PT95785A

PT95785A - Processo para a preparacao de derivados de 2-hidroxi-3-penoxi-propilamino

Info

Publication number: PT95785A
Application number: PT95785A
Authority: PT
Inventors: James Lecount
Original assignee: Ici Plc
Priority date: 1989-11-06
Filing date: 1990-11-05
Publication date: 1991-09-13
Also published as: JPH03193747A; CA2029282A1; ATE100077T1; EP0427480B1; ES2062407T3; IE903751A1; DE69005984T2; DE69005984D1; EP0427480A1; US5187190A; GB8925032D0

Description

Descrição referente à patente de invenção de IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES PLC, britânica, industrjL al e comercial, com sede em Imperial Chemical House, Millbank, London SW1P 3JF, Inglaterra, (inventor: James Lecount, residente na Inglaterra), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE 2-HIDROXI-3-FENOXI-PROPILAMINO".

DESCRIÇÃO A presente invenção refere-se a compostos 2-hidroxi-3-fenoxi-propil-amino e, em particular, a esses i compostos que contêm um grupo alcanoil-metoxi. Esta invenção re ji fere-se, ainda, a processos e intermediários para a sua prepara ção, â sua utilização em métodos de terapia e a composições far macêuticas que os contêm. A administração dos compostos desta invenção a animais de sangue quente proporciona um efeito termo génico, isto é, a termogénese é estimulada e a administração dos compostos é de utilização, por exemplo, no tratamento de obesidade e de estados relacionados tais como a obesidade de diabetes que começam na idade madura.

De acordo com a presente invenção pro-porciona-se um composto de fórmula (I): 1 N.

1 . , 2 em que R representa hidrogénio ou fluor e R representa hidrogénio ou alquilo (C^-Cg), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 2 0 substitumte -OCI^COR nos compostos de fórmula (I) está, em geral, situado na posição meta ou para do anel fenilo relativamente ao substituinte fenoxi-propil-ami- no-etoxi. Os substituintes estão, de preferência, numa relação

para. De preferencia R representa hidrogénio, R representa hjL drogênio ou alquilo (C^-Cg), por exemplo, metilo, etilo, isopro pilo, n-propilo, n-butilo, isobutilo, n-pentilo e n-hexilo. De - . 2 preferencia R representa alquilo (C1~C4), por exemplo, metilo, etilo ou n-propilo. Em particular R2 representa metilo ou etilo.

Os compostos de fórmula (I) são alcalinos e podem isolar-se e utilizar-se na forma de base livre ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

Os exemplos particulares de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem, por exemplo, sais com ácidos inorgâ nicos tais como sais de halogenetos (especialmente cloridratos ou bromidratos), sulfatos e fosfatos, e sais com ácidos orgânicos tais como succinatos, citratos, lactatos, tartaratos, oxala tos e sais derivados de polímeros solúveis em água, ácidos. É de notar que os compostos de fórmula (I) contêm um ou vários átomos de carbono assimétricos e podem existir como enantiõme-ros ópticamente activos ou como racematos ópticamente inactivos. A presente invenção engloba qualquer enatiómero, racemato e/ou (quando estão presentes dois ou mais átomos de carbono assimétricos) diastero-isómeros, que, quando administrados numa quantidade terapêutica proporcionam um efeito termogénico nos animais de sangue quente, sendo bem conhecido na especialidade quí mica como preparar enantiómeros individuais, por exemplo, por resolução do racemato ou por síntese estereo-específica, e como determinar as propriedades termogénicas, por exemplo, utilizando os ensaios padrão descrito adiante. É preferível que os compostos da presente invenção sejam proporcionados na configura- 2

I ção absoluta (S), no grupo -CH(OH)-, (sob as regras Cahn-Preloç[ -Ingold) que corresponde, em geral, à forma levógira õpticamen-te activa (-) , nesta classe de compostos.

Os compostos particulares da presente invenção incluem: 1-[4-(2-(2-hidroxi-3-fenoxi-propil-amino)etoxi)fenoxi]propan-2--ona; 1-[4-(2-(2-hidroxi-3-fenoxi-propil-amino)etoxi)fenoxi]butan-2--ona; (S)-1-[4-(2-(2-hidroxi-3-fenoxi-propil-amino)etoxi)fenoxi]pro-pan-2-ona e (S)“1-[4-(2-(2-hidroxi-3-fenoxi-propil-amino)etoxi)fenoxi]butan | -2-ona.

Para utilizar um composto da presente invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para tratamento terapêutico de animais de sangue quente incluindo o homem, em particular, para o tratamento da obesidade, são normalmente formulados de acordo com práticas farmacêuticas padrão, como uma composição farmacêutica.

Assim, num outro aspecto da presente in venção proporciona-se uma composição farmacêutica que inclui um composto da fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo farmaceuticamente aceitável.

As composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas de forma padrão, por exemplo, por administração oral ou parentérica. Para esta finalidade podem ser formulados, por meios conhecidos na especialidade, na forma de, por exemplo, pastilhas, cápsulas, pílulas, pós, soluções ou suspensões aquosas oleosas, emulsões, e suspensões ou soluções aquosas ou oleosas injectãveis estéreis.

Em geral são preferidas as composições para administração oral.

Podem obter-se as composições utilizando excipientes padrão e procedimentos bem conhecidos na especia lidade. Uma forma de dose unitária tal como uma pastilha ou cã£ sula contém normalmente, por exemplo, de 0,1-250 mg de ingredi-[ ente activo. As composições podem também conter outros ingredi-* entes activos conhecidos para utilização no tratamento de obesi 3 77'?ζ··ν -'1 /;

dade e estado relacionados, por exemplo, supressores de apetite, vitaminas e agentes hipoglicaemicos.

Num aspecto da presente invenção, um composto da fórmula (I) pode formular-se para administração oral numa composição de libertação controlada (ou retardada), por exemplo, uma formulação de pastilha de matriz constituída por um agente de enchimento polimérico insolúvel ou capaz de se dilatar, ou uma formulação esferóide revestida.

Quando se utilizam para produzir efeitos termogénicos em animais de sangue quente incluindo o homem, os compostos de fórmula (I), ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis quando apropriados, são administrados, de tal forma, I que uma dose compreendida entre 0,002-20 mg/kg e, de preferência, compreendida entre 0,02-10 mg/kg, é administrada diãriamen te, dada numa dose única ou em doses divididas, conforme a necessidade. Contudo, é de notar pelos especialistas que a dosagem varia, necessariamente, de acordo com a gravidade do estado i I sob tratamento e com a idade e sexo do paciente e de acordo com os princípios médicos conhecidos.

Em adição, os compostos da presente invenção baixam os níveis de trigliciridos e os níveis de coleste rol e aumentam os níveis de lipoproteina de elevada densidade, e são por isso utilizados no combate a estados médicos em que tal abaixamento (e elevação) pode ser benéfico. Assim, podem utilizar-se no tratamento de hipertrigliceridémia, hipercoleste rolémia e estados de baixos níveis de HDL (lipoproteina de elevada densidade), em adição ao tratamento de doenças aterosclerõ ticas, tais como, doenças das coronárias, cerebro-vasculares e de artérias periféricas e estados relacionados.

De acordo com outro aspecto da presente invenção, proporciona-se um método de abaixamento dos níveis de triglicérido e/ou colesterol e/ou elevação dos níveis de lipo-proteína de elevada densidade, o qual consiste na administração, a um animal de acordo com a sua necessidade, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Num outro aspecto da presente . invenção proporciona-se um método de tratamento da aterosclero-se que consiste na administração, a um animal que necessite, de 4

uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. As composições são formuladas e administradas de uma forma geral semelhante â atrás descrita para a produção de um efeito termogénico. Podem conter também outros ingredientes activos conhecidos para utili zação no tratamento de aterosclerose e estados relacionados, por exemplo, fibratos, tais como, clofibrato, bezafibrato e gemfi-brozil; inibidores da bio-síntese de colesterol, tais como, ini [ bidores de HMG-CoA reductase, por exemplo, lovastatina simvasta tina e pravastatina; inibidores da absorção de colesterol, por exemplo, beta-sitoste rol e inibidores de (acil- CoA:colesterol acil-transferase), por !j exemplo, melinamida; resinas permutadoras aniõnicas, por exemplo, colestiramina, colestipol ou um derivado de di-alquil-ami-no-alquilo de um dextrano reticulado; álcool nicotinilico, ãci-! do nicotínico ou o seu sal; vitamina E; e tiromimetieos;

Num outro aspecto da presente invenção proporciona-se um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, processo que inclui: a) reacção de um composto de fórmula (IX) ou (III) com um composto de fórmula (IV): 1

R 1

(II) (III)

5 (IV)

1 2 em que R e R sao como antenormente definidos e L representa um grupo deslocãvel; ou b) hidrólise de um composto de fórmula (V): &

OCH2CH

och2cor (V) 1 2 em que R e R sao como antenormente definidos; ou c) reacção de um composto de fórmula (VI) com um composto de fórmula (VII):

rC V J—OCH2CH(OH)CH2NH2 (VI) L'CH2CH2o “^3 (VII)

OCH2COR 1 2 em que R e R sao como anteriormente definidos e L' representa um grupo removível; ou d) reacção de um composto de fórmula (VIII) com um composto de fórmula (IX):

, OH / \ •0CH2CH(0H)CH2NHCH2CH20 r\. (VIII) (IX)

XCH2COR 1 2 em que R e R são como anteriormente definidos e X representa um grupo removível ou um grupo hidroxi; ou e) desprotecção de um composto de fórmula (X): 6 1

R

och2ch(oh)ch2nhch2ch2o

och2r' 3 (X) 3 . · 2 em que R representa um derivado protegido do grupo -COR e 1 o . . R e R sao como anteriormente definidos; ou 2 f) para a preparação de um composto de fórmula (I) em que R representa hidrogénio, oxidação de um composto de fórmula (XA) ou redução de um composto de fórmula (XB):

R 1

OCH2CH(OH)CH2NHCH2CH20

OCH2COOH (XB) 1 - - . em que R e como anteriormente definido; e, se necessário formação depois de um sal farmaceuticamente aceitável. A reacção entre um composto de fórmula (II) ou (III) e um composto de fórmula (IV) pode efectuar-se num solvente adequado, por exemplo, um álcool, tal como, etanol ou propan-2-01, a uma temperatura compreendida, por exemplo, en tre 10QC e 110QC e, mais convenientemente, a uma temperatura próxima do ponto de ebulição da mistura de reacção. No composto de fórmula (III), L pode, por exemplo, ser halogéneo, tal como, cloro ou bromo ou sulfoniloxi tal como tolueno-sulfoniloxi ou metano-sulfoniloxi.

Os compostos de fórmula (IV) preparam--se de qualquer forma conveniente conhecida dos especialistas. Por exemplo, podem preparar-se, convenientemente, por reacção do composto (XI) com um composto de fórmula (XII): (XI)

NH2CH2CH2OH 7

HO

OCH2COR 2

(XII)

Esta reacção pode efectuar-se, por exemplo, utilizando a reacção de Mitsunobu, com azo-di-carboxilato de di-etilo e tri-fenil-fosfina. A função amino é, desejávelmen te, protegida durante esta reacção e, subsequentemente, desprotegida de uma forma convencional. Os exemplos de um grupo de protecção adequado para a função amino incluem os grupos ftaloí, lo e t-butoxi-carbonilo.

Os compostos de fórmula (V) podem hidro lisar-se num composto de fórmula (I), sob condições conhecidas na especialidade de beta-bloqueadores; por exemplo, por intermé dio de hidrólise alcalina, num solvente adequado. Os compostos de fórmula (V) são novos e formam outro aspecto desta invenção.

Os compostos de fórmula (V) podem prepa rar-se por reacção de um composto de fórmula (XII) com um composto de fórmula (XIII): 1

(XIII)

OH. Esta reacção pode efectuar-se, de uma forma convencional, por exemplo, por um método análogo ao da reacção dos compostos das fórmulas (XI) e (XII). Numa alternativa, os compostos de fórmula (V) podem preparar-se por reacção de um composto de fõr mula (XIII) em que Y representa hidrogénio com um composto de fórmula (VII) como anteriormente descrito. Numa outra alternatjÍ va, os compostos de fórmula (V) podem preparar-se por reacção de um composto de fórmula (II) com um composto de fórmula (XIV):

8 (XIV) ra ^|'rTÍjBKTO'.aÍÍ-A'35g»g1aaaÍBaBm ^csra»n i*; > 2 - 4 em que R e como anteriormente definido e R 0- representa um 4 grupo removível, por exemplo, R 0- representa alcoxi(C^-C^). Ainda numa outra alternativa, os compostos de fórmula (V) podem preparar-se por reacção de um composto de fórmula (XIII) em que Y representa -CH2CH2Hal (por exemplo, Hal representa bromo) com um composto de fórmula (XII), tipicamente, na presença de uma base, por exemplo, carbonato de potássio. 0 composto de fórmula (XIII) em que Y | representa -CH2CH2OH pode preparar-se, por exemplo, por reacção de um composto de fórmula (II) com um derivado N-alcoxi-carboni^ lo de um composto de fórmula (XI), por exemplo, t-butoxi-carbo-nil-amino-etanol que está, de preferência, na forma protegida, por exemplo, como o éter tetra-hidropiranílico, com desprotec-ção subsequente. Os compostos de fórmula (XIII) em que Y representa hidrogénio ou representa -CH2CH2Hal podem obter-se de uma forma convencional. Os compostos de fórmulas (VII) e (XIV) po-

I dem obter-se por alquilaçao dos compostos de formula (XII) de uma forma convencional. A reacção entre os compostos de fórmula i J (VI) e (VII) efectua-se, convenientemente, sob condições análogas â reacção entre os compostos das fórmulas (III) e (IV). L' pode possuir uma significação semelhante à anteriormente descri ta para L.

Nos compostos de fórmula (IX) X representa um grupo removível, por exemplo, cloro, iodo, bromo, meta no-sulfoniloxi ou p-tolueno-sulfoniloxi. A reacção dos compostos das fórmulas (VIII) e (IX) efectua-se, convenientemente, na presença de uma base externa, por exemplo, numa base inorgânica tal como um carbonato ou acetato de metal alcalino (por exemplo carbonato de potássio ou acetato de sódio), ou um hidreto de me tal alcalino (por exemplo, hidreto de sódio), e a uma temperatu ra compreendida, por exemplo, entre 10õ e 120QC. Pode utilizar--se, convenientemente, um solvente ou diluente adequado, por exemplo, acetona, metil-etil-cetona, propan-2-01, 1,2-di-metoxjL -metano ou éter t-butil-metílico. Para minimizar as reacções se cundãrias, o processo pode, também, efectuar-se por pré-reacção [ do fenol de fórmula (VIII) com uma base adequada, por exemplo, * hidreto de sódio ou terc-butõxido de potássio, para formar o sal 9 correspondente que, depois, se adiciona ao agente de alquilação - 2 de formula XCH2COR . Numa alternativa, nos compostos de fórmula (IX), X representa um grupo hidroxi. Estes compostos podem reagir com compostos da fórmula (VIII) utilizando as condições da reacção de Mitsunobu. Opcionalmente o radical propanol-amina po de ser protegida durante a reacção de Mitsunobu, por intermédio de um amino-hemi-acetal, sendo tal protecção fácilmente removida depois.

Os compostos de fórmula (VIII) podem ob ter-se por procedimentos convencionais da química orgânica. Assim, por exemplo, podem obter-se por reacção de um fenol de fórmula (XV):

com um epóxido de fórmula (II), num solvente adequado, por exemplo, um álcool, tal como, etanol ou propan-2-01, a uma temperatura compreendida entre, por exemplo, 10Q e 110QC e, convenientemente, a uma temperatura próxima do ponto de ebulição da mistura de reacção. Os epóxidos da fórmula (II) são conhecidos per se mas podem ser feitos por reacção de fenol ou O-fluoro-fenol com epicloro-hidrina ou epibromo-hidrina, na presença de uma ba se adequada, tal como, um hidróxido de metal alcalino, piperidi na, morfolino ou N-metil-morfolina, num solvente ou diluente adequado, tal como, metanol, etanol ou propan-2-01, conveniente mente, a uma temperatura próxima do ponto de ebulição da mistura de reacção. Em geral, é preferível fazer reagir o epóxido da fórmula (II) com um derivado fenol protegido da fórmula (XVI):

OH qnhch2ch2o // (XVI) em que Q representa um grupo de protecção adequado, tal como ] benzilo. Neste caso, a seguir à reacção dos compostos de fõrmu * la (II) e (III) , remove-se o grupo de protecção, por exemplo, 10

no caso de benzilo, por hidrogenõlise, por exemplo, utilizando hidrogenação a uma pressão compreendida entre, por exemplo, 1 e 30 bar, na presença de um catalisador de paládio em carvão num diluente ou solvente inerte, por exemplo, um alcanol(C^-C^) (tal como metanol, etanol ou álcool t-butílico) ou um ácido alcanói-co (C1~C4) (tal como ácido acético) e a uma temperatura compreendida entre por exemplo, 20-80QC.

Os compostos de fórmula (X) podem prepa rar-se por métodos análogos aos descritos aqui para a preparação - 3 dos compostos de formula (I). R representa um derivado protegi-2 3 do do grupo -COR , por exemplo, R pode ser um acetal tal como di-metoxi-metilo, di-etoxi-metilo, 1,3-dioxolan-2-ilo, 2-metil- -1,3-dioxolan-2-ilo ou 2-etil-l,3-dioxolan-2-ilo. Tais grupos , . 2 podem facilmente ser convertidos num grupo -COR por hidrólise ácida, por exemplo, com ácido mineral concentrado a uma tempera tura elevada. Os compostos da fórmula (X) são novos e formam ou tro aspecto desta invenção.

Os compostos das fórmulas (XA) e (XB) são conhecidos de, e preparados pelos métodos de, PE.-A-210849.

Podem ser oxidados ou reduzidos, respectivamente, de uma forma convencional. Os agentes de oxidação adequados incluem, por exem pio, si(tri-fenil)-fosfina, di-cloreto de ruténio, cloro-cromato de quinõlio e ZrO(OCOCHg)2/ na presença de perãcido. Os agentes redutores adequados incluem, por exemplo, texilborano, ou lltio/ /metilamina, seguidos de um tratamento com cloreto de amónio aquoso. Numa alternativa, um éster de rim composto da fórmula (XB) pode reagir com hidreto de di-isobutil-alumínio para formar um aldeído.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis po dem preparar-se por reacção do composto de fórmula (I) com o ácido apropriado, de uma forma convencional. Alternativamente, quando é necessário um sal de halogeneto de hidrogénio, podem obter-se, convenientemente, por hidrogenação da base livre com uma quantidade estequiométrica do halogeneto de benzilo correspondente .

Os métodos de ensaio, dados e exemplos . seguintes servem para ilustrar a presente invenção. ^ Podem demonstrar-se os feitos termogé- 11

nicos dos compostos de fórmula (I) utilizando um ou mais dos se guintes ensaios padrão: (a) Adaptaram-se ratos ao frio a 4ec durante 4 dias para aumen tar a sua capacidade para a termogénese. Transferiram-se depois para um ambiente aquecido de 23QC durante 2 dias.

No dia seguinte, administrou-se um composto de ensaio, por via subcutânea ou oral. Sacrificaram-se os animais 1 hora mais tarde e removeu-se um pedaço de tecido adiposo castanho, inter-escapular (BAT). Prepararam-se as nitocondrias BAT por centrifugação diferencial e determinou-se a ligação GDP (Holloway et al., International Journal of Obesity, 1984, 8^, 295) como uma medida de activação termogénica. Ca da ensaio inclui um controlo que é doseado com o veículo de solução/suspensão apenas e um controlo positivo que ê administrado com isoprenalina (como o seu sulfato) a lmgkg . Os compostos de ensaio foram administrados de for ma rotineira a 0,1, 0,3, 1,0, 3,0 e 10 mgkg e os resulta dos são expressos em termos de efeito na ligação GDP produ zido pela isoprenalina. A partir destes resultados, calculou-se uma dose (EDj.q) necessária para produzir 50% do efei to de isoprenalina, por análise de regressão linear. Consi deraram-se compostos activos, neste ensaio, se originavam uma elevação significativa na ligação GDP, quando comparados com os controlos. (b) Adaptaram-se ratazanas a um ambiente termo-neutro (29QC) durante 2 semanas para diminuir a sua capacidade para a termo-génese sem calafrio mediada por BAT. Durante os 3 dias finais treinaram-se os animais para utilizarem um apa relho para medir o ritmo cardíaco não-evasivo por intermédio de eléctrodos de almofadas nos pês ligados a um inter-grador ECG proporcionando uma leitura contínua do ritmo cardíaco. Administrou-se um composto de ensaio, por via subcutânea ou oral, a uma dose ED^-q determinada no ensaio (a), e determinou-se o ritmo cardíaco 15 a 30 minutos depois da administração. Repetiu-se, depois, o procedimento em ensaios subsequentes utilizando múltiplos crescentes da EDçq determinada no ensaio (a) até o ritmo cardíaco (HR) - 1 2 -

atingir ou exceder 500 pulsações por minuto, permitindo calcular a dose necessária para produzir o ritmo cardíaco de 500 pulsações por minuto (dose Dggg)· A proporção entre Dggg e ED^q no ensai° (a) pode ser definida como o índice de selectividade (SI) e proporciona uma medida da selectividade do composto para BAT, em posição ao sistema cardiovascular. Considera-se que os compostos possuem selectividade significativa quando pos suem um SI de >1. Os compostos não selectivos possuem um SI de 41 (por exemplo isoprenalina = 0,06). (c) Adaptaram-se ratazanas ao frio a 4QC durante 4 dias para aumentar a sua capacidade para a termogénese. Transferiram -se, depois, para um ambiente aquecido a 23QC durante 2 dias. No dia seguinte, determinou-se a taxa metabólica basal dos animais, utilizando um aparelho de consumo de oxigénio em circuito fechado do tipo descrito por Arundel et al., 1984, J. Appl. Physiol. Respirat. Environ. Exercise Physiol., 1984, _57 (5) 1591-1593. Administrou-se depois, às ratazanas (por via oral ou subcutânea) o composto de en . . -1 saio a aproximadamente 1 mgkg , como uma solução ou suspensão em cloreto de sódio aquoso a 0,45% p/v, Polisorbato 80 0,25% p/v. Determinou-se, depois, a taxa metabólica durante, pelo menos, 1 hora depois da administração. Conside raram-se activos os compostos que, neste ensaio, originavam um aumento significativo na taxa metabólica em comparação com os animais de controlo (ensaio de t de Student: p<0,5) aos quais se administrou apenas veículo em solução ou suspensão.

Nos ensaios anteriores, os compostos de fórmula (I) produzem, em geral, efeitos da ordem seguin te, sem produzirem toxicidade nítida:

Ensaio (a): ED5Q subcutânea ou oral, para ligação GDP em mitocondria BAT, de 0,01-10 mgkg~^;

Ensaio (b) : apresenta um SI de >50; e “1 0 75

Ensaio (c) : apresenta 2 ml de C>2 min Kg ' . a lmgkg p.o, A título de ilustração, o composto dejs crito no Exemplo 1, produziu os efeitos seguintes nos ensaios anteriores: 13

- -1 (a) ED^q sub-cutanea (oral) 0,55mgkg ; (b) SI 100 (oral); (c) 6,25 ml de O2 min ''"Kg a img^g p.0.

Esta invenção é ilustrada, em seguida, pelo exemplo seguinte, em que, excepto se estabelecido de outro modo: a) se determinou o espectro de ressonância magnética nuclear (RMN) a 200MHz em dg-sulfóxido de di-metilo/d4-ãcião acético, como solvente, excepto se estabelecido de outro mo do, utilizando tetra-metil-silano (TMS) como um padrão interno e expressaram-se em valores delta (partes por milhão) para protões relativos a TMS, utilizando abreviaturas convencionais para descrever os tipos de sinais. b) se efectuou a cromatografia em Kieselgel (Art 9385; 230--400 Mesh) obtido de E. Merck, Darmstadt, República Fede ral Alemã. c) se efectuaram as evaporações sob pressão reduzida utilizando um evaporador rotativo. d) os pontos de fusão são incorrectos. EXEMPLO 1 1- [4-(2-(2-hidroxi-3-fenoxi-propil-amino)etoxi)fenoxi]propan-2--ona

Agitou-se 1-[2-(4-(2-metil-l,3-dioxolan -2-il-metoxi)fenoxi)etil-amino]-3-fenoxi-propan-2-01 (0,5 g) numa mistura de metanol (10 ml) e ácido clorídrico concentrado (10 ml), a 65QC durante 1,5 hora. Arrefeceu-se a mistura de reacção, verteu-se em água (30 ml), alcalinizou-se com solução de hidróxido de sódio e extraíu-se em acetato de etilo (3 x 20 ml). Lavaram-se os extractos de acetato de etilo com solução salina (2 x 20 ml), secaram-se e removeu-se o solvente, sob pressão re duzida. Converteu-se o sólido residual no cloridrato e cristalizou-se o sal, a partir de etanol, para proporcionar cristais brancos do composto em epígrafe na forma de cloridrato (0,27 g); , p.f. 166-168QC; micro análise: encontrado C, 60.7; H 6.3; N, 3.5%; • necessário para C20H26^N°5# C, 60.7; H, 6.6; N, 3.5% RMN 2.17 14

(s,3H, COCH3), 3.29-3.59 (m,4H, CH2NHCH2), 4.06-4.08 (111,2η, PhOCH2CHOH), 4.30 (t,2H,CH2CH2OAr), 4.40-4.44 (m,lH,CHOH) 4.65 (s,2H,OCH2CO), 6.82-7.32 (m,9H, H aromático).

Preparou-se o material de partida como se segue: a) Adicionou-se metil-lítio (140 ml de complexo brometo de lí-tio 1,5 molar em éter di-etílico) a uma solução agitada de ácido 4-hidroxi-fenoxi-acético (7,6 g) em tetra-hidrofurano anidro (500 ml) a 0-10QC, sob atmosfera de argon. Agitou-se a mistura de reacção, durante 40 horas, a 22QC, arrefeceu--se num banho gelado e adicionou-se cloro-tri-metil-silano (39 ml) durante 15 minutos. Permitiu-se a elevação da tempe ratura até 22SC e verteu-se a mistura de reacção em ácido clorídrico IN (360 ml) e agitou-se durante 30 minutos. Ex-traíu-se o produto em acetato de etilo (4 x 200 ml) e lavaram-se os extractos combinados com bicarbonato de sódio aquo so (2 x 300 ml), solução salina (100 ml), secaram-se e remo veu-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se a ceto na bruta por cromatografia utilizando 3 r/2% de tetra-hidro furano em di-cloro-metano como eluente. Combinaram-se as fracções apropriadas e evaporaram-se para proporcionar 1- -(4-hidroxi-fenoxi)propan-2-ona (2,0 g) como um sólido bran co, p.f. 110-112QC (a partir de acetato de etilo); micro análise: encontrado C, 65.5; H, 6.1%; necessário para cçjh;lq“ C>3: C, 65.1; H, 6.0%. (Um procedimento semelhante à prepara ção de metil-cetonas está descrito em G.M. Rubottom e Chong--Wan Kim, J.O.C. 1983, 48, 1550-1552. b) Agitou-se uma solução de 1-(4-hidroxi-fenoxi)propan-2-ona (3,2 g), 1,2-etanodiol (3,0 ml) e ácido p-tolueno-sulfónico (50 mg) em tolueno (100 ml), sob refluxo, num aparelho Dean and Stark, durante 2 i/2 horas, sob uma atmosfera de argon. Arrefeceu-se a mistura de reacção, e lavou-se com bicarbona to de sódio aquoso a 5% (100 ml), lavou-se com água (2 x 50 ml), lavou-se com solução salina (50 ml) e secou-se. Removeu-se o tolueno, sob pressão reduzida, para proporcionar 4-[ (2-metil-l,3-dioxolan-2-il)metoxi]fenol como um óleo (3,4 g). c) Adicionou-se, gota a gota, azo-di-carboxilato de di-etilo 15

(3,8 ml) a uma solução agitada de 4-[(2-metil-l,3-dioxolan--2-il)metoxi]fenol (3,4 g), N-t-butoxi-carbonil-amino-etanol (5,2 g) e tri-fenil-fosfina (6,3 g) em tetra-hidrofurano ani dro (100 ml), à temperatura de banho de gelo, sob atmosfera de argon. Deixou-se a mistura de reacção repousar durante 64 horas a 25QC e depois removeu-se o solvente, sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em éter (100 ml) e lavou-se a solução etérica com hidróxido de sódio aquoso 2N (2 x 50 ml), água (2 x 50 ml) e solução salina saturada (50 ml). As lavagens aquosas foram, por seu turno, extraídas com éter (50 ml). Combinaram-se as soluções etéricas, secaram-se e removeu-se o éter, sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia utilizando 1 i/2% de tetra-hidrofurano em di-cloro-metano como eluente. Combinaram-se as frac ções apropriadas e evaporaram-se para proporcionar 1-t-buto xi-carbonil-amino-2-[4-((2-metil-l,3-dioxolan-2-il)metoxi)--fenoxi]etano como um sólido amarelo claro (3,2 g) p.f. 80--82QC (a partir de ciclo-hexano); micro análise: encontrado C, 61.3; H, 7.7; N, 3.8%; necessário para ci8H27N06: C, 61.2; H, 7.7; N 4.0%. d)

Adicionou-se o produto de c) anterior (2,9 g) a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (0,39 g de dispersão a 50% em óleo mineral) em di-metil-formamida seca (70 ml), sob at mosfera de argon. Agitou-se a mistura de reacção a 55QC durante 1 i/2 horas. Arrefeceu-se a mistura a 0°C, adicionou--se éter fenil-glicidílico (1,1 ml) e agitou-se a mistura de reacção a 55QC durante 1 i/2 horas. Arrefeceu-se a mistu ra de reacção, verteu-se em água (400 ml) extraíu-se o produto com acetato de etilo (150 ml, 100 ml, 100 ml). Lavaram -se os extractos combinados de acetato de etilo com água (200 ml), secaram-se e removeu-se o solvente, sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia utilizan do 35% de hexano em acetato de etilo como eluente. Combinaram-se as fracções apropriadas e evaporaram-se para proporcionar 3-[2-(4-(2-metil-l,3-dioxolan-2-il-metoxi)-fenoxi)-etil]-5-(fenoxi-metil)oxazolidin-2-ona (1,1 g), p.f. 77-79Q C (a partir de acetato de etilo); micro análise: encontrado C, 64.5; H, 6.3; N, 3.1%; necessário para C^I^NO^: C 64.3; 16

Η, 6.3; Ν, 3.3%. e) Aqueceu-se uma solução do produto de d) anterior (0,9 g) nu ma mistura de hidróxido de sódio aquoso 2N (3 ml) e etanol (15 ml), sob refluxo, sob atmosfera de argon durante 2 i/2 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção, verteu-se em água (25 ml) e extraíu-se o produto em di-cloro-metano (3 x 15 ml). Lavaram-se os extractos combinados com solução salina (20 ml), secaram-se, e removeu-se o solvente sob pressão re duzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia utilizando 4% de metanol em di-cloro-metano como eluente. Combinaram--se as fracções apropriadas e evaporaram-se para proporcionar 1-[2-(4-(2-metil-l,3-dioxolan-2-il-metoxi)fenoxi)-etil--amino]-3-fenoxi-propan-2-01 (0,55 g), p.f. 95-97QC (a partir de etanol); micro análise: encontrado C, 65.2; H, 7.3; N, 3.5%; necessário para C22H29N06: Cf 65·5; H' 7'2? N' 3·5%·

Numa alternativa, o produto da parte d) anterior pode também preparar-se como se segue: a) Agitou-se uma solução de N-t-butoxi-carbonil-etanol (2,0 g), di-hidropirano (1,7 ml) e p-tolueno-sulfonato de piperidino (310 mg) em di-cloro-metano anidro (90 ml), â temperatura ambiente durante 2 i/2 horas. Adicionou-se éter (150 ml), lavou-se a solução com água (2 x 50 ml), secou-se, e removeu-se o solvente, sob pressão reduzida para proporcionar 2-(2-(N-t-butoxi-carbonil-amino)etoxi)tetra-hidropirano (3,0 g), como um óleo amarelo. b) Adicionou-se o produto de a) anterior (2,9 g) a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (570 mg de uma dispersão a 50% de um óleo mineral, 0,012 moles), em di-metil-formamida seca (100 ml), sob atmosfera de aergon. Agitou-se a mistura de reacção a 55QC durante ι i/2 horas. Arrefeceu-se a mistu ra a 0QC, adicionou-se éter fenil-glicidílico (1,6 ml) e agi tou-se, depois, a mistura de reacção a 20QC durante 2 x/2 horas. Verteu-se a mistura de reacção em água (500 ml) e ex traíu-se o produto em acetato de etilo (350 ml, 100 ml, 100 ml). Lavaram-se os extractos combinados de acetato de etilo com água (200 ml), secaram-se e removeu-se o solvente, sob pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo a cromatografia uti lizando 40% de hexano em acetato de etilo como eluente. Com 17 ^^SSSBSSSaBEB® __

binaram-se as fracções apropriadas para proporcionar 5-feno-xi-metil-3-(2-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-etil)-oxazolidin-2--ona (1,0 g) , p.f. 78-80QC (ciclo-hexano); micro análise: en contrado C, 63.3; H, 7.2; N, 4.3%; necessário para ci7H23N05 C, 63.6; H, 7.2; N, 4.4%.

Agitou-se uma solução do produto de b) anterior (0,88 g) e p-tolueno-sulfonato de piridínio (70 mg) numa mistura de água (1,0 ml) e etanol (24 ml), a 65QC durante 4 horas. Remo veu-se o etanol, sob pressão reduzida e fraccionou-se o resjL duo entre água (30 ml) e acetato de etilo (30 ml). Separou--se a camada orgânica e extraíu-se, de novo, a camada aquosa com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos de acetato de etilo com água (20 ml), secaram-se, e removeu-se o solvente, sob pressão reduzida. A trituração do resíduo com éter segui da de cristalização a partir de propan-2-01 proporcionou 5--fenoxi-metil-3-(2-hidroxi-etil)oxazolidin-2-ona (0,52 g), p.f. 89-915C; micro análise: encontrado C, 60.8; H, 6.3; N, 5.8%; necessário para C^H^NO^: Qf 60.8; H, 6.3; N, 5.9%. Adicionou-se, gota a gota, azo-di-carboxilato de di-etilo (1,6 ml) a uma solução agitada, arrefecida em banho de gelo de 4-[(2-metil-l,3-dioxolan-2-il)metoxi]fenol (2,1 g), 5-fe-noxi-metil-3-(2-hidroxi-etil)-oxazolidin-2-ona (2,4 g) e tri -fenil-fosfina (2,6 g) em tetra-hidrofurano anidro (50 ml), sob atmosfera de argon. Deixou-se a mistura de reacção repou sar durante 64 horas a 22QC e, depois, removeu-se o solvente, sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em di-cloro-me-tano e semeou-se a solução com 1,2-di-carbetoxi-hidrazina. Permitiu-se que a solução repousasse durante 2 horas, recolheu-se o sólido e submeteu-se o filtrado a cromatografia utilizando 45% de hexano em acetato de etilo, em gradiente até 40% de hexano em acetato de etilo como eluente. Combina-ram-se as fracções apropriadas, evaporaram-se, e triturou-se o resíduo com ciclo-hexano para proporcionar 3-[2-(4-(2-me-til-l,3-dioxolan-2-il-metoxi)fenoxi)etil]-5-(fenoxi-metil)-oxazolidin-2-ona (2,7 g) p.f. 75-77QC. 18

EXEMPLO 2 1-[4-(2-(2-hidroxi-3-fenoxi-propil-amino)etoxi)fenoxi]butan-2 -ona

Adicionou-se, 4- (2- (2-hidroxi-3-fenoxi--propil-amino)etoxi)fenol (0,5 g) a uma suspensão agitada de hi-dreto de sódio (82 mg de dispersão a 50% em óleo mineral) em di--metil-formamida anidra (15 ml), sob atmosfera de argon. Agitou--se a mistura a 209C durante 2 horas. Adicionou-se l-bromo-2-bu-tanona (0,26 g) e permitiu-se que a mistura repousasse a 20°C du rante 18 horas. Verteu-se a mistura de reacção era água (100 ml) e extraíu-se em acetato de etilo (3 x 70 ml). Lavaram-se os ex-tractos combinados de acetato de etilo com hidróxido de sódio IN (2 x 50 ml), solução salina (50 ml), secaram-se e removeu-se o solvente, sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por croma tografia utilizando 4% de metanol em di-cloro-metano como eluen-te. Combinaram-se as fracções apropriadas e evaporaram-se. Converteu-se o sólido residual a cloridrato e cristalizou-se o sóli do a partir de etanol para proporcionar cristais brancos do composto em epígrafe, na forma de cloridrato (0,28 g); p.f. 159--161QC; micro análise: encontrado C, 61.5; H, 6.8; N, 3.3%; necessário para ^2^28^^5 : C' 61.5; H, 6.8; N, 3.4%; RMN 0.95

3.90-4.03(m, 2H, PhOCH2CHOH), 4.16-4.30(m, 3H, CH2CH2OAr + CHOH), 4.67 (s, 2H,OCH2CO), 6.78-7.30(m, 9H H aromático). A preparação do 4-(2-(2-hidroxi-3-feno- xi-propil-amino)-etoxi)fenol está descrita no pedido de patente Europeu 210849. EXEMPLOS 3 e 4

De uma forma semelhante â do Exemplo 2 prepararam-se os compostos seguintes, como os sais cloridrato, a partir de l-bromo-2-pentanona e l-bromo-2-octanona respectiva mente.

19 i *

EXEMPLO 3 (R = -CH2CH2CH3) p.f. 162-164QC (etanol); micro análise: encontrado C, 62.0? H, 7.4; N, 3.4%; necessário para C22H30ClNO5: C, 62.3; H, 7.1; N, 3.3%; RMN 0.82(t, 3H, CH3), 1.50(sexteto, 2H, CH2CH3)? 2.43(t, 2H, COCH2CH2)? 3.05-3.40(m, 4H, CH2NHCH2); 3.89-4.02 (m, 2H, PhOCH2CHOH); 4.17-4.28 (m, 3H, CH2CH2OAr + CHOH); 4.62 (s, 2H, OCH2CO)? 6.76-7.26(m, 9H, H aromático) . EXEMPLO 4 (R = -CH2(CH2)4CH3 p.f. 163-165QC (etanol); micro análise: encontrado C, 64.2? H, 7.7; N, 2.9%; necessário para C25H36ClN°5 : C, 64.4; H, 7.7; N, 3.0%; RMN 0.86 (t, 3H, CH-j): 1.20-1.36(m, 6H, (CH2)3CH3); 1.43-1.60(m, 2H, C0CH2CH2); 2.50(t, 2H, COCH2CH2); 3.08-3.46 (m, 4H, CH2NHCH2)? 3.93-4.09 (m, 2H, PhOCH^CHOH)? 4.20-4.36(m, 3H, CH2CH2OAr + CHOH); 4.71(s, 2H, OCH2CO); 6.82-7.36(m, 9H, H aromático). O esquema para a preparação dos compostos 2 a 4 apresenta-se adiante (em que R representa etilo, n--propilo ou n-hexilo).

PhOCH2CH (OH) CH2NHCH2CH20·(D // \ OH + BrCH^COR(2)

PhOCH2CH(OH)CH2NHCH2 (3) ch2

OCH2COR

Notas: A. 0 l-bromo-2-pentanona (composto (2) : R = -CH2CH2CH3) prepa rou-se como se segue:

Preparou-se uma solução de 1,2-epoxi--pentano, por tratamento de 1-penteno (4,9 g) em tetracloreto de carbono (500 ml) com ácido 3-cloro-peroxi-benzóico (24,2 g de 50-60%) durante 16 horas a 20QC com agitação. Lavou-se a mistura de reacção com bissulfito de sódio aquoso, carbonato de sódio aquoso e secou-se. Adicionou-se uma solução de bromo (11,2 g) em tetra-cloreto de carbono (90 ml) durante 30 minutos, a uma • suspensão agitada e arrefecida (temperatura de banho de gelo) de 20

carbonato de sódio (17,8 g) na solução de 1,2-epoxi-pentano, ao mesmo tempo que se irradiou a mistura de reacção com uma lâmpada de tungsténio de 275 watt. Lavou-se a mistura de reacção com água (300 ml), solução salina (200 ml), secou-se, e removeu-se o solvente, sob pressão reduzida. Destilou-se o óleo residual para proporcionar l-bromo-2-pentanona (3,7 g): p.f. 66-68QC a 11 mbar. (Um procedimento semelhante para a preparação de bromo cetonas é descrito por, V. Calo et al., Synthesis 1978, 139-140) B, De uma forma semelhante ao descrito na nota A, preparou-se a l-bromo-2-octanona a partir de 1,2-epoxi-octano. - 01

Claims

‘ t

Si ,<Sf? rv>. *> REI VINDICAgÕES - lfl - posto da fórmula (I):.r1 f V Processo para a preparaçao de um com- I II Ή I Ί 1W^rx OCH2COR -OCH2CH(OH)CH2NHCH2CH2o-^ (I) 1 _ „ , 2 - em que R e hidrogénio ou fluor e R e hidrogénio ou alquilo(C^--Cg), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável caracterizado por: a) se fazer reagir um composto da fórmula (II) ou (III) com um composto da fórmula (IV):

(II) (III) NH2CH2CH20

OCH2COR (IV) 12- em que R e R sao como definido anteriormente e L é um gru po removível; ou b) hidrolisar-se um composto da fórmula (V):

22 1 2 em que R e R sao como anteriormente definido; ou c) fazer-se reagir um composto da fórmula (VI) com um composto • de fórmula (VII):

L'CH2CH20 ο- OCH2COR" (VII) 1 2 em que R e R sao como anteriormente definido e L' e um grupo removível; ou d) fazer-se reduzir um composto da fórmula (VIII) com um compoís to da fórmula (IX): „1 OCH2CH(OH)CH2NHCH2CH20 (IX) XCH2COR 12- em que R e R sao como definido anteriormente e X e um grupo removível ou um grupo hidroxi; ou e) desproteger-se um composto da fórmula (X): _.R .0 ΓΚ 0CH2R~ (X) 3 - 2 12 em que R e um derivado protegido do grupo -COR e R e R são como anteriormente definido; ou - 2 - f) para preparar um composto de formula (I) em que R e hidrogénio, oxidar-se um composto da fórmula (XA) ou reduzir-se um composto da fórmula (XB): A

och2ch(oh)ch2nhch2ch2 R och2ch2oh (XA)

R •θ'0rx ,XB, 0CH2C00H 0CH2CH(0H)CH2NHCH2CH2~ x , em que R é como anteriormente definido; - 91¾

e/ se necessário, depois formar-se um sal farmaceuticamente acei tável. - 2B - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 ser hidrogénio e os substituintes 2 -OCH2COR e fènoxi-propxlamino-etoxi estarem na relaçao para. - 3ã Processo de acordo com as reivindica-2 çoes 1 ou 2, caracterizado por R ser alquilo(C^-Cg). - 43 - Processo de acordo com a reivindicação 2 3, caracterizado por R ser metilo ou etilo. - 53 - Processo de acordo com qualquer das rei vindicações de 1 a 4, caracterizado por se obter um composto na configuração absoluta (S) no grupo -CH(OH)-. - 63 - Processo de acordo com a reivindicação 24 1, caracterizado por se obter: 1-[4-(2-(2-hidroxi-3-fenoxi-propilamino)etoxi)fenoxi]-propan-2--ona, 1- [4- (2- (2-hidroxi-3-fenoxi-propilami.no) -etoxi) fenoxi] butan-2--ona, (S)-1-[4-(2-(2-hidroxi-3-fenoxi-propilamino)etoxi)-fenoxi]-pro-pan-2-ona, ou (S)-1-[4-(2-hidroxi-3-fenoxi-propilamino)etoxi)fenoxi]-butan-2--ona. - 7S - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto quando preparado de acordo com as reivindicações anteriores ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável. A requerente reivindica a prioridade do pedido britânico apresentado em 6 de Novembro de 1989, sob o numero 89250 32.8. Lisboa, 5 de Novembro de 1990.

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