JPS6251641A - ３−デメチルメバロン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３−ヒドロキシ−３−メチルグルタル酸（ＨＭＧ）及び
メバロン酸の誘導体については、コレステロール生合成
の阻害剤として、文献により公知である。（Ｍ、Ｔ、　
Ｂｏｏｔｓらによる［Ｊ、Ｐｈａｒｍ。

Ｓｃｉ、４６９．３０６　（１９８０）、　Ｆ、Ｍ、Ｓ
ｉｎｇｅｒらによるｒＰｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　Ｅｘｐｅ
ｒ、　Ｂｉｏｌ、　Ｍｅｄ、Ｊ　１０２．３７０（１９
５９）及びＨ，ＦａｒｅｓによるｒＴｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎＬｅｔ、ｉ、Ｊ　２４．３７６９（１９８３））。

３−ヒドロキシ−６−メチルグルタル酸自体は、ラット
及び人体実数において著しいコレステロール低下作用を
示している（　Ｚ、　Ｂｅｇによるｒ　Ｅｘｐｅｒｉｍ
ｅｎｔｉａ　Ｊ２５、３８０　（１９６７）、　ｒｔｂ
ｔｃｉ」２４．１５　（１９６８）。

Ｐ、Ｊ、　ＬｕｐｉｅｎらによるｒＬａｎｃｅｔＪ　１
９７８．１．２１１１１５）。

Ｅｎｄｏらは（ｒＦｅｂｓ、　ＬｅｔｔｅｒＪ　７２．
３２３（１９７６）。

ｒＪ、Ｂｉｏｌ、ｃｈｅｍ、４２５３．１１２１　（１
９７８）　）、フレステロール生合成の律速酵素である
３−ヒドロ＊シー３−メチルグルタリルーコエンザイム
−Ａ還元酵素（ＨＭＧ−ＣＯＡ　Ｒ元酵素）の醗酵生成
物ｒｃｏｍｐａｃｔｉｎＪによる阻害について報告して
いる。

Ｂｒｏ’ｗｎらは（ｒＪ、Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、Ｊ　１
１６５（１９７６））、化学的、分光分析学的及び放射
性結晶学的方法の組み合わせによってｒ　Ｃｏｍｐａｃ
ｔ　ｉｎｊの化学構造及び絶対配置を決定し、ｒｃｏｍ
ｐａｃｔｉｎＪが３−デメチルメバロン酸ラクトンの誘
導体であることを示した。

ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の活性を阻害するＣＯｍｐａＣ
ｔｉｎ誘導体につ込ては既に文献に記載されている（（
）、　Ｅ、　５ｔｏｋｋｅｒらによるｒＪ、　Ｍｅｄ、
　Ｃｈｅｍ、Ｊ　２８　。

３４７〜３５８（１９８５ン）。

本発明は、弐１ １　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｉａ（ただし
、式Ｉはδ−ラクトンの形であり、式Ｉａはジヒドロキ
シ酸誘導体の形である）で示されるｒｃｏｍｐａｃｔｉ
ｎｊの新規な合成類似化合物に関する。式中、 Ａ−Ｂは、式−ＣＨ鴨Ｈ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−の
基を示し、 ２は一〇Ｈ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−基な示し、Ｒ
１は、３〜７個の炭素原子を有し、場合によっては１ま
たは２個のメチル基によって置換される脂環式炭化水素
基；ハロゲン、トリフルオロメチル、各々１〜６個の炭
素原子を有するアルキルもしくはアルコキシ、またはヒ
ドロキシメチルによって環が１〜３回置換され得るフェ
ニル基；またはフリル、チェニルもしくはピリジル基を
示しくただしそれらのへテロ芳香族基はハロゲン、トリ
フルオロメチル、各々１〜６個の炭素原子を有するアル
キルもしくはアルコキシ疋よって１〜２回置換されうる
）、Ｒ２およびＲ５は水素、ハロゲン、トリフルオロメ
チル、または各々１〜６個の炭素原子を有するアルキル
もしくはアルコキシを示し、Ｒ４は、水素、直鎖もしく
は分枝鎖のｃｌ−Ｃ５−アルキル基、ベンジル、　ｃｌ
−Ｃ４アルキルによって１〜２回−置換されるベンジル
、ハロゲン、アルカリ金属、アンモニウム（ＮＨ４”　
）　、またはＣ１−Ｃ４アルキルもしくはヒドロキシ−
０１〜ｃ４アルキルによって置換されるアンモニウムイ
オンを示す。

本発明は、一般式■に示される絶対配置４Ｒ，６８を有
する純粋な鏡像異性体及び絶対配置ｉ、５８を有する開
鎖カルボン酸、エステル及び塩に関する。

置換基Ｒ１の中では以下のものが好ましい。即チ、シク
ロペンチル；シクロヘキシル；ハロゲン、トリフルオロ
メチル；ヒドロキシメチル１１〜４個の炭素原子を有す
るアルキルもしくはアルコキシにより壌が１〜６回置換
され得るフェニル基；フリル、チェニルまたはピリジル
基である（ただしそれらのへテロ芳香族基は）・ロゲン
、トリフルオロメチルまたは１〜４個の炭素原子を有す
るアルキルもしくはアルコキシによって１〜２回置換さ
れうる）。

置換基Ｒ２及びＲ５の中では、水素、ハロゲン、トリフ
ルオロメチル、各々１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ルまたはアルコキシが好ましい。

置換基Ｒ４の中では、水素、メチル、エチル、イソプロ
ピル、インブチル、ベンジル、ナトリウム、カリウム、
アンモニウム、及びトリスヒドロキシメチルメチルアミ
ンが好ましい。

置換基Ｒ１の中では、特に下記に掲げるものが好ましい
。

シクロペンチル；シクロヘキシル；置換されていないフ
ェニル基；ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ
メチル、０１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１−ＣＡアルコキ
シにより置換されたフェニル；フリル、チェニルもしく
はピリジル基（ただしこれらのへテロ芳香族基は）・ロ
ゲン、トリフルオロメチル、　ｃｌ−ｃ４アルキルまた
はＣ１−ｃ４アルコキシにより一回置換されうる）、特
にシクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、４−ク
ロロフェニル、２−クロロフェニル、５−クロロフェニ
ル、４−プロそフェニル、　４−フルオロフェニル、４
−メチルフェニル、４−フルオロ−５−ｙｔチルフェニ
ル、３−）！ｊフルオロメチルフェニル、４−）！Ｊフ
ルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、５−メ
トキシフェニル、６−メチルフェニル、３，４．５−　
トリメトキシフェニル、３−フリル、２−７９ル、２−
チェニル、３−−Ｆ−エニル、３−　ヒ９　”’ル、４
−ピリジル、２，６−シメチルー４−ピリジル、６−ヒ
ドロキシメチルフェニル、３−エチルフェニル、３−（
ンプロビルフェニル、３−イグブチルフェニル、３−第
３−７’チルフェニル及び２−クロロ−６−チェニルが
好ましい。

置換基Ｒ２及びＲ５の中では、下記のものが好ましい。

即ち、水素、２−メチル、２−トリフルオロメチル、２
，４−ジメチル、２−メチル−４−クロロ、２−クロロ
−４−メチル、２，４−ビストリフルオロメチル、２−
エチル、２−インプロピル、２−イソブチル、２−クロ
ロ−１２−フルオロ−１２−ブロモ、２，４−ジクロロ
、２，４−ジフルオロ、２−メトキシ、４−メトキシ及
び２，４−ジメドΦシ。

置換基Ｒ４の中では、特に水素、メチル、エチル、ベン
ジル、ナトリウム、カリウム、アンモニウム及びトリス
ヒドロキシメチルメチルアミンが好ましい。

本発明は、さらに式■及びＩａの化合物の製造一方法に
関し、その方法は、 ａ）式■ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＺは式■について定義し
たとおりであり、ＸはＣＬ　、　Ｂｒまたは工を示す）
を有するホスホニウム塩と、式■ （式中Ｒ５は塩基や弱酸に対して安定である保護するキ
ラルアルデヒドとを反応させ、弐■（式中、Ｒ１、Ｒ２
、Ｒ５及びＺは式ＩＫついて定義したとおりであり、Ｒ
５は弐瓜について定義したとおりでありＡ−Ｂは（−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−）基を示す）を生成し、 ｂ）一般式■の化合物中のメチルアセタール基を醗加水
分解して式■ Ｒ口 （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及び２は式Ｉについて定義した
とおりであり　Ｒ５は弐■について定義したとおりであ
りＡ−Ｂは（−ＣＨ＝ＣＨ−）基を示す）を有するラク
トールを生成し、 Ｃ）一般式Ｖの化合物な醸化して式■ （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及び２は式Ｉについて定義した
とおりであり　Ｒ５は式１１１について定義したとおり
でありＡ−Ｂは（−ＣＨ−ＣＨ−）基を示す）を有する
ラクトンを生成し、 ｄ）一般式■の化合物中の保護基Ｒ５を除去し、式■（
式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及び２は式Ｉについて定義したと
おりであり、Ａ−Ｂは（−ＣＨ−ＣＨ−）基を示す）の
化合物を生成し、 必要によっては一般式１　（Ａ−Ｂは（−ＣＨ＝ＣＨ−
）基を示す）の化合物を水素化して一般式１　（Ａ−Ｂ
は（−ＣＨ２−ＣＨ２−）基を示す）の化合物を生成す
るか、または弐■、■もしくは■の化合物を水−化して
相当する化合物（Ａ−Ｂは（−ＣＨ２−ＣＨ２−）基を
生成することも可能であり、 必要によってはヒドロキシラクトンＩを相当する遊離ヒ
ドロキシ酸Ｉａもしくはそれらの塩に転化するか、また
必要によっては、その遊離ヒドロキシ酸Ｉａもしくはヒ
ドロキシラクトンＩから相当するエステルを調製するこ
とよりなる。

本発明の方法において出発物質として使用される一般式
■のホスホニウム塩は、　Ｚ＝ＣＨ２でＲ１゜Ｒ２及び
Ｒ３が一般式■について定義したとおりであるとき、例
えば、アセトニトリル、トルエンまたは他の同様の溶媒
中における一般式ｘｎ＋ｃスキーム１参照） の相当する置換されたベンジルハライドとトリフェニル
ホスフィンとの反応により得られる（実施例７ａ〜７１
参照）置換されたベンジルハライドｘ■の調製のために
は、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５が一般式Ｉについて定義したと
おりであるとき、Ｌ、Ａ、　ＷａｌｔｅｒらによるｒＪ
　、　Ｈｅｔ、ｅｒｏｃｙｃｌ、　Ｃｈｅｍ、　Ｊ１４
．４７（１９７７）（スキーム１−ルー）Ａ）に記載さ
れた方法を使用することができる。Ｒ１（例えば第１表
参照）によって、一般式ＸＩＩＫ（スキーム１）の化合
物の調製のためには、合成ルートＢ（実施例１．４．５
及び６参照）を使用することが好都合である。

本発明の方法において出発物質として使用される一般式
■のホスホニウム塩は、２がＣＨ２−Ｃ’Ｈ２でＲ１、
Ｒ２及びＲ５が一般式■について定義したとおりである
とき、スキーム２に示されるように得られる（実施例８
〜１１参照）。

スキーム２ Ｒ１−ＣＨ２−Ｘ　＋　（Ｃ６Ｈ５）３Ｐ　→Ｒ１−Ｃ
Ｈ２−Ｐｅ（Ｃ６Ｈｓ）３ｘｃ）ＸＩＶ　　　　　　　
　　　　　ＸＶ 工＝Ｂｒ、。ｔ　　　　　　　　　　　　　（実施例８
）潤　（実施例９） ＸＭＩ（実施例１０）　　　　　　　　　　ｕ　　（％
尻側１１）（ｚ＝−ｃＨ２−ｃａ２−） 本発明の方法において出発物質として使用される式■の
キラルアルデヒドは、相当するアルコールを例えばＣｒ
Ｏ３により酸化することにより、文献（Ｙｕｈ　Ｌｉｎ
、　Ｊ　、　Ｒ，ＦａｌｃｋによるｒＴｅ　ｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓＪ　２３，４５０５〜４３０８
（１９８２））により公知の方法によって得られる。

Ｗｉｔｔｉｇ法（例えばＷｉｔｔｉｇ、　Ｈａａｇによ
るｒｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、Ｊ　８８．１６５４（１９５
５））による式瓜のキラルアルデヒドと式■のホスホニ
ウム塩との反応によって、弐■の化合物が生成するが、
好適な具体例は、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホ
キサイドまたはＤＭＥのような溶媒中へ式■のホスホニ
ウム塩を酵解または懸濁し、次いで水素化ナトリウム、
カリウムｔ−ブチレート、Ｌ１エチレートまたはブチル
リチウムのような適当な強塩基によって相当するホスホ
ランを遊離し、その後代Ｉのアルデヒドを添加して反応
が、−１０℃〜＋５０℃において１〜６時間の間起るよ
うにすることからなる。

これにより主にＭＺオレフィンの混合物の形態を成す弐
■の化合物が生成される。

ＶＺオレフィンの混合物は好適にはクロマトグラフィに
より分離することができる。純粋な２オレフインはＧ、
　Ｄｒｅｆａｈｌによるｌｉ：ｈｅｍ、　Ｂｅｒ、Ｊ９
４．９０７（１９６１）に記載の方法により、例えばト
ルエンまたはニトロベンゼンのような溶液中のＶＺ混合
物を照射することによっても得ることができる。

相当する純粋なＥオレフィンはＤｅ　Ｔａｒらによるｒ
Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、Ｊ　７８．４
７４　（１９５５）に記載された方法により、ヨー素の
存在下において溶液中のＥ／Ｚ混合物を加熱することに
より得ることができる。

式■の化合物中のメチルアセタール保護基は、好適には
３：２：２の比率の氷酢酸とテトラヒドロ７ランと水と
の混合物の使用により、＋２０〜＋９００で６〜２４時
間の駿加水分解をすることによって常法によって選択的
に除去することができる。

式■のラクトンを生成するための式■の化合物の酸化は
、例えば塩化メチレンまたはクロロホルムのような不活
性溶媒中においてＣｒＯ３Ｘ２Ｐｙｒ、またはピリジニ
ウムクロロクロメートのような酸化剤を使用することに
より行なうことができる。また酸化のための他の方法に
は、四塩化炭素中のチオアニソール／　Ｃ１２／ＮＦＡ
５　トの反応または一−２０℃におけるＤＭＳＯ／塩化
オキザリル／　ＮＥｔ５どの反応がある。

式Ｉの化合物の調製のためには、式■の化合物中の保護
基Ｒ５は除去される。これは−１０Ｃ〜＋６０℃におい
て５Ｎの塩酸または硫酸のような強酸を使用することに
より、またはフッ素イオンを使用することにより、好適
には式■の化合物をテトラヒドロフランまたはジエチル
エーテル中に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオ
ライド及び氷酢酸との混合物を加え、０℃〜４０Ｃにお
いて１乃至１２時間攪拌することにより行なうことがで
きる。

式１　（Ａ−Ｂは（ＣＨ＝ＣＨ）基を示す）の化合物は
、常法により好適には温度２０°〜４０°の範囲で、金
属触媒、好適にはパラジウム、白金、ｐｔｏ２またはＰ
ｄＯ２の存在下において水素により水素化され、式１　
（Ａ−Ｅは−ＣＨ２−ＣＨ２−基を示す）の化合物を生
成する。この水素化は、テトラヒドロフラン、酢酸エチ
ル、メタノール、低分子量のアルコール、氷酢酸または
クロロホルムのような慣用の溶媒中で大気圧下で行うか
、または２〜５０気圧の高い気圧下のオートクレーブ中
で行うことができる。−ＣＨ＝ＣＨ−基の水素化は、弐
■、■または■の化合物についても行なうことができる
。

得られた式ｌの化合物は、好適にはクロマトグラフィに
よる精製後に、溶媒を蒸発により除くことによる容易な
方法により単離することができる。

式！の化合物は光学的に純粋な形態で得られる。二重結
合（Ａ−Ｂ）　＝−ＣＨ＝ＣＨ−の構造に関しては、Ｖ
ｚ混合物が得られ、これらはクロマトグラフィにより分
離することができ、または合成の全ての段階においてＥ
型に異性化することができる（　Ｄｅ　Ｔａｒらによる
ｒＪ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｊ７８．
４７５（１９５５））。

δ−ラクトンの形態の式！の化合物は、アルカリ媒質中
で加水分解して、例えば、メタノールのような低分子量
のアルコール中でまたはジメトキシエタンもしくはＴＨ
Ｆのようなエーテル中で、好適には水の存在下で、Ｎａ
ＯＨもしくはＫＯＨを使用して、ジヒドロキシ酸の相当
する塩を生成することができる。その結果得られたジヒ
ドロキシ酸の塩中のアルカリ金属カチオンは、常法によ
りイオン交換体中で酸性化した後に、所望のカチオンに
より置き換えることができる。

このために、例えば、ジヒドロキシ酸を例えばポリスチ
レン／シヒニルベンゼン（に）ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＣ（
）−１５０または（”ｌＤｏｗｅｘ　−ＣＣＲ−２）を
基本とするカチオン交換体が充填されたカラムを通過さ
せる。カチオン交換体は、例えば第１、第２または第３
アミンに由来するアンモニウムイオンを有する所望のカ
チオンが充填されたものである。所望の塩が溶離液を蒸
発させることにより得ることができる。

Ｍｌ、ｍ２または第６アミンに由来するりヒドロキシ酸
のアンモニウム塩は、アルコール溶液中で遊離ジヒドロ
キシ酸に等モル量の適当なアミンを加え、次いで溶媒を
蒸発させることによっても調製することができる。

δ−ラク）ｙｌの遊離ジヒドロキシｆｉｌａは常法によ
り例えばジアゾアルカンを使用してエステル化すること
ができる。このように、例えば式１　（Ｒ１＝Ｈ）の化
合物は、−４０〜＋２０℃の温度範囲においてジアゾア
ルカンによりエステル化することができ、これは、例え
ばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、クロロホル
ム、または低分子量アルコール例えばメタノールのよう
な慣用の溶媒を用いることもできる。得られたエステル
は、溶媒の蒸発により容易な方法によって単離すること
もでき、好適にはクロマトグラフィによって精製するこ
ともできる。エステル化の他の方法としては、適当な溶
媒中で、例えば金属アルコラードまたは金属炭酸塩のよ
うな塩基の存在下で、ジヒドロキシ酸Ｉａの塩とアルキ
ル化剤とを反応させる方法がある。適当な金属アルコラ
ードの例としては、ナトリウムメチラート、ナトリウム
エチラートまたはカリウムｔ−ブチラードがあげられる
。適当な溶媒の例としては、例えばメタノールもしくは
ｔ−ブタノールのようなアルコール類、テトラヒドロフ
ランもしくは１，２−ジメトキシエタンのようなエーテ
ル類、及び特にジメチルホルムアミド、ジメチルスルフ
オキシド、アセトニトリルもしくはＮ−メチルピロリド
ンのような双極性プロトン溶媒があげられる。例えばメ
タノール、エタノールまたはインプロパツールのような
アルコールの過剰量によるエステル又換反応も、ジヒド
ロキシ酸のエステルの調製に対して適当である。

個々の反応生成物が、次に続く反応段階において使用し
得るような充分に純粋な形態を成していない場合は、結
晶化、またはカラム、薄層、もしくは高速液体クロマト
グラフィによる精製を行なうことを推奨する。

式■のアルデヒドが純粋な鏡像異性体の形態を成してい
ない場合には、鏡像異性の最終生成物の混合物を生成さ
せて、それを常法により分離する゛こともできる。

実施例に記載されている化合物の他に下記の化合物が本
発明の方法により調製され得る←）−Ｅ−６８−（２−
（２−（２−（４−フルオロフェニル）エチル）−６−
クロロフェニル−エチニルツー４Ｒ−ヒドロキシ−５，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−オキシラン−２−オ
ン、（＋）−Ｅ−６Ｓ−Ｃ２−（２−（２−（３−）　
　リフルオロメチルフェニル）エチル）−６−／ロロフ
ェニルーエテニル）−４Ｒ−ヒドロキシ−３，４，５，
６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビランー２−オン、 （＋）　−Ｅ　−６３−［：　２−　（２−（２二（６
−メチルフェニル）エチル）−６−クロロフェニル−エ
チニルツー４Ｒ−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ビラン−２−オン、←）−Ｅ−６８−（
２−（２−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−６
−クロロフェニル−エチニルツー４Ｒ−ヒドロキシ−５
，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビランー２−オン
、←）−Ｅ−６８−［：　２−（２−（２−（シクロヘ
キシル）エチル）−６−クロロフェニル−エチニルツー
４Ｒ−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
Ｈ−ビランー２−オン、 （＋）−Ｅ−６８−（：２−（２−（２−（２−メチル
フェニル）エチル）−６−’ｆルフェニルーエテニル〕
−４Ｒ−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−ビランー２−オン、←）−Ｅ−６８−（２−（２
−（２−（４−フルオロフェニル）エチル）−４，６−
’）メｆル７工二ルーエテニル〕−４Ｒ−ヒドロキシ−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビランー２−オ
ン、（＋）−Ｅ−６８−（２−（２−（２−（４−フル
オロフェニル）エチル）−４，６−’；クロロフェニル
ーエチニル〕−４Ｒ−ヒドロキシ−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−２Ｈ−ビランー２−オン、（＋）−Ｅ−６
８−（２−（２−（２−（４−フルオロフェニル）エチ
ル）−４，６−’）フルオロフェニル−ニーテニルシー
４Ｒ−ヒドロキシ−５，４゜５．６−テトラヒドロ−２
Ｈ−ビランー２−オン、（＋）−Ｅ−６８−（２−（２
−（２−（４−フルオロベンジル）−６−クロロフェニ
ル−エチニルツー４Ｒ−ヒドロキシ−３，４，５，６−
テトラヒドロー２Ｈ−ビラン−２−オン、 ←）−Ｅ−６ｓ　−［：　２−（２−（２−（４−フル
オロベンジル）−６−フルオロフエニルーエテニルー４
Ｒ−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ
−ビランー２−オン、 （＋）　−Ｅ　−６８−Ｃ２−（２−（２−（クロロベ
ンジル）−６−クロロフェニル−エチニルツー４Ｒ−ヒ
ドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビラ
ンー２−オン、 （＋）　−Ｅ　−６８−［：　２−　（２−（２−（２
−メチルベンジル）−６−メｆルフエニルーエテニル〕
−４Ｒ−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒ、ドロ
ー２Ｈ−ビラン−２−オン、 （＋−）−Ｅ−６８−（２−（２−（２−（シクロヘキ
シルメチル）−６−クロロフェニル−エチニルツー４Ｒ
−ヒドロキシ−５，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
ビランー２−オン、 ←）−Ｅ−６３−（２−（２−（２−（４−フルオロ（
ンジル）−４，６−ジｙｔｆルフエニルーエテニル〕−
４Ｒ−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
Ｈ−ビランー２−オン、 （＋）　−Ｅ　−６８−［：　２−　（２−（２−（４
−クロロベンジル）−４，６−４；フルオロフェニル−
エチニルツー４Ｒ−ヒドロキシ−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−ビラ／−２−オン、 （＋−）−Ｅ−６３−（２−（２−（２−（４−フルオ
ロベンジル）　−４，６−ジクロロフェニル−エチニル
ツー４Ｒ−ヒドロキシ−５，４，５，６−テトラヒドロ
−２Ｈ−ビランー２−オン、 ←）−Ｅ−６８−（２−（２−（２−（４−フルオロフ
ェニル）エチル）−ａ、６−シフルオロフエニルーエチ
ル〕−４Ｒ−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ビランー２−オン、（＋）　−Ｅ　−６８−
（２−（２−（２−（シクロヘキシルメチル）−６−／
ロロフェニルーエチル〕−４Ｒ−ヒドロキシ−５，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー２−オン、 （＋）−Ｅ−６８−（２−（２−（２−（シクロヘキシ
ルメチル）　−４，６−シメチルフエニルーエテニル〕
−４Ｒ−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−ビランー２−オン、 （＋）−Ｅ−６８−Ｃ２−（２−（２−（シクロヘキシ
ルメチル）−４−メｆルー６−クロロ−フェニル−エチ
ニル）　−４’Ｒ−ヒドロキシ−３，４゜５．６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−ビランー２−オン、（＋）　−Ｅ　−
６８−Ｃ２−（２−（２−（シクロヘキシルメチル）−
４−クロロ−６−メチル−フェニル−エチニル）−４Ｒ
−ヒドロキシ−３，４゜５．６−テトラヒドロ−２Ｈ−
ビランー２−オン、（ト）−Ｅ−６ｓ−（２−（２−（
２−（４，４−ジメチルシクロヘキシルメチル）　−４
，６−ジメチル−エチニルー４Ｒ−ヒドロキシ−３，４
，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビラン−２−オン、（
＋）−Ｅ−６８−（２−（２−（２−（４，４−ジメチ
ルシクロヘキシルメチル）−４−）ｆルー６−１０ロー
ラエニルーエテニル）−４Ｒ−ヒドロキシ−５，４，５
，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー２−オン、 ←）−Ｅ−６８−［：２−（２−（２−（４，４−ジメ
チルシクロヘキシルメチル）−４−クロロ−６−）ｆル
ーフェニル−エチニル）−４Ｒ−ヒドロキシ−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビランー２−オン、 （＋）　−Ｅ　−６８−（２−（２−（２−（４−フル
オロベンジル）　−４，６−シメチルフエニルーエテニ
ル〕−４Ｒ−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ビランー２−オン、 ←）−Ｅ−６８−Ｃ２−（２−（２−（４−フルォロベ
ンジル）　−４，６−’；／ロロフェニルーエテニル〕
−４Ｒ−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−ビランー２−オン、 ←）−Ｅ−６８−（２−（２−（２−（４−フルオロベ
ンジル）−４−メチル−６−クロロ−フェニル−エチニ
ル）−４Ｒ−ヒドロキシ−３，４゜５．６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ビランー２−オン、（＋）−Ｅ−６８−（２
−（２−（２−（４−フルオロベンジル）−４−クロロ
−６−メチル−フェニル−エチニル）−４Ｒ−ヒドロキ
シ−３，４゜５．６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビランー２
−オン。

生物学的アッセイシステム １、　酵素調製におけるＨＭＣ）−ＣｏＡ還元酵素活性
昼／夜周期を変化させた後、コレステルアミン（■（：
：ｕｅｍｉｄ）を誘導されたラットの肝臓のミクロソー
ムからの可溶化された＃累調製においてＨＭＧ−ＣｏＡ
還元酵素活性を測定した。使用した基質は、（Ｓ、Ｒ）
　”Ｃ−ＨＭＧ−ＣｏＡであり、ＮＡＤＰＨの濃度を再
生システムによるインキュベート中において維持した。

１４Ｃ−メバロン酸をカラムによる溶離により基質及び
他の生成物（例えば１４Ｃ−ＨＭ（）　）から除去し、
各々の試料の溶離特性を決定した。決定は相対的阻害作
用について行なったので、一定の封入は省略した。各一
連の試験において、酵素を含まないコントロール、酵素
を含有する標準混合物、及び最終濃度が１０−５乃至１
０−９Ｍとなるように生成物を加えられた混合物を一緒
に処理した。各数値は、３つの比較試料からの平均値を
とったものである。生成物を含まない試料と含む試料の
間の平均値の相異の重要性をｔ検定により評定した。

上記した方法を使用して、本発明による化合物について
、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害に対する下記の数値を
決定した。

２、繊維芽細胞の細胞培養物中のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵
素の抑制または阻害 リボ蛋白質を含まない栄養培地中の繊維芽細胞（Ｌ細胞
）の単層を特定の期間（例えば５時間）の間、適ｉな濃
度の試験用物質で培養し、その後、その細胞のＨＭＧ−
ＣｏＡ還元酵素活性を、Ｃｈａｎｇらの（ｒＪ、　Ｂｉ
ｏｌ、　Ｃｈｅｍ、Ｊ　２５６．　６１７４（１９８１
））方法の修正法にエリ決定した。この目的のために、
細胞抽出物をり、Ｌ−（５Ｈ）−ＨＭ（）−ＣｏＡによ
り培養し、存在するＭＭＣ）−ＣＯＡ還元酵素活性の作
用によりそのａ胞より生成された生成物Ｃ３Ｈ）−メバ
ロン酸を、〔５Ｈ〕−メバロノラクトンに壌化し−た後
に、薄層クロマトグラフィによって出発物置より分離し
、次いでＣ１４Ｃ：］−メバロン酸の内部標準の使用に
より単位時間内に生成した〔５Ｈ〕−メバロン酸の量を
測定し、ｍ胞蛋白質の址との関係を調べた。特定濃度の
試験用生成物を添加することによって見出した細胞培養
物中のＨＭＣ）−ＣｏＡ還元酵素活性を、試験用生成物
を使用せずに同じ溶媒＃度を用込て同様に処理した培養
物のそれとの関係をパーセンテージで調べた。

細胞培養物中のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害に対する
物質試験ＨＥＰ−０２細胞の融合性細胞培養物（単層）
１０）結果： 溶媒コントロールと比較したときの （５Ｈ）−メバロネート／ｍｙ細胞蛋白質のｎｍｏＡ数
前記した方法を使用することにより、本発明による化合
物についてＨＭ（）−ＣＯＡ還元酵素（＝−０２細胞中
）の阻害に対する下記の数値を決定した。例えば（ＩＣ
ｓｏ（Ｍ）は、ＨＭＣ）−ＣｏＡ還元酵素活性の５０係
阻害をもたらす化合物の傷度である）。

一般式ＩまたはＩａの化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵
素の潜在的な阻害によって特徴づけられるコレステロー
ル生合成の律速酵素である。酵素ＭＭＣ）−ＣｏＡ還元
酵素は天然に広く存在する。これはＨＭＣ）−ＣＯＡか
らのメバロン酸の生成に対して触媒作用を有する。この
反応は、コレステロール生合成において中心的段階をな
すものである（Ｊ、Ｒ，５ａｂｉｎｅによるｒＣＲＣ５
ｅｒｉｅｓ　ｉｎ　ＥｎｚｙｍｅＢｉｏｌｏｇｙ　：　
３−　ｈｙｄｒｏｘｙ　−３−ｍｅｔｈｙｌｇｌｕｔａ
ｒｙｌ　−ｃｏｅｎｚｙｍｅ−Ａ　ｒｅｄｕｃｔａｓｅ
　Ｊ　ＣＲＣＰｒｅｓｓ　Ｉｎｃ、刊、Ｂｏｃａ　Ｒａ
ｔｅｎ、　Ｆｌｏｒｉｄａ米国（１９８５）　（ｌ５Ｂ
ＮＯ−８４９３−６５５１−１）参照）。

高コレステロール濃度は、例えば冠動脈疾患、動脈硬化
等の数多くの病気につながると考えられている。従って
、コレステロール濃度の上昇を減少させることは、この
種の病気の予防及び治療の助けとなる。

その１つの方法として、内生のコレステロール生合成の
阻害または減少があげられる。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素
の阻害剤は、早期におけるコレステロール生合成を妨害
する。

従って、一般式■及びＩａの化合物は、血中脂質低下剤
として及び動脈硬化的変化の治療及び予防に対して適当
である。

従って、本発明は、この化合物を基本とする薬学的組成
物及び医薬、特に血中脂質低下剤として及び動脈硬化的
変化の予防に対する医薬としての用途に関する。

血中脂質低下剤または抗動脈硬化剤としての式Ｉまたは
Ｉａの化合物は、１日当り６〜２．５００ｙの経口投与
量で、好ましくは１０〜５０１Ｃｇの投与量範囲で用い
られる。これらの１日当りの投与量は、所望に応じて、
２回乃至４回の単一投与に分けることができ、または調
節された徐放形態として投与することができる。投与方
法は、患者のタイプ、年齢、体重、性別及び症状によっ
て異なっていてもよい。

さらに、コレステロール低下作用は、例えばアニオン交
換樹脂のような胆汁酸と結合する物質とともに、本発明
の化合物を投与することによって達成される。胆汁酸の
排出が増加すると新しい台底が促され、コレステロール
の分解が増進される（Ｍ、Ｓ、　Ｂｒｏｕｎ、　Ｐ、Ｔ
、　Ｋｏｒａｎｅｎ及びＪ、Ｃ，Ｃ）ｏｌｄｓｔｅｉｎ
によるｒｓｃｉｅｎｃｅｊ　２１２．６２　Ｂ（１９８
１）；Ｍ、Ｓ、Ｂｒｏｗｎ及びＪ、Ｃ，Ｇｏｌｄｓｔｓ
ｉｎによるｒｓｐｅｋｔｒｕｍ　ｄｅｒ　Ｗｉｓｓｅｎ
ｓｃｈａｆｔ　１９８５．１　＋９６参照）。

式ｌ及びＩａの本発明による化合物は、遊離酸としてδ
−ラクトンの形態、生理学的に許容し得る無機もしくは
有機塩の形態、またはエステルの形態をとることができ
る。酸、塩またはエステルは、水性溶液；水性懸濁液；
例えばエタノール、エチレングリコールもしくはグリセ
ロールのような１価もしくは多価アルコール類、トリア
セチン、アルコール／アセトアルデヒドジアセチル混合
物類、例えばひまわり油もしくは魚肝油のような油類、
例えばジエチレングリコールジメチルエーテルのような
エーテル類、例えばポリエチレングリコールのようなポ
リエーテル類中の溶解液または懸濁液；または例えばポ
リビニルピロリドンのようなポリマー性賦形剤の存在下
における固形組成物としての形態として使用することが
できる。

経口で投与可能でかつ慣用の佐剤を含有することのでき
る固形組成物の処方は、式Ｉ及びｌａの化合物にとって
は好ましく、それらは慣用方法によって調製される。

錠剤、コーティングされた錠剤またはカブセルは、経口
投与用の処方に対して特に適尚である。１日尚りの単位
投与量は、有効成分を１０〜５００Ｑ含有することが好
ましい。

式■、■、■、■及び■の化合物は新規化合物であって
、式Ｉの化合物の調製に対する有用な中間体でおる。従
って、本発明は、これらの化合物及びそれらの製法にも
関する。

出発化合物■の調製 （スキーム１、Ｚ−ＯＨ２−） 実施例　１ 一般式■の化合物の調製のための一般的方法（Ｌ、Ａ、
　ｆａｌｔｅｒらによる［Ｊ、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｏｌ
。

Ｃｈａｍ、　Ｊ　１４．４７　（１９７７）参照）。

実施例　Ｉａ （Ｒ２及びＲ３＝Ｈ％Ｒ１；２−チェニル）（２−チェ
ニル）−２−（メトキシメチル）フェニルメタノール■
ａ エーテル塩酸によってエツチングされ、その後完全に乾
燥したマグネシウム屑６．５４９（０，２６モル）にヨ
ー素の１結晶を加え、その混合物を無水Ｔｌ（ＥＦ　６
０−で被覆した。

無水Ｔｆ（Ｆ２Ｏ３−中２−メトキシメチルブロモベン
ゼン（２−ブロモベンジルメチルエーテル■）５０ｆ（
１１２５モル）をゆっくりと滴加した。

グリニヤール反応が終了した後に、無水ＴＨＥＩ’２０
Ｏｒｎｌ中２−　ｆオフエネンカルボアルデヒド■２７
、９り（０，２５モル）を５０℃においてゆっくり滴加
した。次いでこの混合物を２時間還流温度まで加熱した
。その後テトラヒドロフランを真空下の蒸留によシ除去
した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４により乾燥し濾過し
て真空下で蒸発した。

収率：６０ｆｆＫａの理論値の７６チ Ｒｆ　＝　０．４２　　移動相ニジクロヘキサン／酢酸
エチル１：１ 実施例　１ｂ〜１１ 化合物１）（ｂ〜■１を実施例Ｉａにおいて記載した方
法と同様の方法によって調製した（第１表参照）。

実施例　２ 一般式Ｘの化合物の調製ルー）Ａ 実施例　２ａ （Ｒ２及びＲ”＝Ｈ％Ｒ１−２−チェニル）２−チェニ
ル−２−（メトキシメチル）フェニル−ケトンＸＩＬ ２−（チェニル）−２−（メトキシメチル）フェニルメ
タノール（実施例Ｉａ）４６Ｆ（０，２モル）をジオキ
サン３８〇−及びＨ２Ｏ５７２Ｉａｔ中でｘｏｕ５．７
１を加えながら溶解し、その溶液を４０℃に加熱した。

この混合物を攪拌しながら過マンガン酸ナトリウム２４
．９４１　（（Ｌｌ　５７モル）を小区分ごとに各々が
脱色するのを待って、添加した。添加が終了した後に、
混合物を９０℃において４５分間さらに攪拌した。その
後冷却してエーテル２−００−で４回抽出した。有機相
を合わせてＲ２０により洗浄し、　ＭｇＳＯ４で乾燥さ
せ、真空下で濃縮し、次いでシクロヘキサン／酢酸エチ
ル１：１を使用してシリカゲルを介して戸遇した。

収率：３４Ｐ　　Ｘａの理論値の７４チＲｆ＝０．５７
移動相；シクロヘキサン／酢酸エチル１：１ 実施例　２ｃ、２ａ、２ｅ、２Ｅ及び２ｂ化合物ＸＣ％
　Ｘａｓ　Ｘｅｔ　Ｘｇ及びＸｈを実施例２ａ（第１表
参照）に記載の方法と同様の方法で調製した。

実施例　３ 一般式店の化合物の調製ルートＡ 実施例　３ａ （Ｒ２及びＲ３＝Ｈ，Ｒ１＝２−チェニル）２−メトキ
シメチル−（２−チェニル）ベンゼン苅ａ ２−チェニル２−（メトキシメチル）フェニルケトン（
実施例２　ａ　）　５４９　（０，１４６モル）をＫＯ
Ｈ４１，１ｆとともにトリエチレングリコール２６２−
中に溶解した。その後、９１チの濃度のヒドラジン２４
．６８−を加えて、その混合物を攪拌しながら１００℃
において１時間及び１８０℃において５時間加熱した。

次いでその混合物を冷却させ氷水４００−を加えて、混
合物をニーデル２５０−で４回抽出した。合わされたエ
ーテル相を飽和ＮａＣＪ２溶液で洗浄し、乾燥して真空
下で濃縮した。残留物をシクロヘキサン／酢酸エチル９
：１を用いて５１０２を介して炉遇した。

収率：２０ｙ　Ｘ［ｌａの（理論値の６０％）Ｒｆ−０
，６１移動相ニジクロヘキサン／酢酸エテル４：１ 実施例　５ｃ、５ｄ及び５θ 化合物Ｍｃｍ　Ｍａ、及びｘＩｌｅを実施例６ａに記載
の方法と同様の方法で調製した（第１表参照）。

実施例　４ 一般式Ｘの化合物の調製ルートＢ 実施例　４ｇ （Ｒ１＝３．４．５−　トリメトキシフェニル、Ｒ２及
びＲ５＝＋（） （２−メトキシメチル）フェニル−（３，４，５−トリ
メトヤシ）フェニル−アセチル−オキ７メタンＸｇ 無水ＣＨ２Ｃｆ１２２３０７！中に溶解した（２−メト
ギン−メチル）フェニル−（３，４，５−）リメトキシ
）フェニルメタノール（実１ｍ例１　ｇ　）　２５ｙ（
０，０７２モル）へ、無水ピリジン３４．ｑｙｃｏ、４
５モル）を窒素下で加えた。次いで水中で冷却しながら
、塩化アセチル１０．１７ｒｄ（０，１４４モル）をＡ
時間中満願した。混合物をその後Ｈ時間攪拌した。反応
混合物を水中に社訓し、　　（Ｈ２ＣＡ２によって抽出
した。有機相を濃縮した。この残存物へトルエンを残存
物の３倍量加え、ピリジ／の残存物を共沸蒸留によって
除去した。次いで生成物を高真空下で乾燥させた。

収率：２６．ＯｆＸ［ｇの（理論値（７）　〜１００％
）Ｒｆ＝０．４５ 移動相ニジクロヘキサン／酢酸エチル　１；１実施例　
４ｂ、４ｃ、４ｅ、４ｆ、４ｈ及び４１化合物Ｍ　ｂ＋
　ＸＩ　ｃ　％Ｍ　ｅ、）（ｆ、）ｄｈ及びＸｌを実施
例４ｇに記載の方法と同様の方法で調製した（第１表参
照）。

実施例　５ 一般式刈の化合物の調製ルートＢ 実施例　５ｇ （Ｒｊ＝３．４．５−　）リメトキシフェニル、Ｒ２及
びＲ５＝Ｈ） ２−メトキシメチル−（３，４，５−トリメトキシ）ベ
ンジルベンゼン刈ｇ パラジウム／バリウム硫酸６２を無水ＭｅＯＨ２００ｙ
中で予め水素化した。その後（２−メトキシメチル）フ
ェニル−（３，４，５−トリメトキシ）フェニル−アセ
チル−オキシメタン（実施例４　ｇ）　２６ｙ（０，０
７２モル）と酢酸ナトリウム５．９２Ｍ０．［１７２モ
ル）とを加え水素化した。２時間後にＲ２の取り込みが
終了した。

窒素雰囲気下で、シリカゲルの精製層を有するフィルタ
ーを介して吸引濾過により活性炭を除去した。

Ｆ液を真空下で濃縮し、シクロヘキサン／酢酸エチル９
：１を使用してシソカケ゛ルを介して残存物を濾過した
。

収率：２１ｆＸｉ１ｇの理論値０）９６．５％Ｒｆ　＝
　０．５０ 移動相ニジクロヘキサン／酢酸エチル１；１実施例　５
ｂ、５ｃ、５ｆ、５ｈ及び５１化合物ｘｕｂ、　Ｘ［１
０％　Ｍｉｆ％　Ｉｈ及び■１を実施例５ｇに記載の方
法と同様の方法で調製した（第１表参照）。

実施例　６ 一般式■の化合物の調製 実施例　６ａ ２−テニルベンジルプロマイＫ）Ｑｌｌａ（Ｈｊ−２−
チェニル、Ｒ２及びＲ３＝Ｈ）２−メトキシメチル−（
２−テニル）−ｊンゼン（実施例３ａ）１３ｆ（α０５
９モル）を４８係濃度の水性臭化水素酸１３〇−中に溶
解し、その溶液を還流温度下で３時間攪拌した。冷却後
にトルエン２００−を加え、混合物を激しく攪拌した。

トルエン相を分離し、水性相をトルエンにより２回抽出
した。合わされた有機相を等量の氷水、等量の飽和Ｎａ
ＨＯＯ！溶液、及び等量の飽和ＮａＣｆ１溶液により洗
浄し、その後ＭｇＳＯ４により乾燥させ真空下で濃縮し
た。残存物をシクロヘキサン／酢酸エチル９：１を使用
してシリカケ゛ルを介して濾過した。

収率：１５ｙ　Ｘｌ［Ｉａの（理論値の９４．３％）Ｒ
ｆ＝０．６３ 移動相ニジクロヘキサン／酢酸エチル４：１実施例　６
ｂ〜６１ 化合物ＸＩＩＩ　ｂ−・■１を実施例６ａに記載の方法
と同様の方法により調製した（第１表参照）。

第　　１　　表 ｂ　　スｆ　　Ｑ、２５”）８４ ０　　　Ｄ　　　ＣＬ４０５）９５　　Ｇ、４１１）４
５　０．４６３）８９ａ　　ＣＲ＋［１４！１５）７０
　　Ｑ、４７１）５７　０．４０４）２９１）シクロヘ
キサン／酢酸エチル−４：１　　３）クロロホルム　　
５）シフｔ２）シクロヘキサン／酢酸エチル−１：１　
　４））ルエン動相 α６５９４ （Ｌ１９　　　＞９５　　α４Ｂ”　　５６　　　　　
９５０．３６＞９５　０．４６　　８５　０．６５　　
９９ｍ、ｐ、４ｈ七℃ ａ６５８０ ｍ、ｐ、　：５）−５５℃ ［１，２５１）＞９５　　　　　　　　　１）ｒｌ、５
６　　９３ １６　　１００　　ｃＬ４ｓ　　　１７　　ＣＬ５５　
　７７０．４５２）＞１５　　α５０２）９６　０．５
８”）４４α２５　　８９　０．５２　　６５　　ｌ１
６５　　８２α３５　　　＞９５　　ｃＬ５０　　８７
［１６０９４ｍ、ｐ、　：５ト佃℃ １ヘキサン／酢酸エチル±９：ｊ　　　　　　　−６４
一実施例　７ 一般式Ｈの化合物（Ｚ＝ＯＨ２）の調製実施例　７ａ ２−テニルベンジルトリフェニルホスホニウムブロマイ
ドＩ［ａ （Ｒｊ＝２−チェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｒ２及びＲ３＝１
（）２−テニルベンジルブロマイド（実施例６ａ）１５
Ｆ（０，０５６モル）を無水トルエン／１５〇−中に溶
解し、トリフェニルホフフイン１６．１８ｙ（０，０６
２モル）を加え、混合物を還流温度に３時間加熱した。

冷却後に、生成した結晶のは−ストを、吸引ロートを介
する濾過によシ除去した。フィルター上の残存物をその
後３倍量のトルエン及び２倍量のジインプロピルエーテ
ルによシ洗浄して、結晶を真空炉内で１００℃において
乾燥した。

収率：２４ｆｌｌａの（理論値の９４チ）ｃ＝ｏＨ２ｏ
ＰｓＢｒ　　ＭＹ：　５２９．４８ｍ、ｐ、２３２〜３
４℃ 実施例　７ｂ〜７Ｑ 化合物１　ｂ　〜［ｏ　（Ｚ−＝Ｃ１（２）を実施例７
ａに記載の方法と同様の方法により調製した（第２表参
照）。

第２表 １Ｘ ）ＨＥｉ　　Ｂｒ　ａ　　２３２〜３４　９４ｄ−［（
ＨＢｒ　　’ｂ　　１９６〜９８　９５◎−Ｅ（ＨＢｒ
　　ｃ　　２４７〜４９　９４Ｃぺ＞　　）Ｉ　　ＨＢ
ｒ　　ｄ　　２２４〜２６　９０実施例 べ＞　　ＨＨＢｒ　　ｈ　　２２３〜２５　９２Ｌコｒ
ｏ−ＣＱ　　Ｈａｘ　　ｋ　　　２０５　　　７０ｃツ
ｏ−ＣＱ　ＨＣｌｌ　　１　　２１２　　６２ＥＰ−Ｃ
２１０−Ｃ，Ｑ　Ｈａｎ　　ｍ　　　２５３　　４９Ｃ
Ｈ！ ｒｅｏ−Ｆ　　Ｈａｎ　　ｏ　　　２６１　　　４１出
発化合物■の調製（スキーム２　、　ｚ＝＝−ｃＨ２−
ＣＨ２−）実施例　８ 一般式ＸＶ　（第６表）のホスホニウム塩の調製（第６
表） 実施例　８ｇ ４−フルオロフェニルトリフェニルホスホニウムブロマ
イド （Ｒ１−４−フルオロフェニル、Ｘ＝Ｂｒ　）　ＸＶｇ
アセトニトリル４０〇−中４−フルオロベンジルプロマ
イ　ド（ＸＩＶ、Ｒ１＝４−フルオロフェニル、Ｘ＝Ｂ
ｒ　）９ａ６Ｆ（α５２モル）及ヒドリフェニルホスフ
ィ７１３６．７ｆ（ＣＬ５２モル）を還流温度下で６時
間煮沸した。冷却後、混合物を真空下で２分の１の容量
になるまでＱ　ｔｔ３し、氷浴下で冷却して、分離され
た結晶を吸引によって戸別し、冷たいアセトニトリル及
びジエチルエーテルにより洗浄した。結晶を真空下で１
００℃において完全に乾燥した。

収率：ＸＶｇの白色結晶２２３９（理論値の９５チ）融
点　３１４℃ 実施例　８ａ〜８に 第３表に掲げられている全ての式ｘｖａ−ＸＶｋのホス
ホニウム塩を実施例８ｇに記載された方法によって調製
した。出発物質として使用する有機ハロケ゛ン化合物Ｍ
Ｙ　（Ｋ＝ＢｒまたはＣＦ、）は周知の化合物である。

第３表 Ｒ１−’ｌ：１（２−♀（Ｃ６Ｈ５）！ρ　　　ＸＶＲ
ｌＸ　　実施例８　　　融点℃　　　収率グム；「Ｂｒ
　　　ａ　　　　２１６〜１７　　４５分 Ｂｒ　　　　ｂ　　　　　　　３［０９８０≦）　　　
ａＩ！、ｃ　　　２８４〜８６５７ぐ刈 Ｃｆｌ　　　　ｋ　　　　　２５０〜５２　　５０実施
例　９ 一般式Ｗ■の置換されたベンジルノ・２イドの調製（第
４表） 実施例　９ｇ ２−（２−（４−フルオロフェニル）エチニル）ベンジ
ルプロマイ）’（Ｒ１−４−フルオロフェニル、ｘ＝ｃ
Ｑ　）　ＸＶＩＩ　ｇ ４−フルオロフェニルトリフェニルホスホニウムブロマ
イド７２．１４ｙ（０，１６モル）を窒素雰囲気、０℃
において無水テトラヒドロフラン（３０〇−）中に懸濁
した。この温度において、ヘキサン中ＢｕＬｉ　１０１
ｍ（０，１６モル）を滴加した。その結果深赤色のホス
ホラスイリドが生成した。この混合物をさらに約１５分
間攪拌してその後無水ＴＩ（Ｅｌ’　２０−中に溶解し
た（　Ｇ、　Ｄｒｅｙｆａｈｌ及びＧ、　ＰＩ°ｏ’ｔ
　ｎ　ｅ　ｒによる「Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、　Ｊ　９４
．９０７（１９６１）　　に記載の方法により調製され
た）〇−クロロメテルーベンズフルデヒト−Ｎ２７２１
ｙ（０，１６＋０．０１６モル）を３０分間以内で滴加
した。その後混合物を約１時間攪拌して、テトラヒドロ
フランを真空下で除去し、残存物をにンタン５００−と
Ｈ２Ｏ３００−の混合物により数回抽出した。合わされ
たＲンタン抽出物をＭｇＢＯａによシ乾燥し濃縮した。

活性炭を残留物に加え混合し、再びエーテル（３ｏＯｄ
）により抽出した。

エーテル抽出物を分離して冷蔵庫に一晩中貯蔵した。エ
ーテルを不溶物からデカンテーションにより除き、濾過
し真空下で濃縮した。淡黄色の油状物が残った。

収率：３７．４７ｆＸ’１４１ｇの（理論値の９５チ）
Ｒｆ−Ｑ、５　（Ｆ４／Ｚ混合物） 移動相ニジクロヘキサン／酢酸エチル＝４：１実施例　
９ａ〜９ｄ 第４表に示される一般式ＸＭＩ　ａ　−Ｘｉ　ｐの全て
の置換されたベンジルハライドを実施例９ｇに示される
方法で調製した。

第４表 ａご’−［ＨＯｊ２ａ　　　　　α９１　　５７Ｐ〈Σ
ＨＥｉ　　Ｃｆｌ　　ｇ　　　ａ５　　　　ｑｓす◎−
ｏ−Ｃｆｔ　　ＨＣ１１１０，８２９３Ｂ＝＋Ｏ−Ｆ　
　ＨＣｆｌ　　ｏ　　　Ｏ，８６９５朝 実施例　１〇 一般式雇のホスホニウム塩の調製（第５表）実施例　１
０ｇ ２−（２−（４−フルオロフェニル）エチニル）ベンジ
ルトリフェニルホスホニウムブロマイド（Ｒ１＝４−フ
ルオｏ７：ｃ＝、ル、Ｘ−Ｃｆ１　）　潤ｇ２−　（２
−（４−フルオロフェニル）エチニル）ベンジルブロマ
イド（実施例９ｇ）３７．４７ｒ（０，１５モル）ヲト
リフェニルホスフイン３９．３９（０，１５モル）とと
もにキシレン２２０−中に溶解し、その溶液を還流温度
下で約６〜６時間加熱した。

約Ｈ時間後、不溶性の生成されたホスフォニウム塩が分
離し始めた。反応が進行した後に、ｃＨ！ｏｖｃａ２　
Ｃｆ１２−．１．イを使用するシリカゲルプレート上の
薄層クロマトグラフィによる処理をした。

反応終了後、混合物を冷却し、固形の塩を吸引により戸
別しジエチルエーテルにより洗浄し真空下で１５０℃に
おいて乾燥した。

収率：浩１の白色結晶４ａ６ｒ（理論値の６６チ）融点
　２２５℃ 実施例　１０ａ〜ｉｍｐ 第５表に示される全ての式Ｗｈ〜ＸＩ／ｍｐのホスホニ
ウム塩を実施例１０ｇに示される方法により調製した。

第５表 一ノ代・鮎・寒・Ｘ　、・、１瓜・醪・メ早鼻２二５ｒ
ＨＨＣＱ　　　ａ　　　２８２　　　６５Ｇ　　ＨＨｃ
ｊｌ！　　ｂ　　　２５３　　６６チ＆　！（Ｈｃｌ　
　（！　　１９３〜９５４７ＦＩＣさ ＨＨａｘ　　ｅ　　２１０〜２８３　６１へ）ＨＨＣｎ
　　ｇ２２５　　６３ １：１ｏ−ＣＱ　　　ＨＣｆｌ　　　ｋ２１５　　　６
６ＯＲ＋　ｏ−ＣＱ　　Ｈ”　　１　　２．５５　　５
４Ｆ（Ｘｏ−ＣＩ　　Ｈｃｆｌ　　ｏ　　　２３０　　
６ＩＨ３ 実施例　１１ 一般式■（ＺａＣＨ２−ＣＨ２−）　ｓ第６表のホスホ
ニウム塩の調製 実施例１１ｇ（Ｒ’＝４−フルオｏ　７　ｘ　二Ａ／　
、　ｘｘＣ２、Ｚ＝ＣＨ２−ＣＨ２） ２−（２−（４−フルオロフェニル）エチル）ベンジル
トリフェニルホスホニウムブロマイド■ｇ ２−（２−（４−フルオロフェニル）エチニル）ベンジ
ルトリフェニルホスホニウムブロマイド（実施例１０ｇ
　）　２４．０８Ｆ　（０，０５モル）を無水メタノー
ル３０〇−中に溶解し、次いで窒素下でパラジウム／獣
炭１０チ　５１を加え、Ｈ２の取り込みが理論値（Ｈ２
Ｏ，０５モル）になるまで、振盪容器中で約３時間水素
化を行なった。混合物をシリカダルの精製層を有する濾
過装置によ＃）濾過し、その後メタノールによシ洗浄し
た。炉液を真空下で濃縮した。残存する油状物をインプ
ロパツール５０ｄ中に溶解し、ホスホニウム塩をジエチ
ルエーテルを加えることによって沈殿させ、吸引により
戸別し、次いで真空下で１５０℃において乾燥した。

収率：　■ｇ　（Ｚ＝＝ｃＨ２−ＯＨ２）の白色結晶２
！Ｌ３Ｆ（理論値の９１チ） 融点〉１５９℃ 実施例　１Ｉａ〜１１ｐ 第６表に掲げる全ての式■ｌ〜■ｐ　（Ｚ＝−ＣＨ２−
ＣＨ２−）のホスホニウム塩を実施例１１ｇに記載の方
法により調製した。

第６表 りＨＨｃｆｌ　　　ａ　　　２４１　　８４Ｇ）−ＨＨ
Ｃｎ　　ｂ　　　１７８　　８５Ｃ２（ンＨＨＣＱ　　
ｃ　　２００〜０２６８？（ンＦＩ　　　ＨＣｆｌ　　
ｇ＞１５９　　９１実施例 Ｈ３ キシルアルデヒド■の調製 実施例　１２ ６Ｓ−ホルミル−４Ｒ−（ｔ−ブチルジフェニル）シリ
ルオキシ−２−メトキシ−３，４，５，６−光学的活性
な「コンバクティン（Ｃｏｍｐａｃｔｉｎ）アルコール
」（（→６Ｓ−ヒドロキシメチルー４Ｒ−（ｔ−ブチル
ジフェニル）シリルオキシ−２−メトキシ−５，４，５
，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（Ｙｕｈ−Ｌｉｎｇ
Ｙａｎｇ及びＪ、Ｒ，Ｆ’ａｌｃｋによる「　Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔｅｒｓ　　Ｊ　　Ｖｏｌ、
　　２３．　４３０５（１９８２）の方法により調ｆｉ
）１０ｆ（ｚ４．９６ミリモル）を０℃において調製し
た無水ｃＦ１２ｃ１．２９６５−中の三酸化クロミウム
２５ｖ（α１２５モル）及び無水ピリジン３９，５り（
０，５モル）の攪拌された混合物へ６０分以内で室温に
おいて満願し、その混合物をさらに３０分間攪拌した。

その後フラスコの内容物をシリカゲルの精製層を通じ一
’（−ｊばや〈吸引濾過しだ。清澄な炉液を真空下で濃
縮した。

収率：■を９．４６　Ｆ　（理論値の９５φ）Ｒｆ＝０
．１０ 移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル−４：１ｃ２：Ｈ
：ｏｓｉｏ４（３９Ｒ６） ’ＨＮＭＲ，（ＳＯＭＨｚ　：　−ＣＨ＝Ｏδ＝　９．
６５　’Ｉ）Ｔ）ｍｉｎ　ＣＤＣｊ！ｓ　　　　　−Ｏ
ＣＨ！　　δ−３，５ｐｐｍ最終生成物Ｉ及びＩａの調
製 実施例　１３ コ／Ｚ　異性体 ６Ｂ−［２−（２−（２−（４−フルオロフェニル）エ
チル）フェニル）エチニル）−４Ｒ−（１−ブチルジフ
ェニル）シリルオキシ−２−メトキシ−３，４，５，６
−テトラヒドロ−２ン、■ｇ（第７表） （　Ｒ１　＝　４−フルオロフェニル、Ｒ２及びＲ３＝
Ｈ　。

嘗 Ｚ＝（ＣＨ２）２　、　Ｒ”＝０６Ｈ５ーＥｔｉー０６
Ｈ５、ｃ（ｃＨり！ ２−（２−（４−フルオロフェニル）エチル）ベンジル
トリフェニルホスホニウムブロマイド（実施例１ｊｇ）
７．９ｙ（１５．５モル）を１００℃高真空下で乾燥し
、湿分を除去し表から無水ＴＩ（Ｆ’　６　７−中に懸
１蜀した。０℃において、ヘキサン中ブチルリチウム９
．７ｍ（１５．５ミリモル）を満願した。

その混合物を０℃において約３０分間攪拌した。

その後、同様に０℃において、無水テトラヒドロフラン
１５−中６８−ホルミル−４Ｒ（ｔ−ブチルジフェニル
）シリルオキシ−２−メトキシル３．４，５．６−チト
ラヒドロー２Ｈ−ピラン（実施例１　２　）６．１２Ｆ
（１５．３５ミリモル）を満願した。室温において１時
間攪拌した後、真空下の蒸発により’Ｌ’ＨＦを除去し
、残存物を酢酸エチル中で取り出し、溶液を水によ）数
回抽出し、Ｍｇ８０４上で乾燥させ、濾過及び濃縮した
。残留物をシクロヘキサン／酢酸エチル４０：１を使用
するシリカケ゛ルカラム（例えばＭｅｒｃｋ　Ｌｏｂａ
ｒ［Ｆ］サイズク）上のクロマトグラフィにより純粋な
Ｅ及び２に分画した。

収率：＠１　７ラクシヨン　４５〜２３０＝Ｒ：異性体
４．０ｙ第２フラクション２３１〜２８０＝Ｚ異性体２
．１１淡色の油状物＆１り ＸＶｇ（理論値の６８係） 、７ｇのＥ異性体：Ｒｆ＝０．６４ シクロヘキサン／酢酸エチル＝４：１ ％ＭＲ　ＣＤＣＱ５中δイ直（ｐｐｍ）　：１、１　（
０　、　９１（）　Ｃ＜ＣＨｚ　）　！、１．２〜１．
９（ｍ，　４Ｈ）ＣＨ２、２．８〜３．０　（、　ｍ。

４Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２、１５　８　（　ｓ　、　３Ｈ　）
　Ｏ　Ｃ　Ｔ（３％　４３〜４．３５　（　ｍ　、　Ｉ
　Ｈ　）＞坦−０　８　１，４−６　５〜４−８　５　
（　ｍ　、１　ｔ（　）　Ｘ　Ｈ　Ｏ　ＣＦｌ　！　、
４−９　７　（　ａａ　、　ｉ　ＦＴ　）：Ｘ’ＨＯＣ
Ｏ１６，１２（ｄｄ、、Ｔ−１６Ｈｚ、ＩＲ）−ＣＨ５
６，８５（ａ、Ｊ＝１６Ｈｚ、　ＩＨ）−ＣＨ＝、　７
．０〜７．８（ｍ、８Ｈ）芳香族性プロトン（ａｒｏｍ
ａ　ｔ。

ｐｒｏ＝）。

ＩＶｇのＺ異性体：　Ｒｆ＝　０．５６シクロヘキサン
／酢酸エチル＝４：１ ＨＭＲＣＤＣｆ！、５中δ値（ｐｐｍ）　：０．９５１
’ｓ、９Ｈ）Ｏ（ＤＨり：、１２〜１．９　（ｍ　、　
４　Ｈ）　ＣＨ２，２，７〜２Ｊ３（ｍ、４Ｈ）ＣＨ２
ＣＨ２，３，４５（ｓ、３Ｈ）ＯＣＲｌ、４．２〜４．
３　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ））ＣＨ−Ｏ８ｉ、　４．６５−
４．８５（ｍ、１）ｉ）〉ＣＨＯＣｌ（Ｒ１４，７５（
ａｄ、１１（）＞ｃｇｏｃｏ、５．８　（ｄｄ　、　Ｊ
＝１０Ｈｚ　、　１　Ｈ）−ＣＨ＝、６．６５（ａ、Ｊ
−１０Ｈ２，ＩＨ）−ＣＥｉｘ、７．０５〜７．８　（
ｍ、　８ＥＩ）芳香族性プロトン。

実施例　１５ａ〜１５ｒ 化合物■ｇについて実施例１６に記載した方法と同様の
方法によって、アルデヒ）Ｆｉｌｌ（実施例１２）及び
ホスホニウム塩■（第６表）より化合物１ｔ／ａ　〜！
Ｉ／ｉ　（第７表、ｚ−ｃＨ２ｃｑ２−　）を調製し、
化合物＃ｊ〜Ｉｔ／ｒ（第７表、ｚ＝＝ｃＪ）をアルデ
ヒ）’Ｉ（実施例１２）及びホスホニウム塩■（第２表
）より調製した。

第７表 ４−ＣＨ２−ＣＨ２ａ　　（１７４１０，６９１）　　
９０伜ＣＨ２−ＣＨ２ｂｏ、７３１０．乙３１）　　９
５ａｘ−Ｑ　ＣＨｚ−ＣＨ２Ｑ　　［１，７１１０，６
０’）　　８８Ｆ＋０Ｈ２−ＣＨ２ｇ　　０．６４１０
．５６１）６８ｇｆＣＨ２ｊ　　Ｏ，２７１０，１８４
）７７Ｆ台ＣＨ２ｐ　　０．５２１０．４６１）８０Ｒ
４Ｚ　　　実施例１３　　　Ｋン２　　　収率彊１）シ
クロヘキサン／酢酸エチル　４：１２）シクロヘキサン
／酢酸エチル　５：１５）シクロヘキサン／酢酸エチル
　９：１４）トルエン 実施例　１４ Ｅ／Ｚ異性体 ６Ｓ−［２−（２−（２−（４−フルオロフェニル）エ
チル）フェニル）エチニル）　−４Ｒ−（ｔ　−７’チ
ルジフエニル）シリルオキシ−２−ヒドロキシ−５，４
，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランｖｇ（２）８及
（Ｒ１＝４−フルオロフェニル、Ｒ２及びＲ５＝Ｈ、Ｒ
５化合物Ｆ／ｇ（実施例１３Ｆ）３．１（４４ミリモル
）をテトラヒトｅｒ７ラン１３ｍ中に溶解し、その抜水
１５ｔｎｔと氷酢酸１９−を加えた。混合物を７０℃で
約５時間攪拌し、テトラヒドロフランを真空下で除去し
、トルエン５０ｒｎｔを残留物に加え、氷酢酸の残存物
の共沸除去のために１混合物を再び真空下で濃縮した。

収率：’Ｉｇ　５．６ｆｃ理論値の９８％）Ｃ５ｙＨ４
１０ｓＢｊ３　　　ＭＩｖ＝５８０Ｒｆ　＝　０．３５
　　ＦＮ異性体 Ｒｆ　＝　０．２５　　Ｚ異性体 移動相ニジクロヘキサン／酢酸エチル＝４：１実施例　
１４ａ〜１４ｒ 実施例１４においてＶｇについて記載した方法と同様の
方法により、化合物ｖａ−Ｖｒ　（第８表）を調製した
。出発物質として純粋なＥもしくは２異性体また＃：ｌ
：Ｖｚ異性体の混合物としての形態をなす相当する化合
物■ａ確ｒ　（第７表）を用いてもよい。

第８表 ム１０Ｈ２ｃＨ２ａ　　Ｏ，５６１０，２５８９（Ｉ）
−ＣＨ２（’Ｈ２ｂＣＬ３２１０．２３　９　ＩＣべγ
　０Ｈ２ＣＨ２ｃ　　Ｏ，３９９６Ｆ（）ｃＨ２ｃａ２
　　　ｇ　　０．３５１０２５９８Ｃ／−ｃＨ２ｋ　　
　０．０８２）９７ｃｔ（）ａｎ２１　　０．１６’）
　　９７ｉ　）　シクｏヘキサ＞’／　ｌｖｌ：５１＋
ル４　：　１２）シクロヘキサ／／ｉ￥Ｌ離エチＡ−５
：１実施例　１５ Ｅ／Ｚ異性体 ６ｓ−［２−（２−（２−（４−フルオロフェニル）エ
チル）フェニル）エチニル〕−４Ｒ−（、ｔ　−）ｆル
ジフェニル）シリルオキシ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ビランー２−オン■ｇ（第９表）（Ｒｉ　
＝４−フルオロフェニル、Ｒ２及びＲ’＝Ｈ。

二酸化クロム２．８８ｆ（２８，８ミリモル）を無水塩
化メチレン３０６−中に入れ、細粉の浮遊が得られるま
で０℃において攪拌した。その後無水塩化メチレン１０
ｆｒ１を中無水ピリジン４．５５　？（５７，６＜ＩＪ
モル）を滴加した。橙黄色の溶液を２０分間攪拌した。

次いで、無水塩化メチレン１〇−中に溶解しｔ、−化合
物Ｖｇ（実施例１４　）１６７１（２，８８ミリモル〕
を滴加した。混合物をその後室温において３０分間攪拌
した。

反応溶液をシリカゲルとＭｇＳＯ４の精製濁を通して吸
引濾過し、Ｐ液を真空下で儂縮した。

収率：　■ｇ（２）（Ｋ／Ｚ異性体）１５２Ｆ（ｕ論値
（７）９２％） ＯｓｙＨ５ｑｏ５ｙｓ１Ｍｗ　：　５７８Ｒｆ＝０．３
３Ｂ異性体 Ｒｆ＝ｃＬ２８　　Ｚ異性体 移動相ニジクロヘキサン／酢酸エチル＝４：１化合物■
ｇの純粋なＥ　（ｔｒａｎθ〕異性体をル４製するため
に、■ｇのＥ／Ｚ異性体の混合物０．５２Ｆをトルエン
１０ｄＶｃ溶解し、ヨー素５２翼９を加え、次いで混合
物を還流温度まで４８時間加熱した。

真空下でトルエンを除去し、シリカゲルを通して残留物
を濾過しだ後（移動相ニジクロヘキサン／酢酸エチルｚ
４：１）１．ｌ異性体■ｇか得られた。

収率：　０．４１３’　１１／ｇ　Ｅ異性体（理論値の
９３％）Ｒｆ＝０．３３（シクロヘキサン／酢醒エチ／
Ｌ／４：１）ＩＨＮＭＲ，２７０ＭＨ２，δ値（ｐｐｍ
）：１．１（ｓ、９Ｈ）−０（（Ｒ３）ｓ；１．５〜２
．７　（ｍ　、　４　Ｈ）、ＯＨ２；２．７５〜３．０
　（ｍ、　４Ｈ）ＣＨ２Ｃ！Ｈ２；４．３〜４．４（ｍ
、ＩＨ）、＞０ＨＯ８ｉ；５．３５〜５．４５（ｍ、Ｉ
Ｈ）ンｃＨｏｃｏ；６．。

（ｄｄ　、Ｊ＝１６Ｈ２、Ｉ　Ｈ）　−ＣＨ＝；　１ｈ
８５　（ｄ　、　Ｊ＝１６Ｈｚ　、　ＩＨ）　−０Ｈ＝
；６．９〜７．７　（ｍ　、　８Ｈ）芳香族性プロトン
実施例　１５ａ〜１５ｒ 化合物■ｇについて実施例１５において記載した方法と
同様の方法によって、化合物Ｍａ−Ｗｒ（第９表）を調
製した。出発物質として純粋なＥ若しくは２異性体また
はＥ／Ｚ異性体混合物の形態をなす相当する化合物Ｖａ
−Ｖｒ（第８表）を使用することもできる。ヨー素の存
在下におけるに／Ｚ異性体混合物の異性化またはクロマ
トグラフィによる分離によって、前記したように純粋な
Ｅ異性体が容易に得ら°れた。

第　　９　　表 ０ｃＨ２ｃａ２　　　ｂ　　Ｏ，４３１０，３９５８゜
ＬＱ　　（Ｈ２ＣＨ２ｃ、　　０．２９１０．２３８９
≦）７　０Ｈ２０Ｈ２ｇ　　　０．３３１０．２８　９
２Ｑ’　　　ｃＨ２ｃＨ２１０，５０１０，４４１）　
４５二ｆＣＨ２ｊ０．２６１）６８ ｏｌ−ＯＨ２ｋｏ、３７１０．３１１）　９３Ｃ４（）
Ｃ■２１０２６２）８７ ’Ｇ　　ＯＨ２ｐ　　　０．２８１）　　　９２１）シ
クロヘキサン／酢酸エチル４：１２）シクロヘキサン／
酢Ｈｘ−ｔ−ルｓ　：　１実施例　１６ 一般式■の光学的に純粋な化合物の調製←）−Ｅ−６８
−（２−（２−（２−（４−フルオロ７エ二ル）工ｆｘ
）−フェニル）エチニルゴー４Ｒ−ヒドロキシ−３，４
，５，６−テトラヒドロ−２■−ピランー２−オンＩｇ
（第１０表） （Ｒ１＝　４−　フルオロフェニル、Ｒ２及びＲ５＝　
Ｈ。

Ａ−Ｂ＝ＯＨ＝ＯＨ、ｚ＝ｃａ２−ｃａ２氷酢酸０．１
　ｗｔ　（１７ミリモル）及びテトラブチルアンモニウ
ムフルオライド、３Ｈ２０α３９？（ｔ２４ミ’）モル
）を化合物■ｇ（Ｋ異性体）（実施例１５ｇ）０．４１
Ｎ’（０，８５ミリモル）に加えた。

混合物を２０℃において約５時間攪拌した。その後溶媒
を真空下で除去し、残存物をジエチルエーテル中で康）
出した。有機相を水で１回、飽和ＮｈＨＣ０５溶液で１
回抽出し、その後Ｍｇ５ＯＪ上で乾燥し、沢過及び真空
下で濃縮した。シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：１を
用いる。

シリカゲルカラム（例えばＭｅｒｃｋ　Ｌｏｂａｒ■〕
上のクロマトグラフィを使用した。

収率：　ＩｇＯ，２６ｆ　（理論値の９２，１％〕Ｃ２
１Ｈ２１０５Ｆ　　ＭＹ　’、　３４０Ｒｆ　”　０．
２２　（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）’ＨＮＭ
Ｒ２７０ＭＨｚ：δ値（ｐｐｍ）　（ｆｌｉｐ　１ｏ表
参照）無水メタノール中の旋光度Ｃ！ｘＪＯＨ，０Ｈ＝
２１．５゜実施例　１６ａ〜１６ａθ 化合物Ｉｇについて実施例１６において説明した方法と
同様の方法により、化合物Ｉ（第１０表）を調製した。

第１０表に掲げられた最終生成物の前駆体が各種文献に
記載されていない場合でも、そｒらは前記した実施例中
に説明した方法と同様の方法によって得られた。

第１０表 讐ｎ Ｄミツ”　　ＨＨ０Ｈ２−（Ｈ２ａ　　　α１８’）　
　　　　７２ｃ）−ＨＨ（！Ｈ２−（！Ｈ２ｂ　　α２
７’）　　　　６８１　　　（Ａ−Ｂ−ＣＨ＝＝ＣＨ−
） ＩＨＮＭＲ２７０ＭＨｚ δ値（ｐｐｍ）　　　　　　　マススイクトル”２１Ｈ
２８０５ Ｍ＝５２８ Ｃ２１Ｈ２２０５ Ｍ＝５２２ 性プロトン （ｍ、８Ｈ）芳香族性プロトン 実施例　Ｒｆｌ）／旋光度 ＣＨ３０！（ 収率 ０２４Ｈ２Ｂ０６ Ｍ＝４１２ ６．９（ｄ、、Ｔ＝１６Ｈｚ、ＩＨ）ＯＨ＝；５．９５
−７．５（ｍ。

８Ｈ）芳香族性プロトン ０１２Ｈ２４０１ Ｍ＝５６６ ｃｊ　９Ｈ２００５Ｓ Ｍ＝３２８ ４Ｈ）芳香族性プロトン 実施例　Ｒｆｌ）／旋光度 ７３〜７６セ 収率　　　　１１１ＮＭＲ２７０ＭＨｚ％　　　　　　
　　　　δ値（ｐｐｍ）　　　　　　　　　　　マスス
ペクトル９７　　ｔ８〜Ｚ１　（ｍ　、３　Ｈ）　ＣＨ
２−Ｑ　Ｈｐ　２．５〜２．８　（ｍ　＊　２　Ｈ）　
　　Ｃ’　２　ＯＨ２００５ＣＨ２；４．０５（ｓ−２
Ｈ）ＯＨ２；４４−２５（，１Ｈ）　　　　　Ｍ＝３０
８）ＣＨ−ＯＨ；　５．２〜５３５　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ
））ＣＨＯＣＯ；６．０２（ｄ　ｄ−１＝１６Ｈｚ　、
Ｉ　Ｈ）　Ｃ’　Ｈ＝ｐ　６−Ｂ　８　（ｄ　−１＝１
６Ｈｚ、ＩＨ）ＯＨ＝；７．０５〜７．５（ｍ、８Ｈ）
芳香族性プロトン ９８　　ｔ７５＝２．１（ｍ、５ｍ）ＣＨ２，ＯＨ：１
５５〜２Ｊ３（ｍ、　　　Ｃ２ａＨ１ｅｐＣ１Ｏｓ６．
０（ｄｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、ＩＨ）Ｃ！Ｈ＝；６．８（ｄ
、Ｊ＝１６Ｈｚ、ＩＨ）ＯＨ＝；７．０〜７．５（ｍ、
８Ｈ）芳香族性プロトン １１　３．８（ｓ、３Ｈ）ＯＣＨ３（１！２１Ｈ２□０
４Ｍ＝６６８ １８〜２０５（ｍ、３Ｈ）ＯＨ２，ＯＨ；２．６〜２．
８（ｍ、２Ｈ）　　０２１Ｈ１１Ｆ３０５０　Ｈ２ｐ　
４．１　（ｓ　−２Ｈ）　ＣＨ２；４−５〜４．４　（
ｍ　−Ｉ　Ｈ）　　　　Ｍ＝５７６＞０ＨＯＨ；５ｊ　
〜５３２（ｍ、１Ｈ）＞ＣＨＯＣＯ；＆０２（ｄａ、　
１６Ｈｚ、ＩＨ）ＯＨ＝；６．８５（ｄ、　１６Ｈｚ、
ＩＨ）ＯＨ＝；７．１〜７．５（ｍ、４Ｈ）芳香族性プ
ロトン８６　　ｔ７５＝ｚＯ５（ｍ、３Ｈ）ＯＨ２，Ｏ
Ｈ；２．５〜２−２−８（０２ｓＨ２６０６２Ｈ）ＯＨ
２；３１．７８（ｅ　、２Ｈ）（！Ｈ２；４２２〜４３
１　（ｍ、　　Ｍ＝３９８１　Ｈ）＞ＣＨｏＨ；５２〜
５＋２　（ｍ　、　ＩＨ）＞ｃＨＯｃｏ　；６−０　（
ａｄ　−１６Ｈｚ　−Ｉ　Ｈ）　０Ｈ＝ｐ　６．３　（
ｓ　−２Ｈ）芳香族性プロトン；１８５（ｄ、１６Ｈｚ
、ＩＨ）ＣＨ＝；７．１〜７．５　（ｍ　、　４Ｈ）芳
香族性プロトン率 Ｈ３０Ｈ （ｃ＝ｉ） Ｃａ３＝＋２５．６゜ Ｈ５０Ｈ （０＝１） ’ＨＮＭＲ２７０ＭＨｚ δ値（ｐｐｍ）　　　　　　　　　　　　マススペクト
ル肩ｔ５〜ｔ７（幅広いｓ　、ＯＨ）　；　ｔａ〜２．
ｏ　５　（ｍ　＊　２　Ｈ）　　　Ｃ２０Ｆｉｌ　９０
５０Ｈ２；２５！ｙ＝２．８（ｍ、２Ｈ）ｆ：Ｈ２；４
．０３（ｓ、２Ｈ）　　　Ｍ＝３２６（Ｈ２；４．３〜
４．４（ｍ、ＩＨ）（Ｈ−ＯＨ；５２〜５．３５（ｍ、
ＩＨ）＞（！Ｅｌ−ＯＣＯ；６．０２（ｄｄ、Ｊ＝１６
Ｈｚ。

ＩＨ）ＯＨ＝；６．８５’Ｃｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、　１Ｈ
）ＣＨ＝；６．９〜７．５（ｍ、８Ｈ）芳香族性プロト
ン１５〜１．７（幅広いｓ、　ＩＨ）ＯＨ；　１８〜２
．１　（ｍ、　　　　Ｃ２１Ｈ２２０５２Ｈ）ＣＨ２；
２２８（ｓ、３Ｈ）ＯＨ５；Ｚ５〜２．８（ｍ、　　　
Ｍ＝６２２２　Ｈ）　ＣＨ２ｐ　４．０　（ａ　−２Ｈ
）　ＯＨ２ｐ　４３〜４−４　（ｍ　＊ＩＨ））ＯＨＯ
Ｈ；５．２５〜５３５（ｍ、　ＩＨ）ＣＨＯＣ！Ｏ；６
．０５　（ａｄ　、　、Ｔ＝１６Ｈｚ　、　１　Ｈ）　
ＯＨ＝；　６．８５〜７．５（ｍ、９ＥＩ）ＯＨ＝；芳
香族性プロトン’Ｌ７〜２．０５（ｍ、３Ｈ）ＣＨ２，
ＯＨ；Ｚ５〜２．８（ｍ、　　　　ＣＩａＨＩａＯｓＩ
Ｈ）ＣＨ２；４．１２（８，２Ｈ）ＣＨ２；４．２５＝
４．３５　　　、Ｍ＝３１４（ｍ、ＩＨ）＞０ＨＯＨ；
５２〜５．３（ｍ、ＩＨ））四〇■；６．０（ａｄ、Ｊ
＝１６Ｈｚ、ＩＨ）ＤＨ＝；６．（Ｓ　〜７．４５（ｍ
。

９Ｈ）ＯＥｆ＝；芳香族性プロトン ”　）　ＣＨ＝ｐ　６．９〜７．３　（ｍ　−７Ｈ）芳
香族性プロトン実施例　Ｒｆｌ）、旋光度 ＲＩ　　　　Ｒ２Ｒ５Ｚ　　　　　１６　　　　　　　
　ＦＪ）°−°“°°“′°°“　。−１２，４゜Ｈ５
０Ｈ （Ｃ＝１） ユｏ−ＣＩ　　　ＪＪ　　　ＣＨ２Ｃ：Ｒ２ｖ　　　　
　Ｏ，４５Ｑ　　ｏ−ａｔ　　ｐ−ａｔ　　Ｃ！Ｈ２Ｃ
Ｈ２Ｘ　　　　Ｑ、４収率　　　　　１ＨＮＭＲ２７０
ＭＨｚ　　　　　　　　　　マススペクトル／％　　　
　　δ値（ｐｐｍ）　　　　　　　　　融　点ロトン 〜７．２５（ｍ、３Ｈ）芳香族性プロトン６．６　（ｄ
　、　Ｊ＝１６Ｈｚ　ｊＩ　Ｈ）　ＣＨ＝；　７．０５
〜７．２６　（ｍ。

７Ｈ）芳香族性プロトン １６Ｈｚ　、Ｉ　Ｈ）　Ｃ！Ｈ＝；　７．０６　（ａ　
、Ｉ　Ｈ）　ｐ　７．２６　（ａ　。

１Ｈン芳香族性プロトン 実施例　Ｒｆｌ）／旋光度 Ｃ！４Ｇ　ｏ−ＣＨｓ　　ＨＣＲ２ｙ　　　Ｏ，２３Ｃ
べ＞　　ｏ−Ｃ１ＨＯＨ２ａｂ　　　Ｏ，２５５，２〜
５．３５（ｍ、ＩＨ）（ｊ（ＯｃＯ；５．６（ｄ、ｄ、
Ｊ＝１６Ｈｚ。

１Ｈ）Ｃ，Ｈ＝；凸＜ｔｉ、Ｊ＝１６Ｈｚ、　１Ｈ）Ｏ
Ｂ＝；６．９５〜７．２８（ｍ、７Ｈ）芳香族性ブｏ）
７ｃＨ＝；６．９５〜７．１５（ｍ、３Ｈ）芳香族性プ
ロトン７．５５（ｍ、７Ｈ）芳香族性プロトン実施例　
Ｒｆｌ）／旋光度 ℃へｏ−ｃｔ　　Ｈ（！Ｈ２ａｃ　　　Ｏ，２１）　シ
クロ−キサン／酪代エチル蛸：１　　　　　　３）Ｒ２
）酪酸エチル　　　　　　　　　　　　　　　４）　　
ｃ収率　　　　’ＨＮＭＲ２７０ＭＦＩｚ　　　　　　
　　　　７ススはクトル／ＩＨ）ＯＨ２；１６〜２．９
（ｍ、２Ｈ）ＣＨ２；４．４５〜４５３（ｍ、ＩＨ）Ｃ
ＨＯＨ；５．３５−５．４６（ｍ、ＩＨ）（ＨＯＣＯ；
５Ｆ　（ｄ　ｄ　、Ｉ冨１６Ｈｚ　−Ｉ　Ｈ）　ＯＨ冨
ｐ　ｆｈ６５　（ｄ　−１冨性プロトン ７２　　１５（Ｗ広いａ、１岨ゆ■；１．７５〜２．１
（ｍ、２Ｈ）　　　ｃ２Ｉａ２１ｏ３ｙＣＩ（２ｔ　２
２９　（ｓ　、３　Ｈ）　ＯＨ３ｔ　２．６〜２−８５
　（ｍ　１２　Ｈ）　　　５　＜Ｓ　’２−９ｃＨ２；
５．９８（ｓ、２ＥＩ）ＯＨ２；４．３２〜４．４（ｍ
、ＩＨ）　　ｍ、ｐ、：９４−９５℃０ＨＯＨ；５，２
１〜５．３１　（ｍ、　ＩＨ）ＯＨ＝；５，６（ａｄ。

Ｊ＝１６Ｈｚ、　ＩＨ）Ｃ！Ｈ＝；６．６（ｄ、Ｊ＝１
６Ｈｚ、　ＩＨ）ＣＨ＝；ｌｈ９〜７．１５（ｍ、７Ｈ
）方〜戻性プロトン６９　　０Ｂ５〜１８（ｍｅｌｏＨ
）（！Ｈ２，ＯＨ；ｔ９〜２２（ｍ、　　　０２２Ｈ２
ＢＯ５ＱＬ２２Ｈ）（１！Ｈ２；（１９（２ｓ、６Ｈ）
Ｃに２．５２（ｄ、Ｊ＝　　　４１１５５７　ＨＺ　−
２Ｈ）　（１’　Ｈ２）　２．６　’〜′２１３６（ｍ
　、２　Ｈ）　’：！　Ｈ２；４．４１〜４５２（ｍ、
　ＩＨ）ＣＨＯＨ；５３３〜５．４４（ｍ。

ＩＨ）ＣＨＯＣＯ；５．８７（ｄｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、　
ＩＨ）ＣＨ＝；＜ｘ５７　（ａ　、　Ｊ＝１６Ｈｚ　、
　Ｉ　Ｈ）　ＣＨ＝；　７．０６（ａ、　１Ｈ）　；７
．２５（ｄ、　ＩＨ）芳香族性プロトン−ヘキサン／酢
酸エチル ＨＯＡ３／酢酸エチル＝９＝１ 実施例　１７ Ｈ−６８−４２−（２−（２−（４−フルオロフェニル
）エチル）フェニル）エチルクー４Ｒ−ヒドロキシ−：
６，４，５．６−テトラヒドロ−２Ｂ−ビランー２−オ
ンＶｇ（第１１表） （Ｒ１＝　４−フルオロフェニル、Ｒ２及びＲ５＝Ｂ。

Ａ−Ｂ＝ｃＨ２−ｃａ２　、Ｚ＝ＯＨ２−ＣｎＨ２）１
０％のＰｄ／Ｃ１ｖ′（＋１−振盪容器内において無水
ｃＨ３ｏｑ　２０　ｍ中で予め水素化した。次いで無水
ＭｅＯＨｉ　ＯｍＺ中に溶解した化合物１ｇ（実施例１
６５０．１３ｒ（０，３８ミリモル）？：加えた。室温
において水素化を行なった。Ｊ（１０９＝）　１０−を
取り込んだ後、水累化！停止し、触ｍを紋引ｄ４過によ
り除去し、Ｐ液をＸ臣下で製編した。

収量：　　ｌ’ｇ（Ａ−Ｂ＝ＯＨ２−ＣＨ２）　０．１
２　ｆ　（理論値の９３％）Ｒｆ＝０．１２（移動相ニ
ジクロヘキサン／酢酸エチル１　：’１　）１ＨＮＭＲ
２７０ＭＨｚ　ｄ値（ｐｐｍ）：（ｉｌ　１表参照）実
施例　１７ａ〜１７に 化合物■′ｇについて実施例１７において説明した方法
と同様の方法により、化合物１　（Ａ−Ｂ−−ｃａ＝Ｃ
Ｈ−）を水素化して化合物１’　（Ａ−Ｂ＝ＯＨ２Ｃ！
Ｈ２）を生成することができた（第１１表参照）。

実施例　１８ 一般式ｉａの化合物の遊離ジヒドロキシ酸の塩類の調製 ←）−（３）−（３Ｒ，５ε）−７（２−（２−（４−
フルオロフェニル）エチル）フェニル）　−３ｅ５−　
’；ヒドロキシー６−ヘプテン酸カリウム塩 （Ｒ’　４　Ｆ　ｓ　Ｚ＝ＣＨ２−ＣＨ２、Ｒ２及びＦ
ｔ５＝＝Ｈ、Ｒ４＝にΦ、Ａ−Ｂ＝−Ｃ！Ｈ＝ＯＨ−） 化合物１ｇ（実施例１６）０．ＩＰを無水エタノール５
１ｎｔ中に溶解した。エタノール中ＫＯＨの０．１モル
溶液ｚ９ｔｘｔを室温においてこの溶液に加えた。約３
時間後、エステルは薄層クロマトグラフィ（移動相シク
ロヘキサン／酢酸エチル１：１）上に残存していなかっ
た。エタノール性溶液を真壁下で濃縮した。残存物は 収率：に塩の白色結晶１０２１９ 工Ｒ：Ｃ＝ＯｂａｎｃＬ　１６１０／１５８０　Ｃｒ　
’実施例１８に記載の方法と同様の方法にょカ一般式Ｉ
ａの化合物の適当な遊離ジヒドロキシ酸のカリウム塩を
ｌｌｆＭすることができる。

実施例　１９ 一般式Ｉａの遊離ジヒドロキシ酸のメチルエステルの調
製 メチル←）−（６）−（３Ｒ，５Ｂ）　−７（２−（２
−（４−フルオロフェニル）エチル）−フェニル〕−５
，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸 （Ｒ’＝　＋　Ｆ’　ｓ　Ｚ＝＝ＯＨ２−ＣＪ、Ｒ２及
びＲ−１Ｒ４＝ＯＨ５、Ａ−Ｂ＝＝、−０Ｈ＝ＯＦｉ−
）化合物１ｇ（実施例１６）ＣＬ４Ｐを無水ＭｅＯＨ１
０７ｉ中１ｃ溶解した。無水ＭｅＯＨｒ：ｐＮａＯＯＨ
５のα１ｍｏｌ溶ｇ、ｔｓ−を室温においてこの溶液に
加え、その混合物を約１時間攪拌した。その後真空下で
溶媒を除去し、残留物を水中で取り出し、虜を０℃にお
いて７に調整し、溶液を酢酸エチルによりすばやく抽出
し、その抽出物をＭｇＳＯ４ｔｉｃよシ乾燥し、ｒ過し
、溶媒を真空下で除去した。

標記化合物が残存した。

収率：メチルエステルＣＬ３８Ｆ Ｒｆ＝０．１８（移励相ニジクロヘキサン／酢酸エチル
１：１）ＩＨＮＭＲ６０ＭＨ２δ値（ｐｐｍ） ６．６５　（ｓ　、　５Ｈ）−００Ｈ５実施例１．９に
記載の方法と同様の方法により一般式りの遊離ジヒドロ
キシ酸のメチルエステルをｇ４製することができる。メ
タノールを他のアルコール（Ｒ４−ＯＨ）によジ置換す
ることによって、他の相当するエステル（ＩＩＬ（Ｒ’
＝０２Ｈ５）、１−０５ＦＩ７゜ベンジル等〕を容易に
調製することができる。

特許出願人　　ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト”
　外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I （δ−ラクトン）または式 I ａ（相当するジ
   ヒドロキシカルボン酸誘導体） ▲数式、化学式、表等があります▼ I ▲数式、化学式
   、表等があります▼ I ａ （式中 Ａ−Ｂは、式−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＿２−ＣＨ＿
   ２の基を示し、 Ｚは、−ＣＨ＿２−または−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−基を
   示し、Ｒ＾１は、３〜７個の炭素原子を有し場合によつ
   ては１または２個のメチル基で置換される脂環式炭化水
   素基を示すか、ハロゲン、トリフルオロメチル、各々１
   〜６個の炭素原子を有するアルキルもしくはアルコキシ
   またはヒドロキシメチルによつて環が１〜３回置換され
   得るフェニル基を示すか、またはフリル、チエニルもし
   くはピリジル基を示し（ただしそれらのヘテロ芳香族基
   はハロゲン、トリフルオロメチル、各々１〜６個の炭素
   原子を有するアルキルもしくはアルコキシによつて１〜
   ２回置換されうる）、 Ｒ＾２及びＲ＾３は、水素、ハロゲン、トリフルオロメ
   チル、各々１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたは
   アルコキシを示し、 Ｒ＾４は水素、直鎖もしくは分枝鎖のＣ＿１〜Ｃ＿５ア
   ルキル基、ベンジル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルもしくは
   ハロゲンによつて１〜２回置換されたベンジル、アルカ
   リ金属、アンモニウム（ＮＨ＿４＾■）またはＣ＿１〜
   Ｃ＿４アルキルもしくはヒドロキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４ア
   ルキルにより置換されるアンモニウムイオンを示す） で示される３−デメチルメバロン酸誘導体。 ２）式 I 及び式 I ａにおいて、 Ｒ＾１はハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシメ
   チルまたは各々１〜４個の炭素原子を有するアルキルも
   しくはアルコキシによつて、環が１〜３回置換され得る
   シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニル基を示
   すか、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはフリル、
   チエニルまたはピリジル基を示し （ただしそれらのヘテロ芳香族基は各々１〜４個の炭素
   原子を有するアルキルもしくはアルコキシによつて１〜
   ２回置換されうる）、Ｒ＾２及びＲ＾３は水素、ハロゲ
   ン、トリフルオロメチル、または各々１〜４個の炭素原
   子を有するアルキルもしくはアルコキシを示し、Ｒ＾４
   は水素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、
   ベンジル、ナトリウム、カリウム、アンモニウムまたは
   トリスヒドロキシメチルメチルアミンを示す特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ３）式 I 及び式 I ａにおいて、 Ｒ＾１は、シクロペンチル、シクロヘキシル、置換され
   ていないフェニル基またはハロゲン、トリフルオロメチ
   ル、ヒドロキシメチル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルもしく
   はＣ＿１〜Ｃ＿４アルコキシによつて置換されたフェニ
   ルを示すか、またはフリル、チエニルまたはピリジル基
   を示し（ただしこれらのヘテロ芳香族基はハロゲン、ト
   リフルオロメチル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルもしくはＣ
   ＿１〜Ｃ＿４アルコキシによつて１回置換されうる）、
   Ｒ＾２及びＲ＾３が水素、２−メチル、２−トリフルオ
   ロメチル、２，４−ジメチル、２−メチル−４−クロロ
   、２−クロロ−４−メチル、２，４−ビストリフルオロ
   メチル、２−エチル、２−イソプロピル、２−イソブチ
   ル、２−クロロ−、２−フルオロ−、２−プロモ、２，
   ４−ジクロロ、２，４−ジフルオロ、２−メトキシ、４
   −メトキシまたは２，４−ジメトキシを示し、 Ｒ＾４は水素、メチル、エチル、ベンジル、ナトリウム
   、カリウム、アンモニウムまたはトリスヒドロキシメチ
   ルメチルアミンを示す特許請求の範囲第１項に記載の化
   合物。 ４）式 I 及び式 I ａで示される化合物の製法であつて
   、 ａ）式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＺは式 I について
   定義したとおりであり、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩを示す
   ）で示されるホスホニウム塩と、式III ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中Ｒ＾５は塩基及び弱酸に対して安定な保護基を示
   す）で示されるキラルアルデヒドを反応させて、式IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＺは、式 I にお
   ける定義のとおりであつて、Ｒ＾５は式IIIにおける定
   義のとおりである（及びＡ−Ｂは（−ＣＨ＝ＣＨ−）基
   を示す）〕で示される化合物を生成し、 ｂ）式IVで示される化合物中のメチルアセタール基を酸
   加水分解して式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＺは式 I について
   定義したとおりであり、Ｒ＾５は式IIIについて定義し
   たとおりである（及びＡ−Ｂは（−ＣＨ＝ＣＨ−）基を
   示す）〕で示されるラクトールを生成し、 ｃ）式Ｖで示される化合物を酸化して式VI ▲数式、化学式、表等があります▼VI 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＺは式 I における
   定義のとおりであり、Ｒ＾５は式IIIにおける定義のと
   おりである（Ａ−Ｂは（−ＣＨ＝ＣＨ−）基を示す）〕
   で示されるラクトンを生成し、 ｄ）式VIで示される化合物中の保護基Ｒ＾５を除去して
   、式 I （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＺは式 I に
   ついて定義したとおりであり、Ａ−Ｂは （−ＣＨ＝ＣＨ−）基を示す）で示される化合物を生成
   し、 必要によつては、一般式 I （式中Ａ−Ｂは （−ＣＨ＝ＣＨ−）基を示す）の化合物を水素化して一
   般式 I （式中Ａ−Ｂは（−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−）基
   を示す）の化合物を生成するかまた式IV、ＶまたはVIの
   化合物を水素化して相当する化合物（式中、Ａ−Ｂは（
   −ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−）基を示す）を生成することも
   でき、 必要によつては、ヒドロキシラクトン I を相当する遊
   離ヒドロキシ酸 I ａまたはその塩に転化し、または必
   要によつては遊離ヒドロキシ酸 I ａまたはヒドロキシ
   ラクトン I から相当するエステルを調製することより
   なることを特徴とする方法。 ５）特許請求の範囲第１項に記載の化合物を含有する医
   薬。 ６）動脈硬化症及び高コレステロール血症の予防及び治
   療薬としての特許請求の範囲第１項に記載の化合物の用
   途。 ７）式IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＺは式 I について
   定義したとおりであり、Ｒ＾５は式IIIについて定義し
   たとおりである）で示される化合物。 ８）式IV ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＺは式 I について
   定義したとおりであり、Ｒ＾５は式IIIについて定義し
   たとおりである）で示される化合物。 ９）式VI ▲数式、化学式、表等があります▼VI （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＺは式 I について
   定義したとおりであり、Ｒ＾５は式IIIについて定義し
   たとおりである）で示される化合物。