FI90868C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-desmetyylimevalonihappojohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-desmetyylimevalonihappojohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI90868C
FI90868C FI863471A FI863471A FI90868C FI 90868 C FI90868 C FI 90868C FI 863471 A FI863471 A FI 863471A FI 863471 A FI863471 A FI 863471A FI 90868 C FI90868 C FI 90868C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
radical
compounds
compound
iii
Prior art date
Application number
FI863471A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI863471A0 (fi
FI90868B (fi
FI863471A (fi
Inventor
Gerhard Beck
Guenther Wess
Bela Kerekjarto
Hans-Hermann Lau
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19853530797 external-priority patent/DE3530797A1/de
Priority claimed from DE19863615446 external-priority patent/DE3615446A1/de
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of FI863471A0 publication Critical patent/FI863471A0/fi
Publication of FI863471A publication Critical patent/FI863471A/fi
Publication of FI90868B publication Critical patent/FI90868B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI90868C publication Critical patent/FI90868C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/48—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5456—Arylalkanephosphonium compounds
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

i 90868
Menetelma terapeuttisesti kSyttOkelpoisten 3-desmetyylime-valonihappojohdannaisten valmistamiseksi 3-hydroksi-3-metyyliglutaarihapon (HMG) ja mevalo-5 nihapon johdannaisten on selostettu olevan kolesterolibio-synteesln ehkaisyaineita [(Μ. T. Boots et al., J. Pharm.
Sci. 69, 306 (1980), F.M. Singer et al., Proc. Exper. Soc. Biol. Med. 102, 270 (1959), H. Feres, Tetrahedron Lett.
24, 3769 (1983)). Itse 3-hydroksi-3-metyyliglutaarihappo 10 osolttaa rotilla ja ihmisilia suoritetussa kokeessa huo-mattavaa, kolesterolla alentavaa valkutusta [Z. Beg, Experimentia 23, 380 (1967), ibid 24, 15 (1968), P.J.
Lupien et al., Lancet 1978, 1, 283)].
Endo et al. [Febs. Letter 72, 323 (1976), J. Biol.
15 Chem. 253, 1121 (1978)] selostivat 3-hydroksi-3-metyyli-glutaryyli-koentsyymi-A-reduktaasin(HMG-koA-reduktaasin), kolesterolibiosynteesin nopeuden m&araav&n entsyymin, vai-kutuksen ehkaisya kaymistuotteen "kompaktiinin" avulla.
Brown et al. [J. Chem. Soc. 1165 (1976)] maarittivat "kom-20 paktiinin" kemiallisen rakenteen ja absoluuttisen konfigu-raation kemiallisten, spektroskooppisten ja radiokristal-lografisten menetelmien yhdistelman avulla ja saattoivat osoittaa, etta "kompaktiini" on 3-desmetyylimevalonihappo-laktonin johdannainen.
25 Kompaktiinijohdannaisia, jotka ehkaisevat HMG-koA- reduktaasin aktiivisuutta, on jo selostettu [G.E. Stokker et al., J. Med. Chem. 28, 347-358 (1985)].
Esilia oleva keksintO koskee menetelmaa "kompaktii-nin" uusien, synteettisten analogien, 3-desmetyylimevalo-30 nihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I (6-laktoni) tai la (vastaava dihydroksikarboksyylihappo-j ohdannainen) 2 y* τ coor Η 1 u '
L ς .0 H L 0 OH
5 6\§/
- H 4 , 0 ^H
; R OH/HO\ ;
B gT B
A/ H® A / (I) (Ia> joissa 15 A-B on radikaall -CH*CH- tai -CH2-CH2-, Z on radikaall -CH2- tal -CH2-CH2, R1 on sykloheksyyli, 4,4-dimetyylisykloheksyyll, fenyyli, joka vol olla substituoitu 1 - 3-kertaisesti fluorilla, kloorllla, trifluorimetyylilia, alemmalla alkyylilia tai 20 alemmalla alkoksilla, tal tiofeeni, R2 on vety, kloori tal metyyli, R3 on vety tai kloori ja R4 on vety tai haarautumaton tai haarautunut Cj.j-alkyyli, bentsyyli tai alkalimetalli, jolloin menetelmSlle on tun-25 nusomaista, etta
a) fosfoniumsuola, jolla on kaava II
CH2-^(C6H5)33^ 30
jossa symboleilla R1, R2, R3 ja Z on kaavan I yhteydesså ilmoitettu merkitys ja X on Cl, Br tai I, saatetaan rea-35 goimaan kiraalisen aldehydin kanssa, jolla on kaava III
II
90868 3 r5o och3 I (III)
Y
5 CH*0
jossa R5 tarkoittaa emåksiin ja heikkoihin happoihin nåhden stabiilia suojaryhmaa, yhdisteeksi, jolla on kaava IV
10 5 r ογγοεΗ3 H (iv) 20 jossa symboleilla R1, R2, R3 ja Z on kaavan I yhteydessa ja symbolilla R5 kaavan III yhteydessa ilmoitettu merkitys (ja A-B on radikaali -CH=CH-),
b) yleisen kaavan IV mukaisessa yhdisteessa hydro-25 lysoidaan happamasti metyyliasetaalifunktio, jolloin saa-daan 1aktoli, jolla on kaava V
5_ ~0H
R
30 f' (V) r3-_2 x L. γη 35 ΐjr 4 jossa symboleilla R1, R2, R3 ja Z on kaavan I yhteydesså ja symbolilla R5 kaavan III yhteydessa ilmoitettu merkitys (ja A-B on radikaali -CH=CH-),
c) yleisen kaavan V mukainen yhdiste hapetetaan 5 laktoniksi, jolla on kaava VI
,iow 10 J (VI) jossa symboleilla R1, R2, R3 ja Z on kaavan I yhteydessa ja 20 symbolilla R5 kaavan III yhteydessd ilmoitettu merkitys (ja A-B on radikaali -CH=CH-),
d) yleisen kaavan VI mukaisesta yhdisteesta lohkai-staan suojaryhmS R5 pois, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa symboleilla R1, R2, R3 ja Z on kaavan I
25 yhteydessS ilmoitettu merkitys ja A-B on radikaali -CH-CH-, tai mahdollisesti hydrataan yleisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa A-B on radikaali -CH-CH-, yleisen kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa A-B on radikaali 30 -CH2-CH2-, jolloin hydraus voidaan suorittaa myOs kaavan IV, V tai VI mukaiselle yhdisteelle vastaavien yhdisteiden saamiseksi, joissa A-B on radikaali -CH2-CH2-; mahdollisesti muutetaan kaavan I mukainen hydroksilaktoni vastaavaksi vapaaksi kaavan la mukaiseksi hydroksihapoksi tai sen suo-35 laksi; tai mahdollisesti valmistetaan vapaasta kaavan la li 90868 5 mukaisesta hydroksihaposta tai kaavan I mukaisesta hydrok-silaktonista vastaava esteri.
KeksinnOn mukaisesti saadaan puhtaita enantiomeere-ja, joilla on yleisessa kaavassa I esitetty absoluuttinen 5 konfiguraatio 4R, 6S, jolloin avoketjuisilla karboksyyli- hapoilla tal estereilia ja suolollla on absoluuttinen kon-fIguraatio 3R, 5S.
KeksinnOn mukaisessa menetelmassa lahtOaineena kåy-tettyja ylelsen kaavan II mukalsla fosfonlumsuoloja, jossa 10 kaavassa Z=CH2 ja symboleilla R1, R2 ja R3 on ylelsen kaavan III yhteydessa limoltettu merkltys, saadaan eslm. saatta-malla reagolmaan vastaavat substltuoldut bentsyyllhaloge-nidit, joilla on yleinen kaava XIII (katso kaavio 1),
15 - CH X
(I jr}-*2 X=Clr Br, J
R3 (xiii) 20 trifenyylifosfiinin kanssa asetonitriilissa, tolueenissa tai muissa niihin verrattavissa liuottimissa (katso esi-merkit 7a - i). Substituoitujen bentsyylihalogenidien XIII valmistamiseksi voidaan, kun symboleilla R1, R2 ja ja R3 on 25 ylelsen kaavan I yhteydessM ilmoitettu merkltys, tydskennel Id analogisesti menetelm&n mukaan, jonka ovat selosta-neet L.A. Walter et al. aikakauslehdessd J. Heterocycl. Chem. 14, 47 (1977) (kaavio 1 - menettelytapa A). Riippuen symbolista R1 (katso eslm. taulukko 1) on edullista vali-30 ta yleisen kaavan XIII mukaisen yhdisteen valmistamiseksi (kaavio 1) synteesitapa B (katso myds esimerkit 1, 4, 5 ja 6).
Keksinndn mukaisessa menetelmSssa lahtOaineena kay-tettyja yleisen kaavan II mukaisia fosfonlumsuoloja, kun Z 35 on CH2-CH2 ja symboleilla R1, R2 ja R3 on yleisen kaavan I yhteydessa mainittu merkltys, saadaan siten kuin kaaviossa 2 on esitetty (katso myOs esimerkit 8-11).
6 Μ
S
c 1 1 ~ ~ φ < m c -H to to dip nj &
2 å S
^ (Ud) +J +J +J 4-1 <1) <u c c ju m <n mm g « _ πΓ1 Z' ^ SV* “* ΰ m w ~ s —{/ ^ a il f X-« t \ s si es in
ί/ V
μ oP i j o 3 JY \s "Γ1 ω η n- Q <0 w r~ ·— to 3 3 Uld N- hj z! J m -i m ν' r-tCOJN· 2- tN n c i · E r- Π OS m E tN g •H . M · · O \ C£ Ocd Ή U m E CN /±\, o i ro {j? g* iu| g/^V ^ /Φν « ω 2Yå ri m * 0-O 3 g M 2« oz\ 8-( ? s ss. V . Λ pn
-ce 5 15 K g, eJ
; X s / il pf S' i \ 5/ 8 \_, x 7 s _ΤΛ s g "* ~
T t. sA"‘ a I
fi *~05 7 90868 u I o ro m S <N ^ vO 3C [ - u u
IN II
+ CU OS N g i ro — -η f'J /"lv . OS cn S /^~K M ω “-yj M " ,_, P ' 1
P
•X z +> υ (0 ro
•ro X
U
ro o > (0 u tf r· « tu + tN ^ 03
CN ( n M P
3_ø^ g i ’"as 8
Kaavio 2 1 ® θ
R -CH2-X + (CgH5)3P -► R -CH2-P(C6H5)3 X
5 XIV XV
X=Br, Cl (esim. 8) 10 ch2x 0=HC ^ 1
Xp "
15 \3 CH-X
' 1 ,C6H5>3P
XV -» R -CH=CH—lT^-„2 --
BuLi/THF Κέζ tolueeni 20 XVII (esim. 9) 25
CH2P(C6H5)3 x CH2P(C6H5)3 X
R1-CH=CH R’-CH^CH, I
ΐίτ"«2 Pd/C/CH3OH R2 30 5 atm R3 XVIII (esim. 10) II (esim. .11) 35 (z=-ch2-ch2-)
II
90868 9
KeksinnOn mukaisessa menetelmåsså låhtttaineena kdy-tettya kaavan III mukaista kiraalista aldehydid saadaan kirjallisuuden tunteman menetelmån mukaan [Yuh Lin, J.R. Falck, Tetrahedron Letters 23, 4305-4308 (1982)] vastaa-5 vasta alkoholista hapettamalla esim. CrO^rlla.
Kaavan III mukaisen kiraalisen aldehydin reaktio kaavan II mukaisen fosfoniumsuolan kanssa Wittig'in mukaan (esim. Wittig, Haag, Chem. Ber. 88, 1654 (1955)) antaa kaavan IV mukaisia yhdisteita, jolloin edullinen suoritus-10 muoto perustuu siihen, etta kaavan II mukaiset fosfonium-suolat liuotetaan tai suspendoidaan liuottimeen, kuten tetrahydrofuraaniin, dimetyylisulfoksidiin tai DMErhen, ja vastaava fosforaani vapautetaan sopivalla vSkevdlia emdk-selia, esim. natriumhydridilia, kalium-tert.-butylaatilla, 15 Li-etylaatilla tai butyylilitiumilla, ja sen jaikeen lisa-tddn kaavan III mukaiseen aldehydiin ja annetaan reagoida Vdlilia -10 - +50 eC 1-6 tuntia.
Kaavan IV mukaiset yhdisteet saadaan taildin paa-asiallisesti E/Z-olefiinien seoksen muodossa. E/Z-olefii-20 nien seokset voidaan mahdollisesti erottaa kromatografisesti. Puhtaita Z-olefiineja voidaan myOs saada siten kuin G. Drefahl on selostanut aikakauslehdessd Chem. Ber. 94, 907 (1961) valottamalla E/Z-seosta liuoksissa, kuten esim. tolueenissa tai nitrobentseenissa.
25 Vastaavia puhtaita E-olefiineja voidaan saada si ten kuin De Tar et al. ovat selostaneet aikakauslehdessd J. Amer. Chem. Soc. 78, 474 (1955), kuumentamalla E/Z- seoksia liuoksessa jodin ldsnd ollessa.
Kaavan IV mukaisissa yhdisteissd on metyyliasetaa-30 lisuojaryhmd lohkaistavissa yleisesti tunnetulla menetel-maiia selektiivisesti happaman hydrolyysin avulla, edulli-sesti kdyttamaiia jaaetikan, tetrahydrofuraanin ja veden seosta suhteessa 3:2:2, ldmpdtilassa +20 - +90 °C 6-24 tunnin kuluessa.
10
Kaavan V mukaisten yhdisteiden hapettaminen kaavan VI mukaiseksi laktoniksi voidaan suorlttaa hapetusaineen, kuten Cr0gX2pyr:n, pyridiniumkloorikromaatin, avulla iner-teissS liuottimissa, kuten eslm. metyleenikloridissa tai 5 kloroformissa. Eras toinen hapetusmahdollisuus perustuu reaktioon tioanisoli/C^/NEt^in kanssa hiilitetrakloridis-sa tai reaktioon DMSO/oksalyylikloridi/NEt^rn kanssa -20 °C:ssa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi loh-10 kaistaan kaavan VI mukaisissa yhdisteissa oleva suojaryhmM R5 pois. Téma voi tapahtua vakevien happojen, kuten 5-nor-maalisen suolahapon tai rikkihapon, avulla lampOtilassa -10 - +30 eC, tai fluoridi-ionien avulla liuottamalla kaavan VI mukaiset yhdisteet tetrahydrofuraaniin tai dietyy-15 lieetteriin ja lisSamålia tetrabutyylianunoniumfluoridin ja jaaetikan seosta ja hammentamaiia sen jaikeen lamptttilassa 0 - 40 eC 1 -12 tunnin ajan.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa A-B tarkoittaa -CH=CH-ryhmaa, hydrataan yleisesti tunnetun menetelmMn 20 mukaan tarkoituksenmukaisesti vålilia 20 - 40 °C olevassa lampiitilassa vedylia metallikatalysaattorin, edullisesti palladiumin, platinan, Pt02:n tai Pd02:n, lasna ollessa kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa A-B tarkoittaa -CH2-CH2-ryhmaa. TSllOin voidaan hydrata normaalipaineessa 25 tavallisissa liuottimissa, kuten tetrahydrofuraanissa, etikkaesterissS, metanolissa, pienimolekyylissS alkoho-leissa, jaaetikassa tai kloroformissa, tai paineastioissa kohotetussa paineessa vSlilia 2-50 ilmakehaa. -CH=CH-ryh-mfin hydraus voidaan myOs suorittaa kaavojen IV, V tai VI 30 mukaisten yhdisteiden yhteydessa.
Saadut kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan eristaa yksinkertaisella tavalla haihduttamalla liuotin, mahdolli-sesti kromatografisen puhdistuksen jaikeen.
Kaavan I mukaiset yhdisteet saadaan optisesti puh-35 taassa muodossa. Mita tulee kaksoissidoksen (A-B) * 90868 11 -CH=CH- konfiguraatioon, saadaan E/Z-seoksia, jotka ovat erotettavissa kaikissa synteesivaiheissa kromatografisesti tai isomeroitavissa E-muotoon. [Katso artikkeli De Tar et al., J. Arner. Chem. Soc. 78, 475 (1955)].
5 6-laktonin muodossa olevat kaavan I mukaiset yhdis- teet voidaan saippuoida alkalisessa vSliaineessa dikarbok-syylihappojen vastaaviksi suoloiksi, esim. NaOHrn tai KOH:n avulla pienimolekyylisessS alkoholissa, kuten meta-nolissa, tai eettereissS, kuten dimetoksietaanissa tai 10 THF:ssa, mahdollisesti veden ISsnS ollessa. Saaduissa di-hydroksihappojen suoloissa on alkalikationi vaihdettavissa hapotuksen jSlkeen ioninvaihtajissa tavalliseen tapaan halutuiksi kationeiksi. TStS vårten annetaan esim. dihyd-roksihappojen kulkea kationinvaihtajalla, kuten esim. sel-15 laisella, joka perustuu polystyreeni/divinyylibentseeniin (®kmberlite CG-150 tai ® Dowex-CCR-2), tSytetyn pylvSSn ISpi. Kationinvaihtaja on varattu toivotulla kationilla, esim. ammoniumioneilla, jotka ovat perSisin primSSrises-tS, sekundSSrisestS tai tertiSSrisestS amiinista. Toivottu 20 suola saadaan haihduttamalla eluaatti.
Dihydroksihappojen ammoniumsuoloja, jotka on joh-dettu primSSrisestS, sekundSSrisestS tai tertiSSrisestS amiinista, voidaan valmistaa mybs siten, ettS vapaisiin dihydroksihappoihin lisStSSn alkoholisessa liuoksessa ek-25 vimolaarinen mSSrS vastaavaa amiinia ja liuotin haihdute-taan.
δ-laktonien I vapaat dihydroksihapot la voidaan esterbidS tavallisten menetelmien mukaan esim. diatsoal-kaanin kanssa. NiinpS voidaan esim. kaavan I mukaiset yh-30 disteet, joissa R1 * H, esterbidS vSlillS -40 - +20 °C ole-vissa ISmpbtiloissa diatsoalkaanin kanssa, jolloin voidaan kSyttSS tavallisia liuottimia, kuten esim. dietyyli-eetteriS, tetrahydrofuraania, kloroformia tai pienimole-kyylisiS alkoholeja, kuten metanolia. Saadut esterit voi-35 daan eristSS yksinkertaisella tavalla haihduttamalla liuo- 12 tin ja mahdollisesti puhdistaa kromatografisesti. Erås toinen esterdimismenetelmå perustuu siihen, ettå dihydrok-sihappojen la suolat saatetaan reagoimaan emåksen, kuten esim. metallialkoholaatin tai metallikarbonaatin, låsnå 5 ollessa sopivassa liuottimessa alkyloimisaineen kanssa. Metallialkoholaatteina tulevat kysymykseen esim. natrium-metylaatti, natriumetylaatti tai kalium-tert.-butylaatti. Sopivina liuottimina tulevat kysymykseen alkoholit, kuten esim. metanoli tai tert.-butanoli, eetterit, kuten tetra-10 hydrofuraani tai 1,2-dimetoksietaani, sekå erityisesti dipolaariset aproottiset liuottimet, kuten dimetyyliform-amidi, dimetyylisulfoksidi, asetonitriili tai N-metyyli-pyrrolidoni. Dihydroksihappojen esterien valmistukseen soveltuu myds vaihtoesterdintimenetelmå kflyttårnålia yli-15 måårin alkoholeja, kuten esim. metanolia, etanolia tai i sopropanolia.
Mikåli yksityiset reaktiotuotteet eivåt ole riitta-vån puhtaassa muodossa, niin ettå niitå voidaan kåyttåå seuraavassa reaktiovaiheessa, on suositeltavaa suorittaa 20 puhdistaminen kiteytyksen, pylvås-, ohutkerros- tai kor-keapainenestektomatografian avulla.
Siinå tapauksessa, ettå kaavan III mukainen aldehy-di ei ole puhtaana enantiomeerinå, voi syntyå myds enan-tiomeeristen lopputuotteiden seoksia, jotka voidaan erot-25 taa yleisesti tunnettujen menetelmien mukaan.
Bioloqisia koelårlestelrniå; 1. HMG-koA-reduktaasiaktiivisuusentswmivalmisteissa HMG-koA-reduktaasiaktiivisuus mitattiin rottien maksamikrosomeista valmistetuille, liuoksiksi tehdyille 30 entsyymivalmisteille, jotka mikrosomit oli indusoitu påivå-yO-rytmin muutoksen jålkeen kolestyramiinilla (^uemid). Substraattina toimi (S,R)-14C-HMG-koA, ja
NaDPHrn konsentraatiota yllåpidettiin inkuboinnin aikana 14 regeneroivan jårjestelmån avulla. C-mevalonaatin erotta- 14 35 minen substraatista ja muista tuotteista (esim. C-HMG)
II
90868 13 suoritettiin pylvaseluoinnin avulla, jolloin ilmoitettiin 3 jokaisen yksittaisen kokeen eluutioprofiill. H-mevalonaa-tln jatkuvasta mukana kuljettamisesta luovuttlin, koska maarityksessa on kysymys ehkaisyvaikutuksen suhteellisesta 5 tiedosta. Koesarjassa kasiteltiin kulloinkin yhdessa ent- syymivapaata vertailukohdetta, entsyymipitoista normaa-liannosta (= 100 %) seka sellaisia, joissa oil valmisteli-sia, paatekonsentraatiovaiilia 10 ^ - 10 ^ M. Jokainen yksittaisarvo muodostui kolmen rlnnakkalskokeen keskiar-10 vosta. Valmlstevapalden ja valmistepitoisten nayttelden keskiarvoeroavaisuuksien merkltysta arvosteltlln t-kokeen mukaan.
Edelia kuvatun menetelman mukaan saatlln kaavan I tai la mukaisista yhdisteista eslm. seuraavla HMG-koA-re-15 duktaasln ehkaisyarvoja: 14
Esimerkki R1 R2 R3 z IC_arvo rMi
(taul. 10) 50 1 J
16 9 H H CH2CH2 9,0 xlO"7 5 16 j Η H CH2 9,0x10·* 10 16 1 C-Q- Η H CH2 8,0 x 10'7 16 y °‘ch3 H CH2 2,8 x 10'7 15 16 Z °"C1 P'C1 CH2 1,9 x 10'3 16 u °-CH3 H. CH CH 6,5 xlO'7 20 c 16 ab C10 °‘C1 H CH2 2,3 x TO"7 25 16 ac °"C1 H ch2 7,1 xlO'3 ll 90868 15 2. HMG-koA-reduktaasin tukahduttaminen tai estaminen sldekudosemosolulen soluvillelmissa Sldekudosemosolujen (L-solujen) monokerroksia inku-boitiin lipoproteiinivapaassa ravintovfiliaineessa testat-5 tavlen alnelden vastaavlen konsentraatioiden kanssa maarS-tyn ajan (eslm. 3 tuntia), jonka jaikeen maaritettiin so-lujen HMG-koA-reduktaasiaktiivisuus muunnettuna menetel-mSn mukaan, jonka ovat esittSneet Chang et al. [J. Biol. Chem. 256, 6174 (1981)]. TåtS vårten inkuboitiin solu-uu-10 toksla D,L-[3H]-HMG-koA:n kanssa ja lasna olevan HMG-koA- reduktaasiaktiivisuuden vaikutuksesta soluista muodostunut 3 3 tuote, [ H]-mevalonaatti, erotettiin [ H]-mevalonolakto- niksl syklisoinnin jålkeen lShtOtuotteesta ohutkerroskro- 14 matografisesti ja kSyttaen [ ]-mevalonaatin slsSista 3 15 standardla maaritettiin aikayksikttsså muodostuneen [ H]-mevalonaatin mSårS laskettuna soluprotelinlmaardsta. Koe-valmisteen maaratyn konsentraatlon lisSyksen yhteydessa todettua soluviljelman HMG-koA-reduktaasiaktiivisuutta verrattlln prosentuaallsestl samalla tavalla, joskln Ilman 20 koevalmlstetta mutta samaa liuotinkonsentraatiota kaytta-en saatuun aktllvlsuuteen.
16
Aineiden testaaminen HMG-koA-reduktaasin ehkaisemi-sen osalta soluviljelmissa HEP-G2-solujen yhtyva soluviljelma (raonokerros) 5 1. ) Lipoproteiinivapaa valiaine (DMEM) 24 h 2. ) Inkubointi koevalmisteiden g ^ kanssa 3. ) Solujen hajoaroinen
Solu-lysaatin lasnå olevan . ...
T. · , . . 10 minuuttia co HMG-koA-reduktaasin o aktivointi ^ I -> ,3 5. ) Solu-lysaatin inkubointi . .
D ,L-(3H)-HMG-koA:n ° kanssa <t> H· 6. ) Reaktion keskeyttåminen ja w £ reaktiotuotteen, (3H)- 1 h Λ h- h- meyalonolaktoninen So: 3 syklisomti __oh· 3 20 3 T 3 o: 7. ) Reaktiotuotteen, ( H)- 3 3 0,1 mevalonolaktonin DC-erotus 1 h ro p.
(DE=ohutkerroskromatagra- J ” £ fia £ 2j w o \ 3 0 3 8. ) ( H)-mevalonolaktoninen 3 eriståminen ο h — - ft Oj 25 9.) P,L-(3H) -HMG-koA: n (3H)- h· H' mevalonolaktoniksi muut-tumisnopeuden tuikemitta-us ja laskenta ▼ ▼ - ~ - 30 10.) Tulos: mol:ssa (3h)-mevalonaattia/mg soluproteiinia verrattuna liuotinvertailukohteeseen ll 90868 17
Edellå kuvatulla menetelmélia saatiin kaavan i tai la mukalsista yhdisteisté esim. HMG-koA-reduktaasille (HEP-G2-soluissa) seuraavat ehk&isyarvot [IC^Q-arvo (M) on se yhdiSteen konsentraatio, joka aikaansaa HMG-koA-reduk-5 taasiaktllvlsuuden 50-%risen ehkSisyn]:
Esimerkki R1 r2 r3 z iccrt (taul. 10) 50 10 16g Η H CH2CH2 5,0 x 10-4 15 16j η H CH2 3,8 x 10-4 16z o-Cl p-Cl CH2 1,9 x ΙΟ-6 16u 0-CH3 H CH2CH2 2,0 x 10'4 25 16ab o-Cl H CH2 2,1 x 10'4 16ac o-Cl H CH2 3,2 x 10“6 30 6 mevinoliini 6,0 x 10 35 Kaavan I mukaista yhdistettå (esimerkin 16z yhdis- te) verrattiin julkaisusta G.E. Stokker et al., J. Med.
Chem. 29, 170-181 (1986) tunnettuihin kahteen yhdistee-seen. Koetuloksista k£y selvdsti ilmi kaavan I mukaisen yhdisteen voimistunut aktiivisuus.
18 1 O (A-B = CH=CH) 5 I (R2/R3 - Cl) /y R1-Z "Τ^^Γ01 10 C1 R1 Z Yhdiste IC50 (10*9 M) 15 -CH2- 23, Stokker et al. I 530 -CH2-CH2- 91, Stokker et al. I 430 20 ^ “CH2~ esimerkin 16z yhdiste 19
Yleisen kaavan I tai la mukaiset yhdisteet osoit-25 tautuivat oivallisiksi kolesterolin biosynteesin nopeuden maaraavan entsyymin, HMG-koA-reduktaasin voimakkaan eh-kaisyn johdosta. HMG-koA-reduktaasientsyymi on levinnyt luonnossa laajaile. Se katalysoi mevalonihapon muodostu-mista HMG-koA:sta. Tama reaktio on kolesterolin biosyntee-30 sin keskeinen vaihe [katso kirjallisuusviite J.R. Sabine, CRC Series in Enzyme Biology: 3-Hydroxy-3-methylgluraryl Coenzym A Reduktase, CRC Press Inc. Boca Raten, Florida 1983 (ISBN 0-8493-6551-1)].
Korkeat kolesteroliarvot liitetaan joukkoon sai-35 rauksia, joita ovat esim. sydamen sepelvaltimosairaus tai
II
90868 19 valtimonkovetustauti. Taman vuoksi on kohonneen kolestero-liarvon alentaminen terapeuttisena tavoitteena tailaisten salrausten ennaltaehkaisemiseksi ja hoitamiseksi.
LåhtOkohtana tahan on endogeenisen kolesterolin 5 blosynteesln ehkåisy tal heikentaminen. HMG-koA-reduktaa-sin ehk&isyaineet tukehduttavat kolesterolin blosynteesln aikaisessa vaiheessa.
Yleisen kaavan I tal la mukaiset yhdisteet soveltu-vat t&mån vuoksi veren rasvapitoisuutta alentaviksi ai-10 neiksi seka arterioskleroottisten muutosten hoitoon tai ennakolta ehkaisyyn.
Kaavan I ja la mukaisten yhdisteiden kSyttO veren rasvapitoisuutta aleiitavina aineina tai anti-arterioskle-rootteina tapahtuu oraalisina annoksina, joiden suuruus on 15 vaiilia 3 - 2500 mg, edullisesti kuitenkin annosalueella 10 - 500 mg. Nama paivaannokset voidaan tarpeen mukaan ja-kaa myOs kahteen - neljaan yksittaisannokseen tai valmis-taa laakeainetta hidastetusti luovuttavaan muotoon. Annos-tuskaavio voi riippua potilaan tyypista, iasta, painosta, 20 sukupuolesta ja laakehoidollisesta tilasta.
Kolesterolia alentava lisavaikutus voidaan saavut-taa antamalla keksinnOn mukaisten yhdisteiden kanssa sa-manaikaisesti sappihappoa sitovia aineita, kuten esim. anioninvaihtohartseja. Suurentunut sappihapon erottuminen 25 johtaa voimistuneeseen uussynteesiinja siten kolesterolin suurentuneeseen hajoamiseen [katso kirjallisuusviitteet M.S. Brown, P.T. Koranen ja J.C. Goldstein, Science 212, 628 (1981); M, S. Brown, J.C. Goldstein, Spektrum der
Wissenschaft 1985, 1, 96].
30 Kaavan I tai la mukaiset yhdisteet voidaan ottaa kayttOOn δ-laktonien muodossa, vapaina happoina tai nii-den fysiologisesti vaarattomien epSorgaanisten tai or-gaanisten suolojen muodossa tai estereina. Hapot ja suolat tai esterit voidaan ottaa kayttddn niiden vesiliuoksina 35 tai vesisuspensioina tai mytts liuotettuina tai suspendoi-tuina farmakologisesti vaarattomiin orgaanisiin liuotti- 20 miin, kuten 1- tai moniarvoisiin alkoholeihin, kuten esim. etanoliin, etyleeeniglykoliin tai glyseroliin, triase-tiiniin, alkoholiasetaldehydidiasetaaliseoksiin, ttljyihin, kuten esim. auringonkukkaOljyyn tai kalanmaksadljyyn, eet-5 tereihin, kuten esim. dietyleeniglykolidimetylieetteriin, tai myOs polyeettereihin, kuten esim. polyetyleeniglyko-liin, tai myOs muiden farmakologisesti vaarattomien poly-meerinkantajien, kuten esim. polyvinyylipyrrolodonin lasna ollessa, tai kiinteissa valmisteissa.
10 Kaavan 1 tai la mukaisten yhdisteiden osalta ovat suositeltavia kiinteat, oraalisesti annettavat valmiste-muodot, jotka voivat sisaitaa tavallisia apuaineita. Niita valmistetaan tavanomaisten menetelmien mukaan.
Valmisteiksi oraalista kSyttiié vårten soveltuvat 15 erityisesti tabletit, rakeet tai kapselit. AnnosyksikkO sisaitaa edullisesti 10 - 500 mg vaikutusainetta.
Kaavojen II, III, IV, V ja VI mukaiset yhdisteet ovat uusia ja edustavat arvokkaita valituotteita kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
20 LahtiSyhdisteiden II valmistus (Kaavio 1, Z - -CH2-)
Esimerkki 1
Yleinen ohje yleisen kaavan IX mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi [katso kirjallisuusviite L.A. Walter 25 et al., J. Heterocycl. Chem. 14, 47 (1977)].
Esimerkki la (2-tienyyli)-2-(metoksimetyyli)fenyylimetanoli IXa (R2, R3=H, R1=2-tienyyli) 6,34 g:aan (0,26 mol) magnesiumlastuja, jotka oli 30 sydvytetty haihtuvalla suolahapolla ja sen jSlkeen hyvin kuivattu, lisattiin jodikide ja lastut kerrostettiin 60 ml:11a abs. THF:a.
Joukkoon lisattiin hitaasti tiputtaen 50 g (0,25 mol) 2-metoksimetyylibromibentseenia (2-bromibentsyylime-35 tyylieetteria VII) 500 ml:ssa abs. THF:a. Grignard'in reaktion paatyttya lisattiin hitaasti tipottain 50 eC:ssa li 90868 21 27,9 g (0,25 mol) 2-tiofeenialdehydia VIII 200 ml:ssa abs. THF:a. Taman jalkeen kuumennettiin 2 tuntia palautusjaah-dyttajaa kayttaen. Sen jalkeen tislattiin tetrahydrofuraa-ni pols tyhjdssa. Orgaanlset faaslt yhdistettiin, kuivat-5 tiin MgSO^rn avulla, suodatettiin ja halhdutettiin tyhjOssa.
Saanto: 60 g (76 % teoreettisesta tuloksesta) IXa Rf « 0,42; eluentti: sykloheksaani/etikkaesteri 1:1 Esimerkit lb - li 10 Yhdlsteita IXb - 1X1 valmistettiin eslmerkissa la kuvatun kanssa analogisella tavalla (katso taulukko 1) Esimerkki 2
Ohje yleisen kaavan X mukaisten yhdisteiden valmis-tamiseksi - menettelytapa A 15 Esimerkki 2a 2-tienyyli-2-(metoksimetyyli)fenyyliketoni Xa (R2, R3 - H, R1=2-tienyyli 46 g (0,2 mol) (2-tienyyli)-2-(metoksimetyyli)fe-nyylimetanolia (esimerkki la) liuotettiin seokseen, jossa 20 oli 380 ml dioksaania ja 572 ml I^O: ta, ja lisaksi 5,72 g K0H:a, ja lammitettiin 40 eC:seen. Tahan seokseen lisat-tiin samalla sekoittaen 24,94 g (0,157 mol) kaliumperman-ganaattia pienina annoksina aina kulloinkin tapahtuvaan varin haviamiseen asti. Lisayksen paattymisen jalkeen se-25 koitettiin 45 minuuttia 90 °C:ssa. Taman jalkeen jaahdy-tettiin ja uutettiin 4 x 200 ml:11a eetteria. Orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin H20:lla ja kuivattiin MgSO^:n avulla, halhdutettiin tyhjOssa, jonka jalkeen suodatettiin piihappogeelin lapi kayttaen eluenttina syklo-30 heksaani/etikkaesteri (1:1)-seosta.
Saanto: 34 g (74 % teoreettisesta tuloksesta) Xa R^ 0,57; eluentti: sykloheksaani/etikkaesteri 1:1 Esimerkit 2c. 2d. 2e. 2g 1a 2h
Yhdlsteita Xc, Xd, Xe, Xg ja Xh valmistettiin esi-35 merkissa 2a kuvatun kanssa analogisella tavalla (katso taulukko 1).
22
Esimerkki 3
Ohje yleisen kaavan XII mukaisten yhdisteiden val-mistamiseksi - menettelytapa A Esimerkki 3a 5 2-metoksimetyyli-(2-tenyyli)bentseeni XIla (R2, R3=H, R1»2-tienyyli) 34 g (0,146 mol) 2-tienyyli-2-(metoksimetyy-liJfenyyliketonia (esimerkki 2a) liuotetaan 232 ml:aan trietyleeniglykolia yhdessS 41,1 g:n kanssa K0H:a. Taman 10 jaikeen lisataan 24,68 ml 91-%:ista hydratsiinia ja lammi-tetaan samalla sekoittaen tunnin ajan 100 °C:ssa ja 5 tun-tia 180 °C:ssa. Sen jålkeen annetaan jaahtya, joukkoon lisataan 400 ml jaavétta ja uutetaan 4 x 250 ml:11a eette-ria. Yhdistetyt eetterifaasit pestaan kyliastetylia NaCl-15 liuoksella, kuivataan ja haihdutetaan tyhjOssa. jaannOs suodatetaan Si02:n lapi sykloheksaani/etikkaesteri (9:1)-seoksen kanssa.
Saanto: 20 g, 60 % teoreettisesta tuloksesta XIla R^ = 0,61; eluentti: sykloheksaani/etikkaesteri 4:1 20 Esimerkit 3c. 3d 1a 3e
Yhdisteita XIIc, Xlld ja Xlle valmistettiin esimer-kissa 3a kuvatun kanssa analogisella tavalla (katso tau-lukko 1).
Esimerkki 4 25 Ohje yleisen kaavan XI mukaisten yhdisteiden val- mistamiseksi - menettelytapa B Esimerkki 4q (2-metoksimetyyli)fenyyli-(3,4,5-trimetoksi)fenyy-liasetyylioksimetaani Xlg 30 (R1 = 3,4, 5-trimetoksifenyyli, R2, R3=H) 23 g (0,072 mol) (2-metoksimetyyli)fenyyli-(3,4,5-trimetoksifenyylimetanolia (esimerkki lg) liuotettiin typ-piatmosfaarin alaisena lampOtilassa 0-5 °C 230 ml:aan abs. CH2Cl2:a, liuos pantiin reaktioastiaan ja joukkoon lisåt-35 tiin 34,9 g (0,43 mol) abs. pyridiinia. Samalla kun seosta li 90868 23 jaahdytettiin jaillå, lisattiin siihen sen jaikeen tipot-tain samalla jaahdyttaen 3/4 tunnin kuluessa 10,17 ml (0,144 mol) asetyylikloridia. Sen jaikeen sekoitettiin puoll tuntla. Taman jaikeen reaktioseos kaadettiin jaihin 5 ja uutettiin CH2Cl2:lla. Orgaaninen faasl haihdutettiin.
jaannOkseen lisattiin 3 kertaa tolueenla ja jaanndkslsta tlslattlln pyridiini pols atseotrooppisestl; taman jålkeen kuivattiin korkeassa tyhjOssa.
Saanto: 26,0 g (n. 100 % teoreettlsesta tuloksesta) 10 Xlg
Rf = 0,45; eluentti: sykloheksaani/etikkaesteri 1:1 Esimerklt 4b. 4c. 4e. 4f. 4h 1a 41 Yhdisteita Xlb, XIc, Xle, Xlf, Xlh ja XII valmis-tettiin eslmerklssa 4g kuvatun kanssa analogisella tavalla 15 (katso taulukko 1).
Esimerkkl 5
Ohje yleisen kaavan XII mukaisten yhdisteiden val-mistamiseksi - menettelytapa B Esimerkkl 5σ 20 2-metoksimetyyli- (3,4,5-trimetoksi) bentsyylibent- seeni Xllg (R1=3,4, 5-trimetoksifenyyli, R2, R3=H) 6 g palladium-bariumsulfaattia esihydrattiin 200 ml:ssa abs. Me0H:a. Taman jaikeen lisattiin 26 g (0,072 25 mol) (2-metoksimetyyli)fenyyli-(3,4,5-trifenoksi)fenyyli- asetyylioksimetaania (esimerkkl 4g) ja 5,92 g (0,072 mol) natriumasetaattia ja hydrattiin. Kahden tunnin kuluttua oli vedyn sitoutuminen paattynyt. Kirkastuskerrossuodatti-men lapi, joka sisalsi piihappogeelia, imettiin aktiivi-30 hiilta N2-atmosfaarin alaisena.
Suodos haihdutettiin tyhjbssa ja jaannds suodatet-tiin piihappogeelin lapi sykloheksaani/etikkaesteri (9:1) -seoksen kanssa.
Saanto: 21 g (96,3 % teoreettlsesta tuloksesta) 35 Xllg
Rf 0,50; eluentti; sykloheksaani/etikkaesteri 1:1 24
Esimerkit 5b. 5c. 5f. 5h ia 5i
Yhdisteita Xllb, XIIc, Xllf, Xllh ja Xlli valmis-tettiin esimerkissa 5g kuvatun kanssa analogisella tavalla (katso taulukko 1).
5 Esimerkkl 6
Ohje yleisen kaavan XIII mukaisten yhdisteiden val-mistamiseksi
Esimerkkl 6a 2-tenyyli-bentsyylibromidi Xllla 10 (R1=2-tienyyli, R2, R3 = H) 13 g (0,059 mol) 2-metoksimetyyli-(2-tenyyli)bent-seenia (esimerkkl 3a) lluotettiin 130 ml:aan 48-%:ista bromivetyhapon veslliuosta ja kuumennettiin 3 tuntia pa-lautusj aahdyttaj aa kayttaen samalla sekolttaen. jaahdytta-15 misen jaikeen lisattiin 200 ml tolueenia ja seosta sekoi-tettiin volmakkaastl. Tolueenlfaasi erotettiln, vesifaasl uutettiin 2 x tolueenllla. Yhdlstetyt orgaaniset faaslt pestiin 1 x jaavedelia, 1 x kyliastetylia NaHCOg-liuoksel-la ja 1 x kyliastetylia NaCl-liuoksella, sen jaikeen kui-20 vattiin MgSO^tn avulla ja haihdutettiin tyhjOssa. jaannOs suodatettlln pilhappogeelln lapl sykloheksaanl/etlkkaeste-rl (9:1) -seoksen kanssa.
Saanto: 15 g [94,3 % teoreettlsesta tuloksesta)
Xllla 25 Rf = 0,63; eluentti: sykloheksaanl/etlkkaesteri 4:1
Esimerkit 6b-6i
Yhdisteita Xlllb-XIIIi valmistettiln esimerkissa 6a kuvatun kanssa analogisella tavalla (katso taulukko 1).
II
25 90868 cn ° Μ c *r fn © r·) U θ' os cd os
< r0 U O
O v£> (/) · · 4J w -- w «r m « S · ·ο ~ ί; T £ T - \ m g > rc m
,r^ X -H V-t tn tfl ^ U"| ^ VD
ζ CO C Ό ® tt Η 10 M >M *" _ E to__£__S___o cn__o c/i__o_ w -H W _ o c λ: »o
**-t <U <U 4J
O 0) Λ (0 C vc m
Ω- (0 ^ tn cd I
·· O i—I <H tO <0 ό >—t o a: +j (o I» X 4J >1 — _— 2 w μ σ o rr ~ f0 '—- —* .—.. m · C> ” ^ tJ -h m ^ v Φ rn ^ ·» fc.
H K O O
σ ____
O — — O
+j β H
to II II Ifl , c tn m E Λ to T ? °i OUU « u* A A * >-l <! < 4J (Π .* o o ~ m 4J *j rj· ~ n~~ _ oww .,5 m ,- U \ \ _ p vj ^ -h -h tJ-H« ®> “> m
0) C C * m , »· ^ M
λ; to to a ·“ _r _-
Jjtrttn "c o o o D cn cn -- ~ λ; .v — o o ω ω < r, pC X (0 c
H pH rH £ £ P
i « ω CO cn m —π— M p u *- m «r *- [d OJ HH j " * ’S .10 « o ω · Q O_ O__o o •X ^ o 5 « c '-t o, m _ 10 m p- cm D itj to ^ ·*»ηη ί ϋ· 01 CN "D c ^
> ^ ·- CN
_ E u ™
X -H (0 ·“ P- CD
w i tn ·» *r m ω α o o o o’ 0 j-i C to ^ in o p- flj ^ t*·* CD 9v P·* f*
T-H fQ
cn ^Eg ^ m tn ni M (/) i-| N |Λ © m r** y ffl ^ in m 'w ** ^ *" w w α O O O O o 5 é ti 6 o o„^
^ ^ X
- u u o: ε Ή
W
tg α .O o *c ψ 26 o 4-> _ c £ 3 <N .βία ^ ^ * oo er,
Ό U
0 tn · - - - ~ _ _o - 0 - <N - Ξ 7 -1 E > £ X -H S-i «Λ 00 m w n 4,1 10 »o »o ‘Cl, r-l **-» 9 ψ -J±LZ--2--S--o__
« O
U
c ** vo τη r~ Γ3 <TJ ^ *“ ff* \c m CL 03 (C U) 3^0 — r7 ~ Λ x B U U5 o rsi '"o •h (5 or m in m ω '·“ · - τα: “ o o o o
B S
r, . r- ° in βι in a § e ° 7 - s a" * ^ 4J 03
51 * \ S SS
U- cc o o o o rø Γ 0 2 0 4J <G c · (0 CL rc •i-ι fj fø ^ —' 4J 0) r-i m c- O 3 £ il * Γ3 .* ω · 3 U c
i-L
------- <β <0 E-ι J-1 c c: r* r- ff* l/ϊ C Γ3 ^
4- , W
> CN ΓΜ £ Sh
X (3 40 M
t- C o o 0
4J
c r- r- in cs m +* «o p* σ* —· tø
CO
Ξ 0 <n cn (N tn x -η > ►-· CT3 Sm in (N rs U y ιλ m ^ *n c" o o o o ί oJOo 0 <& cc m π ϋ **"» ' (j w bu S n S b< r*i U X V x u
-H
V) M *·· øv £ li 90868 27
Eslmerkkl 7
Ohje yleisen kaavan II mukaisten yhdisteiden val-mistamiseksi (Z=CH2)
Esimerkki 7a 5 2-tenyylibentsyylitrifenyylifosfoniumbromidi Ila (R1=2-tienyyli, Z = CH2, R2, R3 = H) 15 g (0,056 mol) 2-tenyylibentsyylibromidia (esi-merkki 6a) liuotetaan 150 ml:aan abs. tolueenia, joukkoon lisataan 16,18 g (0,062 mol) trlfenyyllfosflinia ja seosta 10 kuumennetaan 3 tuntla palautusj aahdyttaj aa kayttaen. Jaah-dytyksen jalkeen suodatetaan muodostunut kldepuuro irausuo-dattlmella. SuodabusjaannOs pestSSn sen jélkeen 3 x tolu-eenllla ja 2 x di-isopropyylieetterilia, jonka jaikeen kiteet kulvataan tyhj6n alalsessa kuivauskaapissa 15 100 eC:ssa.
Saanto: 24 g (94 % teoreettisesta tuloksesta) Ila; molekyylipaino: 529,48; sp. 232 - 234 *C.
Eslmerklt 7b-7o
Yhdisteita Ilb-IIo (Z=CH2) valmistettiin eslmerkls-20 sa 7a kuvatun kanssa analogisella menetelmaiia (katso tau-lukko 2).
28
Taulukko 2 CH2-P(C6H5)3 x” + R "CH2 -^^_R2 II (Z=CH2) R3 1 2 3 R (R ,R =H) X Esimerkki Sulamisp.ec Saanto % 7 10----- f~\- Br a 232-34 94
S
/Z-J Br b 196-98 95 15 ^
Or Br c 247-49 94 20 r=\
Cl-4^- Br d 224-26 90 CH30 &- Br e 196-97 94
25 f3C
5- Br f 204 88 ch3o CH3°\^· Br g 197-99 93 30 CH30>^ f-0- Br h 223-25 92 35 Vy/- Br i 194-95 94 h3c^
II
Taulukko 2 (jatkoa) 29 90868
R3=H CH2-P(C6H5)3 X
5 R ”CH2-II(Z=CH2) A3 1 o r1 r2 x Esimerkki 7 Sulamisp. C Saanto % 'T o-Cl Cl k 205 70 15
Cl-Ø- o-Cl Cl 1 212 62 20 o-Cl Cl m 253 49 Q- o-ChJ Cl n 209 84 ch3
25 /—V
F-rjV o-F Cl o 261 41 30
LahtOvhdisteiden II valmlstus (kaavio 2. Z = -CH,-CH.~)
Esimerkki 8
TyOskentelyohje yleisen kaavan XV mukaisten fos-5 foniumsuolojen valmistamiseksi (taulukko 3)
Esimerkki 8σ 4-fluorifenyylitrifenyylifosfoniumbromidi (R1 = 4-fluorifenyyli, X = Br) XVg 98,6 g (0,52 mol) 4-fluoribentsyylibromidia (XIV, R1 10 = 4-fluorifenyyli, X = Br) ja 136,7 g (0,52 mol) trifenyy- lifosfiinia keitetaan 400 ml:ssa asetonitriilia 6 tuntia palautusjaahdyttajaa kayttaen. jaahdytyksen jaikeen haih-dutetaan seos tyhjOssa puoleen tilavuuteen, jaahdytetaan jaakylvyssa ja erottuneet kiteet suodatetaan imusuodatti-15 mella ja pestaan sen jaikeen kylmaiia asetonitriililia ja dietyylieetterilia. Kiteet kuivataan huolellisesti tyhjtts-sa 100 °C:ssa.
Saanto: 223 g valkoisia kiteita (95 % teoreettises-ta tuloksesta) XVg; sp. 314 °C.
20 Esimerkit 8a - 8k
Esimerkissa 8g esitetyn ohjeen mukaan valmistettiin kaikki taulukossa 3 esitetyt, kaavojen XVa - XVk mukaiset fosfoniumsuolat. Lahtdaineina kaytetyt orgaaniset halogee-niyhdisteet XV (X on Br tai Cl) ovat tunnettuja.
II
90868
Taulukko 3 31 4 Φ g
R -CH2-P(C6H5)3 X XV
5 1 B X Esimerkki Sulamisp. C Saanto % £ Br a 216-17 45 10 O- I Br I b 300 98 «o 15 Cl c 284-86 57 CH,0 o
Cl d 297 95 F3C, 20 /=v
Cl e 290 70 ch3o CH3° Cl f 235-39 89 CH-0 25 3
Br g 314 95 30 O' C1 h 273 85 CH3
Br 1 >29° 63 35 N~=\
Cl k 250-52 50 32
Esimerkkl 9
Tybskentelyohje yleisen kaavan XVIII mukaisten sub-stituoitujen bentsyylihalogenidien valmistamiseksi (tau-lukko 4) 5 Esimerkkl 9α 2-[2-(4-fluori fenyyli)etenyyli]bentsyylibromidi (R1=4-fluorifenyyli, X=C1) XVIIg 72,14 g (0,16 mol) 4-fluorifenyylitrifenyylifos-foniumbromidia (esimerkkl 8g) lietetaan abs. tetrahydrofu-10 raaniin (300 ml) N2-atmosfaarin alaisena 0 °C:ssa. Tåssa lSmpOtilassa lisataan tipottain 101 ml (0,16 mol) BuLi:ia heksaanissa. T&llOin muodostuu syvSnpunaista fosforylidia. Seosta sekoitetaan viela noin 15 minuuttia ja joukkoon lisataan sen jaikeen tipottain 30 minuutin kuluessa 27,21 15 g (0,16 + 0,016 mol) 0-kloorimetyylibentsaldehydia XVI [valmistettu G. Dreyfahlin ja G. PlOtnerin mukaan, Chem. Ber. 94, 907 (1961)] liuotettuna 20 ml:aan abs. THF:a.
Seosta sekoitetaan viela noin tunnin ajan, tetrahydrofu-raani poistetaan tyhjdssa, jaannttsta uutetaan useita ker-20 to ja seoksella, jossa on 500 ml pentaania ja 300 ml H20:ta. Yhdistetyt pentaaniuutokset kuivataan MgSO^rn avulla ja haihdutetaan. JåannOkseen lisataan eetteria (300 ml) samalla kun siihen lisataan aktiivihiilta ja uut-taminen uudistetaan. Eetteriuutos erotetaan ja sailytetaan 25 ydn yli jaakaapissa. Eetteri erotetaan liukenemattomista aineista dekantoimalla, suodatetaan ja haihdutetaan tyh-jOssa. Jaljelle jaa vaaleankeltaista Oljya.
Saanto: 37,47 g (98 % teoreettisesta tuloksesta) XVIIIg 30 R^-arvo: 0,5 (E/Z-seos); sykloheksaani:etikkaesteri (4:1) -seoksessa.
Esimerkit 9a - 9b
Esimerkissa 9b esitetyn ohj een mukaan valmistettiin kaikki taulukossa 4 esitetyt yleisten kaavojen XVIIIa-35 XVIlp mukaiset substituoidut bentsyylihalogenidit.
Il 90868 33
Taulukko 4 CH *χ - E/Z Γ 2
R -CH-CH-Q. r2 XVII
R3 5 12 3 R (R , R * Η) X Esimerkki Sulamisp. C Saanto % 9 R-- arvo CR/EE=4:1 10 C1 a 0,91 57
Cl b 0,74 85
Cl c 0f95 73
(CH-C1J
CH30 2 2
Cl d 0,82 72 20 „ ?31=\
Cl e 0,69 77-91
CH3K
25 CH3°"v_y Cl f 0,89 85 CH3^ (CH2C12) F"0" C1 g °i5 95 30 /=\
Cl h 0,83 88/73 $ Cl i 0,78 63
Taulukko 4 (jatkoa) 34
CH,-X
1 E/Z JL
3 R-CH-=CH~f^L__2 XVII
RJ=H l^R
5 1 2 R R X Esimerkki Sulanisp.ec Saanto % o arvo CH/EE=4:1 10 £ Τ' o-Cl Cl k 0,91 42
Cl O o-ci Cl 1 0,82 93
15 C”3K
\_J- ο-cl Cl m 0,82 65
F3K
o-Cl Cl n 0,69 49 20 '-O- o-F Cl o 0,86 95 25 o-CH3 Cl p 0,83 72 ch3
II
90868 35
Esimerkki 10
TyOskentelyohje yleisen kaavan XVIII mukaisten fos-foniumsuolojen valmistamiseksi (taulukko 5)
Esimerkki 10a 5 2-[2-(4-fluor if enyyli ) etenyyli ] bentsyylitri fenyyli- f os f onlunibr omi di (R1=4-fluorifenyyli, X = Cl) XVIIIg 37,47 g (0,15 mol) 2-[2-(4-fluorifenyyli)etenyyli]-bentsyylibromidia (esimerkki 9g) liuotettiin yhdessS 39,3 10 g:n (0,15 mol) kanssa trifenyylifosfiinia 220 ml:aan ksy-leenia ja kuumennettiin palautusj SShdyttaj S3 kåyttaen noin 3-6 tuntia. Noin puolen tunnin kuluttua alkoi muodostu-nut liukenematon fosfoniumsuola saostua. Reaktion kulkua seurattiin ohutkerroskromatografian avulla CH30H/CH2C12 15 (l:l)-seoksessa piihappogeelilevyillå. Reaktion pSStyttyS jSåhdytettiin, kiintea suola erotettiin imusuodattimella ja pestiin dietyylieetterillå ja kuivattiin tyhjdssa 150 eC:ssa.
Saanto: 48,3 g valkoisla kiteita (63 % teoreetti-20 sesta tuloksesta) XVIIIg; sp. 225 °C.
Eslmerkit 10a - lQp
Esimerkissa lOg esitetyn ohjeen mukaan valmistet-tiin kaikki taulukossa 5 esitetyt kaavojen XVIIIa - XVIIb mukaiset fosfoniumsuolat.
36
Taulukko 5 ♦ -
1 E/Z fH2'P(C6H5,3 X R -CH-=CH-(P^ b2 XVIII
V3
R
5 1 2 3 R (R ,R =H) X Esimerkki Sulamisp.°C Saanto % ____ΙΩ_____ _sr- Cl · a 282 65 10 /-' O- I Cl I b 253 66
«O
15 '-y Cl c 193-95 47 CH-0 \-J cl d 230 59
F3C
20 \4T Cl e 210-283 61 ch3°
CH-0 V
3 Cl f >270 52 25 CH30
fO
Cl g 225 63 Q Cl h 218 50/35 ch3
Cl i oljy/ki- 6 S teet I! 90868 37
Taulukko 5 (jatkoa) ♦
- E/Z fH2”P(C6H5)3 X
R3-H " R3 5 1 2 R S X Ssimerkki Sulamisp. ° C Saanto % 10 % 1 o o-Cl Cl k 215 66 Ο-Cl Cl 1 255 54 15 CH30 o-Cl Cl m 262 73
F3C
20 °"C1 C1 n 241 85 'O o-Cl Cl o 230 61 25 o-CHj Cl p 219 45 CH3 38
Esimerkki 11
TyOskentelyohje yleisen kaavan II (Z=CH2-CH2-) mu-kaisten fosfoniumsuolojen valmistamiseksi (taulukko 6)
Esimerkki llg 5 2-[2- (4-fluorifenyyli)etyyli]bentsyylitrifenyyli- fosfoniumbromidi llg (R1=4-fluorifenyyli, X=C1, Z=CH2-CH2) 24,08 g (0,05 mol) 2-[2-(4-fluorifenyyli)etenyyli]-bentsyylitrifenyylifosfoniumbromidia (esimerkki lOg) liuo-10 tetaan 300 ml:aan abs. metanolia, joukkoon lisataan typpi-atmosfaarin alaisena 5 g 10-%:ista palladium/eiainhiilika-talyyttia ja hydrataan ravistuslaitteessa noin 3 tuntia vedyn teoreettisen sitoutumismaaran saavuttamiseen asti (0,05 mol l·^). Seos suodatetaan piihappogeelilia tSytetyn 15 kirkastuskerrossuodattimen lapi ja pestaan sen jaikeen metanolilia. Suodos haihdutetaan tyhjdssa. Jaijelle jaanyt 01jy liuotetaan 50 ml:aan isopropanolia ja fosfoniumsuola tyhjennetaan pois lisaamaiia dietyylieetteria ja erotetaan imusuodattimella, jonka jaikeen se kuivataan tyhjOssa 150 20 °C:ssa.
Saanto: 23,3 g valkoisia kiteita (91 % teoreetti-sesta tuloksesta) llg (Z=CH2-CH2); sp. > 159 eC.
Esimerkit 11a - lip
Esimerkissa llg esitetyn ohjeen mukaan valmistet-25 tiin kaikki taulukossa 6 esitetyt kaavojen Ila - lib (Z*-CH2-CH2-) mukaiset fosfoniumsuolat.
il 39 90868 + -
Taulukko 6 CH2»P(C6H5)3 X II (Z=-CH2-CH2-) r1-CH2-CH2-|A_r2
5 R R2,R3*H
_1 „ Esimerkki Sulamisp. c Saanto % TO R__Ϊ__u___ ^Cl a 241 84 15 Cl b 178 85 clO Cl c 200-02 68 CH3°w 20 v>
Cl d 269 80
F3C
o- Cl e 265 77 25 ch3o CH3°-C^ CHjO ' ' C1 f 208-13 44 p-0 30 '—' Cl 9 >159 91 q- VCH^ cl h 219-290 80
Cl i HOhajoaa 90 35 40
Taulukko 6 (jatkuu) + CH2-P(C€H5)3 X II(Z=-CH2-CH2-) R1-CH2-CH2^Sr2
s r3-h V
12 o R R X Esimerkki Sulainisp. C Saanto 11 % --------- o-Cl Cl k j 225 j 80 cK> o-Cl Cl 1 231 90 CIi3V\ \J/~ o-CL Cl m 282 83
20 F C
o-Cl Cl n j 235 81 25 *0 o-Cl Cl o 216 14 o-CH3 Cl p 230 70 CH3 30 ti 90868 41
Kiraallsen aldehvdin III valmistus Eslmerkkl 12 6S-f ormyyli-4R- (tert. -butyylidifenyyli) silyylioksi-2-metoksi-3,4,5,6-tetrahydro-2,4-pyraanl, III 5 [R5-C6H5-Si-C6H5] c(ch3)3 10 g (24,96 mmol) optlsesti aktiivista "kompaktii-10 nialkoholia" (+)6S-hydroksimetyyli-4R-(tert.-butyylidifenyyli )silyylioksi-2-metoksi-3, 4, 5,6-tetrahydro-2H-pyraania [valmistettu Yuh-Ling Yangin ja J.R. Falckin mukaan, Tetrahedron Letters Vol. 23, 4305 (1982)] lisåttiin tipoit-tain 30 minuutin kuluessa samalla sekoittaen huoneen låm-15 pbtilassa 0 °C:ssa valmistettuun seokseen, joka sisålsi 25 g (0,125 mol) kromitrioksidia 965 ml:ssa abs. CH2CH2 ja 39,5 g:ssa (0,05 mol) abs. pyridiiniå, ja seosta sekoitet-tiin sen jålkeen vielå 30 minuuttia. Tåmån jålkeen imet-tiin kolvin sisåltd nopeasti piihappogeelin muodostaman 20 selkeytyskerroksen låpi. Kirkas suodos haihdutettiin tyh-jttsså.
Saanto: 9,46 g (95 % teoreettisesta tuloksesta) III R^-arvo: 0,10; eluentti: sykloheksaani:etikkaesteri i!l! C23H30SiO4 (398'6> 25 3H-60MHz-NMR: -CH-0 6 - 9,65 ppm CDCl^:ssa -OCH3 6 - 3,5 ppm E/Z-epimeerien valmistus
Eslmerkkl 13 6S- (2-{2- [2- (4-fluorifenyyli)etyyli] fenyylijetenyy-30 li) -4R- (tert. -butyylidifenyyli) silyylioksi-2-metok- si-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyraani, IVg (taulukko 7) [R1-4-fluorifenyyli, R2=H, R3=H, R5«C6H5-Si-C6H5, C(CH3>3 35 Z=(CH2)2] 7,9 g (15,5 mol) 2-[2-(4-fluorifenyyli)etyyli]bent-syylitrifenyylifosfoniumbromidia (eslmerkkl lig) kuivat- 42 tiin 100 eC:ssa korkeassa tyhjOssa ja lietettiin 67 ml:aan abs. THF:a estamalla samalla kosteuden luoksepaasy.
0 °C:ssa lisattiin tipottain 9,7 ml (15,5 mmol) butyyli-litiumin heksaanilluosta. Seosta sekoltettiin noln 30 mi-5 nuuttia 0 °C:ssa. TåmSn jalkeen lisattiin tipottain samoin 0 eC:ssa 6,12 g (15,35 mmol) 6S-formyyli-4R-(tert.-butyy-lidifenyyli )silyylioksi-2-metoksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyraania (esimerkki 12) 15 ml:ssa abs. tetrahydrofuraania. Sen jaikeen kun seosta oli sekoitettu huoneen lSmptttilassa 10 tunnin ajan, haihdutettiin THF tyhjOssa, jaannOs otettiin etikkaesteriin ja uutettiin useita kertoja vedelia ja kui-vattiin MgSO^rn avulla, suodatettiin ja haihdutettiin. jaannds erotettiin kromatografisesti puhtaaksi E- tai Z-epimeeriksi kayttaen piihappogeelipylvåsta (esim. Merck 15 Lobarw Gr. C) ja eluenttina sykloheksaani/etikkaesteri (40:1) -seosta.
Saanto: 1. fraktio 45-230 - 4,0 g E-epimeeria 2. fraktio 231-280 * 2,1 g Z-epimeerié yht. 6,1 g vaaleata bljyé 20 (68 % teoreettisesta tuloksesta) IVg IVg:n E-epimeeri: Rf 0,64, sykloheksaani/etikkaesteri = 4:1 NMR CDClgiSsa, 6-arvot miljoonasosissa: 1,1 (ds, 9H) C(CH3)3; 1,2-1,9 (m, 4H) CH2; 2,8-3,0 (m, 4H) 25 CH2CH2; 3,58 (s, 3H) 0CH3; 4,3-4,35 (m, IH) >CH-0Si; 4,65- 4.85 (m, IH) >CH0CH3; 4,97 (dd, IH) >CH0C0; 6,12 (dd, J«16 Hz, IH) -CH=; 6,85 (d, J-16 Hz, IH) -CH=; 7,0-7,8 (m, 8H) aromaat. prot.
IVg:n Z-epimeeri: Rf = 0,56 sykloheksaani/etikka-30 esteri - 4:1 NMR CDC13 :ssa, δ-arvot miljoonaosissa: 0,95 (s, 9H) C(CH3)3; 1,2-1,9 (m, 4H) CH2; 2,7-2,8 (m, 4H) CH2CH2, 3,45 (s, 3H) 0CH3; 4,2-4,3 (m, IH) >CH-0Si; 4,65- 4.85 (m, IH) >CH0CH3; 4,75 (dd, IH) >CH0C0; 5,8 (dd, J-10
II
90868 43
Hz, IH) -CH=; 6,65 (d, J=10 Hz, 1H) -CH=; 7,05-7,8 (m, 8H) aromaatt. prot.
Esimerklt 13a-13r
Esimerkissa 13 yhdlsteen IVg valmistuksen kanssa 5 analoglsella tavalla valmistettiln yhdlsteet IVa-IVi (tau-lukko 7, Z«CH2CH2-) aldehydista III (esimerkki 12) ja fos-foniumsuoloista II (taulukko 6), yhdlsteet IVj-IVr (tau-lukko 7, Z*CH2) aldehydista III (esimerkki 12) ja fos-foniumsuoloista II (taulukko 2).
44 "Vy^ w
Taulukko 7 1
2 3 I
• R , R =H E/Z
5 R5,.s1^.C6H5 C6H5 R1 Z p . 1)
Esbærkki Ef 10____13 E/Z__% -CH2-CH2 a 0,74/0,69 90 15 O CH2-CH, b 0,73/0,63 95 O.-®- CH2-CH2 c 0,71/0,60 88
2 0 CH O
O CH2-CH2 d 0,54/0,44 83
F C
3/=\ CH2-CH2 e 0,77/0,62 60 25 CH,0 «#> CH2"CH2 f 0,69/0,60 72 CH30 30 F“@- CH2**CH2 9 0,64/0,56 68 (^jt CH2_CH2 h 0^72/0,61 85 CT3 {$ CH2-CH2 i 0,59/0,50 72 sykloheksaani/ EtAc = 4:1 li 90868 45
Taulukko 7 (jatkoa) 5
- R O^^OCH
R2. R3*H XX IV
i
R5—Si4C*Hs R’-vCf E/Z
5 1 -j-R2 6 5 r"' Z Esimerkki 'R-- arvo iri i Saanto 1U___13 E/Z__% /=^ CH2 j 0,27/0,184 77 - o CH2 k 0,33/0,252 88 α-Ø- CH2 1 0,29/0,203 79
20 Oi O
O CH2 m 0,43/0,371 86
F3C
ζ~\ CH2 n 0,65/0,581 82 25 ch3o ^3° \^· CH2 o 0,25/0,191 81 30 CH2 P 0,52/0,461 80 CH2 q 0,33/0,253 82
H3C
35 CH2 r 0|53/0,471 71 1) sykloheksaani/EtOAc 4:1 3) sykloheksaani/EtOAc 9:1 2) sykloheksaani/EtOAc5:1 4) tolueeni 46
Esimerkki 14 E/Z-epimeerit 6S- ( 2- { 2- [ 2- (4-f luorif enyyli ) etyyli ] fenyyli Jetenyy-li) -4R- (tert. -butyylidif enyyli) silyylioksi-2-hyd-5 roksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyraani Vg (taulukko 8) [R1=4-fluorifenyyli, R2, R3=H, R5=C6H5SiC6H5, C<ch3>3 z-(ch2)2] 10 3,7 g (6,4 nunol) yhdistetta IVg (esimerkki 13g) li- uotetaan 13 ml:aan tetrahydrofuraania, jonka jålkeen lisS-taan 13 ml vetta ja 19 ml jaaetikkaa. Seosta sekoitetaan noin 5 tuntia 70 eC:ssa, tetrahydrofuraani poistetaan tyh-jOssa, jaannOkseen lisataan 30 ml tolueenia ja haihdute-15 taan uudelleen tyhjOssa jaijelia olevan jaaetikan poista-miseksi atseotrooppisesti.
Saanto: 3,6 (98 % teoreettisesta tuloksesta) Vg C37H41°3SiF' molekYyliPaino: 580 R^ * 0,35 E-epimeeri, eluentti: sykloheksaani/etik- 20 kaesteri - 4:1
Rf = 0,25 Z-epimeeri Esimerkit 14a-14r
Esimerkissa 14 kuvatun Vg:n valmistuksen kanssa analogisella tavalla valmistettiin yhdisteet Va-Vr (tau-25 lukko 8). Lahtiiyhdisteina voidaan kayttaa vastaavia yhdis-teita IVa-IVr (taulukko 7) puhtaiden E- tai Z-epimeerien muodossa tai E/Z-epimeeriseoksina.
II
90868 47
Taulukko 8 R5Q 0H
R2, R3 = H
5 /C6H5 ^ E/Z
5 C6«5 »‘«-Λ.*’ 10 R1 2 Estosrkkxl Rf- ^ _ 14 E/Z % ^ 7" CH2CH2 a 0,36/0.25 89 15 CH2CH2 b 0,32/0,23 91 ciO CH2CH2 C 0,39 96 20 CH30 CH2CH2 d 0,33 95
F3CM
25 CH2CH2 e 0,45 93 ch3o CU3°~\j}~ CH2CH2 f 0,42 8° CH36 30 CH2CH2 g lo135 / 0,25 98 CH2CH2 h 0,40/0,36 72 35 CH3 i ^ CH2CH2 i 0,36/0,28 68 1)sykloheksaani/EtQAc 4:1 48
Taulukko 8 (jatkuu)
2 3 R °H
R , R =H T
5 I
R=-Sif65 —*
5 C6H5 T JT
R-Z-2
l^R
R3 1 n R Z R - arvo Saanto 1 u Esiinerkki £ _;___E__% CH2 j 0,26 75 o CH2 k 0f082 97
Cl -O- CH2 1 0,161 97 20 ch30 CH2 m 0,301 90
F3C
25 CH2 n 0,301 88 CH30 CH30_^\_ ch2 0 °T211 85 ch3o ' 30 _ , F-^\- CH2 P 0f 30' 97 ,Q- CH2 q V1* 81 35 *7 h3c QL CH2 r 0/211 68 1) sykloheksaani/ EtOAc 4:1 2) sykloheksaani/ EtOAc 5:1 li 90868 49
Esimerkki 15 E/Z-epimeerit 6S-{2-[2-(4-fluorifenyyli)etyyli]fenyylietenyyli}- 4R- (tert. -butyylidif enyyli) silyylioksi-3,4,5,6-tet-5 rahydro-2H-pyran-2-oni ivg (taulukko 9) [R1*4-fluorifenyyli, R2, R3«H, R5- CgHgSiCgHg, C(CH3)3 z=(ch2)2] 10 2,88 g (28,8 mmol) kromitrioksidia pannaan reaktio- astiaan 306 ml:ssa abs. metyleenlklorldia ja seosta sekoitetaan 0 °C:ssa siksi, kunnes muodostuu hienojakoinen lie-te. Sen jaikeen lisataan tipottain 4,55 g (57,6 mmol) abs. pyridiinia 10 ml:ssa abs. metyleenikloridia. Oranssinkel-15 taista liuosta sekoitetaan 20 minuuttia. Taman jaikeen lisataan tipoittaln 1,67 (2,88 mmol) yhdistetta Vg (esimerkki 14) liuotettuna 10 ml:aan abs. metyleenikloridia, Seosta sekoitetaan vieia 30 minuuttia huoneen lampOtilas-sa. Reaktioliuos imetaan piihappogeelin ja MgSO^:n muodos-20 taman kirkastuskerroksen lapi ja haihdutetaan tyhjbssa.
Saanto: 1,52 g (92 % teoreettisesta tuloksesta) (E/Z-epimeerit ) VIg C37H39°3FSi/ molekyylipain°: 578
Rf»0,33 E-epimeeri, eluentti: sykloheksaani/etikka-25 esteri - 4:1 R^°0,28 Z-epimeeri
Yhdisteen Vig puhtaiden E (trans)-epimeerin valmis-tamiseksi liuotettiin 0,52 g VIg:n E/Z-epimeeriseosta 10 ml:aan tolueenia ja joukkoon lisattiin 52 mg jodia ja sen jaikeen kuumennettiin 48 tuntia palautusjaahdyttajaa kayt-30 taen. Sen jaikeen kun tolueeni oli haihdutettu pois tyh-jdssa ja jaannds oli suodatettu piihappogeelin lapi (eluentti: sykloheksaani/etikkaesteri « 4:1), saatiin E-epimeeri VI g.
Saanto: 0,48 g VIg-E-epimeeri (93 % teoreettisesta 35 tuloksesta) 50 = 0,33 (sykloheksaani/etikkaesteri 4:1) 270 HMz-NMR, δ-arvot miljoonasosissa 1,1 (s, 9H) -C(CH3)3 ; 1,5-2,7 (m, 4H), CH2; 2,75-3,0 (m, 4H) CH2CH2; 4,3-4,4 (m, IH), >CH0Si; 5,35-5,45 (m, IH) >CHOCO; 5 6,0 (dd, J-16 Hz, IH) -CH=; 6,85 (d, J-16 Hz,IH) -CH-; 6,9-7,7 (m, 8H) aromaatt. prot.
Esimerkit 15a-15r
Esimerkissa 15 yhdisteen Vig valmistuksen kanssa analogisella tavalla valmistettiin yhdisteen Vla-VIr (tau-10 lukko 9). LåhtOaineina voidaan kayttaa vastaavia yhdistei-ta Va-Vr (taulukko 8) puhtaiden E- tai Z-epimeerien muo-dossa tai E/Z-epimeeriseoksina. Puhdasta E-epimeeria saa-daan siten kuin edelia on esitetty helposti isomeroimalla E/Z-epimeeriseosta jodin lasna ollessa tai suorittamalla 15 kromatografinen erotus.
II
90868 51
Taulukko 9 R
r2, r3=h 5 SH *1-A»2 H3 R Z Esimerkki R^~ arvo ^ ^ Saanto 15 E / Z % 10 ^-f~ CH2CH2 a 0,34/0^30 70 CH2CH2 b 0,43/0,39 58 15
Cl\^" CH2CH2 c 0,29/0,23 89 CH,0 \_/ CH2CH2 d 0,23 82 20 F3^ CH2CH2 e 0,59 73 ch3o 25 CH3OHØ. CH2CH2 f 0,50 60 CH30 F·^^· CH2CH2 9 0,33 1 0,28 92 30 CH2CH2 h 0?41 58 ch3 CH2CH2 I i 0,50/0,44 45
35 S
1) sykloheksaani/EtOAc 4 : 1 52
r5ct O
Taulukko 9 (jatkuu) R2, R3-H Ύ r5= -Si^6”5 R1-Z —(fC- R2
5 NC6H5 VI
R-3 R1 Z Esimerkki Rf-arvo 1 * Saanto ___15__E/Z__% 10 CH2 3 0^261 68 CH2 k 0,37/0,311 93 15 C1~^y CH2 1 0 j 232 87 ch3o 20 ^3” CH2 ® 0 j 251 60
F3C
Q- CH2 n »I27’ ’5 CH-,0 25 3 V-v
CH,OjTV -I
3 "C/· CH2 o 0 j 131 69 CH3Cf CH2 p ' 0t281 92 30 H CH2 q 0?172 70 35 I CH2 I r I 0f251 I 70 ^) sykloheksaani/EtOAc 4:1 2) svkloheksaani/EtOAc 5:1 li 90868 53
Esimerkki 16
Lopputuotteiden I tai la valmistus
Yleisen kaavan I mukaisten, optisesti puhtaiden yhdisteiden valmistus: 5 (+)-E-6S-{2-[2-(4-fluorifenyyli)etyyli]fenyyliete- nyyli}-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2- oni Ig, taulukko 10 (R1 *4-fluorifenyy 1 i, R2, R3=H, A-B - CH-CH, Z=CH2-CH2)
Liuokseen, joka sisaitaa 0,48 g (0,83 mmol) yhdis-10 tetta VIg (E-epimeeri) (esim. 15g) 50 ml:ssa tetrahydro-furaania, lisåtåån 0,1 ml (1,7 mmol) jaaetikkaa ja 0,39 g (1,24 mmol) tetrabutyyliammoniumfluoridi.SI^Ora. Seosta sekoitetaan 20 °C:ssa noin 5 tuntia. Taman jaikeen poiste-taan liuotin tyhjOssa ja jaannds otetaan dietyylieette-15 riin. Orgaaninen faasi uutetaan 1 x vedelia ja 1 x kylias-tetylia NaHCO^-liuoksella, sen jaikeen kuivataan MgS0^:n avulla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjdssa. Kromatogra-fointi kayttaen piihappogeelipylvasta (esim. Merck Lobar®) ja eluenttina sykloheksaani/etikkaesteri (l:l)-seosta an-20 toi seuraavaa tuotetta:
Saanto: 0,28 g (92,1 % teoreettisesta tuloksesta) ig C21H21°3F: "»olekyylipaino: 340 R,-arvo = 0,22 (sykloheksaani/etikkaesteri 1:1) 1 1 25 H 270 MHz NMR, 6-arvot miljoonasosissa (katso taulukkoa 10)
Optinen ominaiskiertyma abs. metanolissa: [a]CH30H - +21,5°
Esimerkit 16a-16ae 30 Esimerkissa 16 esitetyn yhdisteen Ig valmistuksen kanssa analogisella tavalla valmistettiin yhdisteet I (taulukko 10). Mikaii taulukossa 10 esitettyjen lopputuotteiden esituotteita ei ole selostettu, saatiin niita vas-taavanlaisella tavalla kuin edelia olevissa esimerkeissa.
54 -•-ι 4-1 •X _ tu υ Ο. r> f*i U1 Ο Ο Ο Ο (0 ® <Ν — υ «1 ,Γ* “ "2? Ν * Ζ Ν 10 — S *2! * *2 s m S ~Τ S? S 7 2 ur o r o r o r « irg7J~7 , - σ~ w ί,κοί B _ „ T- Ξ _ tn α ·- x «» »o r: •H -u3-EXæ tn cr>D — fj4J ~ * n— u · o - » x: *4J se e x ^ — e tn — _T*- Sra o — o - x —
S x £ 7 “L
O δό^δ 17S "-S! 7 O si —. u"i n >4 α ^ «4Λ^0Γ*» ^ -ri *- IT l p: rø - e ·«»-«.
£ ^ 1 ™ - = , vc .
X -H ._ t ιΛ X X HØ ~ OD O <-J — 4J
t e !7,~ ·· ·^ ε <u ~ — o S;-Ssi S; c t es *8 ro Jij i øc vo m ,_j rr -Τ' a * .
_ p — -V Kr» ''NUS — X 4-1
°Vi r4Xnie>-.— «)«)4J
~ π V--» - - E CN » - - (O
II — XE^r-’T^TXEOl'rø
- - J. ID — — -,ino — OTP
'O \£> cn ^ Ό *- (N ιΛ C -Q
__ — fst 0 Øl Ξ
O
4-1
C
α * fj Γ4 OD SO ^ CO f 'β r* 55
Vcw. "« > K^· Ξ· :-.:·
N
I Λί CC CD vo Η *“ β Λ ϋ ·σ in ω
_Γ* <Μ ^ INI
·- X S JJ- u u V o I I * i o j* j* sy n D Do o
O
Λ ----—----- ~Z> * T '* h ό φ X)
~ u O X
X m U
Μ X
n u
X I
* - 0
«Μ I
X < li 90868 55 •Η V4
JJ
Λί <l· J*'
CL O
7Γ n £ b. o
fg ^ CD
(/) Γ<4 O *N <N
tn ac on x — <TJ cn m ^ ^ • s o* i<
U X U X
r » ~ K
-0 5 -.5 tn o - λ - , tn - s « i •H fi »- O *-j 0 (0 I » O * ^ O »o E O "O Π3 iS fM ui U σ> — 5 ir i «Γ £
o c. J. 5 E
η γμ — « s: — “ —i χ. «r E O m F .μ u - — — - · c — «N-irxr^jj ' x x ·* — i o nuui »unu £ ti - - i N o n X O E rx η x — — > — X — u> r- P H fM o ‘ E ra - «μ .. « u ·? ΓΧ x x o x J-> _ * ' i o c * u α M * *« e> — x ”3 — q — «- x o = X = _ ^ \£) *. ·—" «— “
O
4J
C
r m w S ^ P"^‘
N
— k-i X O U) E — *) «*-> ”t0 “ O ω M--
-P
(0 •η _Γ* _Γ< — Do 1 O x” J* — n O o 0 * X.---- Ό
r—I
1 „ώ j£e u fr. s: *i s
X « U S U
MS u
tn U
S I
M
- CD
ΓΜ I
S < 56 •r“i S-l
-P
Φ
Cl m u V O o η
ω U O O
(0 »o rn IN O IN VO IN 00 a » so a in tn T- n in m ov m
(0 IN II *- II ·- II
s; o r u x u x I I oo vo tn e> a o •το ^ —· οι ·* tn ~ » i * l Λ a. * a o ns a -h
C ° E ·“ P ® C
o aoEa *-e0 O «- U « ~ +1 » m A — m ,1 1? ni - — ii «. y
l-t O ♦ X Ϊ. T
£ -P 110 «- I Ψ- u I ft X p m «Ν » » —. m x E ^--eaev
I > IN N· «- ». · TH
IN jj m a — » » >£> 4_) ..
£n o «n ** n - ^ .
z ~ H - i m a i ' > a v i <o a * ° p fr|N « CO t U ID o in« - e a — ^ a 2 <
II I — u in « I· o O
au-iniNIN.. *c »Cl 4J
— ·> - a a ό n Λ τ: ·- in o o — a 10 w — ______\
1-4 O -W
•P C
C ro 10 o 00 IN t® (0 p» »c in tn <u
5 - LC
- ^ O
Οχ IN O 4- 1-t y-q « > in λ: \ )-v a ^ IN » 5 » VC ^' O ° el o ° °
N
«-o; -Η *® £ ~ * * ω ns -----
O
X
~ IN IN
i—i y 5 5 'ίο nu 5 5 o s ^ (of6 xy Π3 '
Eh -T
s o
S H
« X
«η U
X I
li
• S
N I
X X
90868 57 •Η
U
4J
* 0) _ ro η ^ ^ Ο ^ Ο Ο s * ο c- Ό Μ» ru 03 2 ΓΜ in a - so s. 5 to on οι-i on
(0 <N « IN « Μ II
s υ a u r u x m »i B vo æ— i — ~ ω 6S-U Κ5ΪΓ 7 S e x ο T" 4J * Jr a. in U n jj tn i£<c E Λ- s D m «r m — ι 4-) 0 .·.« ~ s £ -s · -- n s o
tn E Ό £ *2 Ί ~ 4-1 IN rum — —C
g *s 8 V 1 « e £ 5 r!t * 7 ° § 7 5“S °- x -Γ5 is ° "L Γ _ f f 8 i o enn. x ; ϋ a τ'-1 ?. g 5 Ϊ ni 1 Jj u » c „ x
?ε 5 r E „IN 0 A ~ 31 O 3. tj - 4J
I;--. 5ε|8* -'sfss * g £57 h i.i Γ i-H I >5 ®-? ε o In r T 1 E m m a m C -Γί .7. ’Ο K ^ i γ* : 17 5 h-o « - ε ο ϋ 7 I *7- η Γ - Ν· m 3. I 4-1 I 3 — U Ό ^ I «J. _ 3 * jj ru — ι — mo mrutnc — •C » T S fj Λ 1 *>* τχ » Ο ι, Γ*· » m X 00 ·** :-:-1 g. " 5~ —^ y- s ο ¥ m Τ ^ α>
£ ^ * CN
<0 <0
W
ΡλΧ"' =>, ·: * £ c \ / Ό Μ ο νρ «- = W V * ί -η 7 "m 7 é 1 X α - -- S -- Ρ -* £ *Ν · Ο Ο C1 Ο Οι & —* ^ *·' Ε/7 Ν" CD ° L0 X -^--
(0 S
0 S 2 ί a ^ ιΰ ιη •γ-ι ω ο Ο Αί Αί IN ru ru Ο IN s χ s
r—I U O O
3--- (ΰ
H
. · \6 φ U (j ae w k a
r* U
a i a i m
N I
a < 58 •Η 44 4-1 * ι-Γ 11 _ c Λ ο ιΓ
Μ Ρ4 V
<0 IN «Ο ιΟ U1 !Γ ο a f*- tn r;«*> — η <0 , Γ* i η ιι 2 U JC U *.
5 «ΓΓί •η 7 Ε* s ^ ω » ; °Κ τ.
ο - - Ό Ε ΐ 7- Τ ρ ^ 2 S " £ ίί
ο °. 'V.o J- C
.° "gi li - ?iS π ·„ε ε Sii5 i i s e e - .
z> r ϊτ v i ϊ jj ~ ? .· «§is5|
I U ^ I 2. S » C
3 ^ oo ooRC^mO
_* E D S ·. Ϊ _;_^ «— a «- \c <T3 0 C ~ Ξ 03 Π3
Cfl °y° γν - / >.r-.H β. ^ n
Vy“ å, 5 ' c \_7 <ΰ ω ? S i IN *- »c I *4 ' n b 1 ce a - - - N » O w Qi
w ° CO
_ oc -^---- <T3 2 o as £ a e (0 tf!
•n W
o
O
λ: λ; η η 3 Mas rH u υ a -______ (0
Eh s cj6 ού _ v *n r>
S S
m rj w
fit I
» - ffi W t Λ < 90868 59 •Η
U
4-> λ;
<D
a ϊ Ό η
10 Ο C
Ο) νο ον in ^ 00 »-ve m S es S γμ ™ η η o n 2 M « IM « or ur
I Γ~μ S
1 J S *0 ii β E * m in U) E »- -- t{ i *— m i r — ‘ ·— * © Ut ^ m ' pvj *- r«» Π3 β E ^ * om·.*! 0 10 J, n% P O 1 ▼ ; ^ tf .
O CO ^ fe ^ r* · — is» V « »T -jJ
Ζ?ϋ3 2: s D * - o ~ 5 & 5 δ S
o«-^» R^xS'r-k Εδϊΐί i 2 e O 7» Ί m S E E o M 4-)
2 63:6--60 «·= ·.£ 4J
• 4-> J “ N - X 11 « * * “ «
. π ft 2. n ^ C Q) in ^ o w GJ
M r> i T* i i *j Φ in n C 1 o
0 n £ -S A δ S S * "J. : Ϊ s S
Γ» Ό oæ ——.^-(C “ N * O »1 <0 S > fv - *il 2. nJ g «a “L _ ivo A ? R ^ ί η 7 6 o - · s B ? s «r 13 -s ft £ 6 z 0
4J
C c ^ v\_ C <N <0 p\A* i__5_£ „ > ev
·? Vi O
1 „ U — —
10 . <0 I
* · K 1 CD
• Q. IN © CN O
. CD © *- 1- pr · n m CO m w 1 o o ^ Vi <C Ό «, o ε *- Jé -H o c 4J U>r4 Π3 bl* •1—1 " —-
O
O ^ S*
X ta U U
Λί 3--- 3 «3 , '- 0^0 0 U X m x u.
X n U X U
«X u fn u α i
R
·> O
IN I
CL < 60 •Η μ
. 4J
λ; φ α 2 Ζ c ·ο Φ rsi æ m rx rx — xr ϊ S. rx β *- J2 »- «·* βο η S rx « * « or ur Ε Η £ β i * Μ É ϊ ί, ε''*— ~ ό 7 » ' 3 — ε ο ο c* I CD »· A ·* CD ~~· u CO ^ ^ 11 ► ιΛ tf Τ
OfO ·* *Ν Ε w X <ν η ·« e\ γ\»λ ·- I w tn Ο ι ~ ο * ,.
Ο 10 ·* in ^ ο m ν b Ε ϋ ·· Ό t0 ff .. ·“* ^ S. - I Ο Ο , , C ί'ί ^ Λ 5 Μ ΐΛ |£ ΙΠ Λ α ·ή "w ? >«_ c ε j fc * Z-J w "
1 E 0 « S -T S? “i. o rx *rx ? ύ O \ O
2 X r*4 o f*·* ^ S|k t *>
• *J «i " Ϊ c I ft OOEioCU CO
£ O 8 i S i S . £ g S i* . «5 M * ?! ® S5 ^ Ϊ ^ ^ p* «' ΐ* ^ ω ·\ • o * i N- « 7 i.* -JJ £ S Λ St! ·* 7° 7 °- t. ti s fa rVi 7 δ I Λ i o 7 7. £ S ^ ευ ^ λ B uT £ ni -r 6 ?* A S - - - - - - _ . _ . - _ ro tt -i—; »a > ;« < 7 n .. 2 o »- ns P 7 -*-1
* ·. K ιλ H
• Q. *» O — 7
Bt · x- C
CO — „ m I O O <0 ·* j2 — H Φ
<0 0^ tf, JC
O E i- O u Λί -H tr Ix rH < 4J WH -«o "» «* » ω -n — ..... — — —— — -Η rx
O
O rx rx V s s
2 NU O
3 ------
i-H
3 (0
H
4 &„ e« _ υ o x « s x
fo O
0- t li * m
*N I
& < 90868 61
u. O
o <-> oo o * i o
Cvj r«* CO ^ ^ rrv x n ~ ~ ^ T.
— X f-V ·· *si O, ~ om , α ________w__ ~ -~ ~ oo ~ ~ χ
I x.«tsj X - X N φ Ifl c .„I
o - c: - * ;* N* · v v. · β °. h O *oV^e’”e* o E-u-i vor^-P· •n in ϋ cvi ^ .Ξ. "
ex 03 -r- 3- p — O X ^ ° Λ ^ VDtilOO
5-Htn n 5 3 cv, Ί, n n ^ ' 2 ^ ® xrOM
=f E « . ii ~ s -o** ” α « ? 'Ί ^ « ;r « ε λ μ -Η ·Μ Ε X Ο - -σ r- _ 'χβιτ ιη- - Ρ-
x -Ρ ω 1) w tf) c ιη _ |C w ^ . ·· 1/1 — = ME
“=-0 0 > --. cr» <υ μ .. x - u - n m Ο > ϋ) II) ν Ε c ν λ · C * λ. Ο ο — ε ^ p (0 f-l « «— ι η co νο -Η afl Ε ·- _ ι ο X _ ~
« C — (Vi n-. +J Q) — _f> 3 = Ο — — X
X , ' ° C W .-4J > Ν “ * υ = . 3 -
- * °1 °1 η «τ* .. .. i g « (J 5 S~A “ J* - E
Τ'-J,.. gs5g -i«»?;«' “I i* e. sNi 2 r 8 «» ® * ~ - - M - n · -o«sj5g3^(0 * * ^ η E ε " ·° “
_ ___ ' ^ w U w ^ ^ w N
o •p
C *« ·“ .CO
ft) 10 LO
O ovi (0
Λ _ “ W
/~°v I «------- ( )iu« . o_J_5/ κ I O ----- W vJTC o > s V7 ·· v i M Ti ‘ _ · _ ^ I ~ < co ~ _ LO — ^ “ ^ g “ J + x^o (0 i. o — o „ o —- O —' “ T *1 Ή ft 3 I i£ CO -u s fl •r"> _. _ . _ W -Γ° _rvj
° ^ ‘"oj C
^ _ (VJ
o —--S_____ λ; 3 m _
£ X - X
3 (0----__-_
Eh ~ή CNJ ^ y
« ' I
~ o o δ---:- ti ! ό ό w Lu 62 \ •d o -P " y Q> <D <M o Ό ϋ ^ n ^ ' tø · · rrs o in ® w _r* s; “ ^ . ’f.
tf) 3 ^ X VO ·· «η <m · <— rn 2 cm CV, CM £}, Σ · <-> c/j «-> -- w____ ' ° £ = - — . £ s isii;:.* „fe
~ ι-H nj *— · cm ^ >, m ^ m σι " rO
^ -H t/l ~ Ν m 1,1 * CM Jfl * * * · 3 «—.
z E tn 40 . « -σ r^. ^ cm ^ — m — ' ^ ~ ~ «μ T ·° vo‘ 7 S . .. O .. C ro £ O O E g - « ** ° j ^ g SM5 8 " B· ~Joc ~ ~ cm‘ ^ 5 » ft - N νΞ ϋ = ;π ^ _= · ~ S S B- 5 - ~-8 . s =r= o - = 5 cJ^ci E* " 7 ft s ϊ“ ~ S s s 5 ·» 5 ’’-»i
“ λ! c cm — x χ Π ® m · ir> S ό o +J
* CU = X = vo o □ - pi e - . -o _ ° -C 0-1 O *- — — 3 θφ^-^-tn^-r^g ---£___g____
O
Jd ro eo S ^ ro · (0 ° %: tt ( %*% oLs/"’s |j -----—----- \—/ \—fXj, u g o -Η M 0 3 I λ: to ^ r>si \ * . .
I O c* x — -“, '— 1: uj ro csj o in 3 *“ ^ c + η ii «r
O π o ϋ O
•
Vi- O
X .
•H
P4 λ; 3 0) 3 E 3 >
Pi -H VO
-P tn v— <0 H__ •ro ~ ~
—- CSJ
X <M
_ . <P — O rvi tsj o
T— — CSJ
O = o-- a-
Pi
Pi _ .3 3 (0 ---------- E-ι ro X _ V o T _ O o i Γ|ί i
II
63 - 90868 ρ
4J «VI
« ^ CL · o . ^ tn CL o — ° *® * M w ' - - · x ro tn ,_
(C tvj CL
S (_· __ Cft _ i VO ~ I - rvj — S X ™ .
x 'H t n w o w o x — L’ao - ~ vo η -p =[ e «Λ X r\j x x — vo o
Xjj N I - - ^ μ M
oP - - CL
f-~ r :r3 c.—. p φ 3 = 3 3 . ^ · r f > o ό us £ -·-> ψ— *o Qj rsi . ir> v ^ ® ·Ρ i—I »E - * vo “ Π3 —csj w .a- un t'- ra • I I (M .... g
VOOSO«-«OCO|| II O ------XXP
O
p « TT
§ «*» O rsj (0
\ es W
Is hsl rP Π3 I ^
— ' .o UJ O
ιΰ o U_ c: i 1» » I _j__
CSJ
o 5 rsi _c\j
O G
λ; ---—-- 3 “ (0
Et --—--
(SI (J
“ 7 ί CD __ i 64 •Η
(-1 CNJ
-μ ,- λ; ι_) (sj Q) η ο α · ο tn Cl· ό ej (0 . ν σι tn tn ΖΠ. rn tn ·~ rO ^ S ° «γ ^ νο 1 «Λ I Γ» ο tn . ι in to * · jSrO tir«·« * ·- η» Λ g tn i . . un I. _ κδΜ voerur = jl - έ ^ c- ~ r o - S -
~ 'go - . =~° g = = Ξ J
— -μ . ^ ° o r. - '“uoO
o P g - — X. Jl' * ^ £ rs*> — * rvj “ — - ' M ^ CNJ W <Nj r— — V£> —
* ffl ^ — *— vo xJ
_= i ~ ° E* E n - -· ^ CM - ^ M er ^ , — -3 _ ^ m v ia in ·~^Ε 00 - UT> *Τ Ό » ~ 0 - E - - — -c · -o μ
O -— rr· m -— "— (tJ
O
μ X in _ s O tsj ro \ 01 ω ( y... c I = T-! : 7 <?“
0 LkJ
to o U-.
C£ 2 ! is 5 *
-n -H
-Pi __S__
CNJ
2 S
^ rvi cm
O S
λ; -------- .¾ p — rH Π U_> 3 “ i tO °~ ØH ---- CNJ (j
CC I
T O
S - j?
«X
II
65 90868 u fn ir> i] o co a; ·— co i 0) <_> « m
Dj >— v£> CO
Ul M in it) · s m tn Dj _ Ϊ · «SI Dj 5 w o _S co i ·« * ε x tn x — o lo ve “ S o ·* _ - ·* — .
O <0 — ^ ϋ o i °nS Ϊ 5 > 5 ..5 = fe S r-l -H * X O _ ^ • AU1 _ — VX) l_J (_> _ « — ϋ ε o v> (Z · '-r ·— O ~ IM .
S g E .. °1 . ~ * ^ E O
7 S =* ~ " 3 ;= 5 "
— I D i£| <-J .. . *ί N C
- " δ ° r ε.. . ^g
i · H
• I m « ΙΛ 4J
^ f' **~<*ιρο·ονοσΐ(θ * “ >Λ X - * “O « .(0 «—* tvi v m w «e £ ε 0 4-1 c *« σ>
S O
o cn /~° I c-> ___ ye- d o x I ’’"t ^ f"J \ _ i ~ 0 ^ c; μ * o x -Η A!
A! VO
μ ^ 0) ^ E >i 3 3 m
* W
4-> (0 - •n —· cvj rvi — o <-> 0
f-H
3-----—-- (0 m
Ε-· X
CO 0
“ T
! < z 66 <_> I e s. r\j
•H «Ί O
Vi O _
4J CM I
^ «—ro O
a ° rr ^ ρή s · ~ ® in CL, 3: ro
in · 0 J
dj tn cm cl, _S__o_m__ -— · - m
ϋ £ — « I
I -2 E* s “ - ” - 3 o « — . = ·· " i 2 §=·£«) .. y^- S= ^ -H * — * _ O - .
I Ή III CE CM f- e — O = ^ . NJ E O CM 1 „ O — ^ 5 s ^ £ δ S .. -o 7 * = S - = — C0= ΙΛ 3 — -5 — — O Lf> VO * « · - ~ _ . - - ^ e - -e - . *M CM ^ — -3-- lt> ,-ι .- .· i ir> . cc vo
CO >1 CMCM^«-^3mC
* >' := ac - - s - * _ O 1/5 o o *r u*> vo p** 0
4J
C X vo
S CO
_ ro O %. m }-° I ro ____ s V \ / c- ^ o
T I *H
I Λί (0 »SJ \ I — o
~ — > LU CNJ
== ^ CSJ
* er λ: to
Vl —, ω ε
_ -Η N
3 in 3 w P ---
(C
n cm
^ CM X
l_) O__ O _ <-> Λ c: ’ ^ = o.
3 ___ r—I 1 ’ 3 nj _ H cm 7:
IV O
Τ’ o____ i Mi? w’ ! li 67 90868 i u P o i » s 7 o* o · σ> tn · co co σ% it Λ M c\j ..
ϋ) . 3= ΓΟ £ in tn *— .
(0 . cvi w Σ «-> ——1 I * tn c: * ω 3 °1 - c <o >: “ · oul ϊ ϋ c* 7 ^ "-om .
.°.ϋ ΚΜω 3 = toT 3. "f -o‘ ^ vo ^ ξ·Ηθ >, °° rj'-π* Ό
? Ε jn * .« ^3^5 — I
ώ —3^—3 Z ° C3 > _ . — l_J _ LD — ~ ~ £ £ 3 CN, = - ~ ^ — ® LfO - ' <_j ° — "
— *° _ C\ ΙΛ ’ ϋ U - N E
*“ . «_ *Ί — O Π — * ZZ · ID .
u"> 0"> r— u N >- in U
CO ·» c\j » .—. — ,_ o » oz “' e^vo" . wi __o O tNJ -o — .— .— ^ ^ i« s o w » Ci )—° I ro I_____ ( V«l>\ C I g x C£ o \ / \ // · vr -u o ^-' *-P ^)ε. h > ~ \_/ QJ h = I ·Η Ί0
' X
7 * ~ Ou
Ci ·— > CNJ
u · ro °
I I
c:
•H
Λί
U
g 5 - s x ω
4-> W
(0----- •n
1— CM
O rj i_> o .* ro — 3 es — i-1 3__ 3 “ Η _r° CVJ u i li 68 •Η
U
ro o Φ CSi tn
Gi <— CSJ
W · O
(CG 00 r>- M · ·— I** m w ^ m
(0 O
_f_. o~ W ' " jJ,_ - C 10 ^ o w z; t\i ~ — °ω O . ^ S 3 e Ξ ^ M C “ E II " “ 5; ·Ή 0 ~ “ n ui —. il m ~ ^ rs = 4-> *Λ r, ^ ·α- . -a -o ^ · O — i ._ "D -_ 4-i O > · u m ^ w tno
f»L E — cn 1 vocnM
™ m «0 -Ξ = - Ό ® - . G
J.ro 0) N _ <\J . »o vo «0 > *“ . - ΙΛ 0) * _ ·« Ift .. .. Ί-1 H M „ fsi .-II II t; w ' = · o = = g ΐΛΐηο=(_)ο<_>ε ® (S co o O—. — o cm csj o o *— (ΰ o 4-1
C
(0 ** ^ (0
O Λ» W
\ ^ /—° I m _-- __ ( >·!.. C L g x = o \_/ \ r¥ ^ o V^-<1 ^)c- n >
C \__/ <1) P
S I -H (0 7 * — — 0 lu ^ es: — > Csj u f0 o .1 u_ cr
•H
*
M
<U VO
(ΰ ε *2 o ·γ4 Ό X ω -p ω (0 ____ *rs ———--
^ CSJ
ο ~ 5 ο ~ __ Μ ^ «*» 3 c: s ι—ί 3__ (d ”----------
Eh
CM
oe <->
_ I
Λ ° D ------ i -- 0 < ·— w o
II
90868 69 •Η w (_> -P o Λί tn cu · Ll. σι q, ft m σι i in . O * « in in »— γμ σι
in n ID
in = m <a r; k Σ ™ __<->_ui_ I σ' 40 vr, 1 i cvj » ·- - <n ° · E cm tr> O .» c\j -—· = to ^ Ξ ·· m ii ϊ " '* es -γη n> ~ J*® = Ξ = = 1 N4J-rH . = l£>l/T=^ = = y O Μ VI N « — '— ’ »— ·
_>° Ctl " * -P
° p w = CO . E M * —- p ?ss --K*-:s = s& J= i 5 - = . - - 7 * * j
fl) 11 c -*J
', N . Μ V ΙΛ _ (I ~ -M
i . - = i . ^ ~ « in o cu <— * ~ m g tn r-. - .—. m r\j -3 · -— 5
* - m= * - =-= - H
«- ►- w n c in — —- r- £
0 P
C CVJ
ni ** r-~
iD
o *"j w \ cc )—O I m -; -
/ y,, c I c. C I
^ C. Φ > = I ·* Ό
Λ O
I Λ O +J
"V, — > uj tn C£ p _ (0 1 o b- cc
*H
P
(υ c _ -Η *0 D cn 3 4-> ----- tn ^ cvj fsl =
O
a] Η n nj =
= V
V O ___ 0 1 o '— Lu 70 \ cm •Η '-i om x on n.
8. - - in · '
rz G X
tn <m tn tn cm S · °
·· il E
g °. θ' Ί S ^ B »· -J m q 2 *· ' CSJ · · CS O id i_)JVJCM''s-?‘e'^'V* = s; -1—1 tn ^ x m » I . Ό tn <— s Htn — o . o _ « t ·*-< Ή ^ “* to 11 *n n Em ^
X O <M _ o O 4J
r-s O c · PO * LO 1 — ^ ^ S > £ e x _~ ·* m = - ~ o· cm y —ur:— -° * Λ 7 ~ “ r - o C · T. ^ ~r~ v *^ = — ϋχυ — n!* ΰ T"10cm;e00 x — λ 1 CM jF X Ξ » V£> — (0 s «; - ~ a a z - ~ g O - ~ n £ Ξ Ξ )f t w «
0 M
4J VO
C
o ^ (T3 \ CZ fl3 /-° I «*> -£2-—-----
p-^S'L
= I t| m cm x id
-i = g - S
U
Π3 © t*.
es ^ «-“t --^----- II _
•cH
tu u va <U g i - 3 ,_j tn ^ ω £ ---—---- ω__ _JM Q, ^ O fd £ __ id -------------- .* _ no J-> es i 0) __._ c — (0- id *— tn CM u J* OS , tu ~ o ± o s - 1 t k o l! 90868 71
Eslmerkki 17 ( + ) -6S- (2-{2-[2-(4-fluorifenyyli )etyyli) fenyyli}-etyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,5-tetrahydro-2H-pyran-2-oni I'g taulukko 11 5 (R1»4-fluorifenyyll, R2, R3=H, A-B - CH2-CH2, Z*CH2-CH2) 1 g 10-%:ista Pd/C-katalyyttia eslhydrataan 20 ml:ssa abs. CH30H:a ravistelulaitteessa. TSman jaikeen 11-såtåån 0,13 g (0,38 nunol) yhdistetta 1 g (eslmerkki 16) lluotettuna 10 ml:aan abs. MeOH:a. Hydrataan huoneen lSm- 10 pbtilassa. Sen jalkeen kun vetya on sltoutunut 10 ml (109.) keskeytetaan hydraus, katalyytti erotetaan imusuo-dattamalla ja suodos halhdutetaan tyhjbssa.
Saanto: 0,12 g (93 % teoreettisesta tuloksesta) I'g (A-B-CH2-CH2) 15 Rf * 0,12 (eluentti: sykloheksaani/etikkaesteri 1:1) ^"H 270 HMz NMR δ-arvot mlljoonaoslslssa (katso tau-lukkoa 11)
Eslmerklt 17a-17k 20 Esimerklssa 17 esltetyn I'g valmistuksen kanssa analogisella tavalla voidaan yhdisteet I (A-B * -CH=CH-) hydrata yhdisteiksi 1' (A-B«CH2-CH2) (taulukko 11) 72 •Η
U
4J
v π ω _ 2 ° ft ο £ c ο o’
Mo»» «η ^ (0 η ο Ο <« » (Μ co οι ν Μ S m in X N i tn Sin 01 »-ιηχ *- rn *-r> nn iS .f* ' ,r*i r'1" i'*» go**: ox ox ox " Ki i ϋ 3 ξ> δ i U C C <M — ΙΛΙ (C -η O 0 X i co c c ϋ -y T ^ φ s- •h o o o — e T έ m JJ S-l M x: — Γ* · %,o o λ ~ a "l If « £
He X * p* ~ ϋ & sti ® I j 7"^
-o j. g s *j .. nSY * ? 5 M E . i ; J - C
x^ n1 v « έ ijl Γ T o *N S ^ gpTTn^Tl-P
Σε δ I ψ g sfsfS v ^ Z $ 11 * »Hi .S
g* 5;.sS i|?£* ΠΜ.* “I li s O P" £S£c- E E »o -f E ~ — tn a a ? E — V ftij pw h ^ t w ir · o cn w r* cm > w o i J. zi
N « o - ® «-o -eo^· 1> o co ιλ E
" '. 7 T V » rT n 7 V r-“" 7 7 T T 7 i N-„‘».SS
• S V| I ® J ^ I I CD I I ΐΛΐΛίΛιΛίη | ^ ^ 5
CM m ·- C Π S (N VC »Λ Γι kC o f*<j fv. rv ·» Jfl O
_ «" ^ — <*·“ «-* «·< « V~ IN* «r~ V ρΓ |Π! ;» & _ o V m Ψ- O' tn .- C ot »r vo r- V)-\ " _-___ f i N I Sk o OD ^ r>4
• **> <N <N <N
*~OL tt 0~ o" cT cT
•H
x x u ί- ω ^ g - · Λ ϋ Ό tø w s *"
3 V V V V
3 N »M Π IN IN
Zs X X X X
^ O O O O
3 i (0 _-__
H
, c ti ό ø ώ fn u 1 c tt i fn
H U X
• o u
CM I
« ti 73 90868 ♦Η
Vi V* m Αί Ο r> Μ φ r> νο c r> η ab οι ο ο U) η» Ο r*i νθ Ν fTj ΓΜ ΓΜ ΓΜ OD Μ © in X σ> ϊ >- jr 3 ιο X m ,ή γμ η s· s* ψ~ η η η ^ η " ΓΜ II ΓΜ II |Μ Η *- II *- Μ ™ ΟΧ Ο X Ο X ΟΧΟΧ ΓΜ ΓΜ δ 2*. ^ ° Τη δ ι in ·*τ ^ a o y é - tn C *r £ · W S c'*' •η «τδ«.εα s ~R£ _ tn o — TO· m in c to m O η 5 J, v) - ®L i e h in i ^ β β iJ Κ» rs D £ ,, o a ® m - — Λ — i X is 4-> 2e - *r » E tå γμ «> ~ — h u 0 - β> r * fc ®L N r | 5
O 3κ ^ o E O ms *· % o* O
ft a ·» ϊ N ^ ·* fc^^On
JC rH 2 fN D * fn · ΙΛ »j P
i* sm. i S-4J «o » «? »** *· cr Ef'? *-o q> i £ £ i * * 'Ί· * ti
° vi <D ·£ *.9 ^ a χ ~ x J
S <0 h ^,'1 ^ - °- a~ 1 S
ar’ 7 6. £ O ” — ^ » n * rn -H *. Γ* γμ e Vi — »s — r- C «η_D V* « „
O O
+J < C o re·»’- £* ® ISO" (Tj »λ r* m · ^ ^ cm ω
HH N
•rA
c v__c
Vi ΓΜ "^O - 2 \_Λ' s« 5 2
_ \— / i ·- m o « x r~ o O
O Μ- is o IS C C ΓΜ IS x X I U — . · _·* «*-!«> "· ·* o N O O O k X O O ~ i iL —i — — =3 Ai S i * O t~ tn M ^ f -P Ϊ — * tr x ^
«0 -Η -I
•n tn w I—
O ΓΊ IS CS IS IS
_v * X X X X
\5 *J O O O O
Ai Ml II II
3 ΓΜ IS is IS IS
Zi x X X X X
3 O O O O O
(0____ E-i . C ' .-0 Λ O eye η s η η O η 1 r> U h. S ri X ft
Kl OXO
• u * o N ·
* -S
74 4-) •Η
U
4-) Ο mm ίδ fT1 m 2 ^ S «° °«Ν Η- C,
ϊ ./^ *° NO in n· «NO <N CO
£ “IT sr - x·» a » x <- Z pm on on «-*n — m ,r* £ ™ " IN n IN« «Nil _ * or or or t>r - ”r* · τΓκί £ , ®„ J i
_N 3, 4-) X » (0 »- A r* o A
6 H - ο H »« * -- r*»o-.
~ s x £ x x ε * T. B ^ *-»uT$ 10 x ^ — Dj ** Ό 0 in N Η Ή » I ·- ·.
U> — EE* E±m d> ?. K C E n D E
W --=-4-) = & *> > £ 2 O ί-w Cn H I Ο β *j Jit 1) ϊ ϊ 4) S · S - — w or,_m ‘'i- ? gr mi W - p nT x 0 7 -•m 7 « {g s lee tfi i * a i x i - U ;o A <n ~ o s ST n. °- °~ ®- “Ik ".7 H C ' ·* ·» ^ M · n — N μ m * cn^E*
Ho 7. t,*'* di <0 IN — I* (·. T 4-) — * — 4J
η ί Λ i ·- 'f I eo in m m in — co tJ · ,..-° 6 H Sr a & β -- 5 “L. d B g - k *j £ i—I ' X CT - u. n n 7. H , rd 4 °- 7 a 0
5 .»a J^4 7. — β _ i· CM ft ·* C 9' ^ lA · M
z ε 6 * £ «§ 6-8 δτϊ ο ΗΆ'Ί.εα ££ i ! ί 7' * ί <L ξ|δ« ||£SJ.
s * «s r-rr o *- 5- c y 7 i g "i. 1 B R g η « 14) »· -- - B> - O - IC - “l- - «0 H - g i i I N ii B T ΙΛ £ ^ 7 n" i i A æ — — § JC >-o ®L jf *7. P “L °_ »7. g “L x "V 'T- ‘Ί. •V E *°_ 2
_ 00^0 — ^ ^ m — <®iO
*-t —— ~ ~~ - 1 — i —
O
4J
Cm r* m m » w (C βΤν Φ r* --—- r in' O in - 1 > m *- — —O in
Sen rxT eo 7 s n υ v © e> m n* i i u: — - — — 9- - —
** U. o o *- o o O
xx * a i ---12-*- 3 - •η h — in
Id__ IN IN IN IN «Ν O X X X X x X o o o o o Λί 3
nH N
3 __ Ό _ fH Tn
X
o f U δ 0 & j0
IN I O
X < *4 tn o . — O X m or
II
90868 75
4J
•Η ti tn ni to O m ft
So b. o o
ti tO ψ- » O
«1 NO roe row ro to (0 SO Kro 3 ro χ 0) flor on *-ri on rø ro h ro ti ro ii *-«··· ns oz ur ur ur^cn
S
ΰ I u u
*ro ιή tg ~ S E* O
S H g 5 ?- % S. ^ ^ tn X—tj X. ro r- tatd in w x « xai . .Γ -Γ -i _* C £ " ? °L £ S — Ox otatojj xj !- = ..O o 4 co ·- . — C £ -"'S 7* ε Ϊ ° « £ C s ag -L ;* -f «ί I ;* 2 s S 2 uX <n ^ r* SC^^O V4 ϋ O ..«ri <tj λ u ·γ-> X *- σ» * ·. in S ^ (DV-j 5.1-1 C ^ — NN- o* rn.
Γ j *i*o ϊ r f . —. -CO
£ £ N« r DD~4J s i *—i
M O w K S“ x fe -u £ CM
5 +J X “ro g „ t *. g « E
o I c £ £ * o £ " ^ £ d e R 5 O Ί - fN «»**. Jj »· N E lU f*
il «-«En I I — I
ZUs I ι/i in
_ λ) O Q0 ^ 1Λ »Λ Π —. ^ o-H
__-r*~ oT α r-~ tvT -o·" s Ό ··
*—I
O
4-1 f*· ϋ
C «» ® fM CD (S
O /0 ve r- m /-> >\ fM fO Vi V-O β. m iy) ^ P^p' ---:-s-= 3 ' > - o ° s N t-ι f ro I d i o eo in ro »c σι tn — i u: o Ό ro o *- οχ tM ** ·- .-o- ^
BC o O O O a· o tU
9·' Æ ----ω_ o u •H i-1 ^
M O
~ Ϊγ» >t
3 (U«-0C. o* u w U
3 e ^ -H ^ ~ xj tn .-i ro ia —M--- •π τ— ro ro ro ro XX X x
„ U U U U
O to λ; ϋ --—___ 3
ι-H
ϊ οψοφ ώο, 3 U η ' η I π
I X Ο X U. X
X <Ν {j m υ
«X X
m υ U
X I
i » 0
IN I
ae < 76
Esimerkki 18
Yleisen kaavan la mukaisten yhdisteiden vapaiden dihydroksihappojen suolojen valmistus (+)-(E)-(3R,5S)-7-{2-[2-(4-fluorifenyyli)etyyli]-5 fenyyli}-3,5-dihydroksi-6-hepteenihappo-kaliumsuola (Rl= -/qVF' Z=CH2-CH2, R2, R3«H, R4«K\ A-B - -CH-CH-) 0,1 g yhdistetta Ig (esim. 16) liuotetaan 5 ml:aan abs. EtOH:a. Tahan liuokseen lisataan huoneen lSmpOtilassa 2,9 ml K0H:n 0,1-molaarista EtOH-liuosta. Noin 3 tunnin 10 kuluttua ei ohutkerroskromatogrammissa (eluentti syklohek- saani/etikkaesteri 1:1) ole enaa lainkaan esteria lasna. Etanoliliuos haihdutetaan tyhjdssa. Jaijelle jaa tuote. Saanto: 102 mg K-suolan valkoisia kiteita.
IR: OO nauhat 1610/1580 cm-1 15 Esimerkissa 18 selostetun kanssa analogisella ta- valla voidaan saada yleisen kaavan la mukaisten yhdisteiden vastaavien vapaiden dihydroksihappojen kaliumsuoloja. Esimerkki 19
Yleisen kaavan la mukaisten vapaiden dihydroksihap-20 pojen metyyliesterin valmistus (+)-(E)-(3R,5S)-7-{2-[2-(4-fluorifenyyli)etyyli]-f enyy 1 i } -3,5 -dihydroksi-6-hepteenihappometyylieste-ri (R^-<0>-F, Z = -CH2-CH2, R2, R3*H, R4=CH3, A-B = -CH=CH 25 0,4 g yhdistetta Ig (esimerkki 16) liuotettiin 10 ml:aan abs. Me0H:a. Tahan liuokseen lisattiin huoneen lampbtilas-sa 1,3 ml Na0CH3:n 0,1-mol. abs. MeOH-liuosta ja sekoitet-tiin noin tunnin ajan. Taman jaikeen liuotin poistettiin tyhjttssa ja jaanntts otettiin veteen, se saadettiin 30 0 eC:ssa pH-arvoon 7 ja uutettiin nopeasti etikkaesteril- ia, kuivattiin MgS0^:n avulla, suodatettiin ja liuotin poistettiin tyhjdssa. Jaijelle jai otsikkoyhdiste.
Saanto: 0,38 g metyyliesteria R^ - 0,18 (eluentti: sykloheksaani/etikkaesteri 35 1:1) li 90868 77 ΙΗ-βθΜΗζ-NMR δ-arvo miljoonasosissa 3,65 (S, 3H) -0CH3
Esimerkissa 19 kuvatun kanssa analogisella tavalla voidaan valmistaa yleisen kaavan la mukaisten vapaiden 5 dihydroksihappojen metyyliestereita. Korvaamalla metanoli muilla alkoholeilla (R4-0H) ovat myds vastaavat muut este-rit la (R4=C2H5, i-C3H7, bentsyyli jne. ) helposti valmistet-tavissa.

Claims (7)

  1. 78 Patenttivaatimus Menetelma terapeut "ti sesti kayttOkelpoisten 3-desme-tyylimevalonihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on 5 kaava I (δ-laktoni) tai la (vastaava dihydroksikarboksyy-lihappojohdannainen) 10 >i^C00R U" ^/oh
  2. 1. K4OH/HO®^ ; H B -pr- B / H® / η ς A A "tJ:' (I) (Ia) 20 joissa A-B on radikaali -CH=CH- tai -CH2-CH2-, Z on radikaali -CH2- tai -CH2-CH2,
  3. 25 R1 on sykloheksyyli, 4,4-dimetyylisykloheksyyli, fenyyli, joka voi olla substituoitu 1 - 3-kertaisesti fluorilla, kloorilla, trifluorimetyylilia, alemmalla alkyylilia tai alemmalla alkoksilla, tai tiofeeni, R2 on vety, kloori tai metyyli,
  4. 30 R3 on vety tai kloori ja R4 on vety tai haarautumaton tai haarautunut C^-alkyyli, bentsyyli tai alkalimetalli, tunnettu siita, etta l! 90868 79 a) fosfoniumsuola, jolla on kaava II CH2-I®(C6H5)3j£> ' Of jossa symboleilla R1, R2, R3 ja Z on kaavan I yhteydessa ilmoitettu merkitys ja X on Cl, Br tai I, saatetaan rea-10 goimaan kiraalisen aldehydin kanssa, jolla on kaava III R50 0CH3 V ..... CH=0 jossa R5 tarkoittaa emSksiin ja heikkoihin happoihln n3h-den stabiilia suojaryhmaa, yhdisteeksi, jolla on kaava IV 20 R5°*cxr0CH3 25 Ξ (IV)
  5. 30 R jossa symboleilla R1, R2, R3 ja Z on kaavan I yhteydessa ja symbolilla R5 kaavan III yhteydessa Ilmoitettu merkitys (ja A-B on radlkaall -CH»CH-), 35 80 b) yleisen kaavan IV mukaisessa yhdisteessS hydro-lysoidaan happamasti metyyliasetaalifunktio, jolloin saa-daan laktoli, jolla on kaava V 5 5n λΓ0Η 10 ^ (V) ^^R3 15 jossa symboleilla R1, R2, R3 ja Z on kaavan I yhteydesså ja symbolilla R5 kaavan III yhteydesså ilmoitettu merkitys (ja A-B on radikaali -CH=CH-), c) yleisen kaavan V mukainen yhdlste hapetetaan 20 laktoniksi, jolla on kaava VI Αχγ 25 7^ » (VI) 30 N RJ jossa symboleilla R1, R2, R3 ja Z on kaavan I yhteydessa ja symbolilla R5 kaavan III yhteydessa ilmoitettu merkitys (ja 35 A-B on radikaali -CH-CH-), i! 90868 81 d) yleisen kaavan VI mukaisesta yhdisteestå loh-kaistaan suojaryhmfl R5 pois, jolloin saadaan kaavan I mu-kainen yhdiste, jossa symboleilla R1, R2, R3 ja Z on kaavan I yhteydessS ilmoitettu merkitys ja A-B on radikaali 5 -CH=CH-, tai mahdollisesti hydrataan yleisen kaavan I mukai-nen yhdiste, jossa A-B on radikaali -CH*CH-, yleisen kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa A-B on radikaali -CH2-CH2-, jolloin hydraus voidaan suorittaa myds kaavan 10 IV, V tai VI mukaiselle yhdisteelle vastaavien yhdisteiden saamiseksi, joissa A-B on radikaali -CH2-CH2-; mahdollisesti muutetaan kaavan I mukainen hydroksilaktoni vastaavaksi vapaaksi kaavan la mukaiseksi hydroksihapoksi tai sen suo-laksi; tai mahdollisesti valmistetaan vapaasta kaavan la 15 mukaisesta hydroksihaposta tai kaavan I mukaisesta hydrok- silaktonista vastaava esteri. 82 FOrfarande fOr framstailning av terapeutiskt an-vandbara 3-desmetylmevalonsyraderivat med formeln I 5 (δ-lakton) eller la (det motsvarande dihydroxikarboxylsy-raderivatet) H0 ° coor4 10 H' H' Uc0H i H R4OH/HOeL I H (i) * (Ia) 20 i vilka A-B ar radikalen -CH-CH- eller -CH2-CH2-, Z ar radikalen -CH2- eller -CH2-CH2, R1 ar cyklohexyl, 4,4-dimetylcyklohexyl, fenyl som kan vara 25 substituerad 1-3 gånger med fluor, klor, trifluormetyl, en nedre alkyl eller en nedre alkoxi, eller tiofen, R2 ar vate, klor eller metyl, R3ar vate eller klor och R4 ar vate eller ogrenad eller grenad C^-alkyl, bensyl 30 eller en alkalimetall, kannetecknat darav att a) ett fosfoniumsalt med formeln II ch2-Ac6h5)3^ II 90868 83 i vilken symbolerna R1, R2, R3 och Z har den betydelse som angivits i samband med formeln I och X år Cl, Br eller I, brlngas att reagera med en kiral aldehyd med formeln III 5 r5o och, I (III) Y
  6. 10 CH=0 i vilken R5 avser en med hånsyn till baser och svaga syror stabil skyddsgrupp, till en forening med formeln IV Y (IV)
  7. 20 Y R1_Z v 25 i vilken symbolerna R1, R2, R3 och Z har den betydelse som angivits i samband med forraeln I och symbolen R5 den betydelse angivits i samband med formeln III (och A-B år radikalen -CH=CH-), 30 b) i en forening med formeln IV hydrolyseras metyl- acetalfunktionen surt, varvid erhålls en laktol med formeln V 84 p-OH R °V/''V'r 5 f (V) ”"ui: i vilken symbolerna R1, R2, R3 4 och Z har den betydelse som angivits i samband med formeln I och symbolen R5 den betydelse som angivits i samband med formeln III (och A-B dr 15 radikalen -CH=CH-), c) en fttrening med den allmånna formeln V oxideras till en lakton med formeln VI 20 ’5°W V J <VI> ” "‘‘'•Qv II vilken symbolerna R1, R2, R3 och Z har den betydelse som 30 angivits i samband med formeln I och symbolen R5 den bety 2 delse som angivits i samband med formeln III (och A-B dr 3 radikalen -CH=CH-), 4 d) från foreningen med den allmdnna formeln VI av-spj&lks skyddsgruppen R5, varvid erhålls en forening med 5 35 formeln I, i vilken symbolerna RI, R2, R3 och Z har den 90868 85 betydelse som angivits i samband med formeln I och A-B ar radikalen -CH=CH-, eller eventuellt hydreras en forening med den all-mSnna formeln I, i vilken A-B ar radikalen -CH=CH-, till 5 en forening med den allmanna formeln I, i vilken A-B ar radikalen -CH2-CH2-, varvid hydreringen också kan utfOras på en forening med formeln IV, V eller VI fOr erhållandet av motsvarande fOreningar, i vilka A-B ar radikalen -CH2-CH2-; eventuellt fOrvandlas en hydroxilakton med for-10 meln I till en motsvarande fri hydroxisyra med formeln I eller till saltet darav; eller eventuellt framstails från en fri hydroxisyra med formeln I eller en hydroxilakton med formeln I en motsvarande ester.
FI863471A 1985-08-29 1986-08-27 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-desmetyylimevalonihappojohdannaisten valmistamiseksi FI90868C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19853530797 DE3530797A1 (de) 1985-08-29 1985-08-29 3-desmethyl-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, ihre verwendung sowie zwischenprodukte
DE3530797 1985-08-29
DE3615446 1986-05-07
DE19863615446 DE3615446A1 (de) 1986-05-07 1986-05-07 3-desmethyl-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, ihrer verwendung sowie zwischenprodukte

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI863471A0 FI863471A0 (fi) 1986-08-27
FI863471A FI863471A (fi) 1987-03-01
FI90868B FI90868B (fi) 1993-12-31
FI90868C true FI90868C (fi) 1994-04-11

Family

ID=25835463

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI863471A FI90868C (fi) 1985-08-29 1986-08-27 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-desmetyylimevalonihappojohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4914127A (fi)
EP (1) EP0217092B1 (fi)
JP (1) JPH0830027B2 (fi)
KR (1) KR870002114A (fi)
AR (1) AR242206A1 (fi)
AU (1) AU583943B2 (fi)
CA (1) CA1294284C (fi)
DE (1) DE3669874D1 (fi)
DK (1) DK169127B1 (fi)
ES (1) ES2001595A6 (fi)
FI (1) FI90868C (fi)
GR (1) GR862210B (fi)
HU (1) HU195799B (fi)
IE (1) IE59312B1 (fi)
IL (1) IL79855A0 (fi)
NO (1) NO171108C (fi)
PT (1) PT83269B (fi)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4789682A (en) * 1987-03-17 1988-12-06 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
DE3722809A1 (de) * 1987-07-10 1989-01-19 Hoechst Ag 3-desmethyl-4-fluor-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, ihre verwendung und zwischenprodukte
US4863957A (en) * 1987-12-21 1989-09-05 Rorer Pharmaceutical Corporation Novel HMG-CoA reductase inhibitors
US5470982A (en) * 1988-01-20 1995-11-28 Bayer Aktiengesellschaft Disubstituted pyridines
FR2669031A1 (fr) * 1990-11-09 1992-05-15 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de derives du tetrahydropyranne.
US5840620A (en) * 1994-06-15 1998-11-24 Seager; Carleton H. Method for restoring the resistance of indium oxide semiconductors after heating while in sealed structures
CN101570510B (zh) * 2008-04-30 2011-08-31 上海医药工业研究院 喹啉类化合物及其药物组合物、制备方法和应用
JP5789430B2 (ja) 2011-06-27 2015-10-07 イハラニッケイ化学工業株式会社 ２−クロロメチルベンズアルデヒドの製造方法、２−クロロメチルベンズアルデヒド含有組成物及びその保管方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4710513A (en) * 1979-08-17 1987-12-01 Merck & Co., Inc. Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis
US4440927A (en) * 1981-06-19 1984-04-03 Merck & Co., Inc. Process for preparing inhibitors of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase via a chiral synthon
DE3580863D1 (de) * 1984-06-04 1991-01-24 Merck & Co Inc Herstellungsverfahren von hemmstoffen der hmg-coa-reduktase mit einer 3,5-dihydroxypentanoatteilstruktur.
US4588715A (en) * 1984-06-04 1986-05-13 Sandoz, Inc. Heptenoic acid derivatives
US4622338A (en) * 1985-03-11 1986-11-11 G. D. Searle & Co. Substituted glutaric acid lactones in the treatment of hyperlipidemia
FR2719387B1 (fr) * 1994-04-28 1996-05-24 Commissariat Energie Atomique Dispositif de contrôle de la position et/ou de la focalisation d'un faisceau lumineux focalisé.

Also Published As

Publication number Publication date
NO863461D0 (no) 1986-08-28
FI863471A0 (fi) 1986-08-27
US4914127A (en) 1990-04-03
AR242206A1 (es) 1993-03-31
DE3669874D1 (de) 1990-05-03
AU6202886A (en) 1987-03-05
JPS6251641A (ja) 1987-03-06
KR870002114A (ko) 1987-03-30
AU583943B2 (en) 1989-05-11
HU195799B (en) 1988-07-28
EP0217092B1 (de) 1990-03-28
FI90868B (fi) 1993-12-31
IE59312B1 (en) 1994-02-09
PT83269A (de) 1986-09-01
GR862210B (en) 1986-12-23
HUT41757A (en) 1987-05-28
NO863461L (no) 1987-03-02
NO171108B (no) 1992-10-19
JPH0830027B2 (ja) 1996-03-27
IL79855A0 (en) 1986-11-30
ES2001595A6 (es) 1988-06-01
NO171108C (no) 1993-01-27
FI863471A (fi) 1987-03-01
EP0217092A2 (de) 1987-04-08
DK409986A (da) 1987-03-01
PT83269B (pt) 1989-05-12
DK409986D0 (da) 1986-08-28
EP0217092A3 (en) 1987-06-16
CA1294284C (en) 1992-01-14
DK169127B1 (da) 1994-08-22
IE862302L (en) 1987-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK175707B1 (da) 7-substituerede 3,5-dihydroxyhept-6-ynsyre og deres derivater samt de tilsvarende lactoner, fremgangsmåde til fremstilling af disse forbindelser, farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne, anvendelse af forbindelserne samt......
EP0142146B1 (en) Oxo-analogs of mevinolin-like antihypercholesterolemic agents
KR960009434B1 (ko) 3-데메틸메발론산 유도체, 이의 제조방법 및 중간체
EP0033536B1 (en) 6(r)-(2-(8&#39;-etherified-hydroxy-2&#39;,6&#39;-dimethylpolyhydro-naphthyl-1&#39;)-ethyl)-4(r)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2h-pyran-2-ones, the hydroxy acid form of said pyranones, the salts of said acid form, process for preparing the same and an antihypercholesterolemic pharmaceutical composition containing the same
FI90868C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-desmetyylimevalonihappojohdannaisten valmistamiseksi
GB2101124A (en) Sulfonate derivatives, process for preparing same and antilipemic compositions containing the derivative
JP3735372B2 (ja) 芳香族アセチルコリンエステラーゼ阻害剤類
EP1756027B1 (en) Process for producing indenol esters or ethers
IE50789B1 (en) Substituted 6-phenethyl-and phenylethenyl-3,4,5,6-tetra-hydro-4-hydroxytetrahydropyran-2-ones in the 4-r trans stereoisomeric forms and the corresponding dihydroxy acids,process for preparing them and pharmaceutical compositions comprising them
KR0175532B1 (ko) 벤조피란 및 이를 함유하는 제약 조성물
NO172537B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 3-desmetyl-4-fluor-mevalonsyrederivater
US5049578A (en) 1-aroyl or 1-acyl-2-2pyrrolidinyl-3,5-dihydroxy alkanoic and alkenoic acids, salts, esters and lactones
FI96600C (fi) Välituotteina käyttökelpoisia tetratsoliyhdisteitä
FI78289C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bicyklo/3.2.0/heptan-6-onoximeterderivat.
IE63205B1 (en) 7-(1h-pyrrol-3-yl)-substituted 3,5-dihydroxyheptanoic acids, their corresponding Delta-lactones and salts, processes for their preparation, their use as medicaments, pharmaceutical products and intermediates
FI96684B (fi) Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 6-fenoksimetyyli-4-hydroksitetrahydropyran-2-onien ja 6-tiofenoksimetyyli-4-hydroksitetrahydropyran-2-onien sekä vastaavien dihydroksikarboksyylihappojohdannaisten, suolojen ja estereiden valmistamiseksi
EP0450559A1 (en) 3-hydroxy derivates of mevinic acid
JPS6253970A (ja) ピラゾ−ル誘導体及びその製法
WO1994003443A1 (en) Herbicidal cyclohexane-1,3-dione derivatives and their preparation process
NO170800B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, fluorerte arachidonsyrederivater
EP0936207B1 (en) Process for the preparation of cyclopropylacetylene derivatives
NO833709L (no) Fenolderivater.
MXPA02005019A (es) Derivados de 2-arilquinolina, preparacion y uso terapeutico de los mismos.
Šilhánková et al. Mannich and Grignard reaction of some N-(2-propynyl) azaheterocycles
JPH03101637A (ja) 新規なケトエステル及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT