメチル−(2−チエニル)ベンゼンXIIa 2−チエニル2−(メトキシメチル)フエニルケトン
(実施例2a)34g(0.146モル)をKOH 41.1gとともにリ
エチレングリコール232ml中に溶解した。その後、91%
の濃度のヒドラジン24.68mlを加えて、その混合物を攪
拌しながら100℃において1時間及び180℃において5時
間加熱した。次いでその混合物を冷却させ氷水400mlを
加えて、混合物をエーテル250mlで4回抽出した。合わ
されたエーテル相を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥して真
空下で濃縮した。残留物をシクロヘキサン/酢酸エチル
9:1を用いてSiO2を介して過した。
(実施例2a)34g(0.146モル)をKOH 41.1gとともにリ
エチレングリコール232ml中に溶解した。その後、91%
の濃度のヒドラジン24.68mlを加えて、その混合物を攪
拌しながら100℃において1時間及び180℃において5時
間加熱した。次いでその混合物を冷却させ氷水400mlを
加えて、混合物をエーテル250mlで4回抽出した。合わ
されたエーテル相を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥して真
空下で濃縮した。残留物をシクロヘキサン/酢酸エチル
9:1を用いてSiO2を介して過した。
収率:20g XIIaの(理論値の60%) Rf=0.61 移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル4:1 実施例 3c、3d及び3e 化合物XIIc、XIId、及びXIIeを実施例3aに記載の方法
と同様の方法で調製した(第1表参照)。
と同様の方法で調製した(第1表参照)。
実施例 4 一般式XIの化合物の調製ルートB 実施例 4g (R1=3,4,5−トリメトキシフエニル、R2及びR3=H) (2−メトキシメチル)フエニル−(3,4,5−トリメト
キシ)フエニル−アセチル−オキシメタンXIg 無水CH2Cl2 230ml中に溶解した(2−メトキシ−メチ
ル)フエニル−(3,4,5−トリメトキシ)フエニルメタ
ノール(実施例1g)23g(0.072モル)へ、無水ピリジン
34.9g(0.43モル)を窒素下で加えた。次いで氷中で冷
却しながら、塩化アセチル10.17ml(0.144モル)を3/4
時間中滴加した。混合物をその後1/2時間攪拌した。反
応混合物を氷中に注加し、CH2Cl2によつて抽出した。有
機相を濃縮した。この残存物へトルエンを残存物の3倍
量加え、ピリジンの残存物を共沸蒸留によつて除去し
た。次いで生成物を高真空下で乾燥させた。
キシ)フエニル−アセチル−オキシメタンXIg 無水CH2Cl2 230ml中に溶解した(2−メトキシ−メチ
ル)フエニル−(3,4,5−トリメトキシ)フエニルメタ
ノール(実施例1g)23g(0.072モル)へ、無水ピリジン
34.9g(0.43モル)を窒素下で加えた。次いで氷中で冷
却しながら、塩化アセチル10.17ml(0.144モル)を3/4
時間中滴加した。混合物をその後1/2時間攪拌した。反
応混合物を氷中に注加し、CH2Cl2によつて抽出した。有
機相を濃縮した。この残存物へトルエンを残存物の3倍
量加え、ピリジンの残存物を共沸蒸留によつて除去し
た。次いで生成物を高真空下で乾燥させた。
収率:26.0g XIgの(理論値の〜100%) Rf=0.45 移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル1:1 実施例 4b、4c、4e、4f、4h及び4i 化合物XIb、XIc、XIe、XIf、XIh及びXIiを実施例4gに
記載の方法と同様の方法で調製した(第1表参照)。
記載の方法と同様の方法で調製した(第1表参照)。
実施例 5 一般式XIIの化合物の調製ルートB 実施例 5g (R1=3,4,5−トリメトキシフエニル、R2及びR3=H) 2−メトキシメチル−(3,4,5−トリメトキシ)ベンジ
ルベンゼンXIIg パラジウム/バリウム硫酸6gを無水MeOH 200g中で予
め水素化した。その後(2−メトキシメチル)フエニル
−(3,4,5−トリメトキシ)フエニル−アセチル−オキ
シメタン(実施例4g)26g(0.072モル)と酢酸ナトリウ
ム5.92g(0.072モル)とを加え水素化した。2時間後に
H2の取り込みが終了した。
ルベンゼンXIIg パラジウム/バリウム硫酸6gを無水MeOH 200g中で予
め水素化した。その後(2−メトキシメチル)フエニル
−(3,4,5−トリメトキシ)フエニル−アセチル−オキ
シメタン(実施例4g)26g(0.072モル)と酢酸ナトリウ
ム5.92g(0.072モル)とを加え水素化した。2時間後に
H2の取り込みが終了した。
窒素雰囲気下で、シリカゲルの精製層を有するフイルタ
ーを介して吸引過により活性炭を除去した。
ーを介して吸引過により活性炭を除去した。
液を真空下で濃縮し、シクロヘキサン/酢酸エチル
9:1を使用してシリカゲルを介して残存物を過した。
9:1を使用してシリカゲルを介して残存物を過した。
収率:21g XIIgの理論値の96.3% Rf=0.50 移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル1:1 実施例 5b、5c、5f、5h及び5i 化合物XIIb、XIIc、XIIf、XIIh及びXIIiを実施例5gに
記載の方法と同様の方法で調製した(第1表参照)。
記載の方法と同様の方法で調製した(第1表参照)。
実施例 6 一般式XIIIの化合物の調製 実施例 6a 2−テニルベンジルブロマイドXIIIa (R1=2−チエニル、R2及びR3=H) 2−メトキシメチル−(2−テニル)ベンゼン(実施
例3a)13g(0.059モル)を48%濃度の水性臭化水素酸13
0ml中に溶解し、その溶液を還流温度下で3時間攪拌し
た。冷却後にトルエン200mlを加え、混合物を激しく攪
拌した。トルエン相を分離し、水性相をトルエンにより
2回抽出した。合わされた有機相を等量の氷水、等量の
飽和NaHCO3溶液、及び等量の飽和NaCl溶液により洗浄
し、その後MgSO4により乾燥させ真空下で濃縮した。残
存物をシクロヘキサン/酢酸エチル9:1を使用してシリ
カゲルを介して過した。
例3a)13g(0.059モル)を48%濃度の水性臭化水素酸13
0ml中に溶解し、その溶液を還流温度下で3時間攪拌し
た。冷却後にトルエン200mlを加え、混合物を激しく攪
拌した。トルエン相を分離し、水性相をトルエンにより
2回抽出した。合わされた有機相を等量の氷水、等量の
飽和NaHCO3溶液、及び等量の飽和NaCl溶液により洗浄
し、その後MgSO4により乾燥させ真空下で濃縮した。残
存物をシクロヘキサン/酢酸エチル9:1を使用してシリ
カゲルを介して過した。
収率:15g XIIIaの(理論値の94.3%) Rf=0.63 移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル4:1 実施例 6b〜6i 化合物XIIIb〜XIIIiを実施例6aに記載の方法と同様の
方法により調製した(第1表参照)。
方法により調製した(第1表参照)。
実施例 7 一般式IIの化合物(Z=CH2)の調製 実施例 7a 2−テニルベンジルトリフエニルホスホニウムブロマイ
ドIIa (R1=2−チエニル、Z=CH2、R2及びR3=H) 2−テニルベンジルブロマイド(実施例6a)15g(0.0
56モル)を無水トルエン/150ml中に溶解し、トリフエニ
ルホフフイン16.18g(0.062モル)を加え、混合物を還
流温度に3時間加熱した。冷却後に、生成した結晶のペ
ーストを、吸引ロートを介する過により除去した。フ
イルター上の残存物をその後3倍量のトルエン及び2倍
量のジイソプロピルエーテルにより洗浄して、結晶を真
空内で100℃において乾燥した。
ドIIa (R1=2−チエニル、Z=CH2、R2及びR3=H) 2−テニルベンジルブロマイド(実施例6a)15g(0.0
56モル)を無水トルエン/150ml中に溶解し、トリフエニ
ルホフフイン16.18g(0.062モル)を加え、混合物を還
流温度に3時間加熱した。冷却後に、生成した結晶のペ
ーストを、吸引ロートを介する過により除去した。フ
イルター上の残存物をその後3倍量のトルエン及び2倍
量のジイソプロピルエーテルにより洗浄して、結晶を真
空内で100℃において乾燥した。
収率:24g IIaの(理論値の94%) C30H20PSBr MW:529.48 m.p.232〜34℃ 実施例 7b〜7o 化合物IIb〜IIo(Z=CH2)を実施例7aに記載の方法
と同様の方法により調製した(第2表参照)。
と同様の方法により調製した(第2表参照)。
出発化合物IIの調製(スキーム2、Z=-CH2-CH2-) 実施例 8 一般式XV(第3表)のホスホニウム塩の調製(第3表) 実施例 8g 4−フルオロフエニルトリフエニルホスホニウムブロマ
イド (R1=4−フルオロフエニル、X=Br)XVg アセトニトリル400ml中4−フルオロベンジルブロマ
イド(XIV、R1=4−フルオロフエニル、X=Br)98.6g
(0.52モル)及びトリフエニルホスフイン136.7g(0.52
モル)を還流温度下で6時間煮沸した。冷却後、混合物
を真空下で2分の1の容量になるまで濃縮し、氷浴下で
冷却して、分離された結晶を吸引によつて別し、冷た
いアセトニトリル及びジエチルエーテルにより洗浄し
た。結晶を真空下で100℃において完全に乾燥した。
イド (R1=4−フルオロフエニル、X=Br)XVg アセトニトリル400ml中4−フルオロベンジルブロマ
イド(XIV、R1=4−フルオロフエニル、X=Br)98.6g
(0.52モル)及びトリフエニルホスフイン136.7g(0.52
モル)を還流温度下で6時間煮沸した。冷却後、混合物
を真空下で2分の1の容量になるまで濃縮し、氷浴下で
冷却して、分離された結晶を吸引によつて別し、冷た
いアセトニトリル及びジエチルエーテルにより洗浄し
た。結晶を真空下で100℃において完全に乾燥した。
収率:XVgの白色結晶223g(理論値の95%) 融点 314℃ 実施例 8a〜8k 第3表に掲げられている全ての式XVa〜XVkのホスホニ
ウム塩を実施例8gに記載された方法によつて調製した。
出発物質として使用する有機ハロゲン化合物XIV(X=B
rまたはCl)は周知の化合物である。
ウム塩を実施例8gに記載された方法によつて調製した。
出発物質として使用する有機ハロゲン化合物XIV(X=B
rまたはCl)は周知の化合物である。
実施例 9 一般式XVIIの置換されたベンジルハライドの調製(第4
表) 実施例 9g 2−(2−(4−フルオロフエニル)エテニル)ベンジ
ルブロマイド(R1=4−フルオロフエニル、X=Cl)XV
IIg 4−フルオロフエニルトリフエニルホスホニウムブロ
マイド72.14g(0.16モル)を窒素雰囲気、0℃において
無水テトラヒドロフラン(300ml)中に懸濁した。この
温度において、ヘキサン中BuLi 101ml(0.16モル)を滴
加した。その結果深赤色のホスホラスイリドが生成し
た。この混合物をさらに約15分間攪拌してその後無水TH
F20ml中に溶解した(G.Dreyjahl及びG.Pltnerによる
「Chem.Ber.」94、907(1961)に記載の方法により調製
された)o−クロロメチル−ベンズアルデヒドXVI27.21
g(0.16+0.016モル)を30分間以内で滴加した。その後
混合物を約1時間攪拌して、テトラヒドロフランを真空
下で除去し、残存物をペンタン500mlとH2O 300mlの混合
物により数回抽出した。合わされたペンタン抽出物をMg
SO4により乾燥し濃縮した。活性炭を残留物に加え混合
し、再びエーテル(300ml)により抽出した。エーテル
抽出物を分離して冷蔵庫に一晩中貯蔵した。エーテルを
不溶物からデカンテーシヨンにより除き、過し真空下
で濃縮した。淡黄色の油状物が残つた。
表) 実施例 9g 2−(2−(4−フルオロフエニル)エテニル)ベンジ
ルブロマイド(R1=4−フルオロフエニル、X=Cl)XV
IIg 4−フルオロフエニルトリフエニルホスホニウムブロ
マイド72.14g(0.16モル)を窒素雰囲気、0℃において
無水テトラヒドロフラン(300ml)中に懸濁した。この
温度において、ヘキサン中BuLi 101ml(0.16モル)を滴
加した。その結果深赤色のホスホラスイリドが生成し
た。この混合物をさらに約15分間攪拌してその後無水TH
F20ml中に溶解した(G.Dreyjahl及びG.Pltnerによる
「Chem.Ber.」94、907(1961)に記載の方法により調製
された)o−クロロメチル−ベンズアルデヒドXVI27.21
g(0.16+0.016モル)を30分間以内で滴加した。その後
混合物を約1時間攪拌して、テトラヒドロフランを真空
下で除去し、残存物をペンタン500mlとH2O 300mlの混合
物により数回抽出した。合わされたペンタン抽出物をMg
SO4により乾燥し濃縮した。活性炭を残留物に加え混合
し、再びエーテル(300ml)により抽出した。エーテル
抽出物を分離して冷蔵庫に一晩中貯蔵した。エーテルを
不溶物からデカンテーシヨンにより除き、過し真空下
で濃縮した。淡黄色の油状物が残つた。
収率:37.47gXVIIgの(理論値の95%) Rf=0.5(E/Z混合物) 移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル=4:1 実施例 9a〜9d 第4表に示される一般式XVIIa〜XVIIpの全ての置換さ
れたベンジルハライドを実施例9gに示される方法で調製
した。
れたベンジルハライドを実施例9gに示される方法で調製
した。
実施例 10 一般式XVIIIのホスホニウム塩の調製(第5表) 実施例 10g 2−(2−(4−フルオロフエニル)エテニル)ベンジ
ルトリフエニルホスホニウムブロマイド(R1=4−フル
オロフエニル、X=Cl)XVIIIg 2−(2−(4−フルオロフエニル)エテニル)ベンジ
ルブロマイド(実施例9g)37.47g(0.15モル)をトリフ
エニルホスフイン39.3g(0.15モル)とともにキシレン2
20ml中に溶解し、その溶液を還流温度下で約3〜6時間
加熱した。約1/2時間後、不溶性の生成されたホスフオ
ニウム塩が分離し始めた。反応が進行した後に、CH3OH
/CH2Cl2=1/1を使用するシリカゲルプレート上の薄層
クロマトグラフイによる処理をした。
ルトリフエニルホスホニウムブロマイド(R1=4−フル
オロフエニル、X=Cl)XVIIIg 2−(2−(4−フルオロフエニル)エテニル)ベンジ
ルブロマイド(実施例9g)37.47g(0.15モル)をトリフ
エニルホスフイン39.3g(0.15モル)とともにキシレン2
20ml中に溶解し、その溶液を還流温度下で約3〜6時間
加熱した。約1/2時間後、不溶性の生成されたホスフオ
ニウム塩が分離し始めた。反応が進行した後に、CH3OH
/CH2Cl2=1/1を使用するシリカゲルプレート上の薄層
クロマトグラフイによる処理をした。
反応終了後、混合物を冷却し、固形の塩を吸引により
別しジエチルエーテルにより洗浄し真空下で150℃に
おいて乾燥した。
別しジエチルエーテルにより洗浄し真空下で150℃に
おいて乾燥した。
収率:XVIIIgの白色結晶48.3g(理論値の63%) 融点225℃ 実施例 10a〜10p 第5表に示される全ての式XVIIIa〜XVIIIpのホスホニ
ウム塩を実施例10gに示される方法により調製した。
ウム塩を実施例10gに示される方法により調製した。
実施例 11 一般式II(Z=CH2-CH2-)、第6表のホスホニウム塩の
調製 実施例 11g(R1=4−フルオロフエニル、X=Cl、Z
=CH2-CH2) 2−(2−(4−フルオロフエニル)エチル)ベンジル
トリフエニルホスホニウムブロマイドIIg 2−(2−(4−フルオロフエニル)エテニル)ベン
ジルトリフエニルホスホニウムブロマイド(実施例10
g)24.08g(0.05モル)を無水メタノール300ml中に溶解
し、次いで窒素下でパラジウム/獣炭10% 5gを加え、H
2の取り込みが理論値(H20.05モル)になるまで、振盪
容器中で約3時間水素化を行なつた。混合物をシリカゲ
ルの精製層を有する過装置により過し、その後メタ
ノールにより洗浄した。液を真空下で濃縮した。残存
する油状物をイソプロパノール50ml中に溶解し、ホスホ
ニウム塩をジエチルエーテルを加えることによつて沈殿
させ、吸引により別し、次いで真空下で150℃におい
て乾燥した。
調製 実施例 11g(R1=4−フルオロフエニル、X=Cl、Z
=CH2-CH2) 2−(2−(4−フルオロフエニル)エチル)ベンジル
トリフエニルホスホニウムブロマイドIIg 2−(2−(4−フルオロフエニル)エテニル)ベン
ジルトリフエニルホスホニウムブロマイド(実施例10
g)24.08g(0.05モル)を無水メタノール300ml中に溶解
し、次いで窒素下でパラジウム/獣炭10% 5gを加え、H
2の取り込みが理論値(H20.05モル)になるまで、振盪
容器中で約3時間水素化を行なつた。混合物をシリカゲ
ルの精製層を有する過装置により過し、その後メタ
ノールにより洗浄した。液を真空下で濃縮した。残存
する油状物をイソプロパノール50ml中に溶解し、ホスホ
ニウム塩をジエチルエーテルを加えることによつて沈殿
させ、吸引により別し、次いで真空下で150℃におい
て乾燥した。
収率:IIg(Z=CH2-CH2)の白色結晶23.3g(理論値の91
%) 融点>159℃ 実施例 11a〜11p 第6表に掲げる全ての式IIa〜IIp(Z=CH2-CH2-)の
ホスホニウム塩を実施例11gに記載の方法により調製し
た。
%) 融点>159℃ 実施例 11a〜11p 第6表に掲げる全ての式IIa〜IIp(Z=CH2-CH2-)の
ホスホニウム塩を実施例11gに記載の方法により調製し
た。
キラルアルデヒドIIIの調製 実施例 12 6S−ホルミル−4R−(t−ブチルジフエニル)シリルオ
キシ−2−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピ
ラン、III 光学的活性「コンパクテイン(Compactin)アルコー
ル」((+)6S−ヒドロキシメチル−4R−(t−ブチル
ジフエニル)シリルオキシ−2−メトキシ−3,4,5,6−
テトラヒドロ−2H−ピラン(Yuh-Ling Yang及びJ.R.Fal
ckによる「Tetrahedron Letters」Vol.23,4305(1982)
の方法により調製)10g(24.96ミリモル)を0℃におい
て調製した無水CH2Cl2 965ml中の三酸化クロミウム25g
(0.125モル)及び無水ピリジン39.5g(0.5モル)の攪
拌された混合物へ30分以内で室温において滴加し、その
混合物をさらに30分間攪拌した。その後フラスコに内容
物をシリカゲルの精製層を通じてすばやく吸引過し
た。清澄な液を真空下で濃縮した。
キシ−2−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピ
ラン、III 光学的活性「コンパクテイン(Compactin)アルコー
ル」((+)6S−ヒドロキシメチル−4R−(t−ブチル
ジフエニル)シリルオキシ−2−メトキシ−3,4,5,6−
テトラヒドロ−2H−ピラン(Yuh-Ling Yang及びJ.R.Fal
ckによる「Tetrahedron Letters」Vol.23,4305(1982)
の方法により調製)10g(24.96ミリモル)を0℃におい
て調製した無水CH2Cl2 965ml中の三酸化クロミウム25g
(0.125モル)及び無水ピリジン39.5g(0.5モル)の攪
拌された混合物へ30分以内で室温において滴加し、その
混合物をさらに30分間攪拌した。その後フラスコに内容
物をシリカゲルの精製層を通じてすばやく吸引過し
た。清澄な液を真空下で濃縮した。
収率:IIIを9.46g(理論値の95%) Rf=0.10 移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル=4:1C23H30SiO4
(398.6)1 H NMR,60MHz:−CH=O δ=9.65ppm in CDCl3 -OCH3 δ=3.5 ppm 最終生成物I及びIaの調製 実施例 13 E/Z 異性体 6S−〔2−(2−(2−(4−フルオロフエニル)エチ
ル)フエニル)エテニル〕−4R−(t−ブチルジフエニ
ル)シリルオキシ−2−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒ
ドロ−2H−ピラン、IVg(第7表) (R1=4−フルオロフエニル、R2及びR3=H、 2−(2−(4−フルオロフエニル)エチル)ベンジ
ルトリフエニルホスホニウムブロマイド(実施例11g)
7.9g(15.5モル)を10℃高真空下で乾燥し、湿分を除去
しながら無水THF67ml中に懸濁した。0℃において、ヘ
キサン中ブチルリチウム9.7ml(15.5ミリモル)を滴加
した。その混合物を0℃において約30分間攪拌した。そ
の後、同様に0℃において、無水テトラヒドロフラン15
ml中6S−ホルミル−4R(t−ブチルジフエニル)シリル
オキシ−2−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−
ピラン(実施例12)6.12g(15.35ミリモル)を滴加し
た。室温において1時間攪拌した後、真空下の蒸発によ
りTHFを除去し、残存物を酢酸エチル中で取り出し、溶
液を水により数回抽出し、MgSO4上で乾燥させ、過及
び濃縮した。残留物をシクロヘキサン/酢酸エチル40:1
を使用するシリカゲルカラム(例えばMerck Lobar サ
イズC)上のクロマトグラフイにより純粋なE及びZに
分画した。
(398.6)1 H NMR,60MHz:−CH=O δ=9.65ppm in CDCl3 -OCH3 δ=3.5 ppm 最終生成物I及びIaの調製 実施例 13 E/Z 異性体 6S−〔2−(2−(2−(4−フルオロフエニル)エチ
ル)フエニル)エテニル〕−4R−(t−ブチルジフエニ
ル)シリルオキシ−2−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒ
ドロ−2H−ピラン、IVg(第7表) (R1=4−フルオロフエニル、R2及びR3=H、 2−(2−(4−フルオロフエニル)エチル)ベンジ
ルトリフエニルホスホニウムブロマイド(実施例11g)
7.9g(15.5モル)を10℃高真空下で乾燥し、湿分を除去
しながら無水THF67ml中に懸濁した。0℃において、ヘ
キサン中ブチルリチウム9.7ml(15.5ミリモル)を滴加
した。その混合物を0℃において約30分間攪拌した。そ
の後、同様に0℃において、無水テトラヒドロフラン15
ml中6S−ホルミル−4R(t−ブチルジフエニル)シリル
オキシ−2−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−
ピラン(実施例12)6.12g(15.35ミリモル)を滴加し
た。室温において1時間攪拌した後、真空下の蒸発によ
りTHFを除去し、残存物を酢酸エチル中で取り出し、溶
液を水により数回抽出し、MgSO4上で乾燥させ、過及
び濃縮した。残留物をシクロヘキサン/酢酸エチル40:1
を使用するシリカゲルカラム(例えばMerck Lobar サ
イズC)上のクロマトグラフイにより純粋なE及びZに
分画した。
収率:第1フラクシヨン 45〜230 =E異性体4.0g 第2フラクシヨン231〜280 =Z異性体2.1g 淡色の油状物6.1g XVg(理論値の68%) IVgのE異性体:Rf=0.64 シクロヘキサン/酢酸エチル4:1 NMR CDCl3中δ値(ppm): 1.1(s,9H)C(CH3)3、1.2〜1.9(m,4H)CH2、2.8〜3.
0(m,4H)CH2CH2、3.58(s,3H)OCH3、4.3〜4.35(m,1
H)>CH−OSi、4.65〜4.85(m,1H)>CHOCH3、4.97(d
d,1H)>CHOCO、6.12(dd,J=16Hz,1H)−CH=、6.85
(d,J=16Hz,1H)−CH=、7.0〜7.8(m,8H)芳香族性プ
ロトン(aromat.prot)。
0(m,4H)CH2CH2、3.58(s,3H)OCH3、4.3〜4.35(m,1
H)>CH−OSi、4.65〜4.85(m,1H)>CHOCH3、4.97(d
d,1H)>CHOCO、6.12(dd,J=16Hz,1H)−CH=、6.85
(d,J=16Hz,1H)−CH=、7.0〜7.8(m,8H)芳香族性プ
ロトン(aromat.prot)。
IVgのZ異性体:Rf=0.56 シクロヘキサン/酢酸エチル=4:1 NMR CDCl3中δ値(ppm): 0.95(s,9H)C(CH3)3、1.2〜1.9(m,4H)CH2、2.7〜
2.8(m,4H)CH2CH2、3.45(s,3H)OCH3、4.2〜4.3(m,1
H)>CH−OSi、4.65〜4.85(m,1H)>CHOCH3、4.75(d
d,1H)>CHOCO、5.8(dd,J=10Hz,1H)−CH=、6.65
(d,J=10Hz,1H)−CH=、7.05〜7.8(m,8H)芳香族性
プロトン。
2.8(m,4H)CH2CH2、3.45(s,3H)OCH3、4.2〜4.3(m,1
H)>CH−OSi、4.65〜4.85(m,1H)>CHOCH3、4.75(d
d,1H)>CHOCO、5.8(dd,J=10Hz,1H)−CH=、6.65
(d,J=10Hz,1H)−CH=、7.05〜7.8(m,8H)芳香族性
プロトン。
実施例 13a〜13r 化合物IVgについて実施例13に記載した方法と同様の
方法によつて、アルデヒドIII(実施例12)及びホスホ
ニウム塩II(第6表)より化合物IVa〜IVi(第7表、Z
=CH2CH2-)を調製し、化合物IVj〜IVr(第7表、Z=C
H2)をアルデヒドIII(実施例12)及びホスホニウム塩I
I(第2表)より調製した。
方法によつて、アルデヒドIII(実施例12)及びホスホ
ニウム塩II(第6表)より化合物IVa〜IVi(第7表、Z
=CH2CH2-)を調製し、化合物IVj〜IVr(第7表、Z=C
H2)をアルデヒドIII(実施例12)及びホスホニウム塩I
I(第2表)より調製した。
実施例 14 E/Z異性体 6S−〔2−(2−(2−(4−フルオロフエニル)エチ
ル)フエニル)エテニル〕−4R−(t−ブチルジフエニ
ル)シリルオキシ−2−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラ
ヒドロ−2H−ピランVg(第8表)(R1=4−フルオロフ
エニル、R2及びR3=H、 Z=(CH2)2) 化合物IVg(実施例13g)3.7g(6.4ミリモル)をテト
ラヒドロフラン13ml中に溶解し、その後水13mlと氷酢酸
19mlを加えた。混合物を70℃で約5時間攪拌し、テトラ
ヒドロフランを真空下で除去し、トルエン30mlを残留物
に加え、氷酢酸の残存物の共沸除去のために、混合物を
再び真空下で濃縮した。
ル)フエニル)エテニル〕−4R−(t−ブチルジフエニ
ル)シリルオキシ−2−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラ
ヒドロ−2H−ピランVg(第8表)(R1=4−フルオロフ
エニル、R2及びR3=H、 Z=(CH2)2) 化合物IVg(実施例13g)3.7g(6.4ミリモル)をテト
ラヒドロフラン13ml中に溶解し、その後水13mlと氷酢酸
19mlを加えた。混合物を70℃で約5時間攪拌し、テトラ
ヒドロフランを真空下で除去し、トルエン30mlを残留物
に加え、氷酢酸の残存物の共沸除去のために、混合物を
再び真空下で濃縮した。
収率:Vg 3.6g(理論値の98%) C37H41O3SiF MW=580 Rf=0.35 E異性体 Rf=0.25 Z異性体 移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル4:1 実施例 14a〜14r 実施例14においてVgについて記載した方法と同様の方
法により、化合物Va〜Vr(第8表)を調製した。出発物
質として純粋なEもしくはZ異性体またはE/Z異性体の
混合物としての形態をなす相当する化合物IVa〜IVr(第
7表)を用いてもよい。
法により、化合物Va〜Vr(第8表)を調製した。出発物
質として純粋なEもしくはZ異性体またはE/Z異性体の
混合物としての形態をなす相当する化合物IVa〜IVr(第
7表)を用いてもよい。
実施例 15 E/Z異性体 6S−〔2−(2−(2−(4−フルオロフエニル)エチ
ル)フエニル)エテニル〕−4R−(t−ブチルジフエニ
ル)シリルオキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラ
ン−2−オンVIg(第9表)(R1=4−フルオロフエニ
ル、R2及びR3=H、 Z=(CH2)2) 三酸化クロム2.88g(28.8ミリモル)を無水塩化メチ
レン306ml中に入れ、細粉の浮遊が得られるまで0℃に
おいて攪拌した。その後無水塩化メチレン10ml中無水ピ
リジン4.55g(57.6ミリモル)を滴加した。橙黄色の溶
液を20分間攪拌した。
ル)フエニル)エテニル〕−4R−(t−ブチルジフエニ
ル)シリルオキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラ
ン−2−オンVIg(第9表)(R1=4−フルオロフエニ
ル、R2及びR3=H、 Z=(CH2)2) 三酸化クロム2.88g(28.8ミリモル)を無水塩化メチ
レン306ml中に入れ、細粉の浮遊が得られるまで0℃に
おいて攪拌した。その後無水塩化メチレン10ml中無水ピ
リジン4.55g(57.6ミリモル)を滴加した。橙黄色の溶
液を20分間攪拌した。
次いで、無水塩化メチレン10ml中に溶解した化合物Vg
(実施例14)1.67g(2.88ミリモル)を滴加した。混合
物をその後室温において30分間攪拌した。
(実施例14)1.67g(2.88ミリモル)を滴加した。混合
物をその後室温において30分間攪拌した。
反応溶液をシリカゲルとMgSO4の精製層を通して吸引
過し、液を真空下で濃縮した。
過し、液を真空下で濃縮した。
収率:VIgの(E/Z異性体)1.52g(理論値の92%) C37H39O3FSi MW=578 Rf=0.33 E異性体 Rf=0.28 Z異性体 移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル4:1 化合物VIgの純粋なE(trans)異性体を調製するため
に、VIgのE/Z異性体の混合物0.52gをトルエン10mlに溶
解し、ヨー素52mgを加え、次いで混合物を還流温度まで
48時間加熱した。真空下でトルエンを除去し、シリカゲ
ルを通して残留物を過した後(移動相:シクロヘキサ
ン/酢酸エチル=4:1)、E異性体VIgが得られた。
に、VIgのE/Z異性体の混合物0.52gをトルエン10mlに溶
解し、ヨー素52mgを加え、次いで混合物を還流温度まで
48時間加熱した。真空下でトルエンを除去し、シリカゲ
ルを通して残留物を過した後(移動相:シクロヘキサ
ン/酢酸エチル=4:1)、E異性体VIgが得られた。
収率:0.48g IVg E異性体(理論値の93%)Rf=0.33(シ
クロヘキサン/酢酸エチル4:1) 1H NMR,270 MHz,δ値(ppm):1.1(s,9H)C(CH3)3;1.
5〜2.7(m,4H)CH2;2.75〜3.0(m,4H)CH2CH2;4.3〜4.4
(m,1H)、>CHOSi;5.35〜5.45(m,1H)>CHOCO;6.0(d
d,J=16H2,1H)−CH=;6.85(d,J=16Hz,1H)−CH=;6.
9〜7.7(m,8H)芳香族性プロトン 実施例 15a〜15r 化合物VIgについて実施例15において記載した方法と
同様の方法によつて、化合物VIa〜VIr(第9表)を調製
した。出発物質として純粋なE若しくはZ異性体または
E/Z異性体混合物の形態をなす相当する化合物Va〜Vr
(第8表)を使用することもできる。ヨー素の存在下に
おけるE/Z異性体混合物の異性化またはクロマトグラフ
イによる分離によつて、前記したように純粋なE異性体
が容易に得られた。
クロヘキサン/酢酸エチル4:1) 1H NMR,270 MHz,δ値(ppm):1.1(s,9H)C(CH3)3;1.
5〜2.7(m,4H)CH2;2.75〜3.0(m,4H)CH2CH2;4.3〜4.4
(m,1H)、>CHOSi;5.35〜5.45(m,1H)>CHOCO;6.0(d
d,J=16H2,1H)−CH=;6.85(d,J=16Hz,1H)−CH=;6.
9〜7.7(m,8H)芳香族性プロトン 実施例 15a〜15r 化合物VIgについて実施例15において記載した方法と
同様の方法によつて、化合物VIa〜VIr(第9表)を調製
した。出発物質として純粋なE若しくはZ異性体または
E/Z異性体混合物の形態をなす相当する化合物Va〜Vr
(第8表)を使用することもできる。ヨー素の存在下に
おけるE/Z異性体混合物の異性化またはクロマトグラフ
イによる分離によつて、前記したように純粋なE異性体
が容易に得られた。
実施例 16 一般式Iの光学的に純粋な化合物の調製 (+)−E−6S−〔2−(2−(2−(4−フルオロフ
エニル)エチル)フエニル)エテニル〕−4R−ヒドロキ
シ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オンIg
(第10表) (R1=4−フルオロフエニル、R2及びR3=H、A−B=
CH=CH、Z=CH2CH2 氷酢酸0.1ml(1.7ミリモル)及びテトラブチルアンモ
ニウムフルオライド.3H2O 0.39g(1.24ミリモル)を化
合物VIg(E異性体)(実施例15g)0.48(0.83ミリモ
ル)に加えた。混合物を20℃において約5時間攪拌し
た。その後溶媒を真空下で除去し、残存物をジエチルエ
ーテル中で取り出した。有機相を水で1回、飽和NaHCO3
溶液で1回抽出し、その後MgSO4上で乾燥し、過及び
真空下で濃縮した。シクロヘキサン/酢酸エチル=1:1
を用いる。
エニル)エチル)フエニル)エテニル〕−4R−ヒドロキ
シ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オンIg
(第10表) (R1=4−フルオロフエニル、R2及びR3=H、A−B=
CH=CH、Z=CH2CH2 氷酢酸0.1ml(1.7ミリモル)及びテトラブチルアンモ
ニウムフルオライド.3H2O 0.39g(1.24ミリモル)を化
合物VIg(E異性体)(実施例15g)0.48(0.83ミリモ
ル)に加えた。混合物を20℃において約5時間攪拌し
た。その後溶媒を真空下で除去し、残存物をジエチルエ
ーテル中で取り出した。有機相を水で1回、飽和NaHCO3
溶液で1回抽出し、その後MgSO4上で乾燥し、過及び
真空下で濃縮した。シクロヘキサン/酢酸エチル=1:1
を用いる。
シリカゲルカラム(例えばMerck Lobar )上のクロ
マトグラフイを使用した。
マトグラフイを使用した。
収率:Ig 0.26g(理論値の92.1%) C21H21O3F MW:340 Rf=0.22(シクロヘキサン/酢酸エチル1:1) 1H NMR270 MHz,δ値(ppm)(第10表参照)無水メタ
ノール中の施光度〔α〕CH3OH=21.5° 実施例 16a〜16ae 化合物Igについて実施例16において説明した方法と同
様の方法により、化合物I(第10表)を調製した。
ノール中の施光度〔α〕CH3OH=21.5° 実施例 16a〜16ae 化合物Igについて実施例16において説明した方法と同
様の方法により、化合物I(第10表)を調製した。
第10表に掲げられた最終生成物の前駆体が各種文献に
記載されていない場合でも、それらは前記した実施例に
説明した方法と同様の方法によつて得られた。
記載されていない場合でも、それらは前記した実施例に
説明した方法と同様の方法によつて得られた。
実施例 17 (+)−6S−〔2−(2−(2−(4−フルオロフエニ
ル)エチル)フエニル)エテニル〕−4R−ヒドロキシ−
3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オンI′g
(第11表) (R1=4−フルオロフエニル、R2及びR3=H、A−B=
CH2-CH2、Z=CH2-CH2) 10%のPd/C 1gを振盪容器内において無水CH3OH 20ml
中で予め水素化した。次いで無水MeOH 10ml中に溶解し
た化合物Ig(実施例16)0.13g(0.38ミリモル)を加え
た。室温において水素化を行なつた。H2(109。)10ml
を取り込んだ後、水素化を停止し、触媒を吸引過によ
り除去し、液を真空下で濃縮した。
ル)エチル)フエニル)エテニル〕−4R−ヒドロキシ−
3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オンI′g
(第11表) (R1=4−フルオロフエニル、R2及びR3=H、A−B=
CH2-CH2、Z=CH2-CH2) 10%のPd/C 1gを振盪容器内において無水CH3OH 20ml
中で予め水素化した。次いで無水MeOH 10ml中に溶解し
た化合物Ig(実施例16)0.13g(0.38ミリモル)を加え
た。室温において水素化を行なつた。H2(109。)10ml
を取り込んだ後、水素化を停止し、触媒を吸引過によ
り除去し、液を真空下で濃縮した。
収率:I′g(A−B=CH2-CH2)0.12g(理論値の93%)
Rf=0.12(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル1:1) 1H NMR270 MHzδ値(ppm)(第11表参照) 実施例 17a〜17k 化合物I′gについて実施例17において説明した方法
と同様の方法により、化合物I(A−B=−CH=CH−)
を水素化して化合物I′(A−B=CH2CH2)を生成する
ことができた(第11表参照)。
Rf=0.12(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル1:1) 1H NMR270 MHzδ値(ppm)(第11表参照) 実施例 17a〜17k 化合物I′gについて実施例17において説明した方法
と同様の方法により、化合物I(A−B=−CH=CH−)
を水素化して化合物I′(A−B=CH2CH2)を生成する
ことができた(第11表参照)。
実施例 18 一般式Iaの化合物の遊離ジヒドロキシ酸の塩類の調製 (+)−(E)−(3R,5S)−7〔2−(2−(4−フ
ルオロフエニル)エチル)フエニル〕−3,5−ジヒドロ
キシ−6−ヘプテン酸カリウム塩 Z=CH2-CH2、R2及びR3=H、R4=K 、A−B=−CH
=CH−) 化合物Ig(実施例16)0.1gを無水エタノール5ml中に
溶解した。エタノール中KOHの0.1モル溶液2.9mlを室温
においてこの溶液に加えた。約3時間後、エステルは薄
層クロマトグラフイ(移動相シクロヘキサン/酢酸エチ
ル1:1)上に残存していなかつた。エタノール性溶液を
真空下で濃縮した。残存物は 収率:K塩の白色結晶102mg IR:C=O band 1610/1580cm-1 実施理18に記載の方法と同様の方法により一般式Iaの
化合物の適当な遊離ジヒドロキシ酸のカリウム塩を調製
することができる。
ルオロフエニル)エチル)フエニル〕−3,5−ジヒドロ
キシ−6−ヘプテン酸カリウム塩 Z=CH2-CH2、R2及びR3=H、R4=K 、A−B=−CH
=CH−) 化合物Ig(実施例16)0.1gを無水エタノール5ml中に
溶解した。エタノール中KOHの0.1モル溶液2.9mlを室温
においてこの溶液に加えた。約3時間後、エステルは薄
層クロマトグラフイ(移動相シクロヘキサン/酢酸エチ
ル1:1)上に残存していなかつた。エタノール性溶液を
真空下で濃縮した。残存物は 収率:K塩の白色結晶102mg IR:C=O band 1610/1580cm-1 実施理18に記載の方法と同様の方法により一般式Iaの
化合物の適当な遊離ジヒドロキシ酸のカリウム塩を調製
することができる。
実施例 19 一般式Iaの遊離ジヒドロキシ酸のメチルエステルの調製 メチル(+)−(E)−(3R,5S)−7〔2−(2−
(4−フルオロフエニル)エチル)−フエニル〕−3,5
−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸 Z=CH2-CH2、R2及びR3=H、R4=CH3、A−B=−CH=
CH−) 化合物Ig(実施例16)0.4gを無水MeOH10ml中に溶解し
た。無水MeOH中NaOCH3の0.1mol溶液1.3mlを室温におい
てこの溶液に加え、その混合物を約1時間攪拌した。そ
の後真空下で溶媒を除去し、残留物を水中で取り出し、
pHを0℃において7に調製し、溶液を酢酸エチルにより
すばやく抽出し、その抽出物をMgSO4により乾燥し、
過し、溶媒を真空下で除去した。標記化合物が残存し
た。
(4−フルオロフエニル)エチル)−フエニル〕−3,5
−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸 Z=CH2-CH2、R2及びR3=H、R4=CH3、A−B=−CH=
CH−) 化合物Ig(実施例16)0.4gを無水MeOH10ml中に溶解し
た。無水MeOH中NaOCH3の0.1mol溶液1.3mlを室温におい
てこの溶液に加え、その混合物を約1時間攪拌した。そ
の後真空下で溶媒を除去し、残留物を水中で取り出し、
pHを0℃において7に調製し、溶液を酢酸エチルにより
すばやく抽出し、その抽出物をMgSO4により乾燥し、
過し、溶媒を真空下で除去した。標記化合物が残存し
た。
収率:メチルエステル0.38g Rf=0.18(位相相:シクロヘキサン/酢酸エチル1:1)1
H NMR 60MHzδ値(ppm) 3.65(s,3H)-OCH3 実施例19に記載の方法と同様の方法により一般式Iaの
遊離ジヒドロキシ酸のメチルエステルを調製することが
できる。メタノールを他のアルコール(R4−OH)により
置換することによつて、他の相当するエステル(Ia(R4
=C2H5)、i−C3H7、ベンジル等)を容易に調製するこ
とができる。
H NMR 60MHzδ値(ppm) 3.65(s,3H)-OCH3 実施例19に記載の方法と同様の方法により一般式Iaの
遊離ジヒドロキシ酸のメチルエステルを調製することが
できる。メタノールを他のアルコール(R4−OH)により
置換することによつて、他の相当するエステル(Ia(R4
=C2H5)、i−C3H7、ベンジル等)を容易に調製するこ
とができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07C 69/732 Z 9546−4H 69/734 B 9546−4H C07D 309/30 D 333/24 409/10 309 (72)発明者 ハンス−ヘルマン・ラウ ドイツ連邦共和国デー−6232バートゾーデ ン・アム・タウヌス.カスターニエンハイ ン29 (72)発明者 ギユンター・ヴエス ドイツ連邦共和国デー−6455エアレンゼ ー.ハインシユトラーセ35
Claims (5)
- 【請求項1】式Iまたは式Ia (式中 A−Bは、式−CH=CH−または-CH2-CH2の基を示し、 Zは、-CH2−または-CH2-CH2-基を示し、 R1は、3〜7個の炭素原子を有し場合によっては1また
は2個のメチル基で置換される脂環式炭化水素基を示す
か、ハロゲン、トリフルオロメチルまたは各々1〜6個
の炭素原子を有するアルキルもしくはアルコキシによっ
て環が1〜3回置換され得るフェニル基を示すか、また
はチエニル基を示し、 R2及びR3は、水素、ハロゲンまたは1〜6個の炭素原子
を有するアルキルを示し、 R4は、直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C5アルキル基またはア
ルカリ金属を示す) で示される3−デメチルメバロン酸誘導体。 - 【請求項2】式I及び式Iaにおいて、 R1は、1または2個のメチル基で置換され得るシクロペ
ンチルもしくはシクロヘキシルを示すか、ハロゲン、ト
リフルオロメチルまたは各々1〜4個の炭素原子を有す
るアルキルもしくはアルコキシによって環が1〜3回置
換され得るフェニル基を示すか、またはチエニル基を示
し、 R2及びR3は、水素、ハロゲンまたは1〜4個の炭素原子
を有するアルキルを示し、 R4は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ナ
トリウムまたはカリウムを示す特許請求の範囲第1項に
記載の化合物。 - 【請求項3】式I及び式Iaにおいて、 R1は、シクロペンチル、シクロヘキシル、置換されてい
ないフェニル基またはハロゲン、トリフルオロメチル、
C1〜C4アルキルもしくはC1〜C4アルコキシによって置換
されたフェニルを示すか、またはチエニル基を示し、 R2及びR3が、水素、2−メチル、2,4−ジメチル、2−
メチル−4−クロロ、2−クロロ−4−メチル、2−エ
チル、2−イソプロピル、2−イソブチル、2−クロロ
−、2−フルオロ−、2−ブロモ、2,4−ジクロロまた
は2,4−ジフルオロを示し、 R4は、メチル、エチル、ナトリウムまたはカリウムを示
す特許請求の範囲第1項に記載の化合物。 - 【請求項4】式Iまたは式Ia (式中 A−Bは、式−CH=CH−または-CH2-CH2の基を示し、 Zは、-CH2−または-CH2-CH2-基を示し、 R1は、3〜7個の炭素原子を有し場合によっては1また
は2個のメチル基で置換される脂環式炭化水素基を示す
か、ハロゲン、トリフルオロメチルまたは各々1〜6個
の炭素原子を有するアルキルもしくはアルコキシによっ
て環が1〜3回置換され得るフェニル基を示すか、また
はチエニル基を示し、 R2及びR3は、水素、ハロゲンまたは1〜6個の炭素原子
を有するアルキルを示し、 R4は、直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C5アルキル基またはア
ルカリ金属を示す) で示される3−デメチルメバロン酸誘導体の製法であっ
て、 a) 式II (式中R1、R2、R3及びZは式Iについて定義したとおり
であり、XはCl、BrまたはIを示す)で示されるホスホ
ニウム塩と、式III (式中R5は塩基及び弱酸に対して安定な保護基を示す)
で示されるキラルアルデヒドを反応させて、式IV 〔式中、R1、R2、R3及びZは式Iにおける定義のとおり
であって、R5は式IIIにおける定義のとおりである(及
びA−Bは(−CH=CH−)基を示す)〕で示される化合
物を生成し、 b) 式IVで示される化合物中のメチルアセタール基を
酸加水分解して式V 〔式中R1、R2、R3及びZは式Iについて定義したとおり
であり、R5は式IIIについて定義したとおりである(及
びA−Bは(−CH=CH−)基を示す)〕で示されるラク
トールを生成し、 c) 式Vで示される化合物を酸化して式VI 〔式中、R1、R2、R3及びZは式Iにおける定義のとおり
であり、R5は式IIIにおける定義のとおりである(及び
A−Bは(−CH=CH−)基を示す)〕で示されるラクト
ンを生成し、 d) 式VIで示される化合物中の保護基R5は除去して、
式I〔式中R1、R2、R3及びZは式Iについて定義したと
おりであり、A−Bは(−CH=CH−)基を示す〕で示さ
れる化合物を生成し、 必要によっては、一般式I(式中A−Bは(−CH=CH
−)基を示す)の化合物を水素化して一般式I(式中A
−Bは(-CH2-CH2-)基を示す)の化合物を生成するか
または式IV、VまたはVIの化合物を水素化して相当する
化合物(式中、A−Bは(-CH2-CH2-)基を示す)の化
合物を生成することもでき、 必要によっては、ヒドロキシラクトンIを相当する遊離
ヒドロキシ酸Iaまたはその塩に転化し、または必要によ
っては遊離ヒドロキシ酸IaまたはヒドロキシラクトンI
から相当するエステルを調製することよりなることを特
徴とする方法。 - 【請求項5】式I (式中 A−Bは、式−CH=CH−の基を示し、 Zは、-CH2−または-CH2-CH2-基を示し、 R1は、3〜7個の炭素原子を有する脂環式炭化水素基ま
たはフェニル基を示し、 R2及びR3は、水素、ハロゲンまたは1〜6個の炭素原子
を有するアルキルを示す) で示される3−デメチルメバロン酸誘導体を含有する動
脈硬化症及び高コレステロール血症の予防及び治療薬と
しての医薬。
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DE19863615446 DE3615446A1 (de) | 1986-05-07 | 1986-05-07 | 3-desmethyl-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, ihrer verwendung sowie zwischenprodukte |
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FR2719387B1 (fr) * | 1994-04-28 | 1996-05-24 | Commissariat Energie Atomique | Dispositif de contrôle de la position et/ou de la focalisation d'un faisceau lumineux focalisé. |
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