JPH03193747A - 2―ヒドロキシ―3―フエノキシプロピルアミノ化合物、該化合物を含有する肥満症及び類縁症状の治療用薬剤学的組成物、該化合物の製造方法、及び中間体 - Google Patents
2―ヒドロキシ―3―フエノキシプロピルアミノ化合物、該化合物を含有する肥満症及び類縁症状の治療用薬剤学的組成物、該化合物の製造方法、及び中間体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
産業上の利用分野
本発明は、2−ヒドロΦシー6−フエツキシプロビルア
ミノ化合物、特にアルカノイルメトキシ基を有する該化
合物に関する0さらに本発明は該化合物の製造方法、該
化付物t−裂遺するための中間体、及び該化合物を含有
する薬剤学的組成物に関する0温血動物に本発明による
化合物を投与することによって発熱効果が得らnる、つ
tp発熱が刺戟さn、該化合物の投与は、例えば肥満症
及び成熟初期糖尿病の肥満症のような類縁症状の治療に
有効でらる〇 発明0@成 従って本発明は、式(I): 〔式中R1は水素又は弗素であり、R3は水素又はO1
〜6アルキルである〕で示さnる化合物又はその薬剤学
的に許容できる塩を提供する0式(1) f)化合物中
の一00B100R” を換基は、−般にフェノキシプ
ロピルアミノエトキシ置換iに対スる7エエル環のメタ
又はバラ位に存在する0有利には両置換基はパラ関係に
ある。 R1は有利には水素であるO R” FL水素又は01〜6アルキル、例えはメチル、
エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−エチル、イ
ソエチル、n−ペンチル及びn−ヘキシルである。有利
にはR2は01〜4アルキル・例エバメチル、エチル又
はn−プロピルである0特にR8はメチル又はエチルで
ある0 式
ミノ化合物、特にアルカノイルメトキシ基を有する該化
合物に関する0さらに本発明は該化合物の製造方法、該
化付物t−裂遺するための中間体、及び該化合物を含有
する薬剤学的組成物に関する0温血動物に本発明による
化合物を投与することによって発熱効果が得らnる、つ
tp発熱が刺戟さn、該化合物の投与は、例えば肥満症
及び成熟初期糖尿病の肥満症のような類縁症状の治療に
有効でらる〇 発明0@成 従って本発明は、式(I): 〔式中R1は水素又は弗素であり、R3は水素又はO1
〜6アルキルである〕で示さnる化合物又はその薬剤学
的に許容できる塩を提供する0式(1) f)化合物中
の一00B100R” を換基は、−般にフェノキシプ
ロピルアミノエトキシ置換iに対スる7エエル環のメタ
又はバラ位に存在する0有利には両置換基はパラ関係に
ある。 R1は有利には水素であるO R” FL水素又は01〜6アルキル、例えはメチル、
エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−エチル、イ
ソエチル、n−ペンチル及びn−ヘキシルである。有利
にはR2は01〜4アルキル・例エバメチル、エチル又
はn−プロピルである0特にR8はメチル又はエチルで
ある0 式
【υの化合物は塩基性であp1遊離塩基又はその薬剤
学的に許容できる酸付加塩の形で単離さnかつ使用され
うる0%に薬剤学的に許容できる酸付児塩の例は、例え
は無機酸との塩、すなわちヒドロハロゲン化物(%にヒ
ドロクロリド又はヒドロクロリドフ、硫酸塩及び燐酸塩
;及び有機酸との塩、すなわちコハク酸塩、クエン酸塩
、乳酸塩、酒石酸塩、及びクエン酸塩及び酸性水溶性ポ
リマーから酵導された塩である0式(オンの化合物は、
1個以上の不斉炭素を有し、光学的活性鏡像異性体又は
光字的不活性ラセミ体として存在しうる0本発明は、治
療的社で投与さnると温血動物に発熱作用を与える鏡像
異性体、ラセミ体及び/又はシアステレオマ−(2個以
上の不斉炭素原子が存在する)を包含する0例えばラセ
ミ体の分割又は立体特異合成によって個々の鏡像異性体
を製造する方法及び例えば後記の1jIfsテス)1−
用いて発熱性を測定する方法拡、化学技術において周卸
である〇本発明による化合物は一〇H(OH)−基にお
ける(8)絶対配置で提供さ# (Oahn−Prel
og−Ingold法則)、同配置は一般に仁の種類の
化合物における左旋性光字活性形(りに相当する〇 本発明の物足の化合物は、1−C4−(2−(2−ヒト
諺キシー6−フエツキシプμビルアミン)エトキシ)フ
ェノキシフプロパン−2−オン、1−C4−(2−(2
−ヒドロキシ−3−フェノキシグービルア(ンJエトキ
シ)フェノキシコブタン−2−オン、(S)−1−(4
−(2−(2−ヒドロキシ−6−フエツキシプロビルア
ミノフエトキシ]フェノキシ〕プロパン−2−オン及び
(8) −1−(4−t 2− (2−ヒドロキシ−3
−7二〕午シブpビルアミツノエトキシ)フェノキシフ
−ブタン−2−オンである◎ 本発明の化合物又はその薬剤学的に許容できる塩を、ヒ
トを包む温血咄゛乳動物の治療用に、特に肥満症の治療
用に使用するために社、該化付物又はその塩は通常薬剤
学的標準手段によシ楽剤字的組成物として処方さnる0 従って本発明は他の態様において、式(υの化合物又は
その薬剤学的に許容できる塩及び薬剤学的に許容できる
キャリヤーを含有する薬剤学的組成物を提供する〇 本発明の薬剤学的組成物は、柳準的方法で経口又は非経
口投与によって投与す゛ることができる0このような目
的のためには、該組成物を、当業界周知の手段によって
処方して、例えば蛙剤、カプセル、丸薬、粉末、水性又
は油性溶液又は懸濁液、工iルゾヨン、及び無菌注射可
能の水性X線油性溶液又は懸maO形にする〇一般に経
口投与の組成物は有利である0該組成物は、当業界周知
の標準的賦形剤及び方法を用いて製造することができる
0錠剤又はカプセルのような単一用量形は1連索、例え
ば0.1〜25011!9の活性成分t−金含有る0ま
た該組成物は、肥満症及び類縁症状の治療用として知ら
れた他の活性成分、例えば食欲抑制剤、ビタミン及び皿
部低下剤を含有してもよいO本発明の一つの態様におい
ては、式(1)の化合物を、放出維持(又は遅延ン組成
物、例えば不溶性又は膨潤性ポリマー充填剤を含有する
マトリックス錠剤製剤又は被接さrt九偏球製剤として
経口投与するために処方されうる0式(1)の化合物又
はその薬剤学的に許容できる適当な塩は、ヒトを含む温
血動物において発熱作用を生せしめるために使用する場
合には。 0.002〜20■/klFの一般的範囲、有利には0
.02〜10■/)c9の範囲の用量を毎日投与し、必
要に応じて単一用量又は分割用量で投与する0しかし、
治療下の症状の重さ及び患者の年令及び性に依存しかつ
公知の数学的JJXiにより用量を必要によシ適当に変
えることは、当業者には当然理解されるであろう0 さらに本発明の化合物は、トリグリセリド水準及びプレ
ステルール水準を低下させかつ高密度脂肪タンパク質水
準を上昇させるので、このような低下(及び上昇]が有
利と考えられる医学的症状と戦うのに有用であるO′)
まシ、該化合物は高トリグリセリド血液状態、高コレス
テロール血液状態及び低HDL C高密度脂肪タンパク
負)水準の治療ならびに冠状動脈、脳血管及び末梢動脈
、心臓血管のアテローム性動脈硬化症及び類縁症状の治
療の治療において使用することができる0 従って他の態様において本発明は、!lI剤学的有効量
の式(1)の化合物又はその薬剤学的に許容できる塩を
、投与を要する動物に投与することから成る、トリグリ
セリド及び/又はコレステルール水準を低下させかつ/
又は高密度脂肪タンパク質水準を上昇させる方法を提供
するOまた他の態様において、本発明は、*刻字的有効
量の式tl)の化合物又はその薬剤学的に許容できる塩
を、投与tiする動物に投与することから成る、アテロ
ーム性動脈硬化症の治療方法を提供するaffi成物を
調製し、発熱作用の形成について上記した一般的方法と
同様にして投与する・該組成物はまたアテローム性動脈
硬化症及び類縁症状の治療において有用と知らnた他の
活性成分、例えはフィブレー) (fibrat@)、
すなわちクロフィブレートL olofibrate
)、ベデフイデレー) (begafibrate )
及びゲムフイデロゾル(g@mfibrogil )
;コレステ四−ル生合成の阻害剤、すなわちIiMG−
OoAレダクターゼ阻害剤例えはロバスタチン(1ov
asatin )、シムパスタテン(simvasta
tin )及びプラパスタチン(pravaetat4
n ) ;コレステロール吸収阻害剤例えばβ−7トス
テロール及び(アシルOoA :コレステロールアシル
トランス7.Z5)−ゼ】阻害剤例えばメリナミド(m
e)inamid@ノ;アニオン交換樹脂例えばコレス
チラミン、コレステロール又は架橋テキストランのシア
ルキルアミノアルキル誘導体;ニエチニルアルコール、
ニコチン酸又はその塩;ビタミンE及びテロミメテイツ
クス(thromimetica ) k*有してiて
もよい0 本発明は、他の態様において、式(1)の化合物又はそ
の薬剤学的に許容できる塩の製造方法を提供し、該方法
は、 aJ式(鳳)又は(IJの化合物を式U?)の化合物と
反応させ: 、1 〔式中R1及びHaは前記定義のものを表わす〕で示さ
れる化合物を加水分解し;又は C)式(vl)の化合物を式(IJの化合物と反応させ
: A 〔式中R1及びR2は前記定義のものを表わし、Lは置
換可能の基である〕;又は b)式(■): 〔式中R1及びR2線前記定義のものを表わし、「は脱
離基である〕;又は と)式(Vl)の化合物を式(訳ンの化合物と反応させ
: [式中R1は前記定義のもの金表わす〕で示される化合
物t−at化するか又は式(XB) :〔式中R1及び
Haは前記定義のものを表わし、Xは&離基又はヒドロ
キシ基でちる〕;又は6ノ 式 (X) = 〔式中R3は一00R” 、1lliの保腫さtた酵導
基であシ、R1及びx”ld前記定義のもの金表わす〕
で示される化合物を脱保獲し;又は f) R”が水素である式(りの化合物を製造する場合
には、式(XA) : h で示される化合物を還元し、その後必要ならは薬剤学的
に許容できる塩を形成させることから成る0 式(1)又は(菖]の化合物と式tPI)の化合物との
間の反応は、例えば10〜110℃の範囲の温度で、極
めて有利Ka反応混合物の沸点で又は沸点近くで%適当
な溶剤例えばアルコール、つまジェタノール又は1μパ
ン−2−オール中で行ってよい0式(璽]の化合物にお
−て、Lは例えばハロゲンすなわちクロ謔又はブロモで
あルカ又ハスルホニルオキシすなわちトルエンスルホニ
ルオキシ又はメタンスルホニルオキシであってよい0 化合物(IV)の化合物は、幽業省に公知の有利な方法
で製造される■例えば、前記化合物は、有利には化合物
(M)vi−式(罵)の化合物と反応させることによっ
て製造することがで右る:N1120H20HsOH (盟) 式(V)の化合物は、式(1)の化合物と式(XI):
例えばこの反応は、ジエチルアゾジカルボキシレート及
びトリフェニルホスフィンによるミツノブ反応を用いて
行なうことが1できる◎所望ならばアミノ官能基金この
反応の間保鰻し、次に常法で脱保護する◎アミノ官能基
の適当な保腹基の例は、フタ四イル及びt−ブトキシカ
ルボニル基である〇 式(VJの化合物は、β−遮断桑技術で周昶の条件下で
〃口水分解さnて式(1)の化合物を生成することがで
きる;例えば過当な浴剤中でのアルカリ性加水分解によ
る0式LV)の化合物は新規であって、本発明の他の態
様を形成する◎〔式中R1社前記定義のものを表わし、
Yは一□H2anfioliである〕で示さnる化合物
とを反応させることによって製造することがでlる◎こ
の反応は、常法で、例えば式(Xυの化合物と式(罵)
の化合物との反応に類似せる方法によって行うことがで
きる0式(V)の化合物は他の方法では、Yが水素であ
る式(XI)の化合物と式(■]の化合物と前記のよう
に反応させることによって製造することができる0また
他の方法では式(v)の化合物は、式CI)の化合物を
式(nv):〔式中Bliは前記定義のものを表わし、
R’O−は脱離基、例えば01〜4アルコキシである〕
で示さしる化合物と反応させることによって製造するこ
とができる0また他の方法では、Yが−OH@0H2H
&1(例えばHalは弗素である)である化合物を、代
表的には塩基例えば炭酸カリウムの存在で式(罵)の化
合物と反応させることによって製造することができるO Yが−OH,OH@OHである式(XI)の化合物は、
例えば式(鳳ンの化合物を、式(幻の化合物のN−アル
コキシカルポニル誘導体、例えば、有利には保饅さnた
形で、例えばテトラヒドロピラニルエーテルとして存在
するt−ブトキシカルボニルアミノエタノールと反応さ
せ、次に脱保饅するによって製造することができる6Y
が水素又は−OH漏0H2Halである式(XI)の化
合物は、式(TI)の化合物を常法でアルキル化するこ
とによって製造してもよい。 式(VIJの化合物と式(町の化合物との反応は、有利
には、式(厘]の化合物と式(fv)の化合物との反応
に類似せる条件下で行うO「は、乙に関して前記したよ
うなものを表わす0 式(幻の化合物において、Xは脱離基、例えバクロ四、
ヨード、プUモ、メタンスルホニルオキシ又はp−トル
エンスルホニルオキシである0式(■]O化合物と式(
1)の化合物との反応は、有利には、外部塩基、例えば
無機塩基すなわちアルカリ金属炭酸塩又はffl:l!
塩(例えは炭酸カリウム又は酢酸ナトリウムン、又はア
ルカリ金属水素化物(例えば水素化ナトリウム」の存在
で、例えば10〜120℃の範囲の温度で行う0有利に
は、適当な溶剤又は希釈剤、例えばアセトン、メチルエ
チルケトン、プロパン−2−オール、1,2−ジメトキ
シエタン又はt−ブチルメチルエーテルを使用してもよ
いOまた副反応を最小にするためには、前記プロセスt
%式(■)のフェノールを適当な塩基、例えば水素化ナ
トリウム又はカリウムt−ブトキシドと予備反応させて
相応の塩を形成させ、次にこO% eD t 式xag
、oox” Oy /I/ + /I/化剤に、vOえ
ることによって行ってもよい0 式(υの化合物において、他の場合にはXはヒドロキシ
基である0このような化合物は、ミツノゾ反応の条件を
用いて式CV#)の化合物と反応させることができる0
場合によっては10パノールアミン部分t−5このよう
なミツノゾ反応の間、例えばアミノへミアセタールによ
って保趙してもよく、このような保−はその後直ちに除
去する0 式(■)の化合物は、有機化学の慣用法によって製造す
ることができる0すなわち、例えば該化合物は、式(X
V): とによって製造することができる0式(1)のエポキシ
ドは、それ自体公知、であるが、フェノ−に又’ld
o −yルオリフェノールを、適当な塩基すなわちアル
カリ金属水酸化物、ビペリツン。 モルホリン又はN−メチルモルホリンの存在で、適当な
溶剤又は希釈剤すなわちメタノール、エタノール又はプ
ロパン−2−オール中で、有利に扛反応混合物の沸点で
又は沸点近くで、エビクロルヒトリンスはエビゾpムヒ
ドリンと反応させることによって製造してもよい〇一般
には、式(lンのエポキシドf:、式(XVI) :H で示されるフェノールを、適当な溶剤、例えばアルコー
ル、スなわちエタノール又はプロパン−2−オール中で
、例えば10〜110℃の範囲の温度、有利には反応混
合物の沸点で又拡沸点近くで、式(1)のエポキシドと
反応させるこ〔式中Qは適当な保護基、例えばペンシル
である〕で示さnる保睡さnたフェノール酵導体と反応
させるのが有利である0この場合には、式(1)の化合
物と式(XWJの化合物との反応に続iて、保護基t、
例えばペンジルの場合には・水添分解によって、例えば
、1〜50バールの範囲の圧力で、炭素相持バラックム
触媒の存在で、不活性希釈剤又は溶剤例えば01〜4ア
ルカノール(すなわちメタノール、エタノール又はt−
エチルアルコールン又は01−4アルカノインク1!2
(例えば酢酸]中で、例えば20〜80℃の温度で水素
化することによって除去する0式(X)の化合物は、式
(υの化合物の製造に関して記載した方法と同様な方法
によって製造することができるOR3は、−00R”の
保躾された訪導基であり、例えばR3はアセタール、す
なわちジメトキシメチル、シェドキシメチル、1.5−
ジオキソラン−2−イル、2−メチル−1,6−2オキ
ソラン−2−イル又は2−エチル−1,3−ジオキソラ
ン−2−イルであってよい・このよりな基は、例えば鍵
鉱@金用いて高温で酸加水分解することによって一〇O
R”基に容易に変えることができる0式(X)の化合物
は新規であって1本発明の他の態様を形成する0式(X
A)及び(XB)の化合物は% ヨー−ツバ特許出顯公
開W、210849号明細書から公知であり、同明細書
に記載さnた方法によって製造することができる0こn
らの化合物は、七nぞn慣用法で酸化又は還元すること
ができる・例えば適当な酸化剤は、過酸の存在でのルテ
ニウムシクロリドン(トリフェニルンホスフイン、キノ
リニウム塩化クロム酸塩及びZr0(0000H5J畠
である・造機な還元剤は、例えばテ中シルボラン(th
exylborane )又はリチウム/メチルアミン
であって、次に水性塩化アンモニウムで処理する0他の
場合には、式(XB)の化合物のエステルをジ−インジ
チルアルミニウム水素化物と反応させて、アルデヒドを
生成させる0薬剤学的に許容できる塩は、式(1)の化
合物を、慣用法で適当な象と反応させることによって製
造することができる・また、ハロゲン化水素塩が要求さ
nる場合には、向塩は、有利に扛。 遊離塩fit−m論量の相応のハロゲン化ベンンルと一
緒に水嵩添加することによって得らnる0次の生物学的
試験方法、データ及び例は5本発明を説明するのに役立
つ。 式(1)の化合物の発熱作用は、次の標準テストの1つ
以上を用いることによって証明することができる: (a) ラットを4℃で4日間低温適応させてその発
熱能力を増大させる0次にラットを25℃の温環境に2
日間移す0次の日被検化合物を皮下又は経口的に投与す
る01時間後に該動物を殺して、肩甲骨間の褐色脂肪組
織(BAT) ’e除去する。 BAT f )フンド
リアを差動遠心分離によって調&し、発熱作用の尺度と
して、GDP結合度を測定する( EO1lOwa7
等、工ntarnationalJournal of
0besitys 1984.8.295)。 各テスト線、溶液/B濁液賦形剤のみt投与する対照及
びイングレナリン(その硫酸塩として)1 mgkg″
″lt−投与する1−性対照を包貧する0被検化合物0
.1.0.3.1.0.6.0及び10■糟常法によシ
投与し、結果はインプレナリンによって形成さnた、G
DP結合度に対する効果によって表現した。cnらの結
果から、イングレナリン効果の50−を生ずるために必
要な用量CII:DaoJ t’、−次回帰分析によっ
て計算する〇化合物が、対照と比較して顕著な、 GD
P結合度の上昇をもたらす場合には、化合物は該テスト
で活性なりと考える〇 (bj BA?媒介無悪寒発熱に対するラットの能力
を減少させるために、ラッ)1−中温環境(29℃)に
2週間適応させる◎最後の6日間、ラットを訓練して、
心得度数の連続的!!取シを与えるEOG積分器に接続
さnたフードパッド電極にょシ心搏度歓を非侵人的に#
l1足する丸めの装置を使用するようにする0テスト(
IL)で測定し九1[fD5Qの被検化合物f:、皮下
又は経口的に投与し、心得度数を投与の15〜30分後
に測定する06搏度数(ERJが毎分500回に運する
か又は500回を越えるまで、テスト(a)で測足し九
BD5 oの増大する倍数を用いて、前記手順を次のテ
ストで反復し、毎分500回の心得度数を生じるために
必要な用量(D500用量)1計算する・ Dsoo /テスト(aJ OKD56の比は、選択指
数<81)として定義することができ、同比は心臓血管
系とは対照的なりATに対する該化合物の選択性の尺度
を提供する。1よシも大きい8x1−有する化合物を、
顕著な選択性を有すると考える0非選択性化合物は1未
満のBX (例えばイソプレナリン−0,06) ’に
有する・(a) ラツ) ’k 4 ”Oで4日間低
温適応させてその発熱能力を増大させる0次にラットを
23℃の温R境に2日間移す□次の日に、ラットの基礎
代!1率を、(Arunl・1等によって記載さnた型
の閉回路酸素消費装fit <、 J、Appl、Ph
ysiOl。 Reapirat、Knviron、Exerois@
Physio10.1984s57(5)、1591〜
1596)を用いて測定する0次に約1 mgkg″″
lの被検化合物を、0.45% w/v水性塩化ナトリ
ウム、0.25 % w/vポリソルベー) (Pox
yaorbat@) 5 Q中の溶液又は懸濁液として
ラットに投与する(E!!口又は皮下的)・次に投与後
少なくとも1時間代謝率を測定する0もし化合物が賦形
剤溶液又は懸濁液のみt投与した対照動物と比較して(
学生tテス):p<0.5)代謝率の顕著な増大をもた
らす場合には、該テストにおいて活性であると考えるO 前記テストに2いて、式(1)の化合物は一般に、明白
な毒性を生じることなく、次のオーダーの効果を生じる
: テスト(aJ : BATミトコンドリアにおける(i
DP!合度に対する皮下又は経口MD50− 0.01〜10 mgkg−1; テスト(tl : 50よシ大きいS工を示す;テスト
(C):経口1 mgkg−”で2 d oz min
−1kgQ・〒bt示す0 例えは、例1で記載した化合物は、上記テストで次の効
果を生じる: (a) 皮下(BロンIDao O,55mgkg
−1(b18工は100よF7:きい(経ロノlaj
8口1 mgkg−1で6.25 mJolmin−
1kg”76次に本発明を実施例によって説明するが、
他の指示がなけnは以下のとおりである:a)核磁気共
鳴([MR)スペクトルは、他の指示がなけnば、内部
標準としてテトラメチルシラン(7M8J ’に用いて
、浴剤としてのd6−Pメチルスルホキシド/da−酢
酸中で200 MHzで創足し、シグナル屋を記載する
常用の略飴を用いて。 TM8に対するプロトンのδ値(part per m
111−10n〕で表わす0 ′F))クロマトグラ2イーは、西独−タ゛ルミシエタ
ット在LMerckから入手できる珪酸ゲル(Art9
385 ;260〜400メツメニンによシ行ったO C)′#発は、回転蒸発器を用いて減圧で行つ友◇d)
融点は補正しない。 例1 l−(4−(212−ヒドロキシ−5−フェノキシプロ
ビルアミジノエトキシ)フェノキシ〕グロバンー2−オ
ン メタノール(10sd)と餞塩酸(10d)との混合物
中の1−[2−(4−(2−メチル−1,3−!/オキ
ソラフー2−イルメトキシ)フェノキシ)−エチルアミ
ノ)−3−フェノキシプロパン−2−オール(0,5,
F)165℃で11時間攪拌した・この反応混合物を冷
却し、水(30n)甲に注入し5、水If化ナナトリウ
ム浴液塩基性にし、酢酸(3X20m)中に抽出する0
酢酸エチル抽出液を塩水(2X20m)で洗浄し、脱出
し、減圧下で階剤を除去する〇残會固体をヒドロクロリ
ドに変え、この塩をエタノールから結晶化して%碑題の
化合物の白色結晶をとドロク關リドt0.27&)の形
で生成する; m−p−166〜168℃0 [L分析:夾6411値: 0 、60.7俤; a
、 6.!1チ;N 、 3.5 % ; 02oHg
aOjNOsの計算* ” Os60.71 B
、6.6優、 y 、3,5チNMR2,17CB
−3H、C00E3 ) 、 6.29〜3.5
9 (m 、4 H,0H3NHOH,)、 4.0
6〜4.08 (m 、 2 B、 :phoon、o
non)、4.30(t。 2He OB20BgOA? ) 、 4−40〜4
.44 L m 。 1 B 、 0HOH) 、4.65 (8、2
M 、 00If200 )、6.87〜7.52
Cm、9H,芳香族Hノ〇出発物質は次のように製造し
た: eL)メチルリチウム(ジエチルエーテル甲の臭化リチ
ウム鉛体1,5mox溶a140dJt−20〜10℃
でアルゴン下に、無水ナト2ヒドロフラン(500w)
中の4−ヒドロキシフェノキシ酢酸(7,6g)の溶液
に加えた0反応混合物を22℃で40時間攪拌し、水浴
中で冷却し、クロロトリメチルシラン(69ml )
k 15分間71Dえた。温度!22℃に上昇させ、反
応混合物を1N塩i!!!(360dl)中に注ぎ、3
0分間攪拌した0酢酸エチル(4X200dJ中に生成
物を抽出し、集めた抽出液を水性1炭1yナトリウム(
2X300IIjン、塩水(100gd)で洗浄し、脱
水しかつ減圧で溶剤を除去した0@製ケトンを、溶離液
としてジクロロメタン中の31チテトラヒドロ7ランを
用いてクロマトグラフィーによって精製した・過当なフ
ラクションを集め、蒸発させると1−(4−ヒドロキシ
フェノキジノプロパン−2−オン(2,097t−白色
固体として生じ九、m、p、 110=112℃(酢酸
エチルから)0 微量分析:冥測値: 0 、65.5 * ; H、6
,1%;09”Woolに関する計算値: a 、 6
5.1 ts ;H、6,0チ(メチルクトンの同様な
製造方法は0、M、RubOttOm及びOhOng−
Wan KinによってJ。 o、c、 1983 、48 、1550〜1552j
[に記載されている)O b)トルエン(100m)甲の1−(4−ヒドロキシフ
ェノキジノプロパン−2−オン(6,2Iン、1,2−
エタンジオールt5.0wd)及びp−)ルエンスルホ
ン82(50Mg)の溶液t−、ゾーン及びスターク(
D@an anl 8tark )装置で還流下にアル
プン雰囲気で61時間攪拌した・反応混合物を冷却し%
5qb水性重炭識ナトリウム(100*)で洗浄し、水
(2X50d)で洗浄し、塩水(50n〕)で洗浄し、
脱水した0減圧でトルエンを除去して4−CL2−メチ
ル−1,3−f/オキソラン−2−イルノメトキシ〕フ
ェノールを油状物(3,4,9)として生成し九〇C)
無水テトツヒド胃7ラン(100m)中の4−((2−
メチル−1,3−ジオキンフン−2−イル〕メトキシ〕
フエノール(3,49)、N−t−ブトキシカルボニル
アミノエタノール(5,2,9)及びトリフェニルホス
フィン(6,3I〕の攪拌#液に、水浴温度でアルが7
下にジエチルアゾンカルボキシレート(3,8d)t−
滴加し九〇反応混合物を25℃で64時間放置し、次に
溶剤を減圧下に除去した。**物をエーテル(100s
j)中に溶かし、このエーテル溶液t−21水性水酸ナ
トリウム(2×5011Ll)、水(2−50Ilj)
及び飽和塩水(5“Ogj)で洗浄した0水性洗浄物に
今度はエーテル(50sIjJを用いて抽出を施し九〇
エーテル溶液を集め、脱水し、減圧下でエーテルを除去
し九〇残留物を、溶離液として2り四ロメタン中の11
チテトラヒドロフランを用いてクロマトグラフィーによ
ってn良し九〇過当なフラクシ目ンを集め、蒸発させて
、1−t−シトキシカルボニルアミノ−2−(4−(2
−メチル−1#6−ジオキソラン−2−イル)−メトキ
シ)フェノキシフエタンを淡黄色固体(3,29)とし
て得意□m、p、 80〜82℃(シクロヘキサンから
)0微量分析:実側値: o 、 61.3* ;H、
7,7%;N 、 3.8 * ; olllil’r
li06の計算値: 0.61.2俤、B、7.6%;
r、4.(II d) o)からの生成物(2,99)’、r、アルビン
下に、乾燥ツメチルホルムアミド(70ml)中の水素
化ナトリウム(鉱油中の5051分散液0.699)の
攪拌懸濁液に加え九〇反応混合物を55℃で11時間攪
拌し九〇この混合物1−0℃に冷キシ、フェニルグリシ
シルエーテル(1,1m)を加え、反応混合物t−55
℃で1+時間攪拌した0反応混合物を冷却し、水(40
0,d)中に注ぎ、生成物1j−酢酸エチル(150a
#、100w、100d)I:Pに抽出した0集めた酢
酸エチル抽出液を水(200y)で洗浄し、脱水しかつ
溶剤を減圧下で除去した0残留物を溶離液としての酢酸
エチル中の35%ヘキサンを使用してクロマトグラフィ
ーによってn製し九〇適当な7ラクシ冒ンを集め、蒸発
させて、 5−[2−(4−(2−メチル−1,3−ジ
オキソラン−2−イルメトキシ)−フェノキシ)エチル
〕−5−(フェノキシメチル」オキサゾリシン−2−オ
ン(1,1g)を得た、m、p、 77−79℃(酢酸
エチルから)0 微量分析:実測値: a 、 64.5s ;n a
6.5qb;N 、 5j fh ; 0s
aHsi7NOy の計%@:0゜64.3チ; H
a 6.3 % ; N 、 3.3俤・)2M水性水
讃ナトリウム(5d)とエタノール(15d)との混合
物中のd)から生成物(0,911)の溶液を、還流下
にアルビン下で27時間77111熱した0反応混付物
を冷却し、水(25mlJ中に注入し、生成物をシクロ
四メタン(315sj)中に抽出した0集めた抽出液を
塩水(20d)で洗浄し、脱水し、溶剤tm圧下で除去
した0残留物を、溶1lil液として2クロロメメン中
の41メタノールを使用してクロマトグラフィーを行っ
てfllll!シた〇通油な7ラクシヨンを集め、蒸発
させて1−(2−(4−(2−メチル−1,3−Pオキ
ソラン−2−イルメトキシフッエノキシ)エチルアミノ
コ−6−フニノキシプロパンー2−オール(0,55g
)を得た、m、p、 95へ97℃(エタノールから)
0微量分析:実測値: 0 、65.2慢; H、7,
3チ;M 、 3.5 * ; OssHmeHOaの
計算値: 0.65.5’16 ; u 、 7.2
e4 ; N 、 3.5 %υの生成物は、別法では
次Oように製造することができる: aノ無水ジクロロメタン(90dJ甲のN−t−デトキ
シカルボニルアミノエタノール(2,0!i)、Ptド
ロビラン(1,74ン及びビリ7二ウムp−)ルエンス
ルホネー)(510sj)の溶液を、室温で2−71−
時間攪拌した・エーテル(150d)t−加え、溶液を
水(2x50−tで洗浄し、脱水し、溶剤を減圧下で除
去して、2−(2−(m−t−シトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシフチトラヒドロビラン(5,0g)を黄色
油状物として得意〇 b) a)からの生成物(2,9、P )を、アルビン
下に、乾燥ジメチルホルムアミド(1007)中の水素
化ナトリウム(鉱油中のSOW分散液570■、0.0
12 mol )の攪拌懸濁液に加えた^反応混合物t
−55℃で11時間攪拌した◎混合物を0℃に冷却し、
フェニルグリシゾルエーテル(1,6m)10え、次に
反応混合物を20℃で21時間攪拌した・反応混合物を
水(500m)中に注入し、生成物を酢酸エテル(35
0d1100mk 100TILl)中に抽出した0集
めた酢酸エチル抽出液を水(2001で洗浄し、脱水し
、溶剤を減圧下で除去したロ残留物t、浴離液として酢
酸エチル中の40%ヘキサンを用いてクロマトグラフィ
ーを施し九〇適当なフラクションを集めて5−フェノキ
シメチル−3−(2−(テトラヒドロ上クン−2−イル
オキシ)−エチルンオキサゾリ7ンー2−オン(1,0
g) t−得た、m、p、 78〜80℃(シクロヘキ
サン)0 微量分析:実mlJ*:0.6s、s*;E、7.2s
;N 、 4.5 fb ; ChtlhsNOsの計
算値二〇。 63.6 % ; H、7,2%; N 、 4.4
’lcノ水(1,0M)とエタノール(24m)との混
合物中のb)のPIE、X物(0,88,9)及びビリ
Pエクムp−トルエンスルホ*−) (70#)の溶液
を、65℃で4時間攪拌し九〇減圧下にエタノールを除
去し、残留物を水(30d)と酢?エチル(3(IIL
I)とに分離した6π模相を分離し、水性相に酢酸エチ
ルで再抽出を施し九〇酢酸エチル抽出液を水(20mg
)で洗浄し、脱水し、溶剤を減圧で除去した・残留物
をエーテルと一緒に磨砕し、次にプロパン−2−オール
から結晶化することによって、5−フェノキシメチル−
3−(2−ヒト四キシエチル)オキサシリ2ン−2−オ
ン(0,5:l’)t−得た、m、p。 89−91℃0 微量分析:実測値: a = 60.89b ; He
6−5チ;N a 5.8 ’16 ; 01sHz
aHO4(Dlt算fllI : 0.60.8饅;
H、6,3チ; N e 5.9チυグエチルアゾゾカ
ルボキシレート(1,6ILI)を、無水テトラヒトo
7ラン(50sd)中の4−〔(2−メチル−1,3−
Pオキソラン−2−イル)メトキシ〕フェノール(2,
1& )、5−フェノキシメチル−3−(2−ヒト四キ
シエチルノーオキサゾリツン−2−オン(2,4g)及
びトリフェニルホスフィン(2,6、? ) (7)水
浴冷却した攪拌溶液に、アルビン下で情趣し九〇反応混
合物を22℃で64時間放置し、次に溶剤を減圧で除去
した0残留物t−ジクロロメタン中に溶かし、この溶液
に1,2−ゾカルゾエトキシヒドラクンを接株し九〇溶
液を2時間静置し、固体を集め、濾液を、溶離液として
45%〜40%に傾斜する酢酸エチル中のヘキサンを用
いてクロマトグラフィーにかけた0適当なフラクション
を集め%蒸発させ、残留物をシクロヘキサンと一緒に磨
砕して3−(2−(4−(2−メチル−1,3−ジオキ
ソラン−2−イルメトキシンフェノキジンエチル)−5
−(フェノキシメチルンオ中サシリシン−2−オン(2
,7,9)t−得た。 m、p、 75〜77℃0例2 l−(4−(2−(2−ヒドロキシ−5−フェノキシ1
0ビルアミノ)ニドキシンフェノキシ〕−ブタン−2−
オン 4−(2−(2−ヒドロキシ−5−フェノキシプロピル
アぽ〕)エトキシノフェノール(0,51t−、アルジ
ン下で、無水ツメチルホルムアζド中の水素化ナトリウ
ム(鉱油中の50%分散液82ダ)の攪拌FIIA濁液
に加え九〇この混合物t−20℃で2時間攪拌した◎1
−プロモー2−ブタノン(0,2<l)を加え、この混
合物t−20℃で18時間nflし九〇反応混合物を水
(100−)中に注入し、生成物t−酢酸エチル(5*
70d)中に抽出した0集めた酢酸エチル抽出液を、I
N水酸化ナトリウム(2x50m17)、塩水(50d
)で洗浄し、脱水し、溶剤を減圧で除去した。 19/
、’Wj@t、溶離液としてゾクレロメタン中の4%メ
タノールを用いてクロマトグラフィーによってnmした
0過当な7ラクシヨンを集め、蒸発させた・残留固体t
ヒドロフ四すドに変え、この塩をエタノールから結晶さ
せて、標題化合物の白色結晶tヒドロり四リドの形で得
た、m、p、 159〜161℃0微量分析:実側値:
O# 61.5チ;H,6,8’j;N 、 5.5
% ; 0.lH,,0JNo、 +7)計算値:0
゜61.5%; I(、6,8% ; N 、 3.4
チ!JMR: 0.95 (t 、 3 B 、 CH
3)、2.48(qa2 E 、 OH,01(
3〕 ; 3.0 3 〜3.4 3 (m
−4H、CH2NHOHs ) 、 3.9 0
〜4.0 5 (m 、 2H、Ph0OH,0
BOH)、4.16〜4.50 (m 。 3 Hj 0JOH20kr + 01(OH〕
、 4.6 7 (e 。 2 H、ooa2co)、6.78〜7.30(m、9
H1芳香族H)。 4−(2−(2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル
アミノ)−エトキシノフェノールの製造は、ヨーロッパ
特許出願部210849号明細書に記載さnている〇 例3及び4 例2と同様にして、次の化合物を、1−ゾロモー2−ペ
ンタノン及び1−ゾロモー2−オクタノンからヒドロク
ロリド塩として製造した:例3 (R−−OHIOB、
0H3)、m、P、 162〜164℃(エタノールノ 微量分析:!!!測値:0,62.O1%; H、7,
44;1i $ 3.41b ; 0ssH3orjl
NOsの計算値:0゜62.3 % ; H、7,1t
lb ; N 、 3.3 %nMn : 0.82
(t 、 3 E 、 al13〕、1.50(5ex
tet 、 2 B 、 0BaOHs ) ; 2.
43 (t 。 2H* 0OOB20Hs ) ; 5−05〜3−4
0 (” −4H、CB2NBOHm ) ;
5.8 9 〜4.0 2 (m 。 2 B 、 phoon、anoB) ; 4.17〜
4.28 (m 。 5 H、0H20!!10Ar + 0HOH) ;
4.62 (8#2 B 、 00H300)
; 6.7 6 〜7.2 6 (m 、 9
H1芳香族H) n 例 4 (R−−0Bfi(OBI740H3〕 、
m、l)、 1 6 3 −165℃(エタノー
ル) 微量分析:実測値: O# 64.2% ;II e
7.7%;N 、 2−951 ; 0saHsa01
HOaの計算値:0゜64.4饅; H、7,7チ;
N 、 3,0チNMR: 0.86 (t 、3
H、OHa ); 1.20〜1 .3 6
(m # 6 ” * C0H2
)30H3ノ ;1.43 〜1.60 (!n s
2 H、coonsaHll) ; 2.5
Q(t 、 2 H、0OOH@CH4) ;
3.0 8 〜3.4 6(m 、 4 H、C
HHNH(Als ) s 3.93〜4.09(
m 、 2 E 、 phocn2onox
+ ) ; 4.2 0 〜4.36 (m 、
3 H、an2cu、、oAr + 0BOB );4
.7 1 (s 、 2 H、0CR200)
; 6.8 2 〜7.66 (m 、 9 H
、芳香族H)0例2〜4の化合物の製造の図式は下のよ
うに示さnる(Rはエチル、n−プロピル又はn−ヘキ
シル): 註: A、1−プロモー2−ペンタノン(化合物(2〕:R−
−0HBOHBOH3)は次のように製造した:1.2
−エポキシペンタンの溶液は、四塩化炭素(500mj
)中の1−ペンテン(4,9gンを、20℃で16時
間攪拌しながら、3−クロ四ペルオキシ安息香II(5
0〜60’16のもの24.2 、? )で処理するこ
とによって製造し九〇反応混合物を、水性次亜硫酸ナト
リウム、水性炭酸ナトリウムで洗浄し、脱水した0四塩
化炭素(90d)中の塩素(11,2g)の溶液を、1
.2−エポキシペンタン溶液中の炭酸ナトリウム(17
,89)の攪拌冷却(水浴温度)懸濁液に30分間加え
九〇他方反応混合物t−275Wattタングステンラ
ンプで照射した0反応混合物を水(3007)、塩水(
200wJ)で洗浄し、脱水し、溶剤を減圧下で除去し
た0残留油状物を蒸留すると1−ゾロモー2−ペンタノ
ン(3・7Ii)を得た、b、p、 66〜68℃(1
1mbar ) o (プロ七ケトンの同様な装造方法
はv、caxo等によって、5ynthesis 19
78 m139〜140に記載されている) B、註Aの記載と同様にして1−プロモー2−オクタノ
ンを、 2−エポキシオクタンから 製造した〇
学的に許容できる酸付加塩の形で単離さnかつ使用され
うる0%に薬剤学的に許容できる酸付児塩の例は、例え
は無機酸との塩、すなわちヒドロハロゲン化物(%にヒ
ドロクロリド又はヒドロクロリドフ、硫酸塩及び燐酸塩
;及び有機酸との塩、すなわちコハク酸塩、クエン酸塩
、乳酸塩、酒石酸塩、及びクエン酸塩及び酸性水溶性ポ
リマーから酵導された塩である0式(オンの化合物は、
1個以上の不斉炭素を有し、光学的活性鏡像異性体又は
光字的不活性ラセミ体として存在しうる0本発明は、治
療的社で投与さnると温血動物に発熱作用を与える鏡像
異性体、ラセミ体及び/又はシアステレオマ−(2個以
上の不斉炭素原子が存在する)を包含する0例えばラセ
ミ体の分割又は立体特異合成によって個々の鏡像異性体
を製造する方法及び例えば後記の1jIfsテス)1−
用いて発熱性を測定する方法拡、化学技術において周卸
である〇本発明による化合物は一〇H(OH)−基にお
ける(8)絶対配置で提供さ# (Oahn−Prel
og−Ingold法則)、同配置は一般に仁の種類の
化合物における左旋性光字活性形(りに相当する〇 本発明の物足の化合物は、1−C4−(2−(2−ヒト
諺キシー6−フエツキシプμビルアミン)エトキシ)フ
ェノキシフプロパン−2−オン、1−C4−(2−(2
−ヒドロキシ−3−フェノキシグービルア(ンJエトキ
シ)フェノキシコブタン−2−オン、(S)−1−(4
−(2−(2−ヒドロキシ−6−フエツキシプロビルア
ミノフエトキシ]フェノキシ〕プロパン−2−オン及び
(8) −1−(4−t 2− (2−ヒドロキシ−3
−7二〕午シブpビルアミツノエトキシ)フェノキシフ
−ブタン−2−オンである◎ 本発明の化合物又はその薬剤学的に許容できる塩を、ヒ
トを包む温血咄゛乳動物の治療用に、特に肥満症の治療
用に使用するために社、該化付物又はその塩は通常薬剤
学的標準手段によシ楽剤字的組成物として処方さnる0 従って本発明は他の態様において、式(υの化合物又は
その薬剤学的に許容できる塩及び薬剤学的に許容できる
キャリヤーを含有する薬剤学的組成物を提供する〇 本発明の薬剤学的組成物は、柳準的方法で経口又は非経
口投与によって投与す゛ることができる0このような目
的のためには、該組成物を、当業界周知の手段によって
処方して、例えば蛙剤、カプセル、丸薬、粉末、水性又
は油性溶液又は懸濁液、工iルゾヨン、及び無菌注射可
能の水性X線油性溶液又は懸maO形にする〇一般に経
口投与の組成物は有利である0該組成物は、当業界周知
の標準的賦形剤及び方法を用いて製造することができる
0錠剤又はカプセルのような単一用量形は1連索、例え
ば0.1〜25011!9の活性成分t−金含有る0ま
た該組成物は、肥満症及び類縁症状の治療用として知ら
れた他の活性成分、例えば食欲抑制剤、ビタミン及び皿
部低下剤を含有してもよいO本発明の一つの態様におい
ては、式(1)の化合物を、放出維持(又は遅延ン組成
物、例えば不溶性又は膨潤性ポリマー充填剤を含有する
マトリックス錠剤製剤又は被接さrt九偏球製剤として
経口投与するために処方されうる0式(1)の化合物又
はその薬剤学的に許容できる適当な塩は、ヒトを含む温
血動物において発熱作用を生せしめるために使用する場
合には。 0.002〜20■/klFの一般的範囲、有利には0
.02〜10■/)c9の範囲の用量を毎日投与し、必
要に応じて単一用量又は分割用量で投与する0しかし、
治療下の症状の重さ及び患者の年令及び性に依存しかつ
公知の数学的JJXiにより用量を必要によシ適当に変
えることは、当業者には当然理解されるであろう0 さらに本発明の化合物は、トリグリセリド水準及びプレ
ステルール水準を低下させかつ高密度脂肪タンパク質水
準を上昇させるので、このような低下(及び上昇]が有
利と考えられる医学的症状と戦うのに有用であるO′)
まシ、該化合物は高トリグリセリド血液状態、高コレス
テロール血液状態及び低HDL C高密度脂肪タンパク
負)水準の治療ならびに冠状動脈、脳血管及び末梢動脈
、心臓血管のアテローム性動脈硬化症及び類縁症状の治
療の治療において使用することができる0 従って他の態様において本発明は、!lI剤学的有効量
の式(1)の化合物又はその薬剤学的に許容できる塩を
、投与を要する動物に投与することから成る、トリグリ
セリド及び/又はコレステルール水準を低下させかつ/
又は高密度脂肪タンパク質水準を上昇させる方法を提供
するOまた他の態様において、本発明は、*刻字的有効
量の式tl)の化合物又はその薬剤学的に許容できる塩
を、投与tiする動物に投与することから成る、アテロ
ーム性動脈硬化症の治療方法を提供するaffi成物を
調製し、発熱作用の形成について上記した一般的方法と
同様にして投与する・該組成物はまたアテローム性動脈
硬化症及び類縁症状の治療において有用と知らnた他の
活性成分、例えはフィブレー) (fibrat@)、
すなわちクロフィブレートL olofibrate
)、ベデフイデレー) (begafibrate )
及びゲムフイデロゾル(g@mfibrogil )
;コレステ四−ル生合成の阻害剤、すなわちIiMG−
OoAレダクターゼ阻害剤例えはロバスタチン(1ov
asatin )、シムパスタテン(simvasta
tin )及びプラパスタチン(pravaetat4
n ) ;コレステロール吸収阻害剤例えばβ−7トス
テロール及び(アシルOoA :コレステロールアシル
トランス7.Z5)−ゼ】阻害剤例えばメリナミド(m
e)inamid@ノ;アニオン交換樹脂例えばコレス
チラミン、コレステロール又は架橋テキストランのシア
ルキルアミノアルキル誘導体;ニエチニルアルコール、
ニコチン酸又はその塩;ビタミンE及びテロミメテイツ
クス(thromimetica ) k*有してiて
もよい0 本発明は、他の態様において、式(1)の化合物又はそ
の薬剤学的に許容できる塩の製造方法を提供し、該方法
は、 aJ式(鳳)又は(IJの化合物を式U?)の化合物と
反応させ: 、1 〔式中R1及びHaは前記定義のものを表わす〕で示さ
れる化合物を加水分解し;又は C)式(vl)の化合物を式(IJの化合物と反応させ
: A 〔式中R1及びR2は前記定義のものを表わし、Lは置
換可能の基である〕;又は b)式(■): 〔式中R1及びR2線前記定義のものを表わし、「は脱
離基である〕;又は と)式(Vl)の化合物を式(訳ンの化合物と反応させ
: [式中R1は前記定義のもの金表わす〕で示される化合
物t−at化するか又は式(XB) :〔式中R1及び
Haは前記定義のものを表わし、Xは&離基又はヒドロ
キシ基でちる〕;又は6ノ 式 (X) = 〔式中R3は一00R” 、1lliの保腫さtた酵導
基であシ、R1及びx”ld前記定義のもの金表わす〕
で示される化合物を脱保獲し;又は f) R”が水素である式(りの化合物を製造する場合
には、式(XA) : h で示される化合物を還元し、その後必要ならは薬剤学的
に許容できる塩を形成させることから成る0 式(1)又は(菖]の化合物と式tPI)の化合物との
間の反応は、例えば10〜110℃の範囲の温度で、極
めて有利Ka反応混合物の沸点で又は沸点近くで%適当
な溶剤例えばアルコール、つまジェタノール又は1μパ
ン−2−オール中で行ってよい0式(璽]の化合物にお
−て、Lは例えばハロゲンすなわちクロ謔又はブロモで
あルカ又ハスルホニルオキシすなわちトルエンスルホニ
ルオキシ又はメタンスルホニルオキシであってよい0 化合物(IV)の化合物は、幽業省に公知の有利な方法
で製造される■例えば、前記化合物は、有利には化合物
(M)vi−式(罵)の化合物と反応させることによっ
て製造することがで右る:N1120H20HsOH (盟) 式(V)の化合物は、式(1)の化合物と式(XI):
例えばこの反応は、ジエチルアゾジカルボキシレート及
びトリフェニルホスフィンによるミツノブ反応を用いて
行なうことが1できる◎所望ならばアミノ官能基金この
反応の間保鰻し、次に常法で脱保護する◎アミノ官能基
の適当な保腹基の例は、フタ四イル及びt−ブトキシカ
ルボニル基である〇 式(VJの化合物は、β−遮断桑技術で周昶の条件下で
〃口水分解さnて式(1)の化合物を生成することがで
きる;例えば過当な浴剤中でのアルカリ性加水分解によ
る0式LV)の化合物は新規であって、本発明の他の態
様を形成する◎〔式中R1社前記定義のものを表わし、
Yは一□H2anfioliである〕で示さnる化合物
とを反応させることによって製造することがでlる◎こ
の反応は、常法で、例えば式(Xυの化合物と式(罵)
の化合物との反応に類似せる方法によって行うことがで
きる0式(V)の化合物は他の方法では、Yが水素であ
る式(XI)の化合物と式(■]の化合物と前記のよう
に反応させることによって製造することができる0また
他の方法では式(v)の化合物は、式CI)の化合物を
式(nv):〔式中Bliは前記定義のものを表わし、
R’O−は脱離基、例えば01〜4アルコキシである〕
で示さしる化合物と反応させることによって製造するこ
とができる0また他の方法では、Yが−OH@0H2H
&1(例えばHalは弗素である)である化合物を、代
表的には塩基例えば炭酸カリウムの存在で式(罵)の化
合物と反応させることによって製造することができるO Yが−OH,OH@OHである式(XI)の化合物は、
例えば式(鳳ンの化合物を、式(幻の化合物のN−アル
コキシカルポニル誘導体、例えば、有利には保饅さnた
形で、例えばテトラヒドロピラニルエーテルとして存在
するt−ブトキシカルボニルアミノエタノールと反応さ
せ、次に脱保饅するによって製造することができる6Y
が水素又は−OH漏0H2Halである式(XI)の化
合物は、式(TI)の化合物を常法でアルキル化するこ
とによって製造してもよい。 式(VIJの化合物と式(町の化合物との反応は、有利
には、式(厘]の化合物と式(fv)の化合物との反応
に類似せる条件下で行うO「は、乙に関して前記したよ
うなものを表わす0 式(幻の化合物において、Xは脱離基、例えバクロ四、
ヨード、プUモ、メタンスルホニルオキシ又はp−トル
エンスルホニルオキシである0式(■]O化合物と式(
1)の化合物との反応は、有利には、外部塩基、例えば
無機塩基すなわちアルカリ金属炭酸塩又はffl:l!
塩(例えは炭酸カリウム又は酢酸ナトリウムン、又はア
ルカリ金属水素化物(例えば水素化ナトリウム」の存在
で、例えば10〜120℃の範囲の温度で行う0有利に
は、適当な溶剤又は希釈剤、例えばアセトン、メチルエ
チルケトン、プロパン−2−オール、1,2−ジメトキ
シエタン又はt−ブチルメチルエーテルを使用してもよ
いOまた副反応を最小にするためには、前記プロセスt
%式(■)のフェノールを適当な塩基、例えば水素化ナ
トリウム又はカリウムt−ブトキシドと予備反応させて
相応の塩を形成させ、次にこO% eD t 式xag
、oox” Oy /I/ + /I/化剤に、vOえ
ることによって行ってもよい0 式(υの化合物において、他の場合にはXはヒドロキシ
基である0このような化合物は、ミツノゾ反応の条件を
用いて式CV#)の化合物と反応させることができる0
場合によっては10パノールアミン部分t−5このよう
なミツノゾ反応の間、例えばアミノへミアセタールによ
って保趙してもよく、このような保−はその後直ちに除
去する0 式(■)の化合物は、有機化学の慣用法によって製造す
ることができる0すなわち、例えば該化合物は、式(X
V): とによって製造することができる0式(1)のエポキシ
ドは、それ自体公知、であるが、フェノ−に又’ld
o −yルオリフェノールを、適当な塩基すなわちアル
カリ金属水酸化物、ビペリツン。 モルホリン又はN−メチルモルホリンの存在で、適当な
溶剤又は希釈剤すなわちメタノール、エタノール又はプ
ロパン−2−オール中で、有利に扛反応混合物の沸点で
又は沸点近くで、エビクロルヒトリンスはエビゾpムヒ
ドリンと反応させることによって製造してもよい〇一般
には、式(lンのエポキシドf:、式(XVI) :H で示されるフェノールを、適当な溶剤、例えばアルコー
ル、スなわちエタノール又はプロパン−2−オール中で
、例えば10〜110℃の範囲の温度、有利には反応混
合物の沸点で又拡沸点近くで、式(1)のエポキシドと
反応させるこ〔式中Qは適当な保護基、例えばペンシル
である〕で示さnる保睡さnたフェノール酵導体と反応
させるのが有利である0この場合には、式(1)の化合
物と式(XWJの化合物との反応に続iて、保護基t、
例えばペンジルの場合には・水添分解によって、例えば
、1〜50バールの範囲の圧力で、炭素相持バラックム
触媒の存在で、不活性希釈剤又は溶剤例えば01〜4ア
ルカノール(すなわちメタノール、エタノール又はt−
エチルアルコールン又は01−4アルカノインク1!2
(例えば酢酸]中で、例えば20〜80℃の温度で水素
化することによって除去する0式(X)の化合物は、式
(υの化合物の製造に関して記載した方法と同様な方法
によって製造することができるOR3は、−00R”の
保躾された訪導基であり、例えばR3はアセタール、す
なわちジメトキシメチル、シェドキシメチル、1.5−
ジオキソラン−2−イル、2−メチル−1,6−2オキ
ソラン−2−イル又は2−エチル−1,3−ジオキソラ
ン−2−イルであってよい・このよりな基は、例えば鍵
鉱@金用いて高温で酸加水分解することによって一〇O
R”基に容易に変えることができる0式(X)の化合物
は新規であって1本発明の他の態様を形成する0式(X
A)及び(XB)の化合物は% ヨー−ツバ特許出顯公
開W、210849号明細書から公知であり、同明細書
に記載さnた方法によって製造することができる0こn
らの化合物は、七nぞn慣用法で酸化又は還元すること
ができる・例えば適当な酸化剤は、過酸の存在でのルテ
ニウムシクロリドン(トリフェニルンホスフイン、キノ
リニウム塩化クロム酸塩及びZr0(0000H5J畠
である・造機な還元剤は、例えばテ中シルボラン(th
exylborane )又はリチウム/メチルアミン
であって、次に水性塩化アンモニウムで処理する0他の
場合には、式(XB)の化合物のエステルをジ−インジ
チルアルミニウム水素化物と反応させて、アルデヒドを
生成させる0薬剤学的に許容できる塩は、式(1)の化
合物を、慣用法で適当な象と反応させることによって製
造することができる・また、ハロゲン化水素塩が要求さ
nる場合には、向塩は、有利に扛。 遊離塩fit−m論量の相応のハロゲン化ベンンルと一
緒に水嵩添加することによって得らnる0次の生物学的
試験方法、データ及び例は5本発明を説明するのに役立
つ。 式(1)の化合物の発熱作用は、次の標準テストの1つ
以上を用いることによって証明することができる: (a) ラットを4℃で4日間低温適応させてその発
熱能力を増大させる0次にラットを25℃の温環境に2
日間移す0次の日被検化合物を皮下又は経口的に投与す
る01時間後に該動物を殺して、肩甲骨間の褐色脂肪組
織(BAT) ’e除去する。 BAT f )フンド
リアを差動遠心分離によって調&し、発熱作用の尺度と
して、GDP結合度を測定する( EO1lOwa7
等、工ntarnationalJournal of
0besitys 1984.8.295)。 各テスト線、溶液/B濁液賦形剤のみt投与する対照及
びイングレナリン(その硫酸塩として)1 mgkg″
″lt−投与する1−性対照を包貧する0被検化合物0
.1.0.3.1.0.6.0及び10■糟常法によシ
投与し、結果はインプレナリンによって形成さnた、G
DP結合度に対する効果によって表現した。cnらの結
果から、イングレナリン効果の50−を生ずるために必
要な用量CII:DaoJ t’、−次回帰分析によっ
て計算する〇化合物が、対照と比較して顕著な、 GD
P結合度の上昇をもたらす場合には、化合物は該テスト
で活性なりと考える〇 (bj BA?媒介無悪寒発熱に対するラットの能力
を減少させるために、ラッ)1−中温環境(29℃)に
2週間適応させる◎最後の6日間、ラットを訓練して、
心得度数の連続的!!取シを与えるEOG積分器に接続
さnたフードパッド電極にょシ心搏度歓を非侵人的に#
l1足する丸めの装置を使用するようにする0テスト(
IL)で測定し九1[fD5Qの被検化合物f:、皮下
又は経口的に投与し、心得度数を投与の15〜30分後
に測定する06搏度数(ERJが毎分500回に運する
か又は500回を越えるまで、テスト(a)で測足し九
BD5 oの増大する倍数を用いて、前記手順を次のテ
ストで反復し、毎分500回の心得度数を生じるために
必要な用量(D500用量)1計算する・ Dsoo /テスト(aJ OKD56の比は、選択指
数<81)として定義することができ、同比は心臓血管
系とは対照的なりATに対する該化合物の選択性の尺度
を提供する。1よシも大きい8x1−有する化合物を、
顕著な選択性を有すると考える0非選択性化合物は1未
満のBX (例えばイソプレナリン−0,06) ’に
有する・(a) ラツ) ’k 4 ”Oで4日間低
温適応させてその発熱能力を増大させる0次にラットを
23℃の温R境に2日間移す□次の日に、ラットの基礎
代!1率を、(Arunl・1等によって記載さnた型
の閉回路酸素消費装fit <、 J、Appl、Ph
ysiOl。 Reapirat、Knviron、Exerois@
Physio10.1984s57(5)、1591〜
1596)を用いて測定する0次に約1 mgkg″″
lの被検化合物を、0.45% w/v水性塩化ナトリ
ウム、0.25 % w/vポリソルベー) (Pox
yaorbat@) 5 Q中の溶液又は懸濁液として
ラットに投与する(E!!口又は皮下的)・次に投与後
少なくとも1時間代謝率を測定する0もし化合物が賦形
剤溶液又は懸濁液のみt投与した対照動物と比較して(
学生tテス):p<0.5)代謝率の顕著な増大をもた
らす場合には、該テストにおいて活性であると考えるO 前記テストに2いて、式(1)の化合物は一般に、明白
な毒性を生じることなく、次のオーダーの効果を生じる
: テスト(aJ : BATミトコンドリアにおける(i
DP!合度に対する皮下又は経口MD50− 0.01〜10 mgkg−1; テスト(tl : 50よシ大きいS工を示す;テスト
(C):経口1 mgkg−”で2 d oz min
−1kgQ・〒bt示す0 例えは、例1で記載した化合物は、上記テストで次の効
果を生じる: (a) 皮下(BロンIDao O,55mgkg
−1(b18工は100よF7:きい(経ロノlaj
8口1 mgkg−1で6.25 mJolmin−
1kg”76次に本発明を実施例によって説明するが、
他の指示がなけnは以下のとおりである:a)核磁気共
鳴([MR)スペクトルは、他の指示がなけnば、内部
標準としてテトラメチルシラン(7M8J ’に用いて
、浴剤としてのd6−Pメチルスルホキシド/da−酢
酸中で200 MHzで創足し、シグナル屋を記載する
常用の略飴を用いて。 TM8に対するプロトンのδ値(part per m
111−10n〕で表わす0 ′F))クロマトグラ2イーは、西独−タ゛ルミシエタ
ット在LMerckから入手できる珪酸ゲル(Art9
385 ;260〜400メツメニンによシ行ったO C)′#発は、回転蒸発器を用いて減圧で行つ友◇d)
融点は補正しない。 例1 l−(4−(212−ヒドロキシ−5−フェノキシプロ
ビルアミジノエトキシ)フェノキシ〕グロバンー2−オ
ン メタノール(10sd)と餞塩酸(10d)との混合物
中の1−[2−(4−(2−メチル−1,3−!/オキ
ソラフー2−イルメトキシ)フェノキシ)−エチルアミ
ノ)−3−フェノキシプロパン−2−オール(0,5,
F)165℃で11時間攪拌した・この反応混合物を冷
却し、水(30n)甲に注入し5、水If化ナナトリウ
ム浴液塩基性にし、酢酸(3X20m)中に抽出する0
酢酸エチル抽出液を塩水(2X20m)で洗浄し、脱出
し、減圧下で階剤を除去する〇残會固体をヒドロクロリ
ドに変え、この塩をエタノールから結晶化して%碑題の
化合物の白色結晶をとドロク關リドt0.27&)の形
で生成する; m−p−166〜168℃0 [L分析:夾6411値: 0 、60.7俤; a
、 6.!1チ;N 、 3.5 % ; 02oHg
aOjNOsの計算* ” Os60.71 B
、6.6優、 y 、3,5チNMR2,17CB
−3H、C00E3 ) 、 6.29〜3.5
9 (m 、4 H,0H3NHOH,)、 4.0
6〜4.08 (m 、 2 B、 :phoon、o
non)、4.30(t。 2He OB20BgOA? ) 、 4−40〜4
.44 L m 。 1 B 、 0HOH) 、4.65 (8、2
M 、 00If200 )、6.87〜7.52
Cm、9H,芳香族Hノ〇出発物質は次のように製造し
た: eL)メチルリチウム(ジエチルエーテル甲の臭化リチ
ウム鉛体1,5mox溶a140dJt−20〜10℃
でアルゴン下に、無水ナト2ヒドロフラン(500w)
中の4−ヒドロキシフェノキシ酢酸(7,6g)の溶液
に加えた0反応混合物を22℃で40時間攪拌し、水浴
中で冷却し、クロロトリメチルシラン(69ml )
k 15分間71Dえた。温度!22℃に上昇させ、反
応混合物を1N塩i!!!(360dl)中に注ぎ、3
0分間攪拌した0酢酸エチル(4X200dJ中に生成
物を抽出し、集めた抽出液を水性1炭1yナトリウム(
2X300IIjン、塩水(100gd)で洗浄し、脱
水しかつ減圧で溶剤を除去した0@製ケトンを、溶離液
としてジクロロメタン中の31チテトラヒドロ7ランを
用いてクロマトグラフィーによって精製した・過当なフ
ラクションを集め、蒸発させると1−(4−ヒドロキシ
フェノキジノプロパン−2−オン(2,097t−白色
固体として生じ九、m、p、 110=112℃(酢酸
エチルから)0 微量分析:冥測値: 0 、65.5 * ; H、6
,1%;09”Woolに関する計算値: a 、 6
5.1 ts ;H、6,0チ(メチルクトンの同様な
製造方法は0、M、RubOttOm及びOhOng−
Wan KinによってJ。 o、c、 1983 、48 、1550〜1552j
[に記載されている)O b)トルエン(100m)甲の1−(4−ヒドロキシフ
ェノキジノプロパン−2−オン(6,2Iン、1,2−
エタンジオールt5.0wd)及びp−)ルエンスルホ
ン82(50Mg)の溶液t−、ゾーン及びスターク(
D@an anl 8tark )装置で還流下にアル
プン雰囲気で61時間攪拌した・反応混合物を冷却し%
5qb水性重炭識ナトリウム(100*)で洗浄し、水
(2X50d)で洗浄し、塩水(50n〕)で洗浄し、
脱水した0減圧でトルエンを除去して4−CL2−メチ
ル−1,3−f/オキソラン−2−イルノメトキシ〕フ
ェノールを油状物(3,4,9)として生成し九〇C)
無水テトツヒド胃7ラン(100m)中の4−((2−
メチル−1,3−ジオキンフン−2−イル〕メトキシ〕
フエノール(3,49)、N−t−ブトキシカルボニル
アミノエタノール(5,2,9)及びトリフェニルホス
フィン(6,3I〕の攪拌#液に、水浴温度でアルが7
下にジエチルアゾンカルボキシレート(3,8d)t−
滴加し九〇反応混合物を25℃で64時間放置し、次に
溶剤を減圧下に除去した。**物をエーテル(100s
j)中に溶かし、このエーテル溶液t−21水性水酸ナ
トリウム(2×5011Ll)、水(2−50Ilj)
及び飽和塩水(5“Ogj)で洗浄した0水性洗浄物に
今度はエーテル(50sIjJを用いて抽出を施し九〇
エーテル溶液を集め、脱水し、減圧下でエーテルを除去
し九〇残留物を、溶離液として2り四ロメタン中の11
チテトラヒドロフランを用いてクロマトグラフィーによ
ってn良し九〇過当なフラクシ目ンを集め、蒸発させて
、1−t−シトキシカルボニルアミノ−2−(4−(2
−メチル−1#6−ジオキソラン−2−イル)−メトキ
シ)フェノキシフエタンを淡黄色固体(3,29)とし
て得意□m、p、 80〜82℃(シクロヘキサンから
)0微量分析:実側値: o 、 61.3* ;H、
7,7%;N 、 3.8 * ; olllil’r
li06の計算値: 0.61.2俤、B、7.6%;
r、4.(II d) o)からの生成物(2,99)’、r、アルビン
下に、乾燥ツメチルホルムアミド(70ml)中の水素
化ナトリウム(鉱油中の5051分散液0.699)の
攪拌懸濁液に加え九〇反応混合物を55℃で11時間攪
拌し九〇この混合物1−0℃に冷キシ、フェニルグリシ
シルエーテル(1,1m)を加え、反応混合物t−55
℃で1+時間攪拌した0反応混合物を冷却し、水(40
0,d)中に注ぎ、生成物1j−酢酸エチル(150a
#、100w、100d)I:Pに抽出した0集めた酢
酸エチル抽出液を水(200y)で洗浄し、脱水しかつ
溶剤を減圧下で除去した0残留物を溶離液としての酢酸
エチル中の35%ヘキサンを使用してクロマトグラフィ
ーによってn製し九〇適当な7ラクシ冒ンを集め、蒸発
させて、 5−[2−(4−(2−メチル−1,3−ジ
オキソラン−2−イルメトキシ)−フェノキシ)エチル
〕−5−(フェノキシメチル」オキサゾリシン−2−オ
ン(1,1g)を得た、m、p、 77−79℃(酢酸
エチルから)0 微量分析:実測値: a 、 64.5s ;n a
6.5qb;N 、 5j fh ; 0s
aHsi7NOy の計%@:0゜64.3チ; H
a 6.3 % ; N 、 3.3俤・)2M水性水
讃ナトリウム(5d)とエタノール(15d)との混合
物中のd)から生成物(0,911)の溶液を、還流下
にアルビン下で27時間77111熱した0反応混付物
を冷却し、水(25mlJ中に注入し、生成物をシクロ
四メタン(315sj)中に抽出した0集めた抽出液を
塩水(20d)で洗浄し、脱水し、溶剤tm圧下で除去
した0残留物を、溶1lil液として2クロロメメン中
の41メタノールを使用してクロマトグラフィーを行っ
てfllll!シた〇通油な7ラクシヨンを集め、蒸発
させて1−(2−(4−(2−メチル−1,3−Pオキ
ソラン−2−イルメトキシフッエノキシ)エチルアミノ
コ−6−フニノキシプロパンー2−オール(0,55g
)を得た、m、p、 95へ97℃(エタノールから)
0微量分析:実測値: 0 、65.2慢; H、7,
3チ;M 、 3.5 * ; OssHmeHOaの
計算値: 0.65.5’16 ; u 、 7.2
e4 ; N 、 3.5 %υの生成物は、別法では
次Oように製造することができる: aノ無水ジクロロメタン(90dJ甲のN−t−デトキ
シカルボニルアミノエタノール(2,0!i)、Ptド
ロビラン(1,74ン及びビリ7二ウムp−)ルエンス
ルホネー)(510sj)の溶液を、室温で2−71−
時間攪拌した・エーテル(150d)t−加え、溶液を
水(2x50−tで洗浄し、脱水し、溶剤を減圧下で除
去して、2−(2−(m−t−シトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシフチトラヒドロビラン(5,0g)を黄色
油状物として得意〇 b) a)からの生成物(2,9、P )を、アルビン
下に、乾燥ジメチルホルムアミド(1007)中の水素
化ナトリウム(鉱油中のSOW分散液570■、0.0
12 mol )の攪拌懸濁液に加えた^反応混合物t
−55℃で11時間攪拌した◎混合物を0℃に冷却し、
フェニルグリシゾルエーテル(1,6m)10え、次に
反応混合物を20℃で21時間攪拌した・反応混合物を
水(500m)中に注入し、生成物を酢酸エテル(35
0d1100mk 100TILl)中に抽出した0集
めた酢酸エチル抽出液を水(2001で洗浄し、脱水し
、溶剤を減圧下で除去したロ残留物t、浴離液として酢
酸エチル中の40%ヘキサンを用いてクロマトグラフィ
ーを施し九〇適当なフラクションを集めて5−フェノキ
シメチル−3−(2−(テトラヒドロ上クン−2−イル
オキシ)−エチルンオキサゾリ7ンー2−オン(1,0
g) t−得た、m、p、 78〜80℃(シクロヘキ
サン)0 微量分析:実mlJ*:0.6s、s*;E、7.2s
;N 、 4.5 fb ; ChtlhsNOsの計
算値二〇。 63.6 % ; H、7,2%; N 、 4.4
’lcノ水(1,0M)とエタノール(24m)との混
合物中のb)のPIE、X物(0,88,9)及びビリ
Pエクムp−トルエンスルホ*−) (70#)の溶液
を、65℃で4時間攪拌し九〇減圧下にエタノールを除
去し、残留物を水(30d)と酢?エチル(3(IIL
I)とに分離した6π模相を分離し、水性相に酢酸エチ
ルで再抽出を施し九〇酢酸エチル抽出液を水(20mg
)で洗浄し、脱水し、溶剤を減圧で除去した・残留物
をエーテルと一緒に磨砕し、次にプロパン−2−オール
から結晶化することによって、5−フェノキシメチル−
3−(2−ヒト四キシエチル)オキサシリ2ン−2−オ
ン(0,5:l’)t−得た、m、p。 89−91℃0 微量分析:実測値: a = 60.89b ; He
6−5チ;N a 5.8 ’16 ; 01sHz
aHO4(Dlt算fllI : 0.60.8饅;
H、6,3チ; N e 5.9チυグエチルアゾゾカ
ルボキシレート(1,6ILI)を、無水テトラヒトo
7ラン(50sd)中の4−〔(2−メチル−1,3−
Pオキソラン−2−イル)メトキシ〕フェノール(2,
1& )、5−フェノキシメチル−3−(2−ヒト四キ
シエチルノーオキサゾリツン−2−オン(2,4g)及
びトリフェニルホスフィン(2,6、? ) (7)水
浴冷却した攪拌溶液に、アルビン下で情趣し九〇反応混
合物を22℃で64時間放置し、次に溶剤を減圧で除去
した0残留物t−ジクロロメタン中に溶かし、この溶液
に1,2−ゾカルゾエトキシヒドラクンを接株し九〇溶
液を2時間静置し、固体を集め、濾液を、溶離液として
45%〜40%に傾斜する酢酸エチル中のヘキサンを用
いてクロマトグラフィーにかけた0適当なフラクション
を集め%蒸発させ、残留物をシクロヘキサンと一緒に磨
砕して3−(2−(4−(2−メチル−1,3−ジオキ
ソラン−2−イルメトキシンフェノキジンエチル)−5
−(フェノキシメチルンオ中サシリシン−2−オン(2
,7,9)t−得た。 m、p、 75〜77℃0例2 l−(4−(2−(2−ヒドロキシ−5−フェノキシ1
0ビルアミノ)ニドキシンフェノキシ〕−ブタン−2−
オン 4−(2−(2−ヒドロキシ−5−フェノキシプロピル
アぽ〕)エトキシノフェノール(0,51t−、アルジ
ン下で、無水ツメチルホルムアζド中の水素化ナトリウ
ム(鉱油中の50%分散液82ダ)の攪拌FIIA濁液
に加え九〇この混合物t−20℃で2時間攪拌した◎1
−プロモー2−ブタノン(0,2<l)を加え、この混
合物t−20℃で18時間nflし九〇反応混合物を水
(100−)中に注入し、生成物t−酢酸エチル(5*
70d)中に抽出した0集めた酢酸エチル抽出液を、I
N水酸化ナトリウム(2x50m17)、塩水(50d
)で洗浄し、脱水し、溶剤を減圧で除去した。 19/
、’Wj@t、溶離液としてゾクレロメタン中の4%メ
タノールを用いてクロマトグラフィーによってnmした
0過当な7ラクシヨンを集め、蒸発させた・残留固体t
ヒドロフ四すドに変え、この塩をエタノールから結晶さ
せて、標題化合物の白色結晶tヒドロり四リドの形で得
た、m、p、 159〜161℃0微量分析:実側値:
O# 61.5チ;H,6,8’j;N 、 5.5
% ; 0.lH,,0JNo、 +7)計算値:0
゜61.5%; I(、6,8% ; N 、 3.4
チ!JMR: 0.95 (t 、 3 B 、 CH
3)、2.48(qa2 E 、 OH,01(
3〕 ; 3.0 3 〜3.4 3 (m
−4H、CH2NHOHs ) 、 3.9 0
〜4.0 5 (m 、 2H、Ph0OH,0
BOH)、4.16〜4.50 (m 。 3 Hj 0JOH20kr + 01(OH〕
、 4.6 7 (e 。 2 H、ooa2co)、6.78〜7.30(m、9
H1芳香族H)。 4−(2−(2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル
アミノ)−エトキシノフェノールの製造は、ヨーロッパ
特許出願部210849号明細書に記載さnている〇 例3及び4 例2と同様にして、次の化合物を、1−ゾロモー2−ペ
ンタノン及び1−ゾロモー2−オクタノンからヒドロク
ロリド塩として製造した:例3 (R−−OHIOB、
0H3)、m、P、 162〜164℃(エタノールノ 微量分析:!!!測値:0,62.O1%; H、7,
44;1i $ 3.41b ; 0ssH3orjl
NOsの計算値:0゜62.3 % ; H、7,1t
lb ; N 、 3.3 %nMn : 0.82
(t 、 3 E 、 al13〕、1.50(5ex
tet 、 2 B 、 0BaOHs ) ; 2.
43 (t 。 2H* 0OOB20Hs ) ; 5−05〜3−4
0 (” −4H、CB2NBOHm ) ;
5.8 9 〜4.0 2 (m 。 2 B 、 phoon、anoB) ; 4.17〜
4.28 (m 。 5 H、0H20!!10Ar + 0HOH) ;
4.62 (8#2 B 、 00H300)
; 6.7 6 〜7.2 6 (m 、 9
H1芳香族H) n 例 4 (R−−0Bfi(OBI740H3〕 、
m、l)、 1 6 3 −165℃(エタノー
ル) 微量分析:実測値: O# 64.2% ;II e
7.7%;N 、 2−951 ; 0saHsa01
HOaの計算値:0゜64.4饅; H、7,7チ;
N 、 3,0チNMR: 0.86 (t 、3
H、OHa ); 1.20〜1 .3 6
(m # 6 ” * C0H2
)30H3ノ ;1.43 〜1.60 (!n s
2 H、coonsaHll) ; 2.5
Q(t 、 2 H、0OOH@CH4) ;
3.0 8 〜3.4 6(m 、 4 H、C
HHNH(Als ) s 3.93〜4.09(
m 、 2 E 、 phocn2onox
+ ) ; 4.2 0 〜4.36 (m 、
3 H、an2cu、、oAr + 0BOB );4
.7 1 (s 、 2 H、0CR200)
; 6.8 2 〜7.66 (m 、 9 H
、芳香族H)0例2〜4の化合物の製造の図式は下のよ
うに示さnる(Rはエチル、n−プロピル又はn−ヘキ
シル): 註: A、1−プロモー2−ペンタノン(化合物(2〕:R−
−0HBOHBOH3)は次のように製造した:1.2
−エポキシペンタンの溶液は、四塩化炭素(500mj
)中の1−ペンテン(4,9gンを、20℃で16時
間攪拌しながら、3−クロ四ペルオキシ安息香II(5
0〜60’16のもの24.2 、? )で処理するこ
とによって製造し九〇反応混合物を、水性次亜硫酸ナト
リウム、水性炭酸ナトリウムで洗浄し、脱水した0四塩
化炭素(90d)中の塩素(11,2g)の溶液を、1
.2−エポキシペンタン溶液中の炭酸ナトリウム(17
,89)の攪拌冷却(水浴温度)懸濁液に30分間加え
九〇他方反応混合物t−275Wattタングステンラ
ンプで照射した0反応混合物を水(3007)、塩水(
200wJ)で洗浄し、脱水し、溶剤を減圧下で除去し
た0残留油状物を蒸留すると1−ゾロモー2−ペンタノ
ン(3・7Ii)を得た、b、p、 66〜68℃(1
1mbar ) o (プロ七ケトンの同様な装造方法
はv、caxo等によって、5ynthesis 19
78 m139〜140に記載されている) B、註Aの記載と同様にして1−プロモー2−オクタノ
ンを、 2−エポキシオクタンから 製造した〇
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式( I ): ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中R^1は水素又は弗素であり、R^2は水素又は
C_1_〜_6アルキルである〕で示される化合物、又
は該化合物の薬剤学的に許容できる塩。 2、R_2が水素であり、−OCH_2COR^2置換
基とフェノキシプロピルアミノエトキシ置換基とがパラ
関係にある、請求項1記載の化合物。 3、R^2がC_1_〜_6アルキルである、請求項1
又は請求項2記載の化合物。 4、R^2がメチル又はエチルである、請求項3記載の
化合物。 5、−CH(OH)−基において(S)絶対配置に存在
する、請求項1から請求項4までのいずれか1項記載の
化合物。 6、1−〔4−(2−(2−ヒドロキシ−3−フエノキ
シプロピルアミノ)エトキシ)フエノキシ〕プロパン−
2−オン、1−〔4− (2−(2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピルアミ
ノ)エトキシ)フエノキシ〕ブタン−2−オン、(S)
−1−〔4−(2−(2−ヒドロキシ−3−フエノキシ
プロピルアミノ)エトキシ)フエノキシ〕プロパン−オ
ン又は (S)−1−〔4−(2−(2−ヒドロキシ−3−フェ
ノキシプロピルアミノ)エトキシ)フエノキシ〕ブタン
−2−オンである請求項1記載の化合物。 7、請求項1から請求項6までのいずれか1項記載の化
合物又はその薬剤学的に許容できる塩及び薬剤学的に許
容できるキャリヤーを含有する肥満症及び類縁症状の治
療用薬剤学的組成物。 8、請求項1記載の化合物又はその薬剤学的に許容でき
る塩を製造する方法に、いて、式(II)又は(III): ▲数式、化学式、表等があります▼(II) ▲数式、化学式、表等があります▼(III) 〔式中R^1は請求項1で定義したものを表わし、Lは
置換可能の基である〕で示される化合物を、式(IV): ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) 〔式中R^2は請求項1で定義したものを表わす〕で示
される化合物と反応させ、その後必要ならば薬剤学的に
許容できる塩を形成させることを特徴とする、前記方法
。 9、請求項1記載の化合物又はその薬剤学的に許容でき
る塩を製造する方法において、式(V):▲数式、化学
式、表等があります▼(V) 〔式中R^1及びR^2は請求項1で定義したものを表
わす〕で示される化合物を加水分解し、その後必要なら
ば薬剤学的に許容できる塩を形成させることを特徴とす
る前記方法。 10、請求項1記載の化合物又はその薬剤学的に許容で
きる塩を製造する方法において、式 (VI): ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) 〔式中R^1は請求項1で定義したものを表わす〕で示
される化合物を、式(VII): ▲数式、化学式、表等があります▼(VII) 〔式中R^2は請求項1で定義したものを表わし、L′
は脱離基である〕で示される化合物と反応させ、その後
必要ならば薬剤学的に許容できる塩を形成させることを
特徴とする前記方法。 11、請求項1記載の化合物又はその薬剤学的に許容で
きる塩を製造する方法において、式 (VIII): ▲数式、化学式、表等があります▼(VIII) 〔式中R^1は請求項1で定義したものを表わす〕を、
式(IX): XCH_2COR^2(IX) 〔式中R^2は請求項1で定義したものを表わし、Xは
脱離基又はヒドロキシ基である〕で示される化合物と反
応させ、その後必要ならば薬剤学的に許容できる塩を形
成させることを特徴とする前記方法。 12、請求項1記載の化合物又はその薬剤学的に許容で
きる塩を製造する方法において、式(X):▲数式、化
学式、表等があります▼(X) 〔式中R^3は−COR^2基の保護された誘導基であ
り、R^1及びR^2は請求項1で定義したものを表わ
す〕で示される化合物を脱保護し、その後必要ならば薬
剤学的に許容できる塩を形成させることを特徴とする前
記方法。 13、R^2が水素である式( I )で示される請求項
1記載の化合物又はその薬剤学的に許容できる塩を製造
する方法において、式(XA):▲数式、化学式、表等
があります▼ (XA) 〔式中R^1は請求項1で定義したものを表わす〕で示
される化合物を酸化するか又は式 (XB): ▲数式、化学式、表等があります▼(XB) 〔式中R^1は前記のものを表わす〕で示される化合物
を還元し、その後必要ならば薬剤学的に許容できる塩を
形成させることを特徴とする前記方法。 14、請求項9で定義した式(V)の化合物。 15、請求項12で定義した式(X)の化合物。
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