PT97950B - Processo para a preparacao de derivados de acidos 3-aril-2-hidroxipropionicos e de analogos que sao agentes hipoglicemicos - Google Patents

Description

Além disso, a arterecscisrass, uma doença das artérias, é reconhecida como sendo uma causa principal de morta nos Estados Unidos e na Europa Oeste» A sequfncia patológica que leva à arterosclerose a à doença do coração oclusiva foi descrita em detalhe por Rose © Slomset eis New Journal of Hedicine 295? 369 377 <197ó>. 0 estágio primário nesta sequfncia é a formação de "ataque de gorduras" na carótida, nas artérias coronária e celebrai e na aorta» Estas lesSes são amarelas na cor devido à presença de depósitos líquidos encontrados principalmente nas células do másculo macio e e$n macrófagos da camada íntima das artérias e da aorta» Colesterol e éster de colesterilo formam a grande parte deste lípido» Além disso* é postulado que a maior parte do colesterol encontrado nos ataques de cordura resultam do retirar do plasma. Estes ataques ds gordura, por sua vsz, originam o aumento do desenvolvimento da "placa fibrosa”s que consiste na acumulação da células de másculo macio cheias de lípides e rodeadas por lípido celular extra. colagênio, slastina e protão-glicanos» As células mais a matriz de uma cobertura fibrosa cobrem um depósito profundo de ruirias celulares e mais lípido extracelalar. 0 lípido á sm primeiro lugar colesterol livra e esterifiçado. A placa fibrosa forma-se leniamente, e igualmente na sua vsz torna-se calcificada s neurótica» avançando para "lesão complicada" que conta para a oclusão arterial © para a tendfncia de uma direcção de trombose mural e de espasmos musculares arteriais, que esracterizam a artereosclerose avançada»

Evidfncia spidemiológica tem hiper1ipidemia firmemente estabelecida como um factor ds risco primário na causa de doença cardiovascular ?DCv>, devido a artersosclerose. Em anos recentes» líderes da profissão médica tfm colocado fnfase renovado no abaixamento dos níveis de colesterol no sangue, s no abaixamento da densidade de colesterol 1ipoprotéica em particular, como um passo essencial na prevenção da DCv» Os limites superioras ds

"normal” são agora conhecidos como sendo siçnif icativamsnte inferiores do que antes era apreciado. Como um resultado, grandes segmentos de populações de Oeste são agora conhecidos como sendo de alto risco para o desnvolvlmsnio ou na progressão de DCV devido a este facfcor. Indivíduos que possuam factoras de risco independentes em adição à hiper1ipidemia são particularmente de alto risco. Estes factoras de risco independentes incluem intolerância â glucose,, hi per tenção por hipertrofia do ventrícolo esquerdo, e sendo do se;-iO masculino. Doença cardiovascular é especialmente prevalente de entre os sujeitos diabéticos, pelo menos em parte devido à existência tís factoras de risco independentes múltiplos. Tratamento bem sucedido de hipsrlipidemia na população particular„ e em sujeitos diabéticas em particular, é por conseguinte de importância médica excepcional. 0 primeiro passo em regimes terapêuticos recomendados para a hi per1i pidemia è a intervenção de dieta, Enquanto que a dieta sozinha produz a resposta adequada em alguns indivíduos, muitos outros permanece® de alto risco e podem ser tratados ainda por meias farmacológicos. Novas drogas para o tratamento as hipsrlipidemia slo, por conseguinte, de grande beneficio potencial para um largo número de indivíduos de alto risco de desenvolvimento de DCV, Ainda, tratamento de sucesso de ambos hiperli— pidemia s hiperglicemia associada com o estado diabético com um único agente terapêutico ê particularmente desejável.

Em adição aos agentes hipoglicámicos citados acima, uma serie tíe outros compostos têm sido indicados como possuidores deste tipo de activitíade, como descrito por Blank CBurger's Medicinal Chemistry, Fourth Edition, Pert Ll, Jonh Niley and Sons, N, Y, (1979), pp 1®57 - 10303.

Schnur? nas Patentes dos E«U» 4,.342 = 771, 4 = 367 = 234 e 4,,617,.312, descreve vários tipos de a;<âzolidinQ~2,4-*dionâs s de iia2Ó1 idino-2,3~dionas hipog 1 icêmicas substituídas na posiçSa 5 com grupos arilo ou heteroarílo.

Kawamatsu et al., Patente dos E»U» 4«34Θ.6Θ5, dsscrevs compostos tiazolidino--2,4-diona bipoglicémicos de fórmula

·*ί em que R~ ê uma ligação ou slcilsno inferior e quando for um grupo heterocíc1ico de cinco ou de seis membros opcionalmente substituído que inclui um ou dois hetero-átomos seleccionados a i partir de 0 e? 3, L" e podem cada um ser definidos como hidrogénio. Ver também Solida, et al== Chem,5 Pharm, Eull. Jspan, Vol. 3Θ? pp 3580 - 3600 (1982),

Eggler st al „ , Patente dos Edi, 4,,793,,052,, descreve tiasolidinedionas hipoglicèmicas de fórmula f 0

em que as linhas a ponteado representam uma ligaçSa apcian&l 9 R ! á Hs meti 1 α ou etila, Kb ê 0, Ss S05 SCU5 CHos Cu, CHOH ou WRk, J , --- ^ t· R1' é H ou um grupo acilo © as definições numerosas de R*, R“, R“ e RJ incluem Ry, R" e R~ como hidrogénio ou metilo e RJ como fenila? bsnzilo, fenetilo5 ou estirilo apcianalmente substituídos» A EP 283»Φ35Α e EP 299.62ΦΑ descrevem derivados de benzofu-rano e de benzoKazole relacionados estruturalmente como agentes antidiabèticos.

Clark st al* * nas aplicações da patente World publicadas WQ89/€JS65®„ WO89/08éS2 descrevem tiazolidinedionas hipogli-cémicas, que co1ectivamsnte incluem compostos do tipos

sm que ......... representa uma ligação ou nenhuma 1igaçSop W é 0, C0, CH?? CHOH5 ou -CH=CH-§ s á 0, 1 ou 2? Xa é 8* 0 NRa„ ~CH=M- ou -W~CH-5 e é CH ou N.

ν!

Ν — η é 0 ou i s m é Θ» i du 2; .....— rsprsssnts um ligaçao ou nenhuma ligação; R é alquilo <C.,--C0), cicxoalquila (0-,-0--)== alcsnilo (C,n“Cp > s alcirtila (0-,-0^)== fenilo? fenilalquilo <C^~CQ) , alcanoilo (C^-Cp) ? ou sjfii dos referidos grupos slo mono- ou d i-su bs ti tu £ d os com alquilo “C-,.), trif luorometilo, hidroKi, sIcokí (C* -C?>, fluoro ou cloros W é 0? C0? CH,,5 CHOH ou -CH-CH-s X ê S, 0, m2? -CH-CH- ;= -CH-M- ou -N=CH~s ‘•“l R*" é hidrogénio., alquilo <C4-C?) <, fenilo ou bensilo; Y á CH ou N$ Z é hidrogénio., alquilo (C1-C-r) ? cicloalquilo íC?-C^> fenilo^ ou fenilo mono™ ou di-substituído com um alquilo ÍCj-C^)9 trifluoromet.ilas sícokí (0.,-0.,)=, feniloP feno>;i5 bsncilo, henci-loxij fluoro ou cloro? 7.'' é hidrogénio ou alquilo (0.,-0,.) ? •j " ' 1 3 ' X ê 0, S, SO ou S0,,s 1 Y" e nidroxi? alconi (0.,-0,-),, fenoMi,, hen^iloKi:= arnino, alcanoilamino ÍCt ~C4> s aIcanosulfonilamino (C.|-C4)5 bensenosulfo-nilamino» naf talenosulíunilamino,, di(alquii Ci-C?>aminosulfoni1-aminoj ou um dos referidos grupos sSo mono- ou di-substituidos com alquilo (C^-C-y)» trif'íuorometi!os hidroKi, alcori fluoro ou cloro; ©

os seus sais catiónicos farroaceuticamente aceitáveis quando 1 V' tor nidroMis ou os seus sais ds adiçSo de ácidos íarmaceuticamente aceitáveis ? quando o composto contiver uns átomo de azoto básico.

Nos compostos proferidos,; a linha a tracejado i-----> representa nenhuma ligação. Os valores preferidos de â são

Cum bsnsofurano) ou

(um cromano ou 3 5 4-di-hidro-dro-2H~ 1-hensopiranc)

Us valores preferidos ds N são 0 ou uG. Outros valores preferidos,, X5 Y, Z e 2l são tomados de tal maneira que formam um grupo 5-metil-2-fanilonaso1-4-i1o„

Naqueles compostos em que — não â uma ligação,; o átomo de carbono substituído por XlR e CQY1 & assimétrico, de modo que estes compostos podem ser racémicos ou opticamenta actxvos, A resolução de uma forma racén^ica num par de

& ο 0ηsπtsο35erοs opticamente ac tivc?s έ exemplificada abaixo, presente invento naa está construído como limitador da forma racámica destes compostos» Identicamente, aqueles compostos de fórmula <I> em que o grupo fí contém um anel saturado possuem um carbono assimétrico na posição 2§ e aqueles compostos de fórmula <II) contfm um carbono assimétrico quando W for CHOH» A expressão 5!sais catiónicos farmacsuticamsnte aceitáveis” é entendida como definição mas nao limitada a essas sais coma sais de metais alcalinos, (s»g» sódio e potássio), sais de metais alcalino terrosos ís=g= cálcio e magnésio), sais as alumínio, sais de amónio, e sais com aminas orgânicas como benzatina ÍNSN'-dibensiletilsnodiamina)s colina, dietanolamina, etilenodiamina, roeglumins, (N-roefcilglucamina) , berietamina íN--ben~ zilfenetilamina) dietilamina, pipsracina, trometamina <2~amino”2--hitíroximetil-l ,3-prapanodiol) e procairrs. Um sal espec ia 1 mente preterido ê o sal de sódio» A expressão ”sais de adição de ácidos farmacsuticarnente aceitáveis” é entendida como definição mas não está limitada a esses sais como sais de hidroclereto, hidrobrometio, sulfato, hidrogeno-suIfato, fosfato, bidrogsno-fosfato , di-hidrogenofos-fato, acetato, succianato, citrato, mstanosulfonato (mes.ilato) e p-toluenosulfonato <tosilato).

Também snglufeada pelo presente invento estão eomposi-çóes que serão utilizadas no tratamento de um mamífero hipergli-cêmxco ou um mamífero hipercolesierolémico que compreende uma quantidade, para o abaixamento de glucose no sangue ou uma quantidade para o abaixamento de colesterol no sangue, de um composto de fórmula (I) ou CII> e um suporte farmaceuticamsnte aceitável» 0 invento ainda compreende um método de abaixamento de glucose no sangue num mamífero hipsrg 1 icêmíco que compreende a administração ao referido mamífero ds uma quantidade eficaz para o abaixamento da glucose no sangue? de um composto de fórmula (I) ou í 1'I > íj e um método de abai«aaeflto do colesterol na sangue num mamífero hipercolesterolêmico que compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade para a abaixamento de colesterol no sangue» de um composto de fórmula <l> ou <II).

Descrição Detalhada do Presente ...Inyeato

Os compostos de fórmula Cl) e (II) do presente invento sSo rapidamente preparados usando processos químicos convsncio nais, Na discussão que se segue? o radical R' é definido ria seguinte formas Z 1

sm que m, As W? X5 Y? Z e l* sSo como definidos anteriorrnente.

Quando a linha a tracejado (.........) reprsentar uma liga— çSo5 os compostos de fórmula < I) ou (11} em que Y1 ê hidroxi e X1 corraspondsnta é S sSo geralmente preparados a partir de aldéido pela sequtncia de dois passos seguintes

R'CHO (A) 0 primeira passa desta sequ&ncia é canbseguido por condensaçlo do aldéido CA) com tiazolidino~4-ona—2"-tiona Crodani-na), na presença de uma amina coma piperidina ou pirrolidtína, num solvente inerte è reacçlo como etanol a uma temperatura na gama de cerca de 4Φ - Í00°C, convenieniemente à temperatura de refluxo da rsaccãc.,

Como usado acima e em qualquer lado aqui, a expressão "solvente inerte à reacçlo" refere-se a um solvente que não interactua com os materiais de partida, reagentes, intermediárias ou produtos tíe ums maneira que adversamente afeeis o rendimento do produto desejado,.

Quando a linha a tracei ado <— ) representar uma ligação, os compostos tíe fórmula < X> ou <11> em que KA é 0 são geralmsnte preparados por condensação do aldéido anterior CA) com um derivado do ê.cido acético substituído adequadamente, por exemplo, R'CH=

R' CHO (A)

<

(D) OR \

A R’CH= <

COOH

(F) OR R’CH= <

CN

(E) OR

O passo de condensação & convsnisntemente realizado por convsrsSo irrreversívei do derivado do ácido acr£lices CH^=COR-CN

por aceso da WaH, num solvente inerte à rsacçSo como di/neti1for-mamida? geralmente realizada a uma temperatura na qsms de cerca dos 25 - è0°C= e depois adição do aldèido e mais reacçSo5 geral-mente a uma temperatura de algum modo superior, ©„g„ 5Φ - 10O°C«

Se o produto de condensação for um éster ou uma amida <D), pode, se desejado, ser convenierrt emente hidra!isada, prefe- rencialmante sob condições básicas aquosas, a um ácido. Se o produto de cc?ndensaç:So for um niirilo, pode ser convencer?temente convertido a um éster, amida ou ácido, como desejado» Especial-merste exemplificado abaixo está a convsrçSío de nitrílo a carboxa-mids, a partir de ambos os isómeros esperados CE) e <Z> em relação â ligação dupla, são isolados.

Os compostas CC> e ÍF) sSg ainda convertidos aos compostos sfl! que Y* ê outro tís qus hídroxi por transfarmações convencionais de acordo com as quais ácidos são convertidos a ésteres,, amxdas e imidas» Além disso,, a ligação dupla nesses compostos podem convsnciona 1mente ser reduzidas para a formação de compostos de fórmulas <I> e (II)» em que a linha em tracejado <----> representa uma ligação» Por exemplo? a redução da ligação dupla é conseguida por hidrogenação convencional sobre um catalisador de metal nobre como Pd/C? Rh/C ou Rh(Ph7P)^Cl num solvente inerte à reacção como etanol? geraimente a temperaturas na gama de ambiente a 80 °C·, preferencial men te a pressões moderadas , e,g. atê cerca de 125 psig de modo a não requerer um dispositivo de hidrogenaçSs de pressão elevada complexo e dispendioso» Contudo, as vias prssentemente preferidas dos compostos de fórmulas (I) e (11) em que ---- representa nenhuma ligação estão descritas abaixo.

Os compostos de fórmulas (I) e (II) sm que a linha em tracejada (......-) representa nenhuma ligação e X* é S, são geral — mente preparados a partir da amina correspondente via de uma ssquSncia raaccianal de dois ou trfs passas;

(J) (L)

em que R, R' e Y1' são como anteriormenie definidoss X*~ ê um grupo facilmente separável nuclsofilicamente como I, Cl , Br? ou CSO.^CH-,, i ^ ® R ‘ é um grupo formador de éster como um aiquilotC^~C?)- Iis acordes com esta ssqafncia» a amina (8) é em primeiro lugar convencionalments diazotizada (e.g. com WaNO^/HBr conc. ou nitrito de fc~-faut.ilo) na presença de um sal de cobre <II) s acrilonitrilo ou um éster de acriiafco, para a formação de nitri lo (H) ou éster <I)„ Isto é seguido por substituição nucleofílica r? — convencional do grupo K com RS , com um sem hidrólise concorrente convencional do nitrilo ou do éster, Por exemplo, um alfa-faro-.--¾ mo-êsfcer CO, X*" - 2) é reagido com um excesso de um sal de metal alcalina de um mercapfco ou um ácida tiolcarboxilico (superior em dois equivalentes molares) num solvente aquoso como dimeii1 forras-mida aquosa, normaIments a uma temperatura elevada, e«g«., numa gama de é® — i0®°C3 para a formação do ácidos R'

COOH

Por outro lado, q nitrilo ou o grupo éster á mantido intacto por reacçlo de um composto <H> ou <J> com um ácido de mercaptano ou tiolcartooxílico, na presença de uma base como K,,C0.7 num solvente inerte à rsaeção anidra coma dimeti1formamida, geralmente a temperaturas inferiores, s-,g=,,. na gama ds cerca de 15 - 45 *C, Antes a ou depois da substituição nucleofílica, grupas nitrilo slo convertidos a grupes desejados -COY4, por métodos convencionais. Por sKsmpXOj compostas em que Y1 é slcoxi saa obtidos por contacto do nitrilo com HC1 seco num excesso do aicanoí correspondente, uma reacção normalmente realizada sem solvente adicional a uma temperatura na gama de cerca de 15 45*0,

1S

Compostos de fórmulas Cl) e <II> em que a linha a tracejado <-----) representa nenhuma ligaçlo e X" é 0 slo geralmen- te preparados a partir do ãldèido corresponderte de acordo com as sequfncias reacclanais segiAintess R'CHO (A) >

R’

3 (M)

0 éter de enol <M> é convenientemente formado a partir do aldsido (A) via a reacçSo da Wittig, usando condições como exemplifiçado nos exemplos específicos abaixo* Numa outra seqafn-cia 5 o éster da anal é c onven i en temen te hidrolisado com ácido aquoso para a formação do aldéido (N)s que por sua vse é reagido com cianeto da trimstilsililo para a íormaçaa de O-trimetilciani-drina CP), 0 último é convencionalmente reagido com um álcool R*OH na presença de HC1 anidro para a formação do aifa-hidroxi--éster CR). Quando RO for um éster9 e«g.5 acetoxi, o hidroxiéster <R> é rapidamente convertido ao éster por seção do ácido activado apropriada, e«g«5 um clcsrsto ácidcs ou um anidrido misturado, na presença de pelo menos um equivalente de uma amina ierceária, normalmente numa reacção com um solvente inerte à reacção como tstra-hidrofurano, convenientemente a ou a perto da temperatura ambiente» Quando RO for um éter, e»g. , etoxij, o hidroxi-éster <R) é reagido com NaH, sob condições escrupu1csamente anidras num solvente inerte à reacção como tetra—hidrofurano, ds modo a irrsvsrsivelmente formar o sal de sódio» 0 último é depois acouplado com um éster ou um halefco de mssilata em condições ds substituição nucleofílicas descritas abaixo, sob as mesmas condições anidras para a formação ao éster (S)« Em alternativa, sob condições hidricas (com pelo menos um equialente molar de água presente)3 a última reacção origina o ácido (T)« Numa segunda sequtncia, o éter de enol CO) ê reagido sob condições amoras com um aicooi R^DH na presença de um ácido forte anidro <e«g= 5 ácida g~toluencsulfónico) para a formação do acetal CO), que, após rescçlo com cianeto de trimetilsilila, produz o derivado tíe cianidrina CQ), 0 grupo CM no último composto é convenien-temente convertido ao ácido ÍT>? e»n„ por acção de MaOH num solvente aquoso, ou ao éster CS), e.g., por acção ds HC1 seco com um excesso de um álcool E*OH„

I

J J iluitcs dos compostos do presente invento sáo alternati™ vamente ou pr-sferencialissnts preparados a partir de compostos pré—formados que tem valores diferentes ds R. X % s Y* ,· Por exemplo, sulfóxidos (X" “ SO) slo preferencialmente formados a partir de sulfureto correspondente CX-1 = S) pela acçSo de substanciai mente um equivalente molar de um peroxiácido, convsnientemente, ácido m-cloroperbenzáico, Sulfonas il1' = Sute slo também obtidas a partir da sulfureto correspondente, mas agora geralmente com um excesso (peio menos 2 equivalentes molares) dc perácida» Estas oxidações sSo geralmente raaliçadas num solvente inerte á reacçSo como tetra-hidrofurano, a uma temperatura geralmente na gama de cerca de 0 - 40°C« Outras transformações convenientemente real içadas para a converçlo de um composto pré-formado de fórmula (!) qu (II) a um outro composto inclui esterificaçSo de ácidos, e-g· t

-COOH -C0C1 ------->

convecção de ácidos a amidas ou imidas, e«g», -COOH >

-COCL ............> -CONi-U .£ { Ϊ 0 \/ "

-COCHCE X e amonólise tís ésteres, e„g„„ J -COQR1 -----> -COWH,, vária» destas transformações estão exsmplifiçadas abaixo»

έ rapidamente entendido para aqueles que são peritos no ramo da química orgânica que os compostos de fórmulas Cl) s CII) em que a linha em tracejado C----) representa nenhuma ligação, o 1 _ _ i átomo de carbono suportando os grupos X~H e UOY" é assimétrico © assim potencialmente resolúvsl num par de isómeros opticaments estivos, Substractos particularmente bem adaptados a essa rsslu-ção são aqueles ácidos carhoxílicos de fórmulas (!) ou CII) em que Y4, é OH, ©»g» , por combinação do ácido com uma amina optica-mente aciiva, e separação da par resultante dos sais diastereomá” ricos por convecção de ccristalisaçlo fraccionada? ou por reacção do ácido com um álcool ou amina opticaments activa9 s separação do par resultante dos ésteres ou amidas diastereomériccs por cromatografia ou por cristalização frscclonada, seguido por hidrólise dos isómeros em separado para originarem os ácidos opticaments activos desejados. Uma tal resolução é exemplifiçada abaixo.

Os sais catiónicos farm&ceuiicamsnte aceitáveis dos compostos do presente invento são rapidamente preparados por rsacção com uma base apropriada, normalmente um equivalente, num co-so!vente. Bases típicas são hidróxido de sódio, metóxido de sódio9 atóxido de sódio? hidrsto da sódio, metóxido de potássio, hidróxido de magnésio., hidróxido de cálcio, beneatina, colina, distanolamina, piperazina e trornstamina□ sal ê isolado por concentração até á secura ou por adição de um não solvente. Em muitos casos 9 os sais são preferencialmente preparados por mistura oe uma solução de um ácido com uma solução tís us sal diferente do catiSo <stilsxanoatD ds sódio ou ds potássio, oleato de magnésio)f empregando um solvente íe,g,P acetato de etilo) a partir do qual o sal catiónico desejado precipita., ou pode ser ds outro modo isolado por concentração s/ou por adição de um não solventa,

Os sais de adição ds ácidos dos compostos do presente invento são rapidamente preparados por reacção de formas de base com o ácido apropriado. (3uanda a sal for ds um ácida manabásica <e«g.5 o hidroclorsto, o hiclrobrometo, o p-to1uenosu1fonato, o acetato), a forma hidrogeno ds um ácido dibásico íe,g« s o hidro-geno-suifato, o succionato) ou a forma di-hidrogsno ds um ácido tribásico Ce.g.9 o di-hidrogeno-sulfato, o citrato)? pela menos um equivalente molar e normalmente um excesso molar de ácido & empregue. Contudo quando estes sais como α ds sulfato, o hemi-succionato, o hidrogeno-fosfato ou o fosfato são desejados, os equivalentes químicos apropriados e sxsctos de ácido serão geralmente usados, A base livre e o ácido são normalmente compostos combinados num co-solvente a partir do qual o sal desejado precipita, ou pode ser de outra forma isolado por concentração s/cilí adição de um não solvente.

As aminas ÍR'NH^) s os aldêidos CR'CHD> , quando não estão comercialmente disponíveis ou não slo conhecidos em antecedentes do ramo, slo disponíveis por métodos sintéticas convencionais, como exemplificado abaixo. Por exemplo, os aldéidos de partida são geralmente disponíveis como descrito em h?O89/®8650, y089/8651 e W089/#Bò52 (citados acima), e na Patente dos E»U. 4,725,610s enquanto que os compostos amino são na sua maioria disponíveis por redução dos compostos nitro correspondentes, como descrita na mesma Patente dos E.U. 4,725,61®,

Ds presentes compostos do fórmulas (1) e (II) slo rapidamente adaptados a uso clínica coma agentes hipoglicémicos s hipocolesfcero1émicos. A actividad© requerida para estes formadores de utilização clinica é definida pela teste para α efeito ní.poç 1 icsíiucc em ratos ob/ob ou dO/do através tío procedimento seguintos

Rates C57BL./éíJ"-ab/ub ou C5/BL./K -db/db de cinco a ai ta s semanas ds idade (obtidos em Jackson Laboratory5 Bar Harbor,, Maine) foram distribuídos cinco por caixa? sob as práticas de cuidados de animal padrSo» Depois de uma semana de período ds eclimataçSo, os animais foram pesados e 25 microlitros de sangue foram recolhidos por via de sangramento ocular antes de qualquer tratamento» A amostra de sangue foi imediatamente diluída Ís5 com solução salina que contém 2,5 ml/ml ds fluorsto de sódio e 2 % ds heparina de sódio? e mantida em gelo para análise metabólica» Os animais foram depois doseados diariamente durante cinco dias com droga (5 -- 5$ mg/kq)? um controle positivo (56 mg/kg) de ciqli-tazonap (Patente dos E«U» 4»467.9Θ2| Sohda et al.? Cheas» Pharm. Bul 1. ? vai,: 32? pp 446Θ ~ 4465? 1984) ? ou veiculo» Todas as drogas foram administradas num veiculo que consiste em 6,25 % ρ/ν de mstil-celulose» No dia 5? os animais foram pesados novamente s sangrados ívia a via ocular) para cs níveis metabólicos ds sangue» As novas amostras recolhidas foram esntriíugadas durante dois minutos aos 1&.0&Φ κ çj á temperatura ambiente» O sobrsna-dante foi analisado para a glucose? por eKemplo? pelo ΑΒΑ 2Θ6 Bichromatic Analyser" » usando o sistema de reagente UV de glucose de A-gent (método de hsKoquinase) usando padrões de 20? 60 e Ιββ mg/dl» A glucose da plasma foi depois calculada através da equação?

Slucosa do Plasma (mq/dl) ~ Valor da amostra κοκ 1?67 ” 8?35 κ valor da amostra

em que 5 é o factor da diluição e ís67 s o ajustamento hsmato— crito do plasma (assumindo que o hematocrita é a 4©, %)» }^A regista a marca comercial de Abbott Laboratories, Diaqnostics Division? 826 Mission Street, Sa» Pasadena? CA 91636»

Uma modificação do método de Hichterich e Dsuwsldsr, Schsi^eicerischa rledisinesche Wocherschrift, Ιθί n 8&Θ (1971)«

Os animais dosados com o veículo mantêm substancialmen-ta níveis de glucose hiperglicèmicos invariáveis Ce«g»5 25Θ mg/dl), enquanto que os animais de controle positivo têm níveis da glucose deprimidos Ce,.g«, 13® mg/di>« Os compostos teste estio registados nos termos de normalitaçSo da glocose em %, Por exemplo, um nível de glucose que é α mesmo como o de controle positivo está registado como i®0 %.

Estudos como aquelas descritos abaixo demonstram que os compostos de fórmula (1) afeciam o abaixamento dos níveis de colesterol no soro em mamíferos.

Ratos fémea (estirpe C57Br/cd J > , obtidos a partir de J&ckson Laboratories, Bar Harbor, Mains, são usados com a idade de S "· 12 semanas? seguido de Ξ - 4 semanas de aclimatação que tira livre acesso a água © a ,schcm" de laboratório padrão. Os animais são divididos aleatoriamente em três grupos de ó - 7 animais. Todos os três grupos são colocados em dieta que contém 0=75 % de colesterol, 31 % tie sacarose, Í5?5 % de amido, 2® % de caséina, 17 % de celulose, 4,5 % de óleo de milho, 5 % de óleo de coco, 0,25 ‘7 de ácido eólico, 4 % de sais a 2 % de vitamina^ permitiu a alimentaçio ati lifa durante 18 dias? e dosados diariamente a 9 - 1í a.m, durante os cinco dias finais por via de gavagem, o grupo de controle com 5 ml/kg da véiculo (0,1 % de metil-celulos© aquosa) e os grupos teste com o composto sob estudo em doses na gama de Θ,Ι a 1® mg/kg/dia de veiculo. Depois do quarto dia de dosagem, os animais são alimentados durante a noxta, começando a 5 p,m,, Na enanhá seguinte uma quinta s dose final de composto é administrado ao grupo teste e, trfs horas depois, cs animais são sacrificados por decapitação, 0 sangue do

corpc á recolhido e deitado corrsr5 e o soro é enssiada snsiffia-ticsments, usando um analisador Abbott yp automatizado, para o colesterol HDLS colesterol LDL e VLDL? e para o colesterol total. Quando julgado na base dos níveis de colesterol LDL + VLDL, níveis de colesterol total ou na razão de LDL + VLDL/HDL9 os compostos deste invento geralmente mostram resultados favoráveis na abateamente dos níveis de colesterol *

Os presentes compostos d© fórmulas Cl) s (11) sSo C1inicamente administradas a mamíferos,, incluindo o homem, via oral ou par vis parenteral. A administração por via oral é profsrida;! sendo ma is conveniente e evita a possível dor e a irritaçlo da injecçlo, Contudo,, em circunstâncias em que o paciente não pode engolir o medicamento, ou a absorção a seguir à administração oral é enfraquecidacomo por doença ou por outra anormalidade, é essnciai que a droga seja administrada parente-ralmenie* Por outra via5 a dosagem está na gama de cerca de Φ,ίΦ a cerca de 5# mg/kg do peso corporal da sujeita par dia, praís-renciaIsente cerca de €>,1® a cerca de 10 mg/kg do peso corporal por dia, administrada singularmente ou como uma dose dividida, Contudo, a dosagem óptima para o sujeito indivíduo a ser tratado será determinada pela pessoa responsável do tratamento? geralmen-te em doses mais pequenas a ser administradas inicialmente e depois por incrementos feitas de «nada a determinar a dosagem mais adequada. Isto variará de acordo com o conmosto particular empregue e com o sujeito a ser tratada,,

Os compostos podem ser usados em preparações farmactu-iicas que contem o composto, ou um sau sal de ácidos farmscsuti-cemente aceitável, em combinação com um suporte ou diluent© farmaceuticvamente aceitável,, Suportes farmaceutieamente aceitáveis incluem agentes de enchimento ou diluentss sólidos inertes farmaceuticamente aceitáveis e soluções esterilizadas ou soluções

orgânicas» 0 composto activo estará presente nessas composições farmacêuticas em quantidades suficientes de modo a fornecer a quantidade de dosagem desejada na gama descrita anteriormenta* Assim3 para administração oral , os compostos podem ser combinados com um suporte sólido ou liquida adequado para a formação de cápsulas·,· comprimidos., pós, Karopes, soluções, suspenções e semelhante* As composições farmacêuticas podem, se desejado, conter componentes adicionais como agentes de gosto, adoçantes, e^cipientes e semelhante» Para administração parentsral, os compostos podem ser combinados com meio orgânico ou aquoso esterelisados para a formação de soluções ou suspenções injectá-veis» Por exemplo, soluções em óleo de sésamo ou amendoimn, propileno-glicol aquosa e semelhante podem ser usadas, assim como soluções aquosas de sais ds adição de ácidos farmsceuticamente aceitáveis solúveis em água dos compostos» As soluções injectá-veis preparadas desta maneira podem ser administradas intravenosamente, intraperitonea1mente, subcutaneamente, ou intramuscular-manete, sendo a administração intramuscular a preferida no homem, 0 presente invento é ilustrado pelos exemples seguintes» Contudo, deve ser entendido que o invento não está limitado aos detalhes específicos destes exemplos» A nomenclatura usada aqui ê basiada em Rigaudy e Kesney, IUPAG Nomenclature of Organic Chemistry, 1979 Ed«, Pergammon Press, York, 1979» EXEÈSEke_i

I ácido. J-"i4rl,2,oi.5-Watilr4rom^ i) fsnil3-2-meti 1 - t i 0-2- p ropenóic c? 4-12- C 5-rist i 1 -Ξ-f en i 1 -4-oKãcoi 11) stox i 3 banzai déido g? 1,6 mmol>, rodanina (Takeda Patente dos E.U. 4»/23»61#p 0,5

(0,21 g: 1,6 ιηίΐ'ιο 15 & piperidins ¢5 gotas) foram combinados em stanol (10 ml) e aquecidos ao refluxo, durante 2 horas,: A mistura foi arrefecida e a precipitado filtrado (©,35 gp 202:,5 -·· 2©3=,5*ϋ)„ Uma lama deste composto (©,.25 gs ©,,58 mmol) em hidróxido de sódio s 15 % (5 ml) foi aquecido ao refluxo suave durante í hora,, depois foi arrefecida e tratada com uma solução de iodeto de meti lo (9,16 mis 2,,è πηποΙ) em metanol (5 ml). Depois ds 2 horas de agitação è temperatura ambiente,, a mistura foi diluída com água gelada e acidificada com ácido cloridricc? 2 M„ 0 precipitado foi filtrado e rec r ista1i z ado a partir da água s stanol i s i \iô ml) (0511 g; pf 178,5 - 182*0 =

Partindo do mesmo aldéido s usando iodeto ds propilo como o reagente, o ácido 3--(4-(2-(5-metil-2~fenii~4~oxaza 1 i 1 >©fco-xi) fsnil j--2-propil tio-2-propenáico foi preparado pelo mesmo método (sólido garnoso> * mu ah (C5dcitS 3©© mhz> deita e?9i ct, j ~ 7,3 hz, 3h>5 1,56 (tq, J = 7 Hz, 7 Hz,, 2H); 2,38 <s, 3H> ? 2,76 Ct, J « 7,3 Hz, £H) ϋ 3,01 Ct, J = 6,6 Hz, 2H)= 4,29 Ct, J = 6,6 Hz, ΞΗ) ?, 6,92 (d, J * 8,9 Hz, 2H)p 7,,39 - 7,44 <m = 3H) ? 7,94 ~ 7,99 Cm, 4H>? 8,©5 ís, 1H)„

Partindo ds 4~<3-(5“metil"“2“fenil~4—axazoli 1)propionil3-Psnzaldéido (WG89/0S65©), o ácido 3—C4~C3“í5"!T<etil~2“feni 1—4—Gxa— zolil)propxonxl)tenil3~2—metiltio~2—propenáico foi preparado através do mesmo método (pf 15© - 152°C)„ i

l'j. Aj.v. Pi -"'I__lj Ácido__________3-C4-(2-Í5-Metil-2-feniI-4-OKazclil)fgnil3-2" fi ama soluçlo d© 4~C2~í5~met i1-2—feni1-4-oKazo1i 1 >e to-~ xilanilina <Patsnts dos E.U. 4,.725=,610) <3,7 gg 1.2,6 roroal) em acetona (5® ml) © metanol (5Θ ml)5 arrefecida aos 0°C, foi adicionado ácido brémico a 48 % (6,2 ml g 54 rorocsl) 9 e depois de 5 minutos uma soluçlo de nitrito de sódio <1,0 gg 15 romol) em égua (5 ml)9 gota a gota, mantendo a temperatura abaixo dos 5°C. Depois de 15 minutos, acrilato de ©tilo (8,6 ml 5 79 rosno 1) foi adicionado gota a gota, a mistura foi aquecida aos 38°C © óxido cuprouso <0,42 gs 2,9 rorool) foi adicionado, ft soluçlo foi agitada durante 1 hora aos 40°C5 depois foi concentrada, diluida com amónia aquosa e exiraciada com acetato de ©til© (3 κ 3Θ ml). Os extractos combinados foram lavados com água (2 x), salmoura, secos sobre sulfato de magnésio © concentrados, 0 produto, a1fa-bromo-4~C2-< 5-roeti1-2~feni1-4-oxazo1i1)e iox i jh©n zenopropano-ato de ©tilo, foi isolado por cromatografia "flash" Chsxano/acetato ds stiio 4=1) na forma de um óleo amarela <1,17 g>= fi uma soluçlo de a1fa-bromo-4-E2”<5-roe t i1-2-f©ni1-4--onazolil)stoxx3benzenopropanoato ds etilo <θ,2® g;; 0,44 mmol) em tíimet11formamida <®55 ml) foi adicionada a uma solução de tioros— tóxido de sódio (Θ.1Θ gg 1,4 ramal) ero água <Θ,3 ml). A soluçlo resultante foi agitada aos 80 °C durante 16 horas, Agua foi adicionada, a mistura foi acidificada com ácido cloridrico ΞΜ e ©Ktractada com acetato de etilo (2 x>, Ds extractos combinados xoraffi lavados com água <5 x) a com salmoura, secos sobre sulfato dí? magnésio e concentrados a im óleo amarelo, 0 produto foi purificada por cromatografia "flash" <hexana/acstato de etilo 2;:l> e obtido na forma de uma goma amarela <6® mg).

RMN *H (CDC!-,, 300 MH z) del ta 2 ,19 i s, 3H)2,36 C s, 3H) » ^ S| ; ,98 ( dd ,, J = è 14 te3 lH)p 2 ,96 <t, J 7 Hz, 2H)ρ 3,16 (dd , J * 9 Hz, 14 Hz, ÍH)p 3,41 Cdd, J = 6 Hz , 9 Hz, 1H>, 4,13 (t, J = 7 Hz, 2H >5 6,78 (d, J = 8 Hz , 2H)§ 7, 11 Cd, J = 8 Hz, 2H) 5 7- f 39 - 7, 41 Cm, 3H>5 7,92 - 7,96 Cm, 2H> . ^rMzL2Γ^zB^M2Σ:2ΣÍ.mLL·:§zβ^ÊmlÀλϊ^M21mLΏz2zS^ms~ tiltio?prapanoato de EU lo > A uma solução de a 1 fa-br oíno-~4~·C2-í5-meti2-2—feni 1 -4~ “OMasoiiii>etoKÍIbenzenopropancato da ©tila <ô,18 g; 0,38 minai) a ácido tiolacética <75 μΐρ i ,05 romol > em tíimstilf orsnamida <2 ml) foi adicionado carbonato tís potássio Cê, 15 gp 1,05 mmal)* Dopais de agitsçSo durante a noite è temperatura ambiente, s mistura foi vagada em água e acidificada com ácido clorídrico IN, depois extractada com acetato de etilo (3 x). Os extractos combinados foram lavados com água (5 x) e salmoura, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados a um óleo amarelo (©,11 g) . RM;M J'H (I CDC1 τ, 3Θ© MHz) delta 1, 18 3 - 7 Hz, 3H) 1 .i. ,31 Cs, 3H) p 2,37 Cs, 3H)= 2 ,91 - 2,99 Cm 3 1H> p -"V; -·— H 97 Ct, ú ZZ 7 H z, 2H); 3,13 Cdd, u = 8 Hz, 14 Hz, 1H)S 4, 1Θ Cq, J - 7 Hz, 2H) •j 4 ,21 C t. 3 7 Hz, 2H> 5 4,36 Cdd, 3 = 7 Hz, 8 Hz, ÍH)p 6,8© Cd, = S *-}*? , -- f 2H) ? 7,Θ9 Cd, J - 8H Z ·; 2H) 5 7,38 - 7 ,42 Cm, 3H>? 7, 94 - 7 ,9S Cm, 2H > „ >

3-C2- ( í 5-Heti1 -2-fsni 1 -4-owasol i 1) met i 1IPenzMurao-tl--ί1·1τ2-J gropil tio) .propanoato A« aifa-(5-Matii-2--fenil·~4--σκβζα1χ 1 >~5~nitro-2~benz aturar metanol

Uma soluçSo cie 4~brafflaacetil~5-metil-2~fsnilaKasoI.a (Takeda Patente dos Ε,ϋ, 4„725»éi©> (53 g? ©,19 mol), 5-nitross--· licilaiaéido (32 gs ©,19 moí) e dilsopropiletilamina Céê ml? 0,38 mol) eiB dimetilformamida <25© nu) foi aquecida aos 91 ~-94<:'C durante 3 horas, A mistura foi arrefecida, diluída com acetato de etilo (3ΦΘ ml) e o sélido foi recuperado. Este sólido foi lavado com clorofórmio (2 x 100 ml) e seco (5è gg pf 233 ~ 234°C>« Depois foi colocada επί fcetra-hidrofurano (&ΦΦ ml) e metanol (3ΘΘ ml) e a lama foi arrefecida aos 0°C» Boro-hidreta de sódio (9,1 gj ©,24 mol) foi adicionada em porções durante 1 hora e a solução nebulosa foi agitada aos 0°C durante 2 horas, A massa de solvente foi removida in vácuo e água (7&Φ ml) foi adicionada, A mistura foi acidificada com ácido clorídrico 6N e agitada durante 3© minutos, 0 sélido pardo amarelado foi recolhido, lavada com água s seco (57 g; pf lèó - 167°C) B „ 5—Amino-2- (5-meti 1--2--f eni 1 ~4—oxacoi 1 i ) ene ti 1 bsn zoí u--· al f a- (5-Metil”2~feni!-4--OKazoli 1) -5-ni tro-2---bensof uran-•-mstanal (57g íj 0,16 mol) fax dissolvido em ácido fcrifluoroacético <35© ml), enquanto arrefece aos 0°C. Trietilsilsno <64 ml? 0,40 mol) foi adicionado» A solução foi agitada durante 1,5 horas aos ©°C e durante a noite á temperatura ambiente, A soluçlo foi concentrada até perto da secura s o resíduo dissolvido em acetato

de etilo (750 ml > * Esta solução foi lavada com água. O precipitado formado durante a lavagem foi recolhido* A solução orgânica foi lavada com bicarbonato ds sódio, durante o qual mais precipitado foi formado e recolhido* A fase de acetato ds etilo do filtrado foi lavado novasnsnts com bicarbonato de sódio saturado, depois com salmoura, seco sobre sulfato de sódio e concentrado* 0 resíduo foi triturada com éter de isaprapila e um sólido fai obtido* Ds sólidos combinados obtidos acima (51 gp 0,15 mol) foram colocados numa garrafa de Parr em conjunto com óxido de platina <3 g) e acetato de etilo (1,5 1) e hidrogenados a 40 p=s=x= durante 1,,23 horas* 0 catalisador foi filtrado através tíe Colite, e depois lavagem da placa de filtração com mais acetato de etilo, o solvente foi removido in vácuo para originar um resíduo amarelo que foi triturado com éter ds isopropilo (200 ml)* 0 sólido claro foi recolhido (37*1 gs pf 161,5 - 162,5*0= C» al f a-Cloro-2”<5-sBeti 1-2-feni l---4-o;<azol il)meti 1-5--ben sofuran propanon i tri 1 o A uma solução de acrilonitrilo (11,2 ml; 0,17 mol) e nitri ta da terc-butiia (21*4 ml; 0,18 minol) em acetonitrilo (16 ml) foi. adicionado a cloreto cúprico (19,4 g; 0,14 mol), e 5~amina™2- (5--me ti 1 -2-f sni 1 -4-oxacai i 1) meti 1 ben cofurano (37 g; 0=12 molí em porçSes, durante 46 minutos, A mistura foi agitada durante 30 minutos, depois foi vacada em ácido clorídrica a 20 % (50Θ ml) e esta solução foi extractada com acetato de etilo (2 κ 70® ml)* Os extractos combinados foram lavados com ácido clorídrico a 2@ % (2 κ 250 ml>, e salmoura <356 ml), seco sobre sulfato de sódio e concentrados* A goma espessa foi extractada com hexano fervente <4 x 456 ml), as fases liquidas combinadas foram decantadas, fervidas até ca* 1.166 ml e arrefecidas* 0 sólido foi recolhido íô,9 g) * 0 licor mãe foi. concentrado e o resíduo foi purificado por croroategrafia "flash” <hexanos/acstato

ds etilo, 4:1) para originar um sólida amarelo que foi combinado com o material obtido a partir ds hexsno quente para originar 16 g do composto em epígrafe na forma de um sólido amarelo pegajosa. D. 3-L2--Í (5-~Hs-til--2—fenil-4-oxa2oliI vmstil >benzaf ur an--•-5--Í1 3 —2— < propil tio)propanoato de Etila

Cloreto ds hidrogénio foi borbulhado numa lama ds 2---( 5-me ti 1 -2-feni 1 -4-oííazoli 1) meti l~al f a-c loro-S-bensof uranpropa-nonitrilo (16,3 gq 43 ήπιοί) em etanol a 95 % (&ΦΘ ml) aos 0°C durante 3® minutos, depois dos quais a mistura foi agitada durante 3 dias á temperatura ambiente. 0 solvente foi removido in vácuo © o resíduo dividido entre bicarbonato ds sódio saturado (350 ml) e acetato ds etilo (500 ml). A camada aquosa foi sKtrac-tada com acetato de etilo (25® ml), as fasss orgânicas foram combinadas* lavadas com salmoura* secas sobre sulfato ds sódio s concentradas. G resíduo oleoso foi sxtractado ccsm hsxano em sbuliçSc C2 κ 40® ml)5 a solução foi ebulida até os 4ΘΘ ml e arrefecida. G precipitada sólida foi recolhido. 0 filtrado foi fervido até os 250 ml e deixado arrefecer durante a noits e o sólido foi recolhido. Os dois sólidos foram combinados (11,5 g, pf 113 - 115*0. A uma soluçSo deste sólido (5 gp 12 mmol) sm dimetil-formamida (1Θ® ml) foi adicionada a mercapiano ds propilo (3,® gp 33 mmol) * seguido por carbonato ds potássio (4,6 gs 33 mmol). A lasna foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, depois vazada em água (4®ô ml), acidificada com ácido clorídrico s sxtraciatía com acetato ds etilo (2 x 3Θ© n?l). Os extractos combinados foram lavados com água (3 x 20ô ml> s salmoura, secos sobre sulfato de sódio e concentrados, originando um óleo amarelo (4,3 g>.

RMN ΧΚ (CDG17, 30® MHz) delta ®,93 Ct, d = 7=5 Hz, 3H> ; 1,15 Ct, 0=7,® Hz, 3H)| 1 ,56 Cm, 2H>; 2,32 ís, 3H)p 2,57 (m, 2H) h 2,99 Cdd, d = 6,4 Hz, 13,9 Hz, 1H) í] ó l dO , ϋ = 9,4 Hz, 13,6 Hz, 1H)p 3,48 Cdd, J = 6,4 Hz, 9,1 Hz, 1H); 3,99 Cs, 2H) 5 4,®8 C m, 2H) ;! 6,4® (d, J = 1 ,1 Hz, 1H)ρ 7,®3 Cdd, J = 1. ,6 Hz, 3,6 Hz, IH) ? 7,29 Cs, ÍH>p 7,29 Cd, J = 7,8 Hz, IH)ρ 7,37 - 7,42 Cm, 3H)5 7,96 - 7,99 ím, 2H). usando os mercaptanos corresponder»tes, os compostos seguintes foram preparados através do mesmo procedimento? 3-72--7 (5"snetil--2~meti l-2~f enil~4—oKasoli 1 )meti 1) benzof urarv-S—i! 3--2-{feni1meti1 tio)propanoato de Etilo (óleo)

mm 1H CCDCl^, 3®® MHz) delta 1,2® Ct, ã = 7 Hz, 3HH •_á 2,32 Cs, 3H); 2,92 <dd, u = 6 Hz, 1H> p 3,2® Cdd, d = 9 Hz, 14 Hz, iH);i 3,45 Cdd, J = 6 Hz, 9 Hz, 1HJ $ 3,75 Cd, J = 13 Hz, 1HJ f 3,8® Cd, J - 13 Hz, ÍH) 'A 4,® ís, 2H)j 4,®5 Cm, 2H) p 6,38 Cs, 1H) p 6,9® Cdd, J = 2 Hz, S H> § 7,1® - 7,3® ím, 7H>? 7,35 - 7,45 Cm, 3H) p 7,92 - 3,®0 Cm, 2H), 2~Eti 11io~3”L2- í C O-meti 1-2-fen j. 1-4-oKazo 1 i 1 )a»etil )ben— zofuran-5~iI3propanoato de Etilo Cóleo) RMW ÍCDCl^, 3®0 MHz) delta 1,15 ít, J = 7,4 Hz, 314)¾ í,2® Ct, J = 7,7 Hz, 3H>5 2,32 Cs, 3H)p 2,61 Cdq, J = 1,4 Hz, 7,8 Hz, 2H); 3,Θ7 Cdd, J = 6,3 Hz, 13,8 Hz, ÍH> p 3,23 Cdd, J = 9,6

Hz, 13,9 Hz, 1H>, 3,5® Cdd, ú = 6,3 Hz, 9,1 Hz, IH> p 3,99 Cs, 2H)p 4,®8 ím, 2H)ξ 6,4® ís, 1H)5 7,®3 Cdd, J « 1,65 Hz, 8,6 Hz, lH>p 7,29 Cs, 1H)J 7,29 Cd, J = 8,3 Hz, 1H5 5 7,37 - 7,42 Cm, 3H)5 7,42 - 7,99 Cm, 2H).

3--C2-C í 5-metil-~2--fenii-"4“Oxazolil)meti 1) bsnzof uran-Hã" ~i13-2~Cfeni1tio>propanoato ds Etilo Cóleo) RMN *H CCDC1_, 3ΦΘ WHz) delta 1,04 Ct, J = 7 Hz, 3H)s 2;i32 ts, 3H) 5 3, ©8 ídd, J = 6 Ha, 14 Ha, 1H> 5 3,22 ídd, J = 9 Ha, 14 Ha, 1H>? 3,SQ Ctíd, 3 = 6 Ha, 9 Ha, iH>? 3,95 Cm, 2H> ? 4,©0 (e, 3H>§ 6,38 Cs, 1H)s 7,®© Cd, J = 8 Ha, 1H>? 7,21 - 7,30 Cm, ÓH>? 7,35 - 7,45 Cm, 4H) 5 7,92 -· 7,99 Cm, 2H) , 3-~t2-íC o-Heti1-2-fen i1~4-oxazoli1>metil)benaofuran-5 ~il 3---2--( oc til tio) propanoa to de Etilo Cóleo) RMN XH CCDCU, 30Θ HHz ) delta 0,85 Ct, J = 6 ,5 Hz, 3H>; 1,18 < t , 3 = 7 ,β Hz, 3H) P 1 ,22 - 1 ,35 Cm, 10H> p 1,47 - í , 58 Cm, 2H>; ^*9 <s, 3H)5 2,58 <m. 2H) ”, s.. ,99 ídd, J = 6,3 Hz , 13,8 Hz, 1H> 5 ·«·* 3 22 (dd, 3 = 9,2 Hz, 13,8 Bz , lH)s 3,48 (dd, 3 = 6,3 Hz, 9,2 Hz, 1H >; 3 ,99 (s, 2H)| 4,08 Ciii, 2H); á,40 Cs , 1H) 5 7,03 (dd, J = 1,2 Hz > 3, 5 Hz, 1H>; 7, 2S í s , 1H> s 7,29 Cd, J Λ 9 Hz, ÍH> 5 7,37 - 7,4 2 Cm r. 3H)| 7,95 - 7,99 (m , 2H). EXEMPLO 5 Ácido___33_i^j_£^£ÍeMJ^2^^ni2^2^i;~^llâÁL2iDSM12k®D.517t3J"2 ran-5-i 1-2-(.prooi 11 io) wmomáica A uma boIuçSo do composto em epígrafe do Exemplo 4 (3,8 g§ 8,2 moei) em metanol (16© ml) foi adicionado hidróxido ds sódio IN CI00 ml).. A mistura foi aquecida ao refluxo durante 2 horas, arrefecida, vaaada em gelo <3Θ© ml) e acidificada com ácida clorídrico 6M, depois extractada com acetato de etilo CSô© ml> s durante o qual alguns precipitado sólido foi recolhido, A fase aquosa foi extractada novaments coai acetato de etilo (2®Θ ml), os extractos combinados foram lavados com água <3@© ml) e

salmoura (3ΦΘ ml). secos sobre sulfato de sódio e concentrados, originando um sólido laranja amarelada» Os sólidos foram combinados e recristalicados a partir de acetato de etilo <15© ιη 1 > para originar o composto em epigrafe na forma de urn sólido esbranquiçado <2?5 g; pf 169 - 170-0»

Os compostos seguintes foram preparados pelo mesma via a partir dos ésteres de etilo correspopndentass Ácido 3-E2-C <5-f!stil-2-feniI-44-aKaeoIil >mstil )bsnzo-furan-5-il1-2-propanóico (pf 153 - 154°C)

Acido Ξ-Etiltio-3™C2-< (5-niatil--2-fenil-4-aKacolil >me— til)bensofuran-S-i 1 jpropanéico (pf 144 ~ 145C'C) Ácido 3--E2-C (5-Metil-2-fenil~4“-oKaeolilk)metil /bensofu-ran-5-i1j-2-ífeni1 tio)propanóica (pf 16Θ - 161*0 Ácido 3-C2-< \5-Mstil-2-fsnil“4-o;íasolil )bencotu- ran-5-il 3-2--(octiltio>propanóico (pf 94 --· 96*0

EXEMF é£JáS._______3~E2-((5-Metilfen.i 1~4-ρκβm 111 )matii bensofu- 5-Amino-2-L íb-metil-2-fenil-4-OKasclil>meti 1Jbencofura-ηα Tox convertido no composto em epígrafe ds acorda com o procedimento do Exemplo Ξ. Pf 178 ~ 17?°C-= ' ácido 3-E2—L5~Metil~2“<3“inetiIfenil >-~4—oMacolil 3 me til 3 — benxoforan-5-ilj-2—ímetiltio)propanóico foi preparado pelo mesmo procedimento usando o material tis partida correspondente. P"f 125 - 127 *C« EXEMPLO 7 2---C Acstil tio )-3-4 2-( (5-meti 1-2-f sni I-4--oxazoi 1 )hsnzofuran— 5—il3propanoato da Etilo foi preparado a partir de ácido alfa--bromo-2- í o-msti l-2”fsniI~4-oxaze?I il )mstil-5-benzof uranprapanéico ds etilo de acordo com o procedimento do Exemplo 3 e obtido na forma da um óleo. RMN H-! <CDCl^* 300 HHz) delta 1,1© ít» 3 = 7 Hz, 3H>? 2,29 í s * 3H>§ 2,34 ís* 3H)π 3,©4 ídd, 3 = 7 Hz, 14 Hz* 1H>\ 3*25 ídd 5 J ~ S Hz, 14 Hz, iH>; 3,99 (s? 2H)§ 4,©7 {q, J = 7 Hz, 2H); 4*38 ídd * J « 7 Hz* 8 Hz* 1H); 6*40 ís* lH)s 7*03 ídd, J * 2 Hz* 8 Hz, 1H>? 7,28 ís, ÍH>s 7,36 - 7,42 <m* 3H)| 7,94 - 7,98 ím, 2H> „ 2-í í Aceti 11io/-3-í2-£ í5~metil-2-(3-metilfenil)~4~qk3zo~ 1 i 1 Jfiistii. 3benzofuran—5—11 jpropanaata de etilo foi preparado de acordo com o mesmo procedimento e obtido na forma de um éleo. RMN AH ÍCDCI^, 3©0 MHz) delta i. 10 ít, 3 = 7 Hz, 3H) s 2,30 ís, 3H) $ 2,35 <s, 3H)5 2,40 ís, 3H>? 3 ,©5 ídd, 3 ZZ 7 Hz , 14 Hz, 1HÍS 4,67 íq, 3 =7 Hz, 2H>j 4, 39 ídd. 3 = 7 Hz, 8 Hz, 1H> | 6,40 ís, 1H)5 7*04 Cdd, 3 = 2 Hz, 8 Hz, 1H>; 7,18 íd, J = 8 Hz, ÍH>, 7,26 - 7,30 ira, 3H)§ 7,75 íd, J = 8 Hz, 1H>$ 7,81 ís, 1.H).

ο 3-112-( (tr-tietil"Í:-fenil--4--OKa2Qlil )mstll )bengofuran-a--i 13 -5- Qaropi 1 sul f ini IJ prppaoga.tq. de.....E ti l o A uma solução do composto em epígrafe do Exemplo 4 <β,39 Θ,85 ιη/ϊιοί) em tetra-hidraíurano (75 ml) foi adicionado aos θ°0, ácido m—clDropsrcxibenzóico a 80 % (Θ,ΙΒ g £ Θ=85 mmol)> Depois de 10 monitos, éter de vinil efciio (0,5 ml) foi adicionado e a solução foi diluída com acetato de atilo, lavada com água (3 k) e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio a concentrada» Cromatoqrafia "flash’5 (hsKanos/acetato de atilo, 2zi> originou o produto esperado na forma de um óleo «®,35 g>.=

RMM "H í CDCL·,, 3ΘΘ MHz> delta 1,05 ít, 3 = 7 Hz. 3/2H)5 1,09 ít, 3 = 7 Hz, 3/2 H) p 1,12 ít, «3 = 7 Hz, 3/2H3 ; 1,19 <t, J = 7,1 Hz, 3/2H)? 1,73 - 1,94 (m, 2H)| 2,34 ís, 3H>? 2,56 - 2,88 (m, 2H3 ? 3,27 - 3,46 Cm, 2H>§ 3,71 - 3,78 Cm, ÍH>? 4,01 Cs, 2H)? 4,05 - 4,26 <m, 2H); 6,41 Cd, J = ©,7 Hz, 1/2H)? 6,42 (d, J = 1,0 Hz, 1/2 Η)ρ 7,04 Cdd, J =1,7 Hz, 6,9 Hz, 1/2H)\ 7,07 (dd, 3 = 1,3 Hz, 6,7 Hz, 1/2H)? 7,30 - 7,33 Cm, 2H)s 7,36 - 7,43 Cm, 3H)5 7,92 ~ 8,03 ím, 2HK é£Í.áQ—3~L2rXí5-Hatil-2~fmil~j4rmas.pU !I§nz§zÍlJji;2-.Croet i 1. su 1 f on i 1) prpqiónico A uma solução do composto am epígrafe do Exempla 5 (0,00 g; 0,74 mrool) em tetra-hidra·? urano <75 ml) foi adicionado ácido m-cloroperoHibansóico a 8Θ % (0,16 g§ ô,74 mmol) foi adicionado, a solução foi dilãida com acetato ds stilo, lavada com água (3 x) e salmoura, seca sobre sulfato ds magnésio e

concentrada. 0 produto foi isolado por cromatogrsfia "flash” íhenano/acetato d© etilo, ioi) na forma de um sólido amarelo <Ô3ÍÍ gj pf 22Θ -- 203*0« affiEk£„i§ áílMa_____3-12-..( Ç5”l1¾tiJ~^f^il^4Jro¾azαliJJAgti.l,,)faen?pf.μ^~ rarr:5--i 1 3.-2"C.grogil.sul_f inil.) propanóica

Uma soluçSo do composto em epígrafe do Exemplo 8 <0,2© gn ©542 mrnol) em metanol (5 ml) e hidróxido de sódio IN (5 ml) foi agitada à temperatura ambienta durante 48 horas» Foi depois vacada em água, acidificada com ácido clorídrico concentrado e extraciatía com acetato de etilo (3 }<). Os extractos combinados foram lavados com água e salfiiours, secas sobre sulfata de sódio e concentrados a um óleo» 0 produto foi purificado por cromatogra-fia "flash" (acetato de stilo/hexano» 1©:1) e obtido na forma de um sólido oleoso (43 mg)« mn 1H ÍCDCl„f 300 MHz, 62*0 delta 0 88 Ct, J = 7 Hz, 3/2H) 5 Ô.97 <t, J = 7 HzP 3/2H) h 1,60 Cm,lH>s 1,75 Cm, 1H) 5 2;i34 <5, 3/2H)I 2,36 Cs, 3/2H); 2,55 - 2,7© Cro, 1H>? 2,8© Cm, i/2H>? 2,9i Cm, 1/2H) | 3,©5 Cm, l/2H)y 3,35 Cm, 1H> s 3,42 - 3,51 Cm, 1,5 H); 3,97 ís, 2/2H)5 3,99 Cs, 2/2H)5 6,34 is, 1/2H)? 6,38 is, 1/2B)!í 7,06 Cd, J - 7 Hz, 1H> s 7.20 - 7,27 Cm, 1H) 5 7,31 - 7, 37

ím* 4H> 5 7,92 - 7 95 Cm, 2HK ÊXlMÊLÊLii

ZzI2zliãziMtxlz£zlmÂlzâzJMàZ3lÃ^JB§lÀMMnz£i~rmz:ãz:. •::11.1.:-:2:::.1 me ti I t.i.p ).rMrlf ej:ii.l.su I f pn i 1 >,prooao.a.mida

Uma mistura do composto em epígrafe do Exemplo 6 í©, 15 g? 0,37 mmol) e de cloreto de iioniio (0,1© ml| :L,4 mmol) foi aquecida num banho de vapor durante 2Θ minutos. A·mistura foi arrefecida, diluída com foenzeno e concentrada. Uma mistura de bensenosulfonamida (©,12 g;i 9,74 mmol) e hidrato de sódio a 6© % (32 mg;; 0,81 mmol) sm tetra-hidrofurano (5 πί 1J foi aquecida ao refluxo durante 3© minutos, arrefecida sos e tratada com uma solução deste cloreto ácido em tetra-hidrofuranc? CS ml), A mistura foi aquecida durante 3 horas ao refluxo e durante a noite à temperatura ambiente. Foi depois diluída com acetato de etilo? lavada com ácido clorídrico 1W, água (2 x> e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada, 0 produto foi purificado por cromatografia "flash” <3 % de metanol em dicloro-metano) e obtido na forma ds um óleo. RHN (CDC1T, . 'j 30® MHz) delta 1 5 V© C S, 3H)p 2,36 ·- s, 3H) π 2 ,92 (dd, J « 8 Hz, 14 Hz , ÍH) p 3,14 (dd, 3 = e Hz, 14 Hz, ÍH> s 3 ,38 (t. J = 8 Hz, 1H) s 3,99 (s, 3H >5 6; ís, ÍH); ό,8Θ ídd, J -· 2 Hz, 8 Hz, ÍH) 5 7,09 (d, J = 2 H z, ÍH)? 7 ,17 ídd, J = *ys Hz , 8 Hz, ÍH) ; 7t 138 - - 7, 6Θ Cm, 6H) 5 7,94 - 7,98 (Μ, 4H); 9,0Θ i 5 largo, IH) u

Pelo mesmo método os compostos seguintes foram prspara-dos-5 3—££--( (5---Msi.il — 2—fsni1-4-okszgIi1 )mstil >benzofuran—5~il3—2— -(meti 1 tio)-N™ (fenilcarbon.il) propanamida < pf 62*0 , 3--l2- í (5-Meti 1 ~2~feni 1-4-OKasolx 1)meti 1) benzofuran-5·--"i 13-2-<meti 11io)-N-(4-~ε 1 orofenilsulfonil)propanamida {pf 94 - 95 °C5 . 3™ r 2“ ((S-Me t i 1 -2- f sn i 1--4-0 ks zolil/metil) hen zofu ran~5--il3-2-Cffletiltio)-N-C4-fluorofanilsulfonil)propanamida (pf 6# 62°Ci- 3~ E 2- C3-M®1 i 1 -2- f sn i 1 -4-0 Ka zo 1 i 1) ma ti 1) ben z of u ran-5-~i I ]--2-{m©til tio >*"N“ímetanosul fonil) propanamida < pf 63 - ò4°C)« 3-112-( C5-Metil-2-fsnil-4-oKazaIiI ímetil) benzofuran-S--i 1 3-2-Cmetiϊ tio) -W-E (E) -2--feni Ietersi 1 su 1 fonil 1 propanamida (óleo). RMN Hl (CDCl-r, 300 MHz> delta 2 ,05 is, 3H> p 2,34 ís, 3H) ρ ·«« ,02 ídd , 3 - 8 Hz, 14 Hz, 1H)ρ t. ·->-; ...., ídd, J = S Hz , 14 Hz, 1H> 1 3 ,48 (t, J = 8 Hz, XH> 5 3,98 <s, 2H) p 6,30 ts , 1H> s 6,95 íd. J = 14 Hz, 1H) ρ 6 ,96 (dd , J - 2 Hz, 8 Hz, XH)s 7,22 (d, 3 = 2 Hz, 1H) s 7 ,35 ... 7 ,48 Cm, 9H> 5 7, 69 (d, J ; «= 14 Hz, 1H)| 7,95 - 8,0 Cm, 2H)p 9 ,20 íε largo, 1H)* 3-C2-C 5-Mati1-2-feni1~4-QKazDÍ i1)meti 1>benzofuran-5~ -il 3-2-ímatil tiD)--W-(2-naf tilsulfonil )propanamida Cpf 163 - Í66°C). 3-í2- (C 5-rieti 1 -2-fen 11 -4-QKaza 1 i 1) meti 1) benzofuran-O-~x13-2-C meti1 tio)—Μ—í N, M—dietilaminosulfoni1)propanamida (óleo)» RMN lH (CDCl^j, Zm MH 2) delta i?i2 Ct, J = 7 Hz, 6H>p 2?Θ8 Cs, 3H>? 2,3ò <s? 3H); 2,96 (dd, 3 « 8 Hz, 14 Hz, 1H)j 3,30 íq5 J = 7 Hz, 4H); 3,4Θ (t, J = 8 Hz, 1H> 5 4*@& <s, 2H)p 6,41 ís, ÍH) p 7,01 ídd, 3 ~ 2 Hz, 8 Hz, 1H> 5 7,26 Cdd, 3 = 2 Hz, iH) 5 7,30

íd, J = a Hz, 1H)5 7,38 - 7,42 tm, 3H5 ; 7 = 92 - 7,96 (m, 2H); 8,72 ís, 1H). EXEMPLO 12

Resolufilo.,. òptlca. dg ...Ácida.. ^í2rAI3r^%ilr2rim^l^romrL i 3-2- coroo 11 t íoImibomiMcq. A uma lama do composto em epígrafe do Exemplo 5 (1,6 g? 3,8 mmol) em bsnzano <35 ml) foi adicionado cloreto de oxalilo íΪ,3 ml 5 21 mmoi). Houve formaçSa de gás e a lama tornou-se numa soluçSo amarela clara em 2.Θ minutos. Depois de duas horas o solvente foi removido, o resíduo foi dissolvido em dioxano (25 ml> e adicionado gota a gota a uma spluçáo de (S>-<+)-2-fenilgii-cinol (0,52 gp 3,8 mmol) e trietilamina ίΦ,53 ml) em dioxano (10 ml). Depois de 2 horas, o solvente foi removido, água foi adicionada ao resíduo e a mistura foi acidificada com ácido clorídrico óN* O sólido foi recolhido, seco s recristalizado a partir de acetato de etilo/hexanos depois a partir de acetato da atilo, para originar o isómero menos polar íem cromatografia de camada fina em sílica, hsxano/acetato da etilo, 1s2> na forma de um sólido amarelo claro (#,41 g)» Os licores mSes combinados foram concentrados e os produtos separados por cromoatografia "flash" <hsxano/acetato de etilo, 1 s I > = Foi assiss obtido mais do isómero menos polar (0,14 g> assim como do isèmero mais polar (0,39 g)„ A amida menos polar (Φ54 g: ®,97 mmol) e o ácido £>-toluenosul fónico (2,8 g? 15 mmol) foram colocados em água <20 ml) e isopropanol (2Φ ml) e aquecidos ao refluxo durante três dias, A soluçáo toi arrefecida, diluída cdífí água (75 ml) s sxtractatía com acetato de atilo <2 x 75 ml). Os extractos combinados foram lavados com água (2 x 75 mi) s salmoura (75 ml), secos sobre sulfato de sódio e concentrados, 0 produto foi

purificado por cromatografia "flash” ínenanos/acetato de etilc/á-eido acético, lés4s i), depois recristalizadas a partir de acetato de ©tilo (15 mi)/hexano <5 rol). 0 licor role foi concentrado para originar um sólido branco (83 mgn Ealfal^ - * 8,8*, c = 1 ,®S, CI>C1?> * Este material foi subsequsntemente encontrado como sendo •J- superior a 95 % de pureza áptica por conversão invertida á amida sob condições neutras CEEDQ) e o seu espsetor de RMN foi idêntico ao do material racémico.

Da mesma maneira a amida mais polar <®»39 g| 0,71 mmol) foi convertida no ácido levorotatório <81 mof Calfalip = - 9,4°E c = i?®ò, CDCItj). EXEMPLO 13

Ac ido 2-Hetg*Í-3-E.4-C2-(5-meti 1-2-f en Ι-4-OKacoI il.leto- >ÍÍ3,tgQÍ1.25£SSgJiáiSo A. 4-C2-<5™Metil~2-fenil-4-oKazolil >eto;<i3benzencace-

tâAdSidO A uma lama de cloreto de metoKimeti1trifeni1fosfónio <i! gs 32 mol) em tetra-hidrofurano <l£ô ml), arrefecida aos ê°C} foi adicionado gota a gota» uma solução de 2,5 M de rv-butil 1 ítio em heKanos (9,8 mis 25 mmol),, A solução vermelha foi agitada aos ®°C durante 3Θ minutes depois uma solução de 4-C2-<5-meti1-2~fe~ nil-"4-oMazolil )eto>ii3benzaldéida CTakeda Patente dos E*U» 4.725*610) < 5,® Q|i íè mmol) em tetra-hidrof urano <7@ ml > foi adicionado gota a gota» A mistura foi deitada aquecer à temperatura ambiente s agitada durante a noite» Isto foi depois diluído com égua e e>:tractada com acetato tíe etilo (3 x>, Os e«tractos combinados forasn lavados com água e <2 ;<> e salmoura, secos sobre sulfato de sódio e concentrados» 0 produto, uma mistura de E a Σ

de 4~C2-~l4--< 2~metoxietsniI) fenoxiletil 3-5-meti1-2-fenilaxazole, foi isolado por cromatogrsfia “flash" Chexanos/acetaio de etilo, 2s1) na forma da um sélida amarelo <2,6 g?«

Este sólido (2*® g5 6,® mmol) foi dissolvido em tetra---hidrofurano < iôô mi 5 e ácido perciérico a 35 % Ci© ml) foi adicionado» A soluçSo foi aquecida ao refluxo durante 1 hora depois agitada durante a noite à temperatura ambiente, depois diluída com água e extractada com acetato de atilo (2 x). Os exiractos combinados foram lavados com água s salmoura, secos sobre sulfato de sódio e concentrados» D resíduo foi purificado por cromatografia "flash” (hsxano/acstata de atilo, 4sl> e um sólido amarelo (Θ51 g) foi obtido» B. & l f a-hid rox i-4- E 2- ( 5-meti 1 -2-f en i 1 ~4~aKaza 1 i 1 >efco~ κi3ben zenoprapanaato de Etilo A uma solução de 4-C2~í5-~metil”2--fenil~~4-~oxazoiil )eto-xiIbensenoacetaldeido (©,51 g § 1,6 mtnol > e cianeto de trimetil sililo (©,21 ml§ 1,6 mmal) em deuteraclorafórmia Cl ml) foi adicionado iodsto de zinco Cl cristal),, A soluçlo foi agitada durante a noite á temperatura ambiente» depois concentrada para originar o produto, 4-E2-<5~®eti!--2“fenil"4-QKa2clil >etoxi3~al~ fa-{trimetilsililoxi)benzenopropanonitrilo na forma de um óleo»

Este óleo foi dissolvido em cloreto de hidrogénio (5© ml), a solução foi arrefecida aos ©°C:! saturada com cloreto de hidrogénio, e agitada durante a noite á temperatura ambiente, depois saturada com cloreto de hidrogénio e agitada durante outras 24 horas & temperatura ambiente» A mistura foi vazada em água, acetato de etilo foi adicionada, depois hidróxido de sódio 1H de modo a obter o produto em solução» A camada orgânica foi separada» lavada com água a salmoura, seca sobre sulfato de sódio

s concentrada a um álea castanho que foi purificado por cromato-grafia “flash” <hexanos/acetato de etilo, 3s2). D produto puro fai obtido na forma ds um álea <©19 q)« C. Ãcído 2"-HetQK.i“4-3"-t2~<5“metil-2-fenil~4-DKazolil )-etoxi)fenilpropanáico

Uma disperçãa de hidreto de sódio s 6Θ % <4© mg) foi lavada com hexano e suspensa em tstra-hidrafursno < l® ml)« Uma soluçlc de al f a-hidroKÍ~4C2~ < 5~mefci Ι-Ξ-f eni l-4~os<a2ol i 1 >®toxi3-henzenapropanoata de etilo (Θ,, 19 gs θ,48 mmal) em tetra-hidraftirano (2 ml) foi adicionada e depois de 1Φ minutos iodeto de meti lo ίθ,3 ml 5 4,8 oimol; foi adicionada» A mistura foi agitada á temperatura ambiente durante a noite., depois diluída com água, acidificada com ácido clorídrico 2N a extractada com acetato de etilo <2 κ)» Os extractos combinados foram lavados com água e salmoura, secos sobre sulfato da sódio a concentrados, 0 produto foi purificado por cromatograf ia "flash" C hexanos/scetato de ©tilo/ácida acético, 10sÍ0s1) e obtido na forma ds um sólido pegajoso amarelo. RM1M Ί-! ICOClΎ, 30Θ ΙΊΗ2) dei ta 2*36 <s, 3H)s 2,96 Cm, 3! H) p 3,©5 ídd , J = Ò Hi; 14 Hz 3 ΪΗ) H 3 37 <s. 3H>s 3,93 Cdtí, J » 6 Hz 14 Hz, 1H) 5 *'-T T7 3 >.s i ÍS5 3H !) S 3.j 93 ídd 3 J - 6 Hz, 9 Hz, 1H) ; 4 *17 ít, J - 9 Hz , 2H>S é , 79 íds 3 = & Hz, 1H> 5 7,1© Cd, J = 8 H Z IHÍi 7,36 - 7 54Θ Cm, 3H) a 5 7,92 ... 7 3 96 Cm 5 214) . 46 EXEMPLO 14 Ácido 2-Metoκi~-3~·£2-< <^rneUlr2^imÃ]j=ã=mMmlllãmMJãz. hencofuran~5---il Ijprosanóico A« 4~ Ben c o i 1 sm i n o--- i --- he κ i n 5~ on a

Anidrido acético < ig@ ml 5 foi adicionado a uses solução de ácido 2~bensoi iamino'“4~-peniinóico <3, Org» Chem, 1983, 48, 3318) (73 g;; 0,34 mol > em piridina <200 ml) e a solução foi aquecida aos W°C durante 1 hora, depois deiKada arrefecer aos 60CiG e água (Í50 rni) foi adicionada» A mistura foi aquecida aos 85 - 90 °C durante 20 minutes, depois arrefecida, diluída com água (30Θ ml) s e>;tractada com clorofórmio (2 a 4®ô ml)» Os e^tractos combinados foram lavados com água, ácido elorídroe IN (3 κ 5ΘΘ ml), bicarbonato de sódio s salmoura, s secos sobre sulfato de magnésio» A solução de clorofórmio foi descolorada com carvão mineral, filtrada e concentrada» 0 resíduo foi recristalicado a partir de cloreto de butilo para originar um óleo pardo» B. 5-iistil~2--fenil-4-C2~propinil loKazole

Uma solução de 4—henzoi lamino·-í—heKin-S-ona <3® g jj 0,:14 mol) em anidrido trifluoroacética (100 ml) e ácido trifluoroace tico (20Θ ml) foi aquecida aos 35 - 40° durante 6 horas» Esta solução foi concentrada e o resíduo retirado com acetato de etilo (4ΘΘ ml), A esta solução foi adicionado solução de bicarbonato de sódio saturado C 4Θ® ml) seguido por bicarbonato de sódio sólido até que a camada de água se tornou neutra» As camadas foram separadas, a camada orgânica foi lavada para originar um óleo castanho (28 g) que foi usado dessa forma, C. 2--· (S-Msti 1 “2-fsni 1 -4-qmssdI i 1) meti i-o-bsn zaf urancar--· boxaldáido A uma lama de óxido cuprouso í 12 g? 84 romol) em piri-dina i15® ml) foram adicionados a uma solução ds 5-metil---2-fenil -4~-<Ξ-propini 1 /oxazols em piridina (15® ml > seiguido por uma solução de 4-*hidroKi-3-iodobsn2aldeido (35 gs £,14 mal) em piridina (100 rol). Cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio ('££> C®,5® g« ®,7 mmol5 foi depois adicionado cama um sólida s a mistura foi aquecida ao refluxo durante a noite,. A mistura foi arrefecida e concentrada, 0 resíduo foi retirada com acetato de ©tilo (25® ml + 3 κ 5® ml), A solução de acetato de stilo foi ceincentrada ε o resíduo foi sxtractado cosi ciclo-hexano quente,, A solução quente foi filtrada e arrefecida e o sólido foi recolhido (29 g). D. S-(2~MetOKietenil)-2-1C5-mstil~:r-fsniI-4-OKazoliI>-metilIbenzofurano

A uma lama de cloreto metoRimeti 1fosfénio (34 g j Θ,ΙΘ mol) ® de dilsopropilamina (9,9 rol? 75 rorool) sm teira-hidrofurano (5Θ® ml) foi adicionado a uma solução de n-buiiliítio 2,5 il em hexanos <3® mis 75 mmol), aos Depois de í hora aos lê<:*C uma solução de 2-(5—meti 1-2—fenil~4—oxasolil >meti1—5-benzofuren-carbaxaldáido (16 gs 5® íhíiíoI) ero tetra—hidrofurano (2®® ml) fai adicionado,, A mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente durante 2 horas, depois foi vazada em água (6Θ® ml) e extractada com éter (3 :·; >, Os sxtractos combinados foram lavados com salmoura, secas caro sulfato ds magnésio & concentrados, □ produto foi isolado por cromatografia "flash" (hexanos/acetato ds stilo, 4si> na forma de um sólido (14 g).

Ε, 5~ < 2, 2~Dimetoxieti I) --2--C í 5~-uieti 1--2---f eni l~4~-axasa·-- lilISbensofurano

Uma solução da 5-f2-matDKistsní.3.)--2-fS-metii“2--fsnil-~4---o>;a2oIil)metiIbenzofurano í®s69 gj 2,® mmol} e de ácido a-toluenasulfónicD mono-hidratado (4Θ mos ©?2i mmol> em metanol (3® mi 5 foi aquecida ao refluxo durante a noite. 0 solvente foi removidoç o resíduo foi retirado com acetato de etilo·,. a solução foi lavada com bicarbonato de sódio a 5 % s salmouras seca sobre sulfato de magnésio a concentrada a um óleo que solidificou íentamenis por espera (®s75 g), F. 2-Hetox i-3-E 2- <C 5-metil--2-f eni1-4-oxazoli1> meti1>- ben cofuran---5---113 propanoni tri1o ft uma solução da 5-C2P2--dimatoxiatil )-2~C s- nil™4-oxa2ol il Ibensofurano <®,75 g? 2,€> mmol > em diclorome tano (15 ml) foi adicionado cianato da trimeiilsililo <0,80 mis é?0 mmol) e etersto de boro—fcrifuoreto (5® μI5 o, 5 mmol). Depois de 1 hora» a solução foi diluída com diclorometanos lavada com bicarbonato de sódio a 5 %;i água e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. 0 produto foi purificado por cromato·--grafia "flash” ihexanos/acetato de etilo, 2;i> e isolado na forma de um sólido Í©?ó4 g? pf 1Θ7 - 1®9°C) . G. ãcido 2~Metcxi~3~C2-<(5~metieniΙ-4—axacoli1)meti 1) bensDfuran~5-~.il Dpropanóico

Uma mistura de 2“metDxi~3-C2~(í5“metil-2“fer!il“4“Oxs2Cj-iii )mstil) henzof uran-5~il .1 propanonitrilo (©«é4 g $ 1 Vs7 mmol), scanol ml) e hidróxido de sótíio 6N í1© ml) foi aquecida ao refluxo durante 3 horas. Agua (3© ml) foi adicionada s a solução foi acidificada com ácido clorídrico concentrada (6 ml), depois

entractada cora acetato da atilo ¢2 k)= As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobra sulfato de magnésio © concentradas» 0 produto foi recristalizado a partir de acetato de etilo/ftsxanos e obtido na forma de um sólido branco <@547 gj pf 159 - 100,5*0.

Usando os álcoois correspondentes;, os compostos seguintes foram preparados através do mesmo procedimentos Ácido 2-EtoKi-3-Z2-í C5-sneti 1 -2-feni 1 ~4~Qna2 oli 1)meti! )-bencofuran-S-il lipropanóico Cpf 164 · Í6535°C> Ácido 3-C2-ÍC 5~Met i1-2-f en iI-4-oua so1i1)mstilIbenzofu-ran-5-ii 3~2~prcspojíipropanóico ípf 139 = 5 - 14035°Ο Ácido 3-L2-i3-natil-2~fenil-4~OKazalil)metilIbensaíu-ran-5-il 3~2~í2-propsniloxi > propanéico ípf 154 - 155 5 5°C> Ácido 3-l2-((5-Msti1-2-feniΙ-4-owazali1)meti1Ibenzofu-ran-5-i13-2-ífeniImetOKi)propanóico ípf 123 - 126°C)

Acido 2-í3-HidroKÍpropoKÍ> ·~3-ΕΞ-·í í5-msti1-2-feni1-4- -OMasolil )benzofuran"-5---il3propanóiccj ípf 125 - 127 -'C) Ácido 3-ÍI2-í5—Meti 1—2—fenii—4—D;-;aso 1 i 1 )metil >benzofuran— - 5-i 13-2— í2-propirtiloxi >propanóico ípf 148 --· 150*0 A partir de í 2H >-3,4~d i-hidr o-2~C í 4— í feni1metοκi)feni1)-meti 13~6”benzopirartcarbOKaldéido (Patente dos E.U» 4.798.835) , í 2H)-3;i 4-di-bidro.....a l f a-etoK i-2- í 4-f en i 1 me t dk i) fenilmetil~6~benzo~

piranpropanoato de sódio foi preparado a partir da mesma sequência Pf 61 -- 64 °C

EXEMPLO 15 Ξ-netoxi-5-r2-(<5-me111-2-fenil-4^ xazoli 1.>iastii.2]mnzs~ furan-5-i13 proganamida

Uma solução do intermediário do Passo F,. Exemple? 14 <Θ524 gi] Θ,ό4 iiimal) em ©tanol C2ô ml) fai saturada com cloreto de hidrogénio e agitada á temperatura ambiente, durante tr®s dias» D solvente foi removido, água foi adicionada seguido por bicarbonato de sódio até ficar com pH neutro. Esta mistura foi extractada com acetato de etilo c2 x> 9 os exfcracios foram lavados com salmoura e secos sobre sulfato de magnésio durante a noite» 0 produto foi isolado por cromatografia "flash" <hexanos/acetata de etilo» 1s i > na forma de sólido branco <58 mgg pf 164 ~ 167°C>. 2-Eto>?i-3~C2-< <5~meti 1 -2~feni 1-4-oxasali 1 Imstil )benso~ furan-5-ilipropanamida foi obtido pelo mesmo método, pf 165 16S°C. mmjoAà tWZMlz3~Í 1 3 "2—me to x i -2—ρ r o penam i d a A„ íE) e (Z)-3~C2-fíQ~Metil-2-fenil"4-QXâZQlil>ffietil)“ bencof uran-5-il 3-2-met.oK i-2-propenoni trilo A uma lama da hidrato as sódio a ê© % (88 mgp 2,2 mmol) em dimeti1forroamida <15 ml) foi adicionado aos 45 *C metoxiaceto nxtrxlo gs 3?ô mmol >« Esta solução foi deixada arrefecer & depois ds 3Θ minutos foi lentsmente adicionado a uma soluçHo quente Í50°C> de carboxalrJéido de 2~*t5-~m® t il-2-fenil-4-Qxaz olil > — meti 1-5-bsnzcífurana (Exemplo 14) <©,63 g? 2,0 mmol > em

difiietiifprfflamida <1© ml )= A mistura fc*i aquecida aos 75 --· ϋθ^'Ο durante 1 hora depois arrefecida s vazada para uma mistura cie água/acetato de etilo. As camadas foram separadas, a camada aquosa foi extractada com acetato da eiilo5 as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x>? secas sobre sulfata de magnésio e concentradas» Cro§natograf ia "flash” (hexanos/acetato de etilo, 2,5sl) originou dois isómeros geométricos do produto, o isómero menos polar (designado por Z) na forma de um sólido <0,i0 q) ;i e o isómero mais polar CE) na forma de um óleo (0=15 q> B. C Z) -3-12- C 5-Me t i 1 -2- f sn i 1 - 4-oxa z o 1 i 1) met il-5-benz o~ furanil j“2--mstoxi-”2-propenamida

Uma solução de í Z ) ~3-E2- í S-metil—2—f enil--4—oxazol il) me til-S-benzofuranil3“2-metoxi~2™propenonitrilo C Θ, 1 © g? 0,27 mmol) em metanol <10 ml) e hidróxido ds sódio C2 ml) foi aquecido ao refluxo durante 3 horas, depois foi arrefecida, acidificada com ácido clorídrico 6M e extractada com acetato ds atilo» Os extrac— tos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato ds magnésio s concentrados» 0 produto foi purificado por cromatogra-" fia "flash” (acetato de eti1a/metanol/ácido acético, 75slsl) e obtido na forma de um sólido (3:1 mg§ p„f „ 166 - 169°C)== 0 isómero íE) foi sujeito ás mesmas condições de hidrólise, e o produto isolado na forma ds um sólido (26 mg? p.f» 16© -- í 64 °C 5 . EXEMPLO 17 1E ).::,5:-:12- (5~Haii 1 -,2-f sn i 1 nili-2-fenoxi-2-qraqenamida

Ph

CONH2 A. \Ε)-3·-·ΐ2-\tí--í1stil-2~fsnil'-4-OKasQlil >metil~b-benco·--furanil Ί-2-f enoxi-2---propenoni trila* A uma lama da hidrato da sódio a 4Θ 7* <051& g? 2,5 mrool) em dimeti1forroamida (15 ml) foi adicionada fenoxiacetoni trilo a è©°C <0s2i g~ 3sS mmol>. Esta solução foi mantida aos durante 40 minutas3 arrefecida á temperatura ambiente e foi lentamente adicionada a uma solução quente (S0°C) de 2-<5-metii~ -•2--fenil~4--axa2;DliX )metil--5-benzofurancarbcx5ldéído ί$=,4@ g $ 2,5 mmol) em dimeti1formamida <20 ml)» A mistura foi aquecida aos 75 - S0C'C durante 15 minutos» depois arrefecida e vacada numa solução de água (5Φ ml) e HC1 1M (2S5 ml) .= A mistura foi extrac-tada com acetato de stilo <2 x5* As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x) a salmoura,, secas sobre sulfato da magnésio e concentradas» Cromatografia "flash" <hexanos/acetata de etiio/t.rietilamina¥ 5©g50si) originou o produto na forma de uni óleo <01? g), B,, (E) —3-E2— Co-Heti1-2-fsniΙ-4-oxacol i 1) meti 1) —5—benco-f urani 1 2 -2-f enox χ-2-propenainida „

Uma solução da <E)-ó-£2-ib-níatii"2-fsnil-â-oxacolil )me~ til-S-bencofurani13-2—fenoxi-2-propsnonitrilo (0?19 gp 0S44 mmol)

em etsnol (10 ml) s ds hodróxiclo ds sódio <2 ml) foi aquecida ao refluxo durante 24 horas* depois foi arrefecida* vazada para uma mistura ds? ácido clorídrico 6N.: As camadas foram separadas, a camada aquosa foi eKtractada com acetato de atilo e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura sacas sobra sulfato de magnésio e concentradas. 0 produto foi purificada por cromatografis "flash” <hsxanos/acetato ris etilo/ácido acético, 48sSní > seguido por recristalizaçSo a partir de acetato ds etíio/hexanos <3€> mqi p.f, 171 -· 172,5 °C> .

EXEMPLO IS 2~Bsn ?. i Iok i-3-[2"( 4-b.en zi.lo.jti bar zi 1 >--3 ,:4--d i-.hid γρ^ΞΗζ. benzogiran-à-iljpropanoatQ de Sódio

BnO

A, 2-(4-Benziloxibenzi1)-3,4-d i-hid ro-&—í2-metcx ists- nil>-2H~benzopirano. A uma lama de cloreto de metoximeti1fosfónio (12,5 g$ 37 mmol) s de di-isopropilamina <9,9 /nls 27,5 fnmol) em . tetra-hi drofurano <40 ml) foi adicionado uma solução de n-butil-lítio 2,5 M em hsssnos <5,5 mis 27,5 ornai) aos -Í0OC„ Depois de 1 hora aos uma lama de 2“<4-benziloxi íbenzil~3j4-di-h.idro"-é“farmiI—2H~ -benzopirano (Patente dos E.U. 4,798,835) <4,9 gs 18 mmol) em secos sobre ietra~hidrofurano <10® ml) foi adicionado, A mistura foi deixada aquecer è temperatura ambiente durante 2 horas, depois foi vazada em água <20® ml) e eKtractada com acetato de etilo <3 k). Os extractos combinados foram lavados com salmoura.

Β. 2-(4--tósnziloxibenzi 1)~&~Cz,2~bis)benziloxiJetil3-3,4--· d i - h i d r o '* Ξ H- ben z o p i r a η o »

Uma soluclo de 2-1 í 4-taenziIax.i Ibenzil 3~3,4-di”"hidra-6~ -<2-metoκie teni 1)~2H~benzopi rano (0,29 g§ ©,75 mmol) e de álcool de benzilo (1,© ml? 9,7 mmol) que contém resina de permuta iénica Ambsrlyst 15Λ (1©θ mg) foi aquecida ao refluxo durante a noite. A resina foi filtrada e lavada com clorofórmio, o clorofórmio e a massa de álcool da benzilo foram removidos em vácuo e o resíduo foi purificado por croinstografia "flash” (hsxanos/acetato de atilo, 4s i) para originar o produto puro na forma de um óleo (©4© g> - C. 2-Ban z i 1 oh i-3~ í 2- {4-ben ziloxi ben z i 1 > --3, 4--d i -h x d r o- 2H---benzopiran-è-i13 propanonitrilo. A uma mistura ds 2~íi4~bsnziloxi)benzi 13-6-C2,Ξ-bisCben-ziloxi >etil 3“3,4“rji“hidro--2H~benzDpirano (©, 4© g? ©,7© íríboI ) e de cianeto de trimeti1si1i1o C2 ml) foi adicionado a eterato ds boro-trif luor-sto (2© ml.·; ©,2 mmol > . Depois de 1 hora a rsacção foi extinta com bicarbonato ds sódio saturado s a soluçSo foi sxtractada com acetato de etilo (2 x>. Os extractos combinados foram lavadas com salmoura, secos sobra sulfato de magnésio e concentrados. 0 produto foi purificado por cromatagraíia "flash” íhexanos/acetato de atilo, 2s1> e isolado na forma as um óleo (©,23 g). D« r-Henciloxi 3~l2-(4-benz.xloxibsnzil >-354-di-hidro·- --•2H~bsnzopiran-”6-“i 13propanoato ds Sódio.

Uma mistura de 2-benziloxi~3-í:2-(4~bensillaKibenzil }-3.4-d,i-"hiriro-2H—herizo-é-i 13propanonxtrilo (©,23 q? ©,47 mmol),

stanol (10 ml) e de hidróxido os sódio (2 ml) fai aquecido ao refluxo durante 5 horas„ Agua (50 ml) foi adicionada e a solução foi acidificada com solução da ácidcs clorídrico concentrado <2 ml> s depois extractada com acetato ds etilo (2 . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato ds magnésio e concetradas a um óleo (0=19 g)= 0 produto foi dissolvido em metanol o tratado com metóxido de sódio (21 mg>= 0 solvente foi removido s o sólido seco (7 mg:; p5f, lò5 1.69°C) ,

EmEkS„.lS.

Acide______(5)—2-Etc xi--3--(: 5-15-ms t i i-2-feni1-4-0κ a Ξo1i1)me--· til :ibencofurano--5-il lorooanóico

COOH

A. (S)-~4-B©rsí!Íl—3~~(etOKÍacetil >OKacolilidirs—2~ona. A uma solução ds CS5-~4~henziloKa2Ílilidin---2-'"ona <454 g;; 25 mmcl) em tetra-hidrofurano seco (2Θ sl)s arrefecida aos -79°C, foi adicionado n--hatil--Iiiio (solução de 2 = 5 ri em hexano= 1Θ ml, 25 mmol) gota a gota = Outros Ξ5 ml ds tetra-hidrofurano foram adicionados para facilitar a agitação* Uma solução de 2“(5~metil~ •~2— f sni 1—4—oxazol i 1) meti l-~5~-bsnzof ursncarbcKaldéxdo (3,0 qs 25 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada aos ~7S°C durante 30 minutos, depois foi aquecida à teflíperafura ambiente, vacada em água s sxtraetada com acetato de etilo (3 x>» Os sKtracics combinados foram lavados com áqua e

salíRoura, secas sabre sulfata de sódio e concentrados a um óleo amarelo C4f3 g;; - 4· 56,= 7°). B. 5.....l (lR52S>-l“HidrQKÍ-2~etoKÍ"3-L CB>-4-bsnzii“2-oxo·-- -oxazolidinil 3~3-OMopropi 13--2-C (5-meti 1 -2—f©nil~4~axazal i 1> meti 13-benzoíurano. h uma solução de <S}“-4“benzil~3--?etQKÍaceiil loxazoli-din-2-ona Cl,® qj 3,8 mmal) em dicloromeisno <t® ml)5 arrefecida aos ®eC, foi adicionada triflato de dibutilbcro destilado fresco (131 mlí 4,6 mmol) gota a gota9 seguido de ferietilamina <®,69 ml; 4 = 9 mmol).. Depois de 5 minutas a solução foi arrefecida aos ~-78°C s uma solução pré-arrefscida de 2“-<5““{netil-2~fenil~-4-oxazolil)ffl©-fcil~5~benzafurancarboKaldêido C1*33 g§ 4,2 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionado» Depois de 2® minutos9 a mistura foi aquecida aos ®°C e agitada a essa temperatura durante 1 hora, depois foi extinta com uma solução de tampão de pH 7 < i® ml) em metanol <3® ml), seguido por uma solução de per®κido de hidrogénio a 3® % (1® ml) em metanol <3# ml), e agitada aos ®*C durante 1 hora» A mistura foi depois diluída com água e extractada com acetato de etilo <3 y,) Os extrsctos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sédio e concentrados. 0 produto foi purificado por cromatografia “flash" <hexanos/acefcato de etilo, i s1> e obtido na forma de um óleo amarelo <1,16 g$ p.f. 66 °C). C. 'S—i C6)-2”6tOKÍ-3”E (b')-4-benzil~2"-oxo-3~OKazolidi‘-nill-3~oxoprapil 3-2-C í5-metil-2—feni1-4—oxazolilJmeti13bensofu-rsno = ft uma solução de 5~[ (lR?2S)"~l~*hidroKi---2-etoKi—3— L Ctí> — “4”b©nziI-2-oxo~3~oxazolidinil3-3-oxopropiI 3—2-Cí5-meti1-2—fenil

-4-oKazDl.il >metil Ibencopirano <1,® g? 1 = 72 mmol) em ácido irifluo-roacéiica \2© ml) foi adicionado a trietilsilano (3,,® mis 19 jjmiíqI ). A solução foi agitada durante 4 dias à temperatura ambientes depois foi diluída com acetato de etilo,; lavada com água e solução bicarbonato de sódio saturado (3 x>, seca sobre sulfato de sódio s concentrada,, 0 produto foi isolado por cromatografia "flash" (hexanos/acetato de ©tilo, 5s i) na forma de sólido amarelo pálido (Θ?44 g> * D. Acido <S)-2-Eto5íi-3—t2-C5-ff»stil“2-fenil“*4“OKasolil)~ meti!lhenzofuran-5-i1>prapané±CQ= (S)-2-Etoκi-3-l (S)---4™benξi 1 -2~os<ο-3-οxaaalil>metil3~ beneofurano <0S15 g? 0?2ó mmol) foi dissolvido em tetra™hidrafu rano (5 ml). A solução foi arrefecida aos ®°C e hidróxido do lífcia 0S5N <1s1 ml % 0S52 romal) foi adicionado» Depois de 15 minutos a massa de etanal foi removida, o resíduo foi acidificado com HC1 !M, diluído coo água a sxtracfcado com acetato de etila (3 κ)» Os eKtractDS combinados foram lavados com salmoura, secos sabre sulfata de sódio @ concentradas* 0 produto foi purificado por cromatoqrafia “flash" CheKanos/acetato de etilo/ácido acético, iôsiôsl) depois cristalisado a partir de hexanos/acstato de etilo e obtido na forma de um sólido branco <48 mg, p.f. Í29°C, [«3 = - 12,5* (c = 0,,99, CDC1_). £

Usando os reagente apropriados, os compostos seguintes foram preparados através do mesmo procedimento.

Acido <R3 -2-Eto>; i-3--12-L íS-nseti 1 -2-feni 1 -4-omasoIi 13- metil Ibensofuran-S-il 3-propanóico <p = f= 129°C» Γα3~ - ·*· 9,3° <c -©365, CDCl^i.

Acido íR)-3-í2-C<5“MetiI-2-íenii“4-axazalil)metii2ben~ zofuran-“5“il>-"2---fenaKlprQpânóico Cp,f= 174 - 175°C? LaJ - -- 13,1°

( c * 0,5Ô, CDC *«*5

Acido (3)--3---ΐ 2-E \5“Hcatil“2“fanxl--4-OKa2Dlil >metil3benzo~· f uran-5-il 3·—2—fsnoxipropanéicD íp»f, 145°C? CaUp + 8*1° <c ~ y67» CDCl^.) » EXEr|PL0„2t

Acido 5-ΐ E4- < 4--5snzilo>;if snil )ato;;l 2 f sni 1 >-2-metoKÍpro- osnóico

COOH ‘"OUoXn: A. l-Ben2ÍloHÍ“4—(2-hidrDKÍstil)bsnssno» A uma solução de álcool 4~hidroj<if©nstila (33 çp 0,24 mol) em dimetilformamida saca (2©® ml), arrefecida aos Θ foi adicionado f erc-but6;;io de potássio (29 gp ©,2* mal) em porções» ) Depois de 10 minutos, brometo de benzilo (41 gp θ,23 mol) foi adicionado lentaajents,, A mistura reaccional foi agitada durante 15 minutos aos ©°C5 depois durante 3 horas à temperatura ambiente e foi extinta com água (20© ml), 0 precipitado foi recolhido, seco & rscristaliçado a partir ds éter de isopropilo/hexanos (34 ) g>. Β. 4--·r c4-Benziloxifeni 1)etox:L2benzonitrilo» A uma suspensão ds hidrato da sódio (60 ; 2,,2 q| 55 mmol) em fcetra-hidrofurano (23Θ ml) f ai. adicionado a uma soluçlo da :ί·--5βηζί1οχχ~4·-ί2'"ΗίΡΓΰκχο1χΙ Ibenzeno <11,4 g? 5© mino 15 em tetra-hidrofurano (5Φ ml)„ A reacçlo foi aquecida aos 40 *C durante 1 hora. 4-Fluorobenzonritrilo <0,7 g? 55 mmol > foi adicionado s a mistura foi aquecida ao refluxo durante 5 horas, arrefecida e neutralizada com HC1 concentrado. 0 precipitado foi filtrado, o filtrado foi concentrado até à secura s o sólido resultante foi recristaiizado a partir de stanal (12 g>. C» 4—LC4-BsnziloKÍfsni1JetpxiPoenssIdéido. 4--C (4-BenziloKÍfsnil letoxilbenzonitrilo (4,9 gx 15 mmol) foi dissolvida em tclueno (300 ml) e tratado com uma solução de tolueno 1,5 H de nidrsto ds diisobutilalumínio (1Θ mlji 15 mmol)» A mistura reaccional foi agitada durante a noite depois foi extinta com uma solução de tartarato de potássio s da sódio (1Θ0 ml). A cansada orgânica foi lavada com ácido suifúrico 5 % (5Θ ml), bicarbonato de sádio saturado <:L©0 ml) e salmoura., seca sobre sulfato de magnésio e concentrada até à secura» 0 produto foi purificada por cromatografia “flash” <hexanos/acetato de etilo, 5s1> e obtido na forma de um óleo (4,0 g).

Este sidáido foi convertido em ácido 2~metoxi-3~íE4-i4---benzxioxifeni 1 >etoxi3feni 13-propanóico (p«f, 65 - 69°C) através da sequtncia descrita no Exemplo 18»

Usando os reagentes apropriados, os compostos seguintes foram preparados através do mesmo procedimento.

Acida 3—CC4-{4-Bsnz i i ow ifeni1)etOKi3feni1>-2-metaxipra~ panóico <p«f, 62 ··· 63*5*0. Ácida 3~£ L4--c4™(3-"Fluorabsn^ilaMÍ ) fsnil )sto5(i 3 f sni 1 3-2-fftst.DKipropanóica (p,f . 58 - 62*0 „

Acido 2-Eto>;i-3·—£ C4-C4-Í 3~Fluorabsnsilos·;.!) fsnil )stoKi j~ fenilJpropenoicc Cp.f, 54,5 - 57,5*0* Ácida 2-Bencilasi-3—C C 4- <4-henz i!ok if©ni 1 3f en.il >·- propanéico (p» í,· 85 - 86*0,

Acida 3-C3-Í 5-~EtiI-2-piridil) ρΓοροκ! j fenil--2---¾¾¾tCMiprc·-panóico Cp.f, 8í --- 82°C) »

Ac ido 2-E toK i--3--C 3-- C 5-piridi 1 -2--piridi 1> propo;·; i 3 f ©n i l -propanéico Cp.f, 8Θ - 81*0). Ácido 3-C3-(5—EiiΙ—2—piridi1)propori3fsni1—2—propoMipro-panóico Cp„f„ 89 --- 9Θ°0 =

Acido 2~EtoKi-3-í4--C3~C5--inetil~2-fBnil-'4~oKasoli 1)propa-noi! 3 fsnil >propanéica íélsD) = RMN J'H (2S& HHz, CDC1^> S l,íl <t, u - 6,9 Hz, 3H)s 2,37 ís, 3H); 2,92 (t, J = 7,1 Ηζ~ 2H)I 2,94 - 3,09 Cm, 2H); 3,Í3 ídd, J = 13,9 Hz, 4,©4 Hz, ÍH>; 3,35 Ct, 3 * 7,1 Hz, 3H>? 3,66 Cm, ÍH); 3,61 <dd, J = 9,1 Hs, 7,0 Hz, ÍH>? '7,32 Cd, J ~ 8,3 Hz, 2H> p 7,36 - 7,44 Cm, 3H>5 7,89 Cd, J = 8,3

Hz, 2H)p 7,94 - 7,98 Cm, 2H)§ 8,95 <s larga, 1H>. EXIM£L0_2Í

Aeido 3~í2-<4-Bsnxiloxlbenzi 1,)hengcdiur^^ prapanólco

COOH

BnO

A. 5“BrDiTSD”2- < 4—ben z i 1 os 1 ben zoi 1) ben zo tucano„ 5~BroffiosaiiciIaIdéido (2,9 q§ 14,5 mmol>, carbonata de césio (2,5 g? ?,7 mmal> e acetonitrilo <46 sl) foram eonoinados e aquecidas ao rsfluxo durante 3Φ minutas. A mistura foi arrefecida aos @°C s uma soluçlo de 4*-benz i 1 o:<i-2-bromoacetofenona (J. Het» Chsm». 2, 31Θ <19ó5> (4,7 q g 15 mmol) em acstonitrilo (2Θ ml) foi adicionada. 0 banho de arrefecimento foi removido, a mistura agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas s o precipitado recolhido (4,5 g>. B. 5"-BrQmo~2-(4-bsncilo>:ibenKÍl )bsnzofurano„ 5-Bromo-2-(4--benzi loxibenzoi 1 Ibenzof urano <9,® gs 22 mmoJ. >, cianaboro-hidreto de sódio (10,4 gs Θ,17 mol), iode to de zinco (10,5 g g Θ,35 mol) e 152--diclorometanG (35Θ ml) foram combinados e aquecidos ao refluxo durante 6 horas* A mistura foi arrefecida, extinta com cloreto de amónio saturado (5ΘΘ ml), acidificada com HCj. concentrado s agitada durante 3Θ minutos» As camadas foram separadas, a camada aquosa foi sxtractada com diclororoetano <4θβ mlí s as camadas orgânicas combinadas foram

lavadas com água s salmoura, sacas sabre sulfato ds magnésio & concentradas, deixando um sólido branco (8,5 g>. C. 2”(4-Bensilo>siben2iI) -5-cianobensof urano*

Uma mistura de 5-bromo-2-<4-bensi1okiben2i1)benzofurano <4P4 g$ 11 m/isoDa cianeto ds cobre <1,5Θ g| 17 ínmcsl) e cloreto ds bis <trifen.ilfosfino>-paládio <11/ (Θ,79 1,1 mmol) em DMF (4Θ ml) foi aquecida ao refluyxo durante a noite* A mistura foi arrefecida, acetato de etilo (2&Φ ml) e hidréKidc de amónio concentrado (1ΦΦ ml) foram adicionados* A camada orgânica foi lavada cem água <3 x) s salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada* 0 produto foi purificado por cromatografia "flash”

Chexanos/aceiato de etilo, 5si) e obtido na forma de um sólido (236 gj p»f. 131,5 - 132,5°C). Este composta foi transformada na aldéide correspondente como no Exempçlo 2© e em ácido 3---C2---Í4-ben--211 oííib©rs2 i 1 íbenzofuran-S-i 13-2~-sfco>íipropanóica íp«f, 91 - 94*0 através da ssqufncia descrita no Exemplo 18,

Os compostos seguintes foram preparados através da mesma ssougncia partindo dos materiais de partida e de reagentes apropriados. Ácitío 3--12- (4—Bsnsi. loxibenciI) ben 2c f uran—5—il j--2--meto~· Mipropanólco íp J, 98 - :!,©0°C) *

Acido 2-Ben 2 i 1 ο κ 1--3-12- (4-ben c i 11 ο κ i ben z i 1) ben 20 f u.rsn~ -5-iI 3propanóica íp„f. 115 - 116,5*0, Ácido (8)-5g4-Di-hidrc-2-etox<R)-2-14-<3-fIuoroben-gMg.yjbmMl.lz5H--.ban ca pi r_m~ fe- i Iljgm&gMim

A, (R) - (-) -3 , 4-Di-hid ro-2- < 4-metos<i ben 2 i 1) -2H-ben sopira- Π o (R j - (-) -3 s 4-ui-hidrc™2·-- tri f 1 uorometanosulfon i 1 meti 1-2H- -bencopirana <23?θ gs 78 mmol) s complexo de sulfureto de dimsti. lo e de brometo de cobre (1) (2,8 gg 13 mmol) foram dissolvidos em tatra-bidrofurano (40Θ ml) sob uma atmosfera de acoto e foi arrefecido aos Brometo de 4-anisiImangésio ¢215 ml de uma solução 1H em tstra-hidrafurano,, ®52i5 ml) foi adicionado gota a gota durante 3® minutos, mantendo a temperatua abaixo dos -5°C. A solução foi agitada durante 3 horas aos fi°C s depois vacada lentamente numa mistura de água (80Θ ml) que contém cloreto de amónio (96 gg í,8 mal) e cloreto de metilena (4Θ® ml)» As camadas fora® separadas s a porçlo aquosa foi extractada com cloreto tís mstileno (4ΘΘ ml)Os estratos orgânicos combinados foram lavados com cloreto de amónio a i® % (2 x 400 ml) , água (25® ml), e

salmoura (25® ml). A camada os cloreto de metileno foi seca filtrada e concentrada em vácuo, D resíduo foi purificado em sílica gel usando hexarsos/cloreto de metileno <1s i) como sluente para originar 18s5 g (rendimento de 92 %> do composto em epígrafe na forma tie um óleo, íaln = -99,2° Cc 1,7 „ MeOH)5 RMN

2,8 Cm, 3H>? 3,1 írfd, ÍH>? 3,8 <s, 3H); 4,í ím, iH> 3 6,8 (m, 3H>? 7,Θ Cm, 2H)% 7,2 (m, 2H). B, <R>-ϊ ~)---3,4~Di~hidra~2~(4~benzil >-2H-bsnzopirano. (R)~< __) -3,4-Di-hidro-2·-- (4~metoxibenzi 1) -~2H--ben zopirano <812 mg? 3,2 mmol) , e iode? to da li tio (75Θ mg? 5,6 mmol} foram dissolvidos em 2.,45é-colidina <2 ml) e aquecidos ao refluxo durante 24 horas. A mistura rsaccionai foi arrefecida, diluída com acetato de etilo (2Θ ml) e MCI a 10 % <20 ml), e agitados durante 10 minutos,, As camadas foram separadas e a porção aquosa foi exiracia com acetato de etilo (50 mi>„ Os extractos orgânicos foram lavados com água (2Θ ml), salmoura <20 ml), e foram secos CHgSO^),, 0 solvente foi removido em vácuo e o resíduo purificado em sílica gel usando hexanos/acetato de etilo <3ai) como eluente para originar 730 mg de um óleo incolor que foi cristalizado por espera, p,f „ 60 - 62*C§ Ca3n -110,2° (c 1,0, MeOH)p RMN lH <3Θ® MHz, CDC1 -^) 5 <m, ÍH)p 2,0 <m, 1H>$ 2,7 - 2,8 <m, 3H> § 3,1 ídd, 1H)? 4,2 (m, 1H>$ 6,8 <m, 3H)5 7,® - 7,2 (m, 4H)= C. <K) ~ < -) -2~ < 4-Acetoxibsnzil )-3,4™di-hidro“2H-benzopi··· (R) - < -) -3,4-Di—hidro—2— < 4-hidroxibenzi 1 > —:zH—benzopirano <5,0 g? Ξ0 mm01), 4-dimetilaminopiridina (24® mgs 2 mmol), trietilamina <2,6 gy 25 mmol) e anidrido acético (2,9 g? 28 mmol) foram dissolvidos em cloreto de metileno <75 ml) e agitado á temperatura ambienta durante 2 horas sob uma atmosfera de azoto,, 0 solvente foi removido em vacuo e o resíduo foi purificado em sílica gel usando hexanos/acetato de etilo (3?1) como eluente para originar um óleo que foi cristalizado a partir de hexanos obtendo-se 4,Θ g do composto em epígrafe, p„f» 64 - 65°Cp ια3 -98,9- <c 1,3, MeOH)p RMN lH <30® MHz, CDCl^) * 1,7 Cm, 1B>p 1,9

Cm, 1HÍ; 2,3 (s, 3H> , 2,7 (m, 2H) 2,8 (dd5 1H) ; 3,1 <m, 1H)5 4,2 Cm, :IH) p 6,8 Cm, 2H>s 7,0 Cm, 3H> 3 7,2 <m, 2H) . D. CR j~( --·) -2- í 4-Acetoxibenzi 1) -3,4-—di-hidro-é-f ormi 1 -“•2H"-ben EDpi rana , < R > -- < -) ---2- í 4--Acsto?i i ben s á1>-3, 4-d i-hidro-2H-ben aoqi rano (lé,é g? 59 mma!>, N-metil formanilina (23,9 gp 0,177 mal), e oxicloreto tostarouso (18,® g§ θ,118 mol) foram aquecidos aos 90 °C durante 3 horas sota uma atmosfera de a20to. A mistura reaccional foi arrefecida o vazada em água gelada <25© ml). fi solução aquosa foi extractada com acetato de etilo (2 x 5Θ0 ml) e os extractos orgânicos combinados foram lavados com NaHCD.,r saturado (£5© ml), água (25© ml), salmoura (25© ml), e secos CrlgSO^K 0 solvente foi removido em vacua e o resíduo foi purificado em sílica gel usando hexanas/acetato de etilo (3s1) como eluente para originar 15,7 g (rendimento de 86 %> do derivado de 6-~formilo, mm lH <300 MHs, CDCl^) $ 1,8 <®, 1H>§ 2,1 Cm, ÍH) 5 2,3 (s, 3H>$ 2,8 Cm, 2H)3 2,9 Cm, iH)p 3,1 Cm, 1H) 3 4,3 Cm, 1H>5 â,9 (d, ÍH); 7,0 (d, 2H)p 7,6 Cm, 2H)5 9,8 (s, 1H). E. < R) - < - > -3,4-Di~'hidrO“6-“f ormi 1 -2- C 4-~hidro;; i ben a i 1 / ·-· --21+-bsn aopi rano , C R) - C -) ”2- C 4-Aoeto;í i ben s i 1) -34~d i-hidro-è-formi 1 ~2H~· “Denzopirano (15,7 gg 51 ramol) fax dissolvido numa mistura de metanol (2Φ0 ml), ietra-hidrofurane (2©Θ ml) e de NaOH 2M <200 tTiI / e agitado à temperatura ambiente durante 2 horas, h mistura reaccional foi concentrada em vácuo, diluída em água (í©© ml) e acidificada com HC1 a 1© % <25© ml), A solução aquosa foi extrac— cada com acetato de etxio (2 κ 5®® ml) e os sxtractos orqSnicos combinados foram lavados com água (25© ml), salmoura <25© mi), e secos irlq S0^)= 0 solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi

cristalizado a partir de haManos/acetato cie etilo (3sl) para originar í@,:i. g de composto em epígrafe, p,f« 134 -· 135°C Cal? 155,2° <c 1,0, HeOH) ; RMN lH <300 MHs, CDCU> $ 1,6 <m, 1H>; 1,9 ím, IH> ç 2,8 Cm, 3H> q 3,0 Cdd, íH)= 4,2 Cm, 1H); 5,i Cs largo, 1H, OH)o 6,7 Cd, 2H)s 6,8 Cd, 1H)j 7,0 Cd, 2H); 7,5 Cm, 2H)5 9,7 <s, 1H)« r- CR)™2'"-L4"“C3“"FlUDrDtoenzilDKÍ )benzii 3--3,4~di-hidro-6~ -forird 1 -2H--bensDp i rano. A uma solução de <R)“354-di--h.idrD-6-for/nil-2~C4“hidro--xibsnziJH-2H-hsnzopirano Cl ,8 g ;; 6,7 mmol) em DHF C 1Θ ml) aos 0°C foi adicionado a tsrc-butéxído de potássio (0,83 gs 7,4 mmol)« Depois ds 3© minutos brometo de m-f luorobensilo <€>,91 ml 5 7,4 mmol) foi adicionado s a lama resultante foi aquecida è temperatura ambiente e agitada durante 2 horas, Agua foi adicionada e o precipitado foi recolhido, lavado com água a saco ao ar C 2,5 g ) . B. <R {1R,2S> — i —Hidrdki~2—stox 1--3--l C3>--4--benzil~2~ -oxo-3-OMacol idin.il 3-3-oxopropi 1 }-2~E4~ < 3-f1 uorobensi 1 omi) benzi 1 j — -2H-benzDpirano.

Acido trif1uarometanosu1fónico (0,64 ml? 7,2 mmol) foi adicionada a uma solução 1M da tristi. 1 borano ©m tolueno <7,2 ml § 7,2 mmol) s a mistura foi aquecida aos 40°C durante í hora, depois foi arrefecida aos 0°C, Uma solução de CS5—4—benz11-3--Cetoxiacetil )GKazolitíin--2-ona (Exemplo 19) (0,64 gs 3,6 mmol) em diclorometano <5 ml) foi adicionado, seguido por di-isopropi1e-tiiamma (1,33 ml § 7,6 mmol). Depois de 30 minutos a solução foi arrefecida aos ~79°C e uma solução da <R)-2-C4-(3-fluorobenΣχίσει 3. ) fcenzil 3—3,4—di—hidro—6-f orm.il—2H—benzc*p.i rano <1,0 05 3,6 mmol) em di.clorometano Ci5 ml) foi adicionado* A mistura foi agitada

aos --78°C durante 2 horas, depois 3® minutos aos Ô°C e extinta com tampSo de pH 7 ?5 ml)» A mistura foi diluída com éter, a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sabre sulfato de magnésio e concentrada» 0 produto foi isolado por cromatografia "flash" fhsKsnos/acsiato ds etila» 3s2) na forma de um óleo í85 mg/» H. CR)""ír-'-Í {S)-2-Etoxi-3-IE (S)-4-benzil~2~OKO“3-OKâ2ali-dini 1 3-3-oxopropil >"'2--E4-C3-f luorobenzí loxi ) benzi 1 3-2H—bsnzopi" rano» C R) -6--1 (IR,2S) -l“*HidroKi-2-etoKi-3—C í S > --4-benzii™2~QKQ” ~3--QxazalidiniI j~-3-oxopropil >~2-C4-C3“-f luorobenziloxi) benzi 1 1 -“2H"bensopirano Í8® mg? 0, 13 mmoi) foi dissolvido em ácido trifluoro acético (Ξ ml) e tristilsilano (Θ^Θ ml) foi adicionado» Depois de 3® minutos a solução foi diluída com éter, lavada com água (2 ;;) s bicarbonato da sádio saturado <2 x), seca sobra sulfato de magnésio s concentrada» 0 produto foi purificado por cromatografia "flash" <hexanos/acstato de etila, 2sl) s obtida na forma de um óleo C39 mg)» I. Acido f 3) -2-Etox 1-3--í ΐ 2R) •--2-C4“<3~f luorobenzi loxi ) -benzi 13~3,4~di”hidro“2H”bensopiran~è~il>prGpanóico« CR) ~~é—í l S) -Etoxi-3-t (S) —4-benziΙ-Ξ-οχο—3—oxazol idini 1 3--3-oKopropi i > -2-E4- < 3~f 1 uorobsn z i 1 okí ) benz 11 j-2H—benzopirano C 39 mg? 63 míiiol) fai dissolvido sm tstra-hidrofurana ¢1,5 ml) aos 0°C e tratado com hidróxido de lítio 0S5N Cl ml)» A mistura reaccio·-nal foi aquecida à temperatura ambiente s foi agitada durante 1 horaj depois acidificada com ácido clorídrico ÍN e exiractada com acetato de etila C3 xK Os extractos combinadas foram lavados com agua e salmoura, secos sobre sulfato de magnésio & concentrados» 0 produto foi purificada por cromatografia “flash"

<hexanos/acetato de etilo/ácido acético, 15s5s 1) e isolado na foram d® um óleo <3© mo)„ RMN ÍH (3#θ MHz, CDC1-J S í,ié ít, J = v> 6,9 Hz, 3H)í 1,67 ím, 1H) p 1,93 <ffl, ÍH);| 2,68 - 2,72 Cm, 2H) ? 2 , 79 C dd , d cr 1 *7ζ ·- *-· ? e Hz, 6 ,9 Hz , 1H>j o , B8 ( dd, d 14,4 Hz, 7 ,7 Hz, 1H> 5 33 0® (dd y α * 12 , 2 Hc , 4,3 Hz , 1H) 5 3 5®5 < dd, J ~ 13 5 4 Hz , 7,6 Hz,, 1H) § 43 im , 1H> 5 3 = 58 í m , 1H> S 4,01 (dd, J = 7 ,5 Hz, 4,2 Hz, 1H) s 4, 12 Cm, 1H> s 5,03 Cs = 2H> 5 6, 71 Cd, J = 8, 2 H Z , 1H) § 6,S8 ™ 7 ,02 í m , 3H) s 6,89 Cd5 J ----: 6,5 Hz, 2H)5 7,12 - 7, IS Cm? 2H); 7, 17 <d5 J = 8,6 Hz 5 2H) 5 7 5 ·,.<*, ím5 1HJ 8

Os compostos seguintes foram preparados a partir dos aldéidcs correspondentes (Exemplo 2@) através da mesma sequência. 2~EtoKi-3~[14-(4-<3·"f 1 uarobertziloxi)feniI)síoki3feri i 13· propanoato de Sódio CS) <p,f„ 195 - 2©Θ00« 2-EtoK.i~3--CE4-<4-<3~f luoroben2i.loKi) fenil )etoKilfenil 3— propanoato de Sódio CE) Cp„f„ 2ΘΘ - 2Θ5°0), EXBf:L0„23 I^zM^zMâi^^zEèQ£lz^zLlM^2^1â:z^miÂlmi^mzállz2kL·. zten^Mranró;:il.loropanoato de Sódio

\ R > - í - > -.3, 4-Di"hidrD'“è-f ormi 1 -2- C 4-hidrox i benzi 1) ~2H~ -bensDpirana (Exemplo 22) foi transformado no composto em

I

epígrafe através de uma sequência análoga ã descrita no Exemplo 18, p = f r. lá© - 17©°C idsc =)«

Usando o reagente correspondente, 3,4™di”hidra”2”etoKi~ --3-(: í R) -2·"14- í5-eti 1 ~2-piridi 1)ffletoKi3-2H-ben2opiran-ó-il 3·propa-noa to foi preparado pelo mesmo método, puf* í @8 -· 1©9C'C, EXEMPLO 24 3 „ 4--Di—hidro—5-etoi-3— Γ. (R > -2-bem:i l-2H-benaogi ran-è--i 13propanoato ds Sóclio : o ..COOHOEt {R)-<-}~3,4-Di-hidro-è-formi1-2-bensil~*2H~benHopirano foi preparado a partir de <R)-(-)-354-di-hidro-2-trifluoromstano-sul f oni Imet i l--2H--bensopis“ano s brometo de fenilmagnésio como descrito no Exemplo 22 e convertido ao composto em epígrafe como no Eaemplo 18 (espuma), RMW ΊΗ C398 MHs, CDC1T) S 1,2 ít, 3H); 3 1,7 Cm, 1H>; Σ, Θ Cm, 1H>; 2,8 - 3,1 (m, 6H>s 3,4 <m, 1H)5 3,6 ím, ÍH)5 4;;© Cdd, 1H) 5 4,1 (m, ÍH) 5 6,7 (d, 2H? |i 6,9 (s, 1H) 5 6,95 <dd 5 1H> § 7,2 Cm, 5H)«

J

ácido 5-Feng.Ki-S-s:4-<2-fenjlletc?!il&rooanMco OUJCT& A. CS)-4-Benzi!-3 -C C iSJ 5 (2R) --2--í 4-benzi 1 okifsni 1)-2-hi- d r ο κ x -1 f en ο κ i e t i 13 ·-- 2~ο κ a z o 1 i d x n on a»

Acido trif luorosj-atanosul fónico C5?@ mis 5é mmal) foi adicionado a uma solução de trietilborano em hsxanos (56 ml de uma solução ln5 56 minai)« Depois do borbu1 hamento ter parada, a solução foi aquecida aos 4®°C durante 1 hora, depois foi arrefecida aos €í°C5 uma solução da (8)---4-hen 2 il-3--( fenoKiacet.il loxszo-lidin-2-ona (preparada como no Exemplo 19) (5?Θ gp 28 mmol) em diclcrometano (9Θ ml) foi adicionada seguida por di-iscpropil-etilamina <12?3 mlρ 71 mmol) gota a gota» Depois de 3Θ minutos a solução foi arrefecida aos -78°C s tratada com uma solução de 4-benziloxibenzaldéido (6,® gp 28 mmol) em diclorometano <8® ml), I Depois de 2 horas aos ~78°C5 a solução foi aquecida aos Φ°ΰ* agitada durante 3Θ minutos s extinta com tampão de oH 7» As camadas foram separadas,, a porção aquosa foi ®>;tractada com diclcrometano3 os extractos combinados foram lavados com água e salmouraf secos sobre sulfato de magnésio e concentrados» 0 } produto foi isolado por cromatografia "flash" <hexanos/acetaio de etilo3 1s1) na forma de um óleo (&s5 g).

B. CS)~4-8an2ÍI-3~T. ( i3>-2~(4-bsnciio>d.fenil>-i-f enoKi·--sti 13-2-0 ;<e.Eol idinana =

Trietilsilano ίΞ® ml § 125 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de (S>—4-bert2il—3~C C iS>, (2R?“2~(4—OensiioKife nil }“2-h;i.drcxi-í-fenoKiet.il j~-2~QxazolidinGna (6,5 gp 12,4 ornai) K A solução foi agitada durante 1 hora depois foi diluida. com éter, lavada com água (2 k> , bicarbonato de sódio saturado (2 x, cuidadosasnente) ? saca sobre sulfato de magnésio e cancn=trada= U produto foi isolado por cromatografia "flash" Chexanos/acetato as stilo, 4sl> na forma do um óleo <1,8 g>» C« (8 >-4—Banz i1-3-Z(18)-2-(4-hidraxifanil>-í-fencxi- s t i13-2-0 xa z o1i d inona»

Uma solução de <S)-4-benzil~3”E(18)~2-<4-benziloxife~ ni1>-1-fenoxieti13-2-okszoIidinona <1=8 g) em acetato de etilo (5Θ ml) que contém 10 % de paládio em carvão (1,8 g) foi hidroge-nada aos 40 psi durante a noite» 0 catalisador foi filtrado» a solução foi concentrada s o produto foi purificado por cromato-grafia "flash" Chexanos/acetato os etilo, 3s2> na forma de um óleo ¢0,81 g)» D» (S >-4-Ben z i1-3~C (1S >-2-14-< 2-fen i1e toK i)fen i1 D-i-f©- η ο κ i s t i 1 > - 2 -o a c o 1 i d i η o n a = A uma solução de (3>-4-hen;íII-3-L C lS>-2-(4-hidroKife- nil )-l-feno>{ietil3-2-OKazolidinona <θ,25 g=i β,6Φ mmol5, álcool de fenetilo <80 mlp ®,èó mmol) s de trifenilfosfina (0,17 g$ Φ,όό mmol) em tetra-hidrofurs.no (5 ml) foi adicionado di-isopropil-a2odicarhOKilato (0,13 ml % 0,66 mmol)= A mistura foi agitada durante a noite no escuro, depois foi concentrada. 0 produto foi

I

isolado por croinatografia “flash” <he;<anas/acetafco de stiios 3s 1) na forma d© um sólido <0,28 g)« E. Ácida 2-Fenosíi-3-Ε 4-< 2-fen i i > etos i fen i13prapanó ico

Uma soluçlo de <S>—4~ben3!Íi-3~C < íS>”2~E4”<2”fenil©tQ— >:i) fsnil j-l-fsnoMistil >™2“Owa2;oli.dinona ίθ,20 gi; ô,54 mmol) em tetra-hidrafurano <10 ml> e de hidróxido de lítio 0,5 N <5 ml) foi. agitada aos 0*0 durante 3 horas» A mistura foi acidificada com HC1 IN, diluída com água © extractada com acetato de ©tilo <3 m5- Os extracios combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados* O produto foi isolado por cromatografia "flash" Chexanas/acetato d® etilo/ácida acética,, 15*5 s1) na forma de um sólido branco, p.f# 96 - 97*C« Ea3„ “1,0 <c 1,76, CHC1 ) * ·,«*

Os compostos seguintes foram preparados pelo mesma sequência a partir dos materiais ds partida e das reagentes apropriados„

Acido <S>-3—C4-E2-<2-Aminofenil > Jetoxi renil 3---2~-f srokí-propanóico, p.f» 10© ~ 103°C* Cqj„ -9,7° <e 1,17, CHCLT)*

i.f * O

Acido <3}-3“i4“C2“<4“Eens;i].OHifenil ) tetoxifsni 1 ϊ-2-fs--· naKipropanóicD, p.f. 103 - 105*0» LiKJn *7,60* íC 1,13, C3C1„

Acida (R)“3-C4-C2-í4~BansilDKÍfsnilí jstoxifenil 3—2-fs-noxipropanóico, p.f „ 103 · 105*8. taJn --8,16° <c 1,93, CDCl^).

Acido <S> —3-C4—C2— í4~-8en2i 1 ohifeni 1) letoxifsni 13--2--- -etoxipropanóico Cóleo) = íaj7i *5,32* Cc 0,55, CDCto.) „ EXEMPLO 26 Ácido 2-htPKi~3-<^"bengil-£r-S3ensgKa£QÍil) proganáico

COOH

A. 3- (4—Bers2i Io:;i-ò-nitrofsni 1 > -^"-stonipropsnonitri 1 o „

Ests coffiposto foi preparado sm tr‘ês passos a partir da 4-hen s ilox i-3-n i troben zaIdéido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 18= B. 3- <3~Affiin.Q~4~hidros«if enii )~2-etoKipropanonitrilo.

Uma soluçSo de 3-( 4~faensiloxi-3-“ni trofenil) “2-etaxi-propanonitrilo í@ç54 gp 1,7 mmol> em etanol <25 ml) e ácido acético <75 ml) que contém i® % paládio em carvlo <θ34θ g) foi hidrogenada aos 45 psi durante 1 hora* D catalisador foi filtrado e a soluçSfo concentrada. 0 resíduo foi tratado com bicarbonato de sódio a 5 % ίΐθθ ml) e extractada com acetato ds etilo <3 χ 1ΘΘ ml í = Os SKtracios combinados foram lavados com água (2 :< 1&Θ ml) q salmoura <ΙΘΘ ml)= secos sobre sulfato d© sódio e concentrados* 0 produto foi isolado por cromatografia em coluna (sílica gel, Ξ % ds metanol em clorofórmio) na forma de um sólido <®,2® gp p.f. 114 - 115°C). c. 2—Etc? μ i (4-hidrox i f sn i X --3-bsn zamido ) prapanon 1 tri-

Uma mistura de 3-<3~amino~4-hidroKifeni1)~2~etOKipropa-rsoni trilo í©26 g| 1,2 mmol>, ácido fenilacético <0,17 g; i,2 mmol) 3 dicicla-hsMilcarbatíi-iraida C0S25 1 ,2 mmol) em dimet.il- forínamida (0,5 ml? e tetra—hidrofurano C15 ml) fai agitada á temperatura ambienta durante 14 horas« A soluçio foi concentrada,, o residue fai retirado com acetato de stilo (75 ml), esta mistura foi filtrada s o -filtrado foi lavado com água (3 κ 25 ml) s salmoura (25 ml), seco sobre sulfato de sódio s concentrado» O produto foi isolado por cromatografia em coluna (sílica gel, clorofórmio) na forma tís um óleo (0,21 q) D. 2-EfoKÍ~3“-(2-benzil“5-bsnzOKasolil IpropanonitrilD» ·

Uma solugáo de 2-etoxi-3--(4-h.idroK.ifeniΙ-3-bsnzsmido)-propanonitri 1 o (83 mg,· 0,26 mmol) s p-toluenasu 1 fonato de piridi nio (15 mgi 63 mmol) em kílenas (10 ml) foi aquecida ao refluxo durante 9 horas, depois foi arrefecida, diluída com acetato de etilo (65 ml), lavada com água C3 x 25 ml) e salmoura (Ξ5 ml), seca sobre sulfato de sódio s concentrada» 0 produto foi isolado por cromatografia em coluna (silica gsl? clorofórmio) na forma ds um óleo amarelo que solidificou por espera (5Θ mg)» E» ácido 2-EtoK.i—3-<S-bencil-S-bencoxacol il) propanéico. foi 2-Etoxi-3-í 2-bencil-o-bancoxasolil)propanonitrilo hitírolisado como descrito no Exemplo iq, EMRHã Cale, 325,1314 Erscon t, 325,1288

Os compostos seguintes foram preparados através da mesma sequtncia a partir dos materiais de partida e dos reagentes apropriados»

Acido 3···í2~ \ 4-Banz i 1 dkibenzi 1) -S-bensonasaliI 3-2-etani-propanóico. EMRHs Ca I c» 431,1738

Encont. 431,1732 Ácido 2-EtPKÍ--3-E2- CS-msti 1-2-f snil-Á-QK&zol i Imstil)- -5-benzoKazaIi13prapanóico„ EMRH& Calc c 40é, 1533

Encont» 406,152S

Acido 2 - E t ο κ i - 3 - C 2 - í 2 - p 1 r i d i I me t. i 1 > - 5 he η z ο κ a z o 1 i 1 3 p r o- EMRH 8 Cale» 32έί5ϊ27Θ Encont. 326,1266

Claims (1)

1. :i VINDICARES

   m é Φη 1 ou 2| ------ representa um ligação ou nenhuma ligação? R é alquilo Cl a C8= cicloalquilo C3 a 07, alcenilo C3 a 08, alcinilo 03 a 08, fenilo, fenilalquilo 07 a 08, alcanoilo 02 a 08, ou um dos referidos grupos são mono- ou di-substituídos com alquilo 01 a 03, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi Cl a 03, fluoro ou cloro? U é 0, 00, CH,, CH0H ou -0Η=0Η-| X é S, 0, NFfS -CH*CH-, ou -W=CH-; R~ é hidrogénio, alquila Cl a 03, fenilo ou bensilo? Y έ CH ou N| Z é hidrogénio, alquilo Cl a 07, cicloalquilo C3 a C7S fenilo, ou fenilo mono- ou tíi-suhsiituíao com um alquilo 01 a C3, trifluarometila, alcoxi Cl a 03, fenilo, fenoni, bensilo, fosnsi-loxi, fluoro ou cloro? X ~ é O, S, S0 ou SC.U § Y* & hidroni, alcoxi Cl a 03, fenoni, bensilOKi, amino, slcanoilsmino Cl a 04, slcano-sulfonilamino Cl a 04, bsnseno-sul-fonilamino, naftaleno-sulfonilamino, diCalquil Ci a C3)amino-sul“ fonilamino, ou um dos referidos grupos mono- ou tíi-substituído com alquilo Cl a 03, trifluorornstilo, hidraui, alcoxi Cl a C3S fluoro ou cloro? e Z é hidrogénio ou alquilo Cl a 03? de um seu sal catiánieo farroaceuticamente aceitável quando Y" for hidroni? ou de um seu sal de adição de ácidos farmaceuiicamente aceitável quando o composto contiver um átomo -da aso ta básico? caracterisado por ; iã) quando ------ representar um ligação, XA for Se Y* for hidroxi, um aldeído de fórmula R'CHQ, em que R' és 1 ’-ν. ζ ζ

   Ky quando um composto de Fórmula <í> for desejado, ou é ICH2>m \ w

   quando um composto de Fórmula <11) for desejado, em que m? A, W, X, V, e Z' sSo como anteriormente definidos.. ser condensado com tiacol idinO“4---ona-2--tiona na presença de uma amina segundâria num solvente inerte à reacçSo e a tiacolidina resultante ser transformada no produto final, por reacção com um composto de fórmula ROH5 em que R é como an teriormen te definido. <b) quando ------ representar um ligação s X~ for 0, um composto de fórmula CH^=COR-CM ou CH^-COR-COY*5 em que R e Y* são como anterior-mente definidos com eacepçio tíe Y" nâo ser hiúroKi» ser convertido ao sau sal de sódio por reacção coca NaH num solvente inerte à reacçlo, a sal resultante ser condensado com um aldeído ds fórmula R'CHO 5 sm que R' é como an ter iormsnte definido, para a formação ds um composto de fórmula R'CH=C<OR>CN ou R’Cf-NCíOR)C0¥4, respectivamente5 cujo composto é depois, se de fórmula R*CH=CCQR)COYA, opcionalmente hidrolisado até ao ácido 9 8Θ correspondente, ou, se de fórmula R‘‘ CH-UíOH?CN? convertido num composto da fórmula R'CH-CCOR)COY” ou no ácido correspontíentep Cc> quando ----- representar nenhuma ligaçao, os compostos preparados por <s> © <b> anteriores serem reduzidas até ao produto cor responder* te g Cd) quando----representar nenhuma ligação s 'Á± for S« 2 um nitrilo de fórmula KMJH^UHCK )UW5 ou um éster de fórmula R’ CH^Crl(X“>CQOR* 9 em que R* é definido como antsrionnente, X*" é Λ 1 um grupo facilmente separável rmcisof£lico e R“ â um grupo formador de éster., ser transformado no produto desejado corres- pontíente por substituição nucleofílica do grupo com RS, em que R é como antsriormsnte definido.. com a conversão concorrente ou 1 subsequente do nitri lo ou do grupo éster no grupo -CtlV ? Ce) quando ------- representar nenhuma ligação e X” for 0, um u-hidrowi—ssfeer de fórmula R'CH^CHOHCOOR1 ou uma cianidrina de Ç: *| -“x fórmula R' CH0CH<0R*")CN, em que R' , R“ e ¥C são como anteriorroent© definidos, ser convertido num éster de fórmula R'CH-.CH<0R)COOR4 ou no ácido correspondente de fórmula R'CH,,CHC0R)COOi-L 2â>. ~ Processo de acordo com a reivindicação i caracte-risado por ----- representar nenhuma, liqaçãou 3ã„ - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2 caractsricado por K4 ser D.. 4ã« - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 caracteriaado por Y4 ser hidroxi,.

   5ã» - Processo de acortío com qualquer uma das rsivindi-caçSes ϊ a 4 caracterizada par I ser -fsnilo* benziloxi ou m-fluo- rofosnziIokí. òâr. - íTDCssED de 3iiC;rdD com qualquer usis das reivindicações 1 a 5 caracterizado por R ser alquilo Cl & C3 ou feriilo» 7ãn - Processo da acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 caracterizado por X ser 0 e Y ser N, formando um grupo OKa2ol~4“ilo« Sã. - Processo de acordo coo qualquer uma das reivindicações 1 a ò caracterizado por X ser --CH-CH·-- e Y ser -CH-. 9ã= - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, carac terizado por ser um processes para a produção de um composto de Fórmula (I) em que A és

   ou por ser um processo para a produção da um composto de Fórmula (II) em que 14 é 0 e m é 2 = 10â=: - Processo de acordo com a reivindicação 1 carac-terizado pors

   sm ía>, a referida amirsa segundária ser pipcaridina ou pirrolidina, q referido solvente inerte à rsacção ser etanol e a referida reacção de condensaglo ocorrer entre os 4Θ e os 1@0°C§ em Cb), o referido solvente inerte á reacção ssr dirosti1formamida, o referida reacçSo com NaH ocorrer entre os 25 s os 6®°C, a referida rs&cção ds condensaçlo ocorrer entre os 50 e os 100*C e a referida reacçSo de hidrolisaçHo ser real irada sob condiçSes básicas aquosas;; em (c)3 o referido catalisador ser Pd/C, Rh/C ou Rh(Ph_jP)_.Cl, o referido solvente inerte â reacçSo ser etanol r, e a hidroqsnaçSo ser real içada a uma temperatura entre a temperatura ambiente e os 80 °C e a pressão ser entre a pressão ambiente e os 125 psig= em (d)s o referida grupe facilmente separável nueieof£-lico ser 1, Cl» Br ou OSO„CH.,, R" ser alquilo Cl a 03, Y1 ser -1 -Ϊ? * sIcokí, a referida conversão de nitrilo ser realisada por reacçio da nitrilo com HC1 seco num excesso da slcanol correspondents a urna temperatura entre os 15 a os 45°Cs ou em (s)5 a referida conversão ds éster de q-hidroxi compreender a reacçãa do referido éster, quando RD for um éster, por rsacçlo com um ácido activatío na presença ds pelo menos um equivalente ds uma amioa terciária, cu* quando RO for um éter, por rsacção com NaH sota condiçSes anidras num solvente inerte à reacção, para a formação ds um seu sal de sódio, que por sua vez ê ou acoplado com um éster de mssilata ou um Halsto sob condiçSes de substituição nueieof£lies, para a formação do éster correspondente sob condiçSes de deslocamento nueieofilica anidras para s formação do referido ácido correspondente, e a referida conversão da cisnidrina compreender a conversão do grupo nitrilo no ácido correspondente por acçlo de NaOH num solvente aquoso ou no éster correspondente por acçlo de HC1 seco num excesso de um álcool de férmuls RaOHs em que R1 é alquilo Ci a C3. ili. - Processo de acordo com a reivindicaçlo 1Θ ceractsrisado por9 em <e> , o referido ácido activado ser um cloreto de ácido ou um snidrido misto» Lisboa, 12 de Junho de Í991

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