JPH0625119A - ２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ化合物、その製法及び製造における中間体、及び該化合物を含有するβ３−アドレノセプターにより仲介される疾患用医薬組成物及び肥満又は成人型糖尿病用医薬組成物 - Google Patents
２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ化合物、その製法及び製造における中間体、及び該化合物を含有するβ３−アドレノセプターにより仲介される疾患用医薬組成物及び肥満又は成人型糖尿病用医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 一般式（Ｉ）：
［式中、Ｒ1は酸素原子によって中断されていてよいＣ1
〜Ｃ8−アルキル基を表わし；Ｒ2は水素、弗素、臭素、
塩素、メチル又はトリフルオロメチル基を表わし；Ｒ3
は水素又は弗素を表わす］の化合物又は生体内で加水分
解可能なそのエステル又は薬学的に認容性の塩、その製
法及び該化合物を含有する組成物。 【効果】 抗肥満及び関連治療効用を有するβ3−アド
レノセプターアゴニストとして有用である。
〜Ｃ8−アルキル基を表わし；Ｒ2は水素、弗素、臭素、
塩素、メチル又はトリフルオロメチル基を表わし；Ｒ3
は水素又は弗素を表わす］の化合物又は生体内で加水分
解可能なそのエステル又は薬学的に認容性の塩、その製
法及び該化合物を含有する組成物。 【効果】 抗肥満及び関連治療効用を有するβ3−アド
レノセプターアゴニストとして有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は２−ヒドロキシ−２−フ
ェニルエチルアミノ化合物、特にフェニルアセチル基を
有する化合物に関する。更に、本発明は該化合物の製法
及びその中間体、治療法におけるその使用及び前記化合
物を含有する医薬組成物に関する。
ェニルエチルアミノ化合物、特にフェニルアセチル基を
有する化合物に関する。更に、本発明は該化合物の製法
及びその中間体、治療法におけるその使用及び前記化合
物を含有する医薬組成物に関する。
【０００２】本発明の化合物はβ3−アドレノセプター
アゴニストであり、かつそのようなアドレノセプターに
より仲介される疾患において重要である。温血動物への
本発明の化合物の投与は熱発生効果を保証する、即ち熱
発生が刺激され、該化合物の投与は例えば肥満及び肥満
と関連する中年で始まる（成人型）糖尿病のような関連
症状の治療に用いられる。更に、本発明の化合物は温血
動物中でのグルコース耐性を改良し、かつそのような活
性が有利である疾病症状と戦う際に使用される、例えば
本発明の化合物は低血糖症活性を有している。本発明の
化合物はインシュリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＮ）の
治療に、及びインシュリン耐性が重要である症状、例え
ば高血圧、高脂質及び繊維素溶解減少（Ｒｅａｖｅｎ症
候群又は症候群Ｘ）において重要である。
アゴニストであり、かつそのようなアドレノセプターに
より仲介される疾患において重要である。温血動物への
本発明の化合物の投与は熱発生効果を保証する、即ち熱
発生が刺激され、該化合物の投与は例えば肥満及び肥満
と関連する中年で始まる（成人型）糖尿病のような関連
症状の治療に用いられる。更に、本発明の化合物は温血
動物中でのグルコース耐性を改良し、かつそのような活
性が有利である疾病症状と戦う際に使用される、例えば
本発明の化合物は低血糖症活性を有している。本発明の
化合物はインシュリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＮ）の
治療に、及びインシュリン耐性が重要である症状、例え
ば高血圧、高脂質及び繊維素溶解減少（Ｒｅａｖｅｎ症
候群又は症候群Ｘ）において重要である。
【０００３】
【従来の技術】ヨーロッパ特許第２１６３６号明細書
（１９８１年７月７日公開）は一般式：
（１９８１年７月７日公開）は一般式：
【０００４】
【化６】
【０００５】［式中、Ｒ1は水素、弗素、塩素又は臭素
原子、又はヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メチル、
メトキシ、アミノ、ホルムアミド、アセトアミド、メチ
ルスルホニルアミド、ニトロ、ベンジルオキシ、メチル
スルホニルメチル、ウレイド、トリフルオロメチル又は
ｐ−メトキシベンジルアミノ基を表わし；Ｒ2は水素、
弗素、塩素又は臭素原子、又はヒドロキシル基を表わ
し；Ｒ3は水素、塩素又は臭素原子又はヒドロキシル基
を表わし、Ｒ4はヒドロキシル、低級アルコキシル、オ
キソ、低級アシロキシ又はＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ基又はその低
級アルキルエステルにより置換された炭素原子数１〜１
０のアルキル基を表わし；Ｒ5は水素、塩素又は弗素原
子、又はメチル、メトキシル又はヒドロキシル基又はカ
ルボン酸基又はその塩、エステル又はアミドを表わし；
Ｒ6は水素原子又はメチル、エチル又はプロピル基を表
わし；Ｒ7は水素原子又はメチル、エチル又はプロピル
基を表わし；Ｘは酸素原子又は直接結合を表わし；Ｙは
炭素原子数６までのアルキレン基又は直接結合を表わ
す］の化合物を開示している。該化合物は抗肥満及び／
又は抗高血糖活性を有していることが述べられている。
原子、又はヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メチル、
メトキシ、アミノ、ホルムアミド、アセトアミド、メチ
ルスルホニルアミド、ニトロ、ベンジルオキシ、メチル
スルホニルメチル、ウレイド、トリフルオロメチル又は
ｐ−メトキシベンジルアミノ基を表わし；Ｒ2は水素、
弗素、塩素又は臭素原子、又はヒドロキシル基を表わ
し；Ｒ3は水素、塩素又は臭素原子又はヒドロキシル基
を表わし、Ｒ4はヒドロキシル、低級アルコキシル、オ
キソ、低級アシロキシ又はＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ基又はその低
級アルキルエステルにより置換された炭素原子数１〜１
０のアルキル基を表わし；Ｒ5は水素、塩素又は弗素原
子、又はメチル、メトキシル又はヒドロキシル基又はカ
ルボン酸基又はその塩、エステル又はアミドを表わし；
Ｒ6は水素原子又はメチル、エチル又はプロピル基を表
わし；Ｒ7は水素原子又はメチル、エチル又はプロピル
基を表わし；Ｘは酸素原子又は直接結合を表わし；Ｙは
炭素原子数６までのアルキレン基又は直接結合を表わ
す］の化合物を開示している。該化合物は抗肥満及び／
又は抗高血糖活性を有していることが述べられている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】比較的わずかな副作用
をひきおこす量で著しい熱発生効果を提供する化合物の
小さなグループが見い出された。熱発生効果の選択性、
例えば心臓副作用のないことが、例えば肥満及びその関
連症状の治療における有用な臨床医薬にとって重大な要
件である。
をひきおこす量で著しい熱発生効果を提供する化合物の
小さなグループが見い出された。熱発生効果の選択性、
例えば心臓副作用のないことが、例えば肥満及びその関
連症状の治療における有用な臨床医薬にとって重大な要
件である。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明により一般式Ｉ：
【０００８】
【化７】
【０００９】［式中、Ｒ1は酸素原子によって中断され
ていてよいＣ1〜Ｃ8−アルキル基を表わし；Ｒ2は水
素、弗素、臭素、塩素、メチル又はトリフルオロメチル
基を表わし；Ｒ3は水素又は弗素を表わす］の化合物又
は生体内で加水分解可能なそのエステル又は薬学的に認
容性の塩が提供される。
ていてよいＣ1〜Ｃ8−アルキル基を表わし；Ｒ2は水
素、弗素、臭素、塩素、メチル又はトリフルオロメチル
基を表わし；Ｒ3は水素又は弗素を表わす］の化合物又
は生体内で加水分解可能なそのエステル又は薬学的に認
容性の塩が提供される。
【００１０】１つの実施態様においてはＲ1はＣ1〜Ｃ8
−アルキル基、例えばメチル、エチル、イソプロピル、
ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル又はｎ−オク
チルである。
−アルキル基、例えばメチル、エチル、イソプロピル、
ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル又はｎ−オク
チルである。
【００１１】他の実施態様においてはＲ1はメトキシ又
はエトキシによって置換されたＣ1〜Ｃ6−アルキル基、
例えばメトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロ
ピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチ
ル及びエトキシプロピルである。更なる実施態様におい
てはＲ1はプロポキシ、有利にはｎ−プロポキシにより
置換されたＣ1〜Ｃ5−アルキル、有利にメチルである。
更なる実施態様においては、Ｒ1はＣ4〜Ｃ7−アルコキ
シ基によって置換されたＣ1〜Ｃ4−アルキル基であり
（総炭素原子の数は８より多くない）、例えばＲ1はブ
トキシメチル、ペントキシメチル、ブトキシエチル、ヘ
キソキシエチル及びヘプトキシメチルである。有利にア
ルキル基は直鎖である。有利な基Ｒ1はメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、メトキシメチル、ｎ−プロポキシメ
チル及びメトキシプロピルを包含する。特に有利な基Ｒ
1はメトキシメチルである。
はエトキシによって置換されたＣ1〜Ｃ6−アルキル基、
例えばメトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロ
ピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチ
ル及びエトキシプロピルである。更なる実施態様におい
てはＲ1はプロポキシ、有利にはｎ−プロポキシにより
置換されたＣ1〜Ｃ5−アルキル、有利にメチルである。
更なる実施態様においては、Ｒ1はＣ4〜Ｃ7−アルコキ
シ基によって置換されたＣ1〜Ｃ4−アルキル基であり
（総炭素原子の数は８より多くない）、例えばＲ1はブ
トキシメチル、ペントキシメチル、ブトキシエチル、ヘ
キソキシエチル及びヘプトキシメチルである。有利にア
ルキル基は直鎖である。有利な基Ｒ1はメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、メトキシメチル、ｎ−プロポキシメ
チル及びメトキシプロピルを包含する。特に有利な基Ｒ
1はメトキシメチルである。
【００１２】好適な基Ｒ2は水素、弗素、塩素、臭素及
びトリフルオロメチル基である。これらの中でも水素、
塩素及びトリフルオロメチルが有利である。
びトリフルオロメチル基である。これらの中でも水素、
塩素及びトリフルオロメチルが有利である。
【００１３】式Ｉの化合物は塩基性であり、単離するこ
とができ、かつ遊離塩基の形で、又は薬学的に認容性の
酸付加塩の形で使用することができる。薬学的に認容性
の酸付加塩の詳細な例は、例えばハロゲン化水素（特に
塩化水素又は臭化水素）のような無機酸との塩、硫酸塩
及び燐酸塩、及び有機酸との塩、例えばコハク酸塩、ク
エン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩及び酸性水溶性ポ
リマーから誘導された塩を包含する。
とができ、かつ遊離塩基の形で、又は薬学的に認容性の
酸付加塩の形で使用することができる。薬学的に認容性
の酸付加塩の詳細な例は、例えばハロゲン化水素（特に
塩化水素又は臭化水素）のような無機酸との塩、硫酸塩
及び燐酸塩、及び有機酸との塩、例えばコハク酸塩、ク
エン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩及び酸性水溶性ポ
リマーから誘導された塩を包含する。
【００１４】生体内で加水分解可能なエステルはヒドロ
キシ基（−ＯＨ）で形成されてよい。生体内で加水分解
可能なエステルは人体又は動物体内における加水分解が
もとのヒドロキシ化合物を生産する薬学的に認容性のエ
ステルである。そのようなエステルは試験動物にテスト
すべき化合物を投与、例えば静脈内投与し、かつ試験動
物の体液を調べることにより確認することができる。生
体内でヒドロキシに関して加水分解可能な好適なエステ
ルはそのアシル基として例えばアセチル、プロピオニ
ル、ピバロイル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、例
えばエトキシカルボニル及びフェニルアセチルを包含す
る。
キシ基（−ＯＨ）で形成されてよい。生体内で加水分解
可能なエステルは人体又は動物体内における加水分解が
もとのヒドロキシ化合物を生産する薬学的に認容性のエ
ステルである。そのようなエステルは試験動物にテスト
すべき化合物を投与、例えば静脈内投与し、かつ試験動
物の体液を調べることにより確認することができる。生
体内でヒドロキシに関して加水分解可能な好適なエステ
ルはそのアシル基として例えばアセチル、プロピオニ
ル、ピバロイル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、例
えばエトキシカルボニル及びフェニルアセチルを包含す
る。
【００１５】一般式Ｉの化合物が１つ以上の不斉炭素原
子を有し、光学的に活性なエナンチオマーとして又は光
学的に不活性なラセミ体として存在することができるの
が有利である。本発明はすべてのエナンチオマー、ラセ
ミ体及び／又は（２つ以上の不斉炭素原子が存在する場
合）ジアステレオイソマーを包含し、これらは治療量で
適用する場合温血動物中で熱発生効果を与える、更にい
かに個々のエナンチオマーを化学的に、例えばラセミ体
の分割により又は立体特異的に合成することにより製造
するか、またいかに熱発生効果を、例えば以降に記載さ
れた標準テストを用いて、決定するかは公知である。本
発明の化合物が、該化合物のこのクラスにおいては左旋
性光学活性形（−）に一般に相当する、−ＣＨ（ＯＨ）
−基での（Ｒ）絶対配置（Ｃａｈｎ−Ｐｒｅｌｏｇ−Ｉ
ｎｇｏｌｄ規則において）で提供されるのが有利であ
る。
子を有し、光学的に活性なエナンチオマーとして又は光
学的に不活性なラセミ体として存在することができるの
が有利である。本発明はすべてのエナンチオマー、ラセ
ミ体及び／又は（２つ以上の不斉炭素原子が存在する場
合）ジアステレオイソマーを包含し、これらは治療量で
適用する場合温血動物中で熱発生効果を与える、更にい
かに個々のエナンチオマーを化学的に、例えばラセミ体
の分割により又は立体特異的に合成することにより製造
するか、またいかに熱発生効果を、例えば以降に記載さ
れた標準テストを用いて、決定するかは公知である。本
発明の化合物が、該化合物のこのクラスにおいては左旋
性光学活性形（−）に一般に相当する、−ＣＨ（ＯＨ）
−基での（Ｒ）絶対配置（Ｃａｈｎ−Ｐｒｅｌｏｇ−Ｉ
ｎｇｏｌｄ規則において）で提供されるのが有利であ
る。
【００１６】本発明の有利な化合物は、１−［４−（２
−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エト
キシ）フェニル］−３−メトキシプロパン−２−オン；
１−［４−（２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチ
ルアミノ）エトキシ）フェニル］−３−ｎ−プロポキシ
プロパン−２−オン；１−［４−（２−（２−ヒドロキ
シ−２−（３−クロロフェニル）エチルアミノ）エトキ
シ）フェニル］−３−メトキシプロパン−２−オン；１
−［４−（２−（２−ヒドロキシ−３−（３−クロロフ
ェニル）エチルアミノ）エトキシ）フェニル］−３−ｎ
−プロポキシプロパン−２−オン；又は１−［４−（２
−（２−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチルフ
ェニル）エチルアミノ）エトキシ）−フェニル−３−メ
トキシプロパン−２−オンである。
−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エト
キシ）フェニル］−３−メトキシプロパン−２−オン；
１−［４−（２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチ
ルアミノ）エトキシ）フェニル］−３−ｎ−プロポキシ
プロパン−２−オン；１−［４−（２−（２−ヒドロキ
シ−２−（３−クロロフェニル）エチルアミノ）エトキ
シ）フェニル］−３−メトキシプロパン−２−オン；１
−［４−（２−（２−ヒドロキシ−３−（３−クロロフ
ェニル）エチルアミノ）エトキシ）フェニル］−３−ｎ
−プロポキシプロパン−２−オン；又は１−［４−（２
−（２−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチルフ
ェニル）エチルアミノ）エトキシ）−フェニル−３−メ
トキシプロパン−２−オンである。
【００１７】本発明の化合物又は生体内で加水分解可能
なエステル又は薬学的に認容性の塩を、人をも含めた温
血哺乳動物の治療のために、特に肥満の治療のために使
用する際、これらは通常標準的な薬学的技術で医薬組成
物として成形される。
なエステル又は薬学的に認容性の塩を、人をも含めた温
血哺乳動物の治療のために、特に肥満の治療のために使
用する際、これらは通常標準的な薬学的技術で医薬組成
物として成形される。
【００１８】従って、他の実施態様において本発明は一
般式（Ｉ）又は生体内で加水分解可能なそのエステル又
は薬学的に認容性のその塩及び薬学的に認容性のキャリ
ヤーからなる医薬組成物を提供する。
般式（Ｉ）又は生体内で加水分解可能なそのエステル又
は薬学的に認容性のその塩及び薬学的に認容性のキャリ
ヤーからなる医薬組成物を提供する。
【００１９】本発明の医薬組成物は標準的な方法、例え
ば経口又は避経口投与により投与することができる。こ
の目的のためには、専門家に公知の方法で、例えば錠
剤、カプセル、丸薬、粉末、水性又は油状溶液又は懸濁
液、乳液及び滅菌注射可能な水性又は油状溶液又は懸濁
液の形に成形することができる。一般的に経口投与のた
めの組成物が有利である。
ば経口又は避経口投与により投与することができる。こ
の目的のためには、専門家に公知の方法で、例えば錠
剤、カプセル、丸薬、粉末、水性又は油状溶液又は懸濁
液、乳液及び滅菌注射可能な水性又は油状溶液又は懸濁
液の形に成形することができる。一般的に経口投与のた
めの組成物が有利である。
【００２０】この組成物は標準賦形剤及び方法を用いて
専門家に十分に公知の方法で得ることができる。錠剤又
はカプセルのような単位投与形は、例えば活性成分０．
１〜５００ｍｇ、より好適には１０〜２５０ｍｇ、及び
有利に本発明の化合物５０〜１００ｍｇを通常含有す
る。該組成物は治療すべき症状に使用するために公知の
他の活性成分、例えば食欲抑制剤、ビタミン、抗高血圧
剤及び低血糖症治療剤、例えばスルホニルウレア、ビグ
アニド及びチアゾリジンジオンを含有していてもよい。
そのような組成物は２つ以上の活性成分の同時成形、同
時及び逐次的治療を包含すると理解する。
専門家に十分に公知の方法で得ることができる。錠剤又
はカプセルのような単位投与形は、例えば活性成分０．
１〜５００ｍｇ、より好適には１０〜２５０ｍｇ、及び
有利に本発明の化合物５０〜１００ｍｇを通常含有す
る。該組成物は治療すべき症状に使用するために公知の
他の活性成分、例えば食欲抑制剤、ビタミン、抗高血圧
剤及び低血糖症治療剤、例えばスルホニルウレア、ビグ
アニド及びチアゾリジンジオンを含有していてもよい。
そのような組成物は２つ以上の活性成分の同時成形、同
時及び逐次的治療を包含すると理解する。
【００２１】本発明の一実施態様においては、式（Ｉ）
の化合物は経口投与のために持続する（又は遅延）放出
組成物、例えば不溶性又は膨潤性ポリマー填料からなる
マトリックス錠剤、又は被覆球状成形体に成形されてい
てよい。
の化合物は経口投与のために持続する（又は遅延）放出
組成物、例えば不溶性又は膨潤性ポリマー填料からなる
マトリックス錠剤、又は被覆球状成形体に成形されてい
てよい。
【００２２】人をも含む温血動物における熱発生効果を
生ぜしめるために使用する時、式Ｉの化合物又は生体内
で加水分解可能なそのエステル又は有利なものとして薬
学的に認容性のその塩を、一般的な範囲０．００２〜２
０ｍｇ／ｋｇ、好適には範囲０．０２〜１０ｍｇ／ｋｇ
で、かつ有利には範囲０．５〜５ｍｇ／ｋｇの投与量が
毎日投与されるように、一回投与で、又は必要であれば
分割して投与する。しかしながら、該分野の専門家によ
り、投与量を治療下での症状のきびしさ、及び患者の年
令及び性に依存し、かつ公知医学原理により有利に変化
させることが必要であるということは認識されている。
生ぜしめるために使用する時、式Ｉの化合物又は生体内
で加水分解可能なそのエステル又は有利なものとして薬
学的に認容性のその塩を、一般的な範囲０．００２〜２
０ｍｇ／ｋｇ、好適には範囲０．０２〜１０ｍｇ／ｋｇ
で、かつ有利には範囲０．５〜５ｍｇ／ｋｇの投与量が
毎日投与されるように、一回投与で、又は必要であれば
分割して投与する。しかしながら、該分野の専門家によ
り、投与量を治療下での症状のきびしさ、及び患者の年
令及び性に依存し、かつ公知医学原理により有利に変化
させることが必要であるということは認識されている。
【００２３】更に、本発明の化合物はトリグリセリド水
準及びコレステロール水準を低下させ、高密度リポ蛋白
質レベルを上昇させ、従ってそのような低下（及び上
昇）が有益であると思われるような症状と戦うのに使用
される。こうして、これらの化合物は冠状動脈、脳血管
及び末梢動脈、心臓血管疾病及び関連症状のようなアテ
ローム性動脈硬化症の治療に加えて高トリグリセリド
症、高コレステロール症及び低ＨＤＬ（高密度リポ蛋白
質）レベルの症状の治療に使用することができる。
準及びコレステロール水準を低下させ、高密度リポ蛋白
質レベルを上昇させ、従ってそのような低下（及び上
昇）が有益であると思われるような症状と戦うのに使用
される。こうして、これらの化合物は冠状動脈、脳血管
及び末梢動脈、心臓血管疾病及び関連症状のようなアテ
ローム性動脈硬化症の治療に加えて高トリグリセリド
症、高コレステロール症及び低ＨＤＬ（高密度リポ蛋白
質）レベルの症状の治療に使用することができる。
【００２４】従って、他の実施態様によれば、本発明は
トリグリセリド及び／又はコレステロール量の低下法及
び／又は高密度リポ蛋白質レベルの上昇法を提供し、こ
れは式Ｉの化合物又は生体内で加水分解可能なそのエス
テル又は薬学的に認容性のその塩の治療有効量を、これ
を必要とする動物に投与することからなる。更なる実施
態様において、本発明はアテローム性動脈硬化症を治療
する方法を提供し、この方法は式Ｉの化合物又は生体内
で加水分解可能なそのエステル又は薬学的に認容性のそ
の塩の治療有効量を、これを必要とする動物に投与する
ことよりなる。この組成物は熱発生効果を生じるさいに
すでに前に詳細に記載したと同じ一般的方法で成形及び
投与される。この組成物は同様にアテローム性動脈硬化
症及び関連症状の治療に使用されることが公知の他の活
性成分を含有してもよい、例えばクロフィブレート（ｃ
ｌｏｆｉｂｒａｔｅ）、ベザフィブレート（ｂａｚａｆ
ｉｂｒａｔｅ）及びゲムフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒ
ｏｚｉｌ）のようなフィブレート（ｆｉｂｒａｔｅ）；
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ抑制剤のようなコレステロ
ール生合成の抑制剤、例えばロバスタチン（ｌｏｖａｓ
ｔａｔｉｎ）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉ
ｎ）及びプラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）；
コレステロール吸収の抑制剤、例えばβ−シトステロー
ル及びａｃｙｌ ＣｏＡ（コレステロールアシルトラン
スフェラーゼ）抑制剤、例えばメリナミド（ｍｅｌｉｎ
ａｍｉｄｅ）；アニオン交換樹脂、例えばコレスチラミ
ン（ｃｈｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎｅ）、コレスチポール
（ｃｏｌｅｓｔｉｐｏｌ）又は架橋デキストランのジア
ルキルアミノアルキル誘導体；ニコチニルアルコール、
ニコチン酸又はその塩；ビタミンＥ；及びチロミメティ
クス（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃｓ）。
トリグリセリド及び／又はコレステロール量の低下法及
び／又は高密度リポ蛋白質レベルの上昇法を提供し、こ
れは式Ｉの化合物又は生体内で加水分解可能なそのエス
テル又は薬学的に認容性のその塩の治療有効量を、これ
を必要とする動物に投与することからなる。更なる実施
態様において、本発明はアテローム性動脈硬化症を治療
する方法を提供し、この方法は式Ｉの化合物又は生体内
で加水分解可能なそのエステル又は薬学的に認容性のそ
の塩の治療有効量を、これを必要とする動物に投与する
ことよりなる。この組成物は熱発生効果を生じるさいに
すでに前に詳細に記載したと同じ一般的方法で成形及び
投与される。この組成物は同様にアテローム性動脈硬化
症及び関連症状の治療に使用されることが公知の他の活
性成分を含有してもよい、例えばクロフィブレート（ｃ
ｌｏｆｉｂｒａｔｅ）、ベザフィブレート（ｂａｚａｆ
ｉｂｒａｔｅ）及びゲムフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒ
ｏｚｉｌ）のようなフィブレート（ｆｉｂｒａｔｅ）；
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ抑制剤のようなコレステロ
ール生合成の抑制剤、例えばロバスタチン（ｌｏｖａｓ
ｔａｔｉｎ）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉ
ｎ）及びプラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）；
コレステロール吸収の抑制剤、例えばβ−シトステロー
ル及びａｃｙｌ ＣｏＡ（コレステロールアシルトラン
スフェラーゼ）抑制剤、例えばメリナミド（ｍｅｌｉｎ
ａｍｉｄｅ）；アニオン交換樹脂、例えばコレスチラミ
ン（ｃｈｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎｅ）、コレスチポール
（ｃｏｌｅｓｔｉｐｏｌ）又は架橋デキストランのジア
ルキルアミノアルキル誘導体；ニコチニルアルコール、
ニコチン酸又はその塩；ビタミンＥ；及びチロミメティ
クス（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃｓ）。
【００２５】更なる実施態様において、本発明の化合物
は胃腸管中の“変則的な”β−アドレノセプターを刺激
し、したがって胃腸の自動性を抑制する。これらを胃腸
管の“変則的な”β−アドレノセプターの刺激が有益と
思われる医学的症状の治療、例えば胃腸管自動性の抑制
が重要であると思われる医学的症状の治療に使用するこ
とができる。こうしてこれらは例えば腸の炎症（ＩＢ
Ｄ）（クローン病及び潰瘍化大腸炎のような症状）、腸
過敏症候群（ＩＢＳ）、非特異的下痢及び急速移動症候
群に使用することができる。
は胃腸管中の“変則的な”β−アドレノセプターを刺激
し、したがって胃腸の自動性を抑制する。これらを胃腸
管の“変則的な”β−アドレノセプターの刺激が有益と
思われる医学的症状の治療、例えば胃腸管自動性の抑制
が重要であると思われる医学的症状の治療に使用するこ
とができる。こうしてこれらは例えば腸の炎症（ＩＢ
Ｄ）（クローン病及び潰瘍化大腸炎のような症状）、腸
過敏症候群（ＩＢＳ）、非特異的下痢及び急速移動症候
群に使用することができる。
【００２６】従って、本発明は胃腸管の“変則的な”β
−アドレノセプターを刺激する方法を提供し、これは本
発明の化合物を治療有効量でこれを必要とする動物に投
与することよりなる。
−アドレノセプターを刺激する方法を提供し、これは本
発明の化合物を治療有効量でこれを必要とする動物に投
与することよりなる。
【００２７】本発明の更なる実施態様において、胃腸管
自動性の抑制法、ＩＢＤ、ＩＢＳ、非特異的下痢及び急
速移動症における胃の中空化の治療法を提供し、この方
法は本発明の化合物を治療有効量で、これを必要とする
動物に投与することよりなる。
自動性の抑制法、ＩＢＤ、ＩＢＳ、非特異的下痢及び急
速移動症における胃の中空化の治療法を提供し、この方
法は本発明の化合物を治療有効量で、これを必要とする
動物に投与することよりなる。
【００２８】更なる実施態様において、式Ｉの化合物又
は生体内で加水分解可能なそのエステル又は薬学的に認
容性のその塩を製造するための方法を提供する、この方
法は次の方法からなる： ａ）式ＩＩ又はＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物と反応
させる：
は生体内で加水分解可能なそのエステル又は薬学的に認
容性のその塩を製造するための方法を提供する、この方
法は次の方法からなる： ａ）式ＩＩ又はＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物と反応
させる：
【００２９】
【化８】
【００３０】［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記のものを
表わし、かつＬは置換可能な基を表わす］；又は ｂ）式Ｖ：
表わし、かつＬは置換可能な基を表わす］；又は ｂ）式Ｖ：
【００３１】
【化９】
【００３２】［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記のものを
表わす］の化合物を加水分解する；又は ｃ）式ＶＩの化合物と式ＶＩＩの化合物とを反応させ
る：
表わす］の化合物を加水分解する；又は ｃ）式ＶＩの化合物と式ＶＩＩの化合物とを反応させ
る：
【００３３】
【化１０】
【００３４】［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記のものを
表わし、かつＬ′は脱離基を表わす；又は ｄ）式ＶＩＩＩ：
表わし、かつＬ′は脱離基を表わす；又は ｄ）式ＶＩＩＩ：
【００３５】
【化１１】
【００３６】［式中、Ｒ4は基−ＣＯＲ1の保護された誘
導体を表わし、かつＲ2及びＲ3は前記のものを表わす］
の化合物を脱保護する；かつ任意の官能基を場合により
保護し、かつその後必要であれば： （i）任意の保護基を除去し、（ii）薬学的に認容性の
塩を形成する。
導体を表わし、かつＲ2及びＲ3は前記のものを表わす］
の化合物を脱保護する；かつ任意の官能基を場合により
保護し、かつその後必要であれば： （i）任意の保護基を除去し、（ii）薬学的に認容性の
塩を形成する。
【００３７】保護基は一般に、文献に記載された任意の
基、又は問題の基の保護に好適なものとして熟練した化
学者が知っている任意の基のいずれから選択されてもよ
いし、慣用法により導びくこともできる。
基、又は問題の基の保護に好適なものとして熟練した化
学者が知っている任意の基のいずれから選択されてもよ
いし、慣用法により導びくこともできる。
【００３８】保護基は文献中に記載されているか、又は
問題の基の保護に好適なものとして熟練した化学者が知
っている任意の好適な方法によって除去することがで
き、このような方法は分子中の他の基に最も影響を与え
ずに保護基を効果的に除去するように選択される。
問題の基の保護に好適なものとして熟練した化学者が知
っている任意の好適な方法によって除去することがで
き、このような方法は分子中の他の基に最も影響を与え
ずに保護基を効果的に除去するように選択される。
【００３９】特別な保護基は−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＮＣ
Ｈ2ＣＨ2Ｏ−の窒素原子上に存在する水添分解可能な基
である。有利に該保護基はベンジル又は置換ベンジル基
である。そのような保護基は従来の方法で接触水添法、
例えば水素雰囲気中で炭素上パラジウム触媒を用いる方
法で除去することができる。好適な状態はＣ2〜Ｃ6−ア
ルカノール、例えばエタノール又はプロパン−２−オー
ルのような溶剤中で周囲及び上昇した温度及び圧力を包
含する。窒素原子上で水添分解可能な基で保護された式
Ｉに相応する化合物は式Ｉに関して前記の方法と同様に
して製造することができる。
Ｈ2ＣＨ2Ｏ−の窒素原子上に存在する水添分解可能な基
である。有利に該保護基はベンジル又は置換ベンジル基
である。そのような保護基は従来の方法で接触水添法、
例えば水素雰囲気中で炭素上パラジウム触媒を用いる方
法で除去することができる。好適な状態はＣ2〜Ｃ6−ア
ルカノール、例えばエタノール又はプロパン−２−オー
ルのような溶剤中で周囲及び上昇した温度及び圧力を包
含する。窒素原子上で水添分解可能な基で保護された式
Ｉに相応する化合物は式Ｉに関して前記の方法と同様に
して製造することができる。
【００４０】式ＩＩ又はＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合
物との間の反応は好適な溶剤、例えばエタノール又はプ
ロパン−２−オールのようなアルコール中で、例えば１
０〜１１０℃の範囲の温度で、かつ最も有利には反応混
合物の沸点で又はその近くで実施するのがよい。式ＩＩ
Ｉの化合物において、Ｌは例えば塩素又は臭素のような
ハロゲン、又はトルエンスルホニルオキシのようなアリ
ールスルホニルオキシ、又はメタンスルホニルオキシの
ようなアルカンスルホニルオキシであってよい。
物との間の反応は好適な溶剤、例えばエタノール又はプ
ロパン−２−オールのようなアルコール中で、例えば１
０〜１１０℃の範囲の温度で、かつ最も有利には反応混
合物の沸点で又はその近くで実施するのがよい。式ＩＩ
Ｉの化合物において、Ｌは例えば塩素又は臭素のような
ハロゲン、又はトルエンスルホニルオキシのようなアリ
ールスルホニルオキシ、又はメタンスルホニルオキシの
ようなアルカンスルホニルオキシであってよい。
【００４１】式ＩＶの化合物は該分野の専門家に公知の
任意の適当な方法で製造される。例えば、これらの化合
物は化合物ＩＸと式Ｘの化合物とを反応させることによ
り好都合に製造することができる：
任意の適当な方法で製造される。例えば、これらの化合
物は化合物ＩＸと式Ｘの化合物とを反応させることによ
り好都合に製造することができる：
【００４２】
【化１２】
【００４３】例えばこの反応はジエチルアゾジカルボキ
シレート及びトリフェニルホスフィンを用いてミツノブ
（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応を用いて実施することがで
きる。アミノ官能基がこの反応の間保護され、次に慣用
の方法で脱保護されるのが有利である。アミノ官能基の
ための好適な保護基の例はフタロイル及びｔ−ブトキシ
カルボニル基を包含する。式Ｘの化合物は後に実施例で
記載された方法により製造することができる。
シレート及びトリフェニルホスフィンを用いてミツノブ
（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応を用いて実施することがで
きる。アミノ官能基がこの反応の間保護され、次に慣用
の方法で脱保護されるのが有利である。アミノ官能基の
ための好適な保護基の例はフタロイル及びｔ−ブトキシ
カルボニル基を包含する。式Ｘの化合物は後に実施例で
記載された方法により製造することができる。
【００４４】式Ｖの化合物はβ−遮断剤の分野において
公知の条件下に加水分解して、式Ｉの化合物にすること
ができる；例えば好適な溶剤中でアルカリ性加水分解を
行なう。
公知の条件下に加水分解して、式Ｉの化合物にすること
ができる；例えば好適な溶剤中でアルカリ性加水分解を
行なう。
【００４５】式Ｖの化合物は式Ｘの化合物と式ＸＩ：
【００４６】
【化１３】
【００４７】［式中、Ｒ5は基−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨを表わ
す］の化合物とを反応させることにより製造することが
できる。この反応は任意の慣用法で、例えば式ＩＸとＸ
の化合物の反応と類似の方法で実施することができる。
選択的に式Ｖの化合物はＲ5が水素を表わす式ＸＩの化
合物と式ＶＩＩの化合物とを前記のように反応させるこ
とにより製造することができる。更に選択的に式Ｖの化
合物は式ＩＩの化合物と式ＸＩＩ：
す］の化合物とを反応させることにより製造することが
できる。この反応は任意の慣用法で、例えば式ＩＸとＸ
の化合物の反応と類似の方法で実施することができる。
選択的に式Ｖの化合物はＲ5が水素を表わす式ＸＩの化
合物と式ＶＩＩの化合物とを前記のように反応させるこ
とにより製造することができる。更に選択的に式Ｖの化
合物は式ＩＩの化合物と式ＸＩＩ：
【００４８】
【化１４】
【００４９】［式中、Ｒ1は前記のものを表わし、Ｒ6Ｏ
−は脱離基、例えばＲ6Ｏ−はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ
基］の化合物とを反応させることにより製造することが
できる。
−は脱離基、例えばＲ6Ｏ−はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ
基］の化合物とを反応させることにより製造することが
できる。
【００５０】Ｒ5が−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨである式ＸＩの化
合物は例えば式ＩＩの化合物と式ＩＸの化合物のＮ−ア
ルコキシカルボニル誘導体、ここでヒドロキシ基は場合
により保護されている、例えばｔ−ブトキシカルボニル
アミノエタノールのテトラヒドロピラニルエーテルと反
応させることにより製造することができる。Ｒ5が水素
である式ＸＩの化合物は慣用法で得ることができる。式
ＶＩＩ及びＸＩＩの化合物は式Ｘの化合物のアルキル化
により慣用法で得ることができる。
合物は例えば式ＩＩの化合物と式ＩＸの化合物のＮ−ア
ルコキシカルボニル誘導体、ここでヒドロキシ基は場合
により保護されている、例えばｔ−ブトキシカルボニル
アミノエタノールのテトラヒドロピラニルエーテルと反
応させることにより製造することができる。Ｒ5が水素
である式ＸＩの化合物は慣用法で得ることができる。式
ＶＩＩ及びＸＩＩの化合物は式Ｘの化合物のアルキル化
により慣用法で得ることができる。
【００５１】式ＶＩとＶＩＩの化合物との間の反応は有
利には式ＩＩＩとＩＶの化合物間の反応と類似の条件下
に実施される。Ｌ′はＬに関して前記したと同じものを
表わす。
利には式ＩＩＩとＩＶの化合物間の反応と類似の条件下
に実施される。Ｌ′はＬに関して前記したと同じものを
表わす。
【００５２】式ＶＩＩＩの化合物の脱保護において、Ｒ
4は例えば２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イ
ル、２−メトキシメチル−１，３−ジオキソラン−２−
イル又は２−メトキシプロピル−１，３−ジオキソラン
−２−イルのようなアセタールであってよい。そのよう
な基は酸加水分解により基−ＣＯＲ1に容易に変換する
ことができる。式ＶＩＩＩの化合物は式Ｉの化合物の製
造に関する前記の方法と同様な方法で製造することがで
きる。
4は例えば２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イ
ル、２−メトキシメチル−１，３−ジオキソラン−２−
イル又は２−メトキシプロピル−１，３−ジオキソラン
−２−イルのようなアセタールであってよい。そのよう
な基は酸加水分解により基−ＣＯＲ1に容易に変換する
ことができる。式ＶＩＩＩの化合物は式Ｉの化合物の製
造に関する前記の方法と同様な方法で製造することがで
きる。
【００５３】生体内で加水分解可能なエステルは例えば
そのヒドロキシル基を酸の活性化誘導体と反応させるこ
とにより製造することができる。
そのヒドロキシル基を酸の活性化誘導体と反応させるこ
とにより製造することができる。
【００５４】薬学的に認容性の塩は式Ｉの化合物を従来
の方法で好適な酸と反応させることにより製造すること
ができる。選択的にハロゲン化水素塩が所望される場
合、相応するハロゲン化ベンジルの化学量論量と共に遊
離塩基の水添によって得ることができる。
の方法で好適な酸と反応させることにより製造すること
ができる。選択的にハロゲン化水素塩が所望される場
合、相応するハロゲン化ベンジルの化学量論量と共に遊
離塩基の水添によって得ることができる。
【００５５】
【実施例】次の生物学的テスト法、データ及び例は本発
明を明らかにするためのものである。
明を明らかにするためのものである。
【００５６】式Ｉの化合物の熱発生効果を次の標準テス
トの１つ以上を用いて示すことができる： （ａ）ラットをその熱発生に関する能力を増大させるた
めに４℃で５日間冷温適合させる。次いで、２日間２５
℃の温暖環境に移す。翌日、テスト化合物を皮下又は経
口的に投与する。動物を１時間後に殺し、肩甲骨間褐色
脂肪組織（ＢＡＴ）パッドを切除する。ＢＡＴミトコン
ドリアを分画遠心により製造し、ＧＤＰ結合を熱発生活
性の尺度として測定する（Ｈｏｌｌｏｗａｙ等著、Ｉｎ
ｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｂ
ｅｓｉｔｙ、１９８４年、第８巻、第２９５頁）。各テ
ストは賦形剤溶液／懸濁液だけを投与する対照及びイソ
プレナリン（その硫酸塩として）を１ｍｇ／ｋｇ投与す
るプラスの対照を含む。テスト化合物は慣用的に０．
１、０．３、１．０、３．０及び１０ｍｇ／ｋｇで投与
し、結果をプラスの対照において生産されるＧＤＰ形成
に関する効果に基づいて表わす。この結果からイソプレ
ナリン効果の５０％を生産するために必要な投与量（Ｅ
Ｄ50）を曲線を一致させることによって計算する。もし
化合物が対照に比較してＧＤＰ結合の明らかな上昇を引
き起こすならば、該化合物はこのテストにおいて活性で
あるとみなされる。
トの１つ以上を用いて示すことができる： （ａ）ラットをその熱発生に関する能力を増大させるた
めに４℃で５日間冷温適合させる。次いで、２日間２５
℃の温暖環境に移す。翌日、テスト化合物を皮下又は経
口的に投与する。動物を１時間後に殺し、肩甲骨間褐色
脂肪組織（ＢＡＴ）パッドを切除する。ＢＡＴミトコン
ドリアを分画遠心により製造し、ＧＤＰ結合を熱発生活
性の尺度として測定する（Ｈｏｌｌｏｗａｙ等著、Ｉｎ
ｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｂ
ｅｓｉｔｙ、１９８４年、第８巻、第２９５頁）。各テ
ストは賦形剤溶液／懸濁液だけを投与する対照及びイソ
プレナリン（その硫酸塩として）を１ｍｇ／ｋｇ投与す
るプラスの対照を含む。テスト化合物は慣用的に０．
１、０．３、１．０、３．０及び１０ｍｇ／ｋｇで投与
し、結果をプラスの対照において生産されるＧＤＰ形成
に関する効果に基づいて表わす。この結果からイソプレ
ナリン効果の５０％を生産するために必要な投与量（Ｅ
Ｄ50）を曲線を一致させることによって計算する。もし
化合物が対照に比較してＧＤＰ結合の明らかな上昇を引
き起こすならば、該化合物はこのテストにおいて活性で
あるとみなされる。
【００５７】（ｂ）ラットをＢＡＴが介在する寒さに震
えない熱発生に関するその能力を減少するために２週間
熱中立の環境（２９℃）に適用させる。最後の５日間の
間、動物を心拍数の連続的読みとりを与えるＥＣＧイン
テグレーターに接続した足部電極を介して侵害せずに心
拍数を測定するための装置を用いることを訓練する。テ
スト化合物をテスト（ａ）で決定したＥＤ50で皮下又は
経口的に投与し、かつ心拍数を投与後１５〜３０分測定
する。次いで引き続くテストにおいて、この方法をテス
ト（ａ）で測定したＥＤ50の増加倍数を用いて、心拍数
（ＨＲ）が１分あたり５００回に達するか又はこれを越
すまで、またはこの投与量がテスト（ａ）において決定
したＥＤ50の１００倍に達するまで繰り返す。１分あた
り５００回の心拍数を引きおこすために必要な投与量
（Ｄ500投与量）を評価する。
えない熱発生に関するその能力を減少するために２週間
熱中立の環境（２９℃）に適用させる。最後の５日間の
間、動物を心拍数の連続的読みとりを与えるＥＣＧイン
テグレーターに接続した足部電極を介して侵害せずに心
拍数を測定するための装置を用いることを訓練する。テ
スト化合物をテスト（ａ）で決定したＥＤ50で皮下又は
経口的に投与し、かつ心拍数を投与後１５〜３０分測定
する。次いで引き続くテストにおいて、この方法をテス
ト（ａ）で測定したＥＤ50の増加倍数を用いて、心拍数
（ＨＲ）が１分あたり５００回に達するか又はこれを越
すまで、またはこの投与量がテスト（ａ）において決定
したＥＤ50の１００倍に達するまで繰り返す。１分あた
り５００回の心拍数を引きおこすために必要な投与量
（Ｄ500投与量）を評価する。
【００５８】テスト（ａ）におけるＥＤ50に対するＤ
500の比は選択指数（ＳＩ）として定義づけることがで
き、心臓血管系とは対照的にＢＡＴのための化合物の選
択性の尺度を提供する。ＳＩが１より大である化合物が
明らかな選択性を有すると認められる。非選択性化合物
はＳＩが１より小さい（例えばイソプレナリン＝０．０
６）。
500の比は選択指数（ＳＩ）として定義づけることがで
き、心臓血管系とは対照的にＢＡＴのための化合物の選
択性の尺度を提供する。ＳＩが１より大である化合物が
明らかな選択性を有すると認められる。非選択性化合物
はＳＩが１より小さい（例えばイソプレナリン＝０．０
６）。
【００５９】（ｃ）ラットを最後の２日間２３℃で保持
し、次いで１夜絶食させる。翌日動物の基礎代謝率をア
ルンデル（Ａｒｕｎｄｅｌ）等によって記載された型の
閉鎖回路酸素消費装置を用いて測定した（１９８４年、
Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｓｐｉｒａｔ．Ｅ
ｎｖｉｒｏｎ．Ｅｘｅｒｃｉｓｅ Ｐｈｙｓｉｏｌ．、
１９８４年、第５７巻の５、１５９１〜１５９３頁）。
次いで、このラットにこのテスト化合物を約１ｍｇ／ｋ
ｇで０．０２５％ｗ／ｖポリソルベート８０中の溶液又
は懸濁液として（経口的に）投与する（０．５ｍｌ／１
００ｇ）。次いで代謝率を投与後少なくとも１時間で決
定する。化合物が賦形剤溶液又は懸濁液だけを投与した
対照動物に比較して著しい増加を示した場合（スチュー
デンツｔ−テスト：ｐ＜０．０５）、該化合物はこのテ
ストにおいて活性であると認められる。
し、次いで１夜絶食させる。翌日動物の基礎代謝率をア
ルンデル（Ａｒｕｎｄｅｌ）等によって記載された型の
閉鎖回路酸素消費装置を用いて測定した（１９８４年、
Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｓｐｉｒａｔ．Ｅ
ｎｖｉｒｏｎ．Ｅｘｅｒｃｉｓｅ Ｐｈｙｓｉｏｌ．、
１９８４年、第５７巻の５、１５９１〜１５９３頁）。
次いで、このラットにこのテスト化合物を約１ｍｇ／ｋ
ｇで０．０２５％ｗ／ｖポリソルベート８０中の溶液又
は懸濁液として（経口的に）投与する（０．５ｍｌ／１
００ｇ）。次いで代謝率を投与後少なくとも１時間で決
定する。化合物が賦形剤溶液又は懸濁液だけを投与した
対照動物に比較して著しい増加を示した場合（スチュー
デンツｔ−テスト：ｐ＜０．０５）、該化合物はこのテ
ストにおいて活性であると認められる。
【００６０】前記のテストにおいて、式Ｉの化合物は明
白な毒性を生じることなく次の程度の効果を一般に生じ
る。
白な毒性を生じることなく次の程度の効果を一般に生じ
る。
【００６１】テスト（ａ）：ＢＡＴミトコンドリア中で
のＧＤＰ結合に関する皮下又は経口ＥＤ50は０．０１〜
１０ｍｇ／ｋｇ； テスト（ｂ）：ＳＩは５０を越える；及び テスト（ｃ）：１ｍｇ／ｋｇ経口でＯ2ｍｉｎ~1（ｋｇ
0,75）~1 ２〜９ｍｌ（経口）を示す。
のＧＤＰ結合に関する皮下又は経口ＥＤ50は０．０１〜
１０ｍｇ／ｋｇ； テスト（ｂ）：ＳＩは５０を越える；及び テスト（ｃ）：１ｍｇ／ｋｇ経口でＯ2ｍｉｎ~1（ｋｇ
0,75）~1 ２〜９ｍｌ（経口）を示す。
【００６２】例を示すと、例１に記載の化合物は前記の
テストにおいて次の効果を示す： （ａ）経口ＥＤ50 ０．９８ｍｇ／ｋｇ； （ｂ）ＳＩ＞５０（経口）；Ｄ500＞４９．３ｍｇ／ｋ
ｇ（経口） （ｃ）経口１ｍｇ／ｋｇでＯ2ｍｉｎ~1（ｋｇ0,75）~1
４．９９ｍｌ。
テストにおいて次の効果を示す： （ａ）経口ＥＤ50 ０．９８ｍｇ／ｋｇ； （ｂ）ＳＩ＞５０（経口）；Ｄ500＞４９．３ｍｇ／ｋ
ｇ（経口） （ｃ）経口１ｍｇ／ｋｇでＯ2ｍｉｎ~1（ｋｇ0,75）~1
４．９９ｍｌ。
【００６３】次に本発明を実施例につき明確にするが、
この中で他に記載のないかぎり： ａ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは他に記載のない
かぎり溶剤としてｄ6−ジメチルスルホキシド／ｄ4−酢
酸中で、内部標準としてテトラメチルシラン(ＴＭＳ)を
用いて２００ＭＨｚで測定し、ＴＭＳに対してプロトン
に関するデルター値(ｐｐｍ)で表現し、シグナル型を記
載するために慣用の省略を用いる。
この中で他に記載のないかぎり： ａ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは他に記載のない
かぎり溶剤としてｄ6−ジメチルスルホキシド／ｄ4−酢
酸中で、内部標準としてテトラメチルシラン(ＴＭＳ)を
用いて２００ＭＨｚで測定し、ＴＭＳに対してプロトン
に関するデルター値(ｐｐｍ)で表現し、シグナル型を記
載するために慣用の省略を用いる。
【００６４】ｂ）クロマトグラフィーはＥ．メルク社
（Ｅ．Ｍｅｒｋ、ダルムシュタット、ドイツ在）から得
られるメルク・シリカゲル（種類９３８５；２３０〜４
００メッシュ）上で実施した。
（Ｅ．Ｍｅｒｋ、ダルムシュタット、ドイツ在）から得
られるメルク・シリカゲル（種類９３８５；２３０〜４
００メッシュ）上で実施した。
【００６５】ｃ）記載されている場合、湿潤試験紙によ
って判定する際に溶液をｐＨ値に用いる。
って判定する際に溶液をｐＨ値に用いる。
【００６６】ｄ）蒸発は回転蒸発器を用いる減圧下に実
施した。
施した。
【００６７】ｅ）融点は末補正である。
【００６８】例 １ １−［４−（２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチ
ルアミノ）エトキシ）フェニル］−３−メトキシプロパ
ン−２−オン 熱エタノール（２２ｍｌ）中の３−［２−（４−（３−
メトキシ−２−オキソプロピル）フェノキシ）エチル］
−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン（９００ｍ
ｇ）の溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液３．７ｍｌで処
理し、かつ反応混合物をアルゴン下に１時間還流撹拌し
た。この反応混合物を冷却し、水（１００ｍｌ）中に注
ぎ、かつ生成物をジクロロメタン（３×１００ｍｌ）中
に抽出した。このジクロロメタン抽出液を塩水（５０ｍ
ｌ）で洗浄し、乾燥し、かつ溶剤を減圧下に留去した。
粗生成物を溶離剤としてジクロロメタン中のメタノール
（傾瀉溶離：２．５〜３．５％メタノール）を用いるカ
ラムクロマトグラフィーにより精製した。好適なフラク
ションを合して、溶剤を減圧下に除去した。残留固体
（３５０ｍｇ）をエタノール（６ｍｌ）中にとかし、か
つ濃塩酸（０．０９ｍｌ）で処理すると、標題化合物の
白色結晶が塩酸塩として得られた（１４０ｍｇ）；融点
１４１〜１４３℃；微量分析：実測値 Ｃ，６３．３；
Ｈ，６．８；Ｎ３．８％；Ｃ20Ｈ26ＣｌＮＯ4の計算
値：Ｃ，６３．２；Ｈ，６．９；Ｎ，３．７％；ＮＭＲ
３．０９−３．５２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ 2ＮＨＣＨ 2），
３．３１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．６９（ｓ，２Ｈ
ＡｒＣＨ 2），４．１２（ｓ，２Ｈ，ＣＯＣＨ2Ｏ），
４．２７−４．３７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ 2ＯＡｒ），５．
００−５．０９（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯＨ），６．９２−
７．４２（ｍ，９Ｈ，芳香族 Ｈ）。
ルアミノ）エトキシ）フェニル］−３−メトキシプロパ
ン−２−オン 熱エタノール（２２ｍｌ）中の３−［２−（４−（３−
メトキシ−２−オキソプロピル）フェノキシ）エチル］
−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン（９００ｍ
ｇ）の溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液３．７ｍｌで処
理し、かつ反応混合物をアルゴン下に１時間還流撹拌し
た。この反応混合物を冷却し、水（１００ｍｌ）中に注
ぎ、かつ生成物をジクロロメタン（３×１００ｍｌ）中
に抽出した。このジクロロメタン抽出液を塩水（５０ｍ
ｌ）で洗浄し、乾燥し、かつ溶剤を減圧下に留去した。
粗生成物を溶離剤としてジクロロメタン中のメタノール
（傾瀉溶離：２．５〜３．５％メタノール）を用いるカ
ラムクロマトグラフィーにより精製した。好適なフラク
ションを合して、溶剤を減圧下に除去した。残留固体
（３５０ｍｇ）をエタノール（６ｍｌ）中にとかし、か
つ濃塩酸（０．０９ｍｌ）で処理すると、標題化合物の
白色結晶が塩酸塩として得られた（１４０ｍｇ）；融点
１４１〜１４３℃；微量分析：実測値 Ｃ，６３．３；
Ｈ，６．８；Ｎ３．８％；Ｃ20Ｈ26ＣｌＮＯ4の計算
値：Ｃ，６３．２；Ｈ，６．９；Ｎ，３．７％；ＮＭＲ
３．０９−３．５２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ 2ＮＨＣＨ 2），
３．３１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．６９（ｓ，２Ｈ
ＡｒＣＨ 2），４．１２（ｓ，２Ｈ，ＣＯＣＨ2Ｏ），
４．２７−４．３７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ 2ＯＡｒ），５．
００−５．０９（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯＨ），６．９２−
７．４２（ｍ，９Ｈ，芳香族 Ｈ）。
【００６９】出発物質は次のように製造された： ａ）無水ジクロロメタン（９００ｍｌ）中のＮ−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノエタノール（２２ｇ）、ジヒド
ロピラン（１９ｍｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸ピリ
ジニウム（３．４ｇ）の溶液を２２℃で１６時間放置し
た。エーテル（１５００ｍｌ）を加え、この溶液を水で
洗浄し（２×５００ｍｌ）、乾燥し、かつ溶剤を減圧下
に除去すると、２−（２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）エトキシ）テトラヒドロピラン（３３ｇ）が
褐色油状物質として得られる。
トキシカルボニルアミノエタノール（２２ｇ）、ジヒド
ロピラン（１９ｍｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸ピリ
ジニウム（３．４ｇ）の溶液を２２℃で１６時間放置し
た。エーテル（１５００ｍｌ）を加え、この溶液を水で
洗浄し（２×５００ｍｌ）、乾燥し、かつ溶剤を減圧下
に除去すると、２−（２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）エトキシ）テトラヒドロピラン（３３ｇ）が
褐色油状物質として得られる。
【００７０】ｂ）前記ａ）からの生成物（２５．５ｇ）
を無水ジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）中の水素化
ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁液４．１７ｇ；ヘキサ
ンで前洗浄）及びスチレンオキシド（１１．９ｍｌ）の
撹拌懸濁液にアルゴン雰囲気下に加えた。反応混合物を
３７〜４０℃で２時間撹拌し、次いで氷浴中で冷却し、
水（４０ｍｌ）を加えた。該混合物を水（２０００ｍ
ｌ）中に注ぎ、かつ生成物を酢酸エチル（７００ｍｌ、
５００ｍｌ、３００ｍｌ）中に抽出した。合した酢酸エ
チル抽出物を塩水（６００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、か
つ溶剤を減圧下に除去した。残分を溶離剤としてヘキサ
ン中の酢酸エチル（５０〜５５％酢酸エチルの斜瀉溶
液）を用いたクロマトグラフィーにかけた。好適なフラ
クションを合すると、無色油状物質として５−フェニル
−３−（２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
エチル）−オキサゾリジン−２−オン（７．８ｇ）が得
られた。
を無水ジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）中の水素化
ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁液４．１７ｇ；ヘキサ
ンで前洗浄）及びスチレンオキシド（１１．９ｍｌ）の
撹拌懸濁液にアルゴン雰囲気下に加えた。反応混合物を
３７〜４０℃で２時間撹拌し、次いで氷浴中で冷却し、
水（４０ｍｌ）を加えた。該混合物を水（２０００ｍ
ｌ）中に注ぎ、かつ生成物を酢酸エチル（７００ｍｌ、
５００ｍｌ、３００ｍｌ）中に抽出した。合した酢酸エ
チル抽出物を塩水（６００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、か
つ溶剤を減圧下に除去した。残分を溶離剤としてヘキサ
ン中の酢酸エチル（５０〜５５％酢酸エチルの斜瀉溶
液）を用いたクロマトグラフィーにかけた。好適なフラ
クションを合すると、無色油状物質として５−フェニル
−３−（２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
エチル）−オキサゾリジン−２−オン（７．８ｇ）が得
られた。
【００７１】ｃ）エタノール（２００ｍｌ）中の前記
ｂ）からの生成物（７．８ｇ）及びｐ−トルエンスルホ
ン酸ピリジニウム（０．６ｇ）の溶液を７０℃で２時間
撹拌した。エタノールを減圧下に除去し、かつ残分を水
（２５０ｍｌ）及び酢酸エチル（２５０ｍｌ）の間で分
割した。有機相を分離し、かつ水相を酢酸エチルで再抽
出した。酢酸エチル抽出物を水（１００ｍｌ）で洗浄
し、乾燥し、かつ溶剤を減圧下に除去した。残分を溶離
剤として酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーにかけ
た。好適なフラクションを合すると、５−フェニル−３
−（２−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン
（４．５ｇ）が得られた。融点４７〜４９℃（酢酸エチ
ル／シクロヘキサン）；微量分析：実測値 Ｃ，６３．
６；Ｈ，６．３；Ｎ，６．７％；Ｃ11Ｈ13ＮＯ3の計算
値：Ｃ，６３．８；Ｈ，６．３；Ｎ，６．８％。
ｂ）からの生成物（７．８ｇ）及びｐ−トルエンスルホ
ン酸ピリジニウム（０．６ｇ）の溶液を７０℃で２時間
撹拌した。エタノールを減圧下に除去し、かつ残分を水
（２５０ｍｌ）及び酢酸エチル（２５０ｍｌ）の間で分
割した。有機相を分離し、かつ水相を酢酸エチルで再抽
出した。酢酸エチル抽出物を水（１００ｍｌ）で洗浄
し、乾燥し、かつ溶剤を減圧下に除去した。残分を溶離
剤として酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーにかけ
た。好適なフラクションを合すると、５−フェニル−３
−（２−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン
（４．５ｇ）が得られた。融点４７〜４９℃（酢酸エチ
ル／シクロヘキサン）；微量分析：実測値 Ｃ，６３．
６；Ｈ，６．３；Ｎ，６．７％；Ｃ11Ｈ13ＮＯ3の計算
値：Ｃ，６３．８；Ｈ，６．３；Ｎ，６．８％。
【００７２】ｄ）ジエチルアゾジカルボキシレート
（１．１４ｍｌ）を無水テトラヒドロフラン（３８ｍ
ｌ）中の１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メトキ
シプロパン−２−オン（１．３ｇ）、５−フェニル−３
−（２−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン
（１．５ｇ）及びトリフェニルホスフィン（１．９ｇ）
の撹拌溶液に氷浴温度でアルゴン雰囲気下に滴加した。
反応混合物を２０℃で６４時間放置し、次いでこの溶剤
を減圧下に除去した。この残分をジクロルメタン中に溶
かし、かつこの溶液を１，２−ジカルブエトキシヒドラ
ジンで接種した。この溶液を氷浴温度で１時間放置し、
固体を集めて、濾液を溶離剤としてヘキサン中の酢酸エ
チル（斜瀉溶液：４５〜６０％酢酸エチル）を用いてカ
ラムクロマトグラフィーにかけた。好適なフラクション
を合して、３−［２−（４−（３−メトキシ−２−オキ
ソプロピル）フェノキシ）エチル］−５−フェニルオキ
サゾリジン−２−オン（１．１０ｇ）が油状物質として
得られた。
（１．１４ｍｌ）を無水テトラヒドロフラン（３８ｍ
ｌ）中の１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メトキ
シプロパン−２−オン（１．３ｇ）、５−フェニル−３
−（２−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン
（１．５ｇ）及びトリフェニルホスフィン（１．９ｇ）
の撹拌溶液に氷浴温度でアルゴン雰囲気下に滴加した。
反応混合物を２０℃で６４時間放置し、次いでこの溶剤
を減圧下に除去した。この残分をジクロルメタン中に溶
かし、かつこの溶液を１，２−ジカルブエトキシヒドラ
ジンで接種した。この溶液を氷浴温度で１時間放置し、
固体を集めて、濾液を溶離剤としてヘキサン中の酢酸エ
チル（斜瀉溶液：４５〜６０％酢酸エチル）を用いてカ
ラムクロマトグラフィーにかけた。好適なフラクション
を合して、３−［２−（４−（３−メトキシ−２−オキ
ソプロピル）フェノキシ）エチル］−５−フェニルオキ
サゾリジン−２−オン（１．１０ｇ）が油状物質として
得られた。
【００７３】１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メ
トキシプロパン−２−オンを次のように製造した：無水
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のメトキシアセトニ
トリル（３．１ｍｌ）の溶液を−１０℃に冷却したテト
ラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の４−ベンジルオキシ
ベンジルマグネシウムクロリド（ベンジルオキシベンジ
ルクロリド（１１．６ｇ）とマグネシウム（１．２ｇ）
とから製造）の撹拌溶液にアルゴン雰囲気下に滴加し
た。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。氷冷水
（７０ｍｌ）、次いで１２Ｎ硫酸（１４ｍｌ）を加え、
かつこの混合物を２０分間撹拌した。生成物をエーテル
（２×５０ｍｌ）中に抽出した。エーテル抽出物を炭酸
ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、水（５０ｍ
ｌ）で洗浄し、乾燥し、かつ溶剤を減圧下に除去した。
残分を溶離剤としてヘキサン中の２５％酢酸エチルを用
いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。好適な
フラクションを合して、蒸発させると１−（４−ベンジ
ルオキシフェニル）−３−メトキシプロパン−２−オン
（３．２ｇ）が得られる。融点４７〜４９℃（シクロヘ
キサン）；微量分析：実測値 Ｃ，７５．２；Ｈ，６．
６％；Ｃ17Ｈ18Ｏ3の計算値：Ｃ，７５．６；Ｈ，６．
７％。
トキシプロパン−２−オンを次のように製造した：無水
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のメトキシアセトニ
トリル（３．１ｍｌ）の溶液を−１０℃に冷却したテト
ラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の４−ベンジルオキシ
ベンジルマグネシウムクロリド（ベンジルオキシベンジ
ルクロリド（１１．６ｇ）とマグネシウム（１．２ｇ）
とから製造）の撹拌溶液にアルゴン雰囲気下に滴加し
た。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。氷冷水
（７０ｍｌ）、次いで１２Ｎ硫酸（１４ｍｌ）を加え、
かつこの混合物を２０分間撹拌した。生成物をエーテル
（２×５０ｍｌ）中に抽出した。エーテル抽出物を炭酸
ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、水（５０ｍ
ｌ）で洗浄し、乾燥し、かつ溶剤を減圧下に除去した。
残分を溶離剤としてヘキサン中の２５％酢酸エチルを用
いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。好適な
フラクションを合して、蒸発させると１−（４−ベンジ
ルオキシフェニル）−３−メトキシプロパン−２−オン
（３．２ｇ）が得られる。融点４７〜４９℃（シクロヘ
キサン）；微量分析：実測値 Ｃ，７５．２；Ｈ，６．
６％；Ｃ17Ｈ18Ｏ3の計算値：Ｃ，７５．６；Ｈ，６．
７％。
【００７４】シクロヘキセン（９０ｍｌ）及びテトラヒ
ドロフラン（９０ｍｌ）中の１−（４−ベンジルオキシ
フェニル）−３−メトキシプロパン−２−オン（２．８
ｇ）の溶液中の炭素上５％パラジウム（１．４ｇ）の撹
拌懸濁液をアルゴン雰囲気下に４８時間加熱還流させ
た。この反応混合物を冷却し、濾過した。この濾液を減
圧下に蒸発させ、溶離剤としてヘキサン中の３５％酢酸
エチルを用いてクロマトグラフィーにより精製した。好
適なフラクションを合し、かつ蒸発させると、無色油状
物質として１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メト
キシプロパン−２−オン（１．３ｇ）が得られた。
ドロフラン（９０ｍｌ）中の１−（４−ベンジルオキシ
フェニル）−３−メトキシプロパン−２−オン（２．８
ｇ）の溶液中の炭素上５％パラジウム（１．４ｇ）の撹
拌懸濁液をアルゴン雰囲気下に４８時間加熱還流させ
た。この反応混合物を冷却し、濾過した。この濾液を減
圧下に蒸発させ、溶離剤としてヘキサン中の３５％酢酸
エチルを用いてクロマトグラフィーにより精製した。好
適なフラクションを合し、かつ蒸発させると、無色油状
物質として１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メト
キシプロパン−２−オン（１．３ｇ）が得られた。
【００７５】例２〜５ 例１と同様にして製造した： １−［４−（２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチ
ルアミノ）エトキシ）フェニル］−３−ｎ−プロポキシ
プロパン−２−オン 塩酸塩，ｍ．ｐ．１５５〜１５７
℃；微量分析：実測値：Ｃ，６５．２；Ｈ，７．５；
Ｎ，３．４％；Ｃ22Ｈ30ＣｌＮＯ4の計算値：Ｃ，６
４．２；Ｈ，７．４；Ｎ，３．４％。ＮＭＲ：０．８９
（ｔ，３Ｈ，ＣＨ 3−ＣＨ2），１．５４（６重線，２
Ｈ，ＣＨ2−ＣＨ 2−ＣＨ3），３．３８（ｔ，２Ｈ，Ｏ
−ＣＨ 2−ＣＨ2），３．０６−３．４８（ｍ，４Ｈ，Ｃ
Ｈ 2−ＮＨ−ＣＨ 2），３．７（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｃ
Ｈ 2），４．１５（ｓ，２Ｈ，ＣＯ−ＣＨ2−Ｏ），４．
３１（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2−Ｏ），５．０２(ｄｄ，Ｈ，Ｃ
Ｈ−ＯＨ)，６．９２−７．４２（ｍ，９Ｈ，芳香族
Ｈ）； １−［４−（２−（２−ヒドロキシ−２−（３−クロル
フェニル）エチルアミノ）エトキシ）フェニル］−３−
メトキシプロパン−２−オン 塩酸塩，ｍ．ｐ．１１９
−１２０℃；微量分析：実測値：Ｃ，５８．１；Ｈ，
６．１；Ｎ，３．３％；Ｃ20Ｈ24ＣｌＮＯ4の計算値：
Ｃ，５８．０；Ｈ，６．１；Ｎ，３．４％。ＮＭＲ：
３．０３−３．４９（ｍ，４Ｈ，ＣＨ 2−ＮＨ−Ｃ
Ｈ 2），３．３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．６９（ｓ，２
Ｈ，Ａｒ−ＣＨ 2），４．１３（ｓ，２Ｈ，ＣＯ−ＣＨ2
−Ｏ），４．３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ 2−ＯＡｒ），５．０
１，（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ−ＯＨ），６．９−７．５６
（ｍ，８Ｈ，芳香族 Ｈ）； １−［４−（２−（２−ヒドロキシ−３−(３−クロル
フェニル)エチルアミノ）エトキシ）フェニル］−３−
ｎ−プロポキシプロパン−２−オン 塩酸塩，ｍ．ｐ．
１４９−１５１℃；微量分析：実測値：Ｃ，５９．９；
Ｈ，６．８；Ｎ，２．９％；Ｃ22Ｈ29ＣｌＮＯ4の計算
値：Ｃ，５９．７；Ｈ，６．６，Ｎ，３．２％。ＮＭ
Ｒ：０．８９(ｔ，３Ｈ，ＣＨ3)，１．５４（６重線，
２Ｈ，ＣＨ2−ＣＨ 2−ＣＨ3），３．３９（ｔ，２Ｈ，
Ｏ−ＣＨ 2−ＣＨ2），３．１０−３．４８（ｍ，４Ｈ，
ＣＨ 2−ＮＨ−ＣＨ 2），３．７(ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｃ
Ｈ 2)，４．１５（ｓ，２Ｈ，ＣＯ−ＣＨ2−Ｏ），４．
３（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2−Ｏ），５．０５（ｄｄ，１Ｈ，
ＣＨ−ＯＨ），６．９−７．５（ｍ，８Ｈ，芳香族
Ｈ）； １−［４−（２−（２−ヒドロキシ−２−（３−トリフ
ルオロメチルフェニル）エチルアミノ）エトキシ）−フ
ェニル］−３−メトキシプロパン−２−オン 塩酸塩，
ｍ．ｐ．１５３−１５５℃；微量分析：実測値：Ｃ，５
６．３；Ｈ，５．７；Ｎ，３．０％；Ｃ21Ｈ25ＣｌＦ3
ＮＯ4の計算値：Ｃ，５６．３，Ｈ，５．６；Ｎ，３．
１％；ＮＭＲ：３．３，（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．６
９，（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ 2），３．１０−３．４７
（ｍ，４Ｈ，ＣＨ 2−ＮＨ−ＣＨ 2），４．１３，（ｓ，
３Ｈ，ＣＯ−ＣＨ2−Ｏ），４．２５−４．３５（ｍ，
２Ｈ，ＣＨ 2−Ｏ−Ａｒ），５．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ
Ｈ−ＯＨ），６．９−７．８（ｍ，８Ｈ，芳香族
Ｈ）。
ルアミノ）エトキシ）フェニル］−３−ｎ−プロポキシ
プロパン−２−オン 塩酸塩，ｍ．ｐ．１５５〜１５７
℃；微量分析：実測値：Ｃ，６５．２；Ｈ，７．５；
Ｎ，３．４％；Ｃ22Ｈ30ＣｌＮＯ4の計算値：Ｃ，６
４．２；Ｈ，７．４；Ｎ，３．４％。ＮＭＲ：０．８９
（ｔ，３Ｈ，ＣＨ 3−ＣＨ2），１．５４（６重線，２
Ｈ，ＣＨ2−ＣＨ 2−ＣＨ3），３．３８（ｔ，２Ｈ，Ｏ
−ＣＨ 2−ＣＨ2），３．０６−３．４８（ｍ，４Ｈ，Ｃ
Ｈ 2−ＮＨ−ＣＨ 2），３．７（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｃ
Ｈ 2），４．１５（ｓ，２Ｈ，ＣＯ−ＣＨ2−Ｏ），４．
３１（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2−Ｏ），５．０２(ｄｄ，Ｈ，Ｃ
Ｈ−ＯＨ)，６．９２−７．４２（ｍ，９Ｈ，芳香族
Ｈ）； １−［４−（２−（２−ヒドロキシ−２−（３−クロル
フェニル）エチルアミノ）エトキシ）フェニル］−３−
メトキシプロパン−２−オン 塩酸塩，ｍ．ｐ．１１９
−１２０℃；微量分析：実測値：Ｃ，５８．１；Ｈ，
６．１；Ｎ，３．３％；Ｃ20Ｈ24ＣｌＮＯ4の計算値：
Ｃ，５８．０；Ｈ，６．１；Ｎ，３．４％。ＮＭＲ：
３．０３−３．４９（ｍ，４Ｈ，ＣＨ 2−ＮＨ−Ｃ
Ｈ 2），３．３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．６９（ｓ，２
Ｈ，Ａｒ−ＣＨ 2），４．１３（ｓ，２Ｈ，ＣＯ−ＣＨ2
−Ｏ），４．３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ 2−ＯＡｒ），５．０
１，（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ−ＯＨ），６．９−７．５６
（ｍ，８Ｈ，芳香族 Ｈ）； １−［４−（２−（２−ヒドロキシ−３−(３−クロル
フェニル)エチルアミノ）エトキシ）フェニル］−３−
ｎ−プロポキシプロパン−２−オン 塩酸塩，ｍ．ｐ．
１４９−１５１℃；微量分析：実測値：Ｃ，５９．９；
Ｈ，６．８；Ｎ，２．９％；Ｃ22Ｈ29ＣｌＮＯ4の計算
値：Ｃ，５９．７；Ｈ，６．６，Ｎ，３．２％。ＮＭ
Ｒ：０．８９(ｔ，３Ｈ，ＣＨ3)，１．５４（６重線，
２Ｈ，ＣＨ2−ＣＨ 2−ＣＨ3），３．３９（ｔ，２Ｈ，
Ｏ−ＣＨ 2−ＣＨ2），３．１０−３．４８（ｍ，４Ｈ，
ＣＨ 2−ＮＨ−ＣＨ 2），３．７(ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｃ
Ｈ 2)，４．１５（ｓ，２Ｈ，ＣＯ−ＣＨ2−Ｏ），４．
３（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2−Ｏ），５．０５（ｄｄ，１Ｈ，
ＣＨ−ＯＨ），６．９−７．５（ｍ，８Ｈ，芳香族
Ｈ）； １−［４−（２−（２−ヒドロキシ−２−（３−トリフ
ルオロメチルフェニル）エチルアミノ）エトキシ）−フ
ェニル］−３−メトキシプロパン−２−オン 塩酸塩，
ｍ．ｐ．１５３−１５５℃；微量分析：実測値：Ｃ，５
６．３；Ｈ，５．７；Ｎ，３．０％；Ｃ21Ｈ25ＣｌＦ3
ＮＯ4の計算値：Ｃ，５６．３，Ｈ，５．６；Ｎ，３．
１％；ＮＭＲ：３．３，（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．６
９，（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ 2），３．１０−３．４７
（ｍ，４Ｈ，ＣＨ 2−ＮＨ−ＣＨ 2），４．１３，（ｓ，
３Ｈ，ＣＯ−ＣＨ2−Ｏ），４．２５−４．３５（ｍ，
２Ｈ，ＣＨ 2−Ｏ−Ａｒ），５．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ
Ｈ−ＯＨ），６．９−７．８（ｍ，８Ｈ，芳香族
Ｈ）。
【００７６】例２〜５の出発材料の製造に有用な中間体
は例１に記載されたと同様にして得られた：５−（３−
クロロフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）エチル）オキサゾリジン−２−オン及び５−
（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（２−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル）−オキサ
ゾリジン−２−オンは例１（ｂ）と同様にして無色油状
物質として得られた。
は例１に記載されたと同様にして得られた：５−（３−
クロロフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）エチル）オキサゾリジン−２−オン及び５−
（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（２−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル）−オキサ
ゾリジン−２−オンは例１（ｂ）と同様にして無色油状
物質として得られた。
【００７７】５−（３−クロロフェニル）−３−（２−
ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン及び５−
（３−トリフルオロメチル）−３−（２−ヒドロキシエ
チル）オキサゾリジン−２−オンは例１（ｃ）と同様に
して得られたが、特に特徴付けしない。
ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン及び５−
（３−トリフルオロメチル）−３−（２−ヒドロキシエ
チル）オキサゾリジン−２−オンは例１（ｃ）と同様に
して得られたが、特に特徴付けしない。
【００７８】３−［２−（４−（３−ｎ−プロポキシ−
２−オキソプロピル）フェノキシ）エチル］−５−フェ
ニルオキサゾリジン−２−オン，ｍ．ｐ．５５−５７℃
（酢酸エチル／シクロヘキサン）；微量分析：実測値：
Ｃ，６９．４；Ｈ，６．９；Ｎ，３．５％；Ｃ23Ｈ27Ｎ
Ｏ5の計算値：Ｃ，６９．４；Ｈ，６．８５；Ｎ，３．
５％；３−［２−（４−（３−メトキシ−２−オキソプ
ロピル）フェノキシ）エチル］−５−（３−クロロフェ
ニル）−オキサゾリジン−２−オン(油状物質として)；
３−［２−（４−（３−ｎ−プロポキシ−２−オキソプ
ロピル）フェノキシ）エチル］−５−（３−クロロフェ
ニル）−オキサゾリジン−２−オン，ｍ．ｐ．６６−６
８℃(酢酸エチル／シクロヘキサン)；微量分析：実測
値：Ｃ，６４．４；Ｈ，６．０；Ｎ，３．２％；Ｃ23Ｈ
26ＣｌＮＯ5の計算値：Ｃ，６４．０；Ｈ，６．１；
Ｎ，３．２％；及び３−［２−（４−（３−メトキシ−
２−オキソプロピル）フェノキシ）エチル］−５−（３
−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾリジン−２
−オン（油状物質として）は例１（ｄ）と同様にして得
られた。
２−オキソプロピル）フェノキシ）エチル］−５−フェ
ニルオキサゾリジン−２−オン，ｍ．ｐ．５５−５７℃
（酢酸エチル／シクロヘキサン）；微量分析：実測値：
Ｃ，６９．４；Ｈ，６．９；Ｎ，３．５％；Ｃ23Ｈ27Ｎ
Ｏ5の計算値：Ｃ，６９．４；Ｈ，６．８５；Ｎ，３．
５％；３−［２−（４−（３−メトキシ−２−オキソプ
ロピル）フェノキシ）エチル］−５−（３−クロロフェ
ニル）−オキサゾリジン−２−オン(油状物質として)；
３−［２−（４−（３−ｎ−プロポキシ−２−オキソプ
ロピル）フェノキシ）エチル］−５−（３−クロロフェ
ニル）−オキサゾリジン−２−オン，ｍ．ｐ．６６−６
８℃(酢酸エチル／シクロヘキサン)；微量分析：実測
値：Ｃ，６４．４；Ｈ，６．０；Ｎ，３．２％；Ｃ23Ｈ
26ＣｌＮＯ5の計算値：Ｃ，６４．０；Ｈ，６．１；
Ｎ，３．２％；及び３−［２−（４−（３−メトキシ−
２−オキソプロピル）フェノキシ）エチル］−５−（３
−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾリジン−２
−オン（油状物質として）は例１（ｄ）と同様にして得
られた。
【００７９】１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ｎ
−プロポキシプロパン−２−オン，ｍ．ｐ．４７−４９
℃（シクロヘキサン）；微量分析：実測値：Ｃ，６８．
８；Ｈ，７．８％；Ｃ12Ｈ16Ｏ3の計算値：Ｃ，６９．
２；Ｈ，７．７％が１−（４−ヒドロキシフェニル）−
３−メトキシプロパン−２−オンに関して前記したと同
様に製造された。
−プロポキシプロパン−２−オン，ｍ．ｐ．４７−４９
℃（シクロヘキサン）；微量分析：実測値：Ｃ，６８．
８；Ｈ，７．８％；Ｃ12Ｈ16Ｏ3の計算値：Ｃ，６９．
２；Ｈ，７．７％が１−（４−ヒドロキシフェニル）−
３−メトキシプロパン−２−オンに関して前記したと同
様に製造された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 213/02 213/08 (72)発明者 ラルフ ハウ イギリス国 チェシャー マクレスフィー ルド オールダリー パーク （番地な し) (72)発明者 デイヴィド ジェイムズ レカウント イギリス国 チェシャー マクレスフィー ルド オールダリー パーク （番地な し) (72)発明者 バルビール シン ラオ イギリス国 チェシャー マクレスフィー ルド オールダリー パーク （番地な し) (54)【発明の名称】 ２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ化合物、その製法及び製造における中間体、及び該 化合物を含有するβ３−アドレノセプターにより仲介される疾患用医薬組成物及び肥満又は成人 型糖尿病用医薬組成物
Claims (8)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ1は酸素原子によって中断されていてよいＣ1
〜Ｃ8−アルキル基を表わし；Ｒ2は水素、弗素、臭素、
塩素、メチル又はトリフルオロメチル基を表わし；Ｒ3
は水素又は弗素を表わす］の化合物又は生体内で加水分
解可能なそのエステル又は薬学的に認容性の塩。 - 【請求項２】 請求項１による化合物を製造するため
に、式ＩＩ又は式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物と反
応させ： 【化２】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は請求項１に記載したものを
表わし、Ｌは置換可能基を表わす］、かつ任意の官能基
を保護してもよく、かつその後必要であれば： （i）任意の保護基を除去し、（ii）薬学的に認容性の
塩又は生体内で加水分解可能なエステルを形成すること
を特徴とする請求項１記載の化合物の製法。 - 【請求項３】 請求項１による化合物を製造するため
に、式（Ｖ）： 【化３】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は請求項１に記載のものを表
わす］の化合物を加水分解し、かつ任意の官能基を保護
してもよく、かつその後必要であれば： （i）任意の保護基を除去し、（ii)薬学的に認容性の塩
又は生体内で加水分解可能なエステルを形成することを
特徴とする請求項１記載の化合物の製法。 - 【請求項４】 請求項１による化合物を製造するため
に、式ＶＩの化合物と式ＶＩＩの化合物とを反応させ： 【化４】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は請求項１に記載されたもの
を表わし、Ｌ′は脱離基を表わす］、かつ任意の官能基
を保護してもよく、かつその後必要であれば： （i）任意の保護基を除去し、（ii）薬学的に認容性の
塩又は生体内で加水分解可能なエステルを形成すること
を特徴とする請求項１記載の化合物の製法。 - 【請求項５】 請求項１による化合物を製造するため
に、式ＶＩＩＩ： 【化５】 ［式中、Ｒ4は基−ＣＯＲ1の保護された誘導体を表わ
し、Ｒ2及びＲ3は請求項１記載のものを表わす］の化合
物を脱保護し、かつ任意の官能基を保護してもよく、か
つその後必要であれば： （i）任意の保護基を除去し、（ii）薬学的に認容性の
塩又は生体内で加水分解可能なエステルを形成すること
を特徴とする請求項１記載の化合物の製法。 - 【請求項６】 請求項２から５に記載された一般式Ｉ
Ｖ、Ｖ、ＶＩＩ又はＶＩＩＩの化合物。 - 【請求項７】 請求項１記載の化合物を含有するβ3−
アドレノセプターにより仲介される疾患用医薬組成物。 - 【請求項８】 請求項１記載の化合物を含有する肥満ま
たは成人型糖尿病用医薬組成物。
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|---|---|---|---|
| GB9207964.9 | 1992-04-10 | ||
| GB929207964A GB9207964D0 (en) | 1992-04-10 | 1992-04-10 | Chemical compounds |
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|---|---|
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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| JP (1) | JPH0625119A (ja) |
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| US5541197A (en) * | 1994-04-26 | 1996-07-30 | Merck & Co., Inc. | Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity |
| US5561142A (en) * | 1994-04-26 | 1996-10-01 | Merck & Co., Inc. | Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity |
| WO1995033724A1 (en) * | 1994-06-09 | 1995-12-14 | Glaxo Group Limited | Phenethanolamine derivatives and their use as atypical beta-adrenoceptor agonists |
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| EP0827746B1 (en) | 1996-09-05 | 2002-04-03 | Eli Lilly And Company | Carbazole analogues as selective beta3 adrenergic agonists |
| US5808080A (en) | 1996-09-05 | 1998-09-15 | Eli Lilly And Company | Selective β3 adrenergic agonists |
| CO5011072A1 (es) * | 1997-12-05 | 2001-02-28 | Lilly Co Eli | Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores |
| CA2398199A1 (en) * | 2000-01-28 | 2001-08-02 | Asahi Kasei Kabushiki Kaisha | Novel therapeutic agents that use a .beta.3 agonist |
| US7709677B2 (en) | 2001-01-31 | 2010-05-04 | Glaxosmithkline Llc | Process of preparing arylethanoldiamines |
| GB0102407D0 (en) | 2001-01-31 | 2001-03-14 | Glaxo Group Ltd | Process |
| GB0102408D0 (en) * | 2001-01-31 | 2001-03-14 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US7034053B2 (en) | 2001-01-31 | 2006-04-25 | Smithkline Beecham Corporation | Phenethanolamine derivatives, compositions, and their use as agonists at atypical beta-adrenoreceptors |
| WO2006132196A1 (ja) * | 2005-06-08 | 2006-12-14 | Asahi Kasei Pharma Corporation | β３作動薬を含有する新規な医薬 |
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|---|---|---|---|---|
| DE3061205D1 (en) * | 1979-06-16 | 1983-01-05 | Beecham Group Plc | Secondary amines, their preparation and use in pharmaceutical compositions |
| EP0040000B1 (en) * | 1980-05-08 | 1983-10-12 | Beecham Group Plc | Arylethanolamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions |
| EP0070133B1 (en) * | 1981-07-11 | 1986-05-14 | Beecham Group Plc | Secondary phenylethanol amines, processes for their preparation and their pharmaceutical application |
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| GB9111425D0 (en) * | 1991-05-28 | 1991-07-17 | Ici Plc | Chemical compounds |
| GB9111426D0 (en) * | 1991-05-28 | 1991-07-17 | Ici Plc | Chemical compounds |
-
1992
- 1992-04-10 GB GB929207964A patent/GB9207964D0/en active Pending
-
1993
- 1993-04-02 EP EP93302617A patent/EP0565317A1/en not_active Withdrawn
- 1993-04-07 CA CA002093604A patent/CA2093604A1/en not_active Abandoned
- 1993-04-08 JP JP5081831A patent/JPH0625119A/ja active Pending
Also Published As
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|---|---|
| GB9207964D0 (en) | 1992-05-27 |
| EP0565317A1 (en) | 1993-10-13 |
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