JPS62242674A - １，５−ベンゾチアゼピン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬 - Google Patents
１，５−ベンゾチアゼピン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は１．５−ベンゾチアゼピン誘導体、その製造方
法、並びにそれらの医薬への応用に関するものである。
法、並びにそれらの医薬への応用に関するものである。
発明の目的および構成
本発明の化合物は、式（丁）：
Ｒ２、
（式中、Ｒは水素あるいは直鎖または分枝鎖状のＣ１−
Ｃ４アルキル基、ＲｏおよびＲ２はそれぞれ独立して直
鎖または分枝鎖状のＣ，−Ｃ４アルキル基であるか、あ
るいは、−緒になってテトラメチレン基またはペンタメ
チレン基を形成していてもよい）で示される。
Ｃ４アルキル基、ＲｏおよびＲ２はそれぞれ独立して直
鎖または分枝鎖状のＣ，−Ｃ４アルキル基であるか、あ
るいは、−緒になってテトラメチレン基またはペンタメ
チレン基を形成していてもよい）で示される。
式（Ｉ）の化合物は幾つかのキラル中心を有するので、
該化合物は純粋なエナンチオマー、ジアステレオマーお
よびその混合物の形をとり得る。種々の光学異性体は当
然、本発明の一部に含まれる。
該化合物は純粋なエナンチオマー、ジアステレオマーお
よびその混合物の形をとり得る。種々の光学異性体は当
然、本発明の一部に含まれる。
化合物（Ｉ）はまた、遊離の塩基あるいは酸付加塩の形
で存在し得る。
で存在し得る。
本発明はこれらの様々な形の化合物を包含する。
本発明において、化合物（Ｉ）は次の反応式１に従って
製造され得る。
製造され得る。
まず、式（ＩＩ）のベンゾチアゼピノンを、ジメチルス
ルホキシド等の溶媒中、水素化すｌ−ＩＪウム処理に付
した後、同じ反応容器内で、得られた化合物ヲエビクロ
ロヒドリン（Ｚ＝ＣＩりまたはグリシジル・トシレート
（Ｚ＝）シルオキシ）色反応させ、次いで、式ＨＮＲ１
Ｒ２（Ｒ１およびＲ２は前記定義に従う）で示されるア
ミンと反応させる。このｉ筆にして得られた式（ＩＩＩ
）で示される中間本化合物は、出発物質（ＩＩ）とグ
リシジル誘導体（エピクロロヒドリンまたはグリシジル
トシレート）とがラセミ体の形をとっている場合には２
個のジアステレオマーＡおよびＢの混合物である。２つ
の混合ジアステレオマーは、分別結晶により分離され得
る。出発物質（ＩＩ）および／またはグリシジル誘導体
として、純粋なエナンチオマーの形のものを用いれば、
単１のジアステレオマーまたはエナンチオマーを得るこ
とができることは自明である。
ルホキシド等の溶媒中、水素化すｌ−ＩＪウム処理に付
した後、同じ反応容器内で、得られた化合物ヲエビクロ
ロヒドリン（Ｚ＝ＣＩりまたはグリシジル・トシレート
（Ｚ＝）シルオキシ）色反応させ、次いで、式ＨＮＲ１
Ｒ２（Ｒ１およびＲ２は前記定義に従う）で示されるア
ミンと反応させる。このｉ筆にして得られた式（ＩＩＩ
）で示される中間本化合物は、出発物質（ＩＩ）とグ
リシジル誘導体（エピクロロヒドリンまたはグリシジル
トシレート）とがラセミ体の形をとっている場合には２
個のジアステレオマーＡおよびＢの混合物である。２つ
の混合ジアステレオマーは、分別結晶により分離され得
る。出発物質（ＩＩ）および／またはグリシジル誘導体
として、純粋なエナンチオマーの形のものを用いれば、
単１のジアステレオマーまたはエナンチオマーを得るこ
とができることは自明である。
本工程の最終段階は、ジクロロメタン等の溶媒中、遊離
した塩酸と結合するためのピリジンや４−ジメチルアミ
ノピリジン等の塩基の存在下で、ＲＣＯＸ（Ｒは前記定
義に従う）で示されるアシルハライドでハロゲン化する
ことからなる。
した塩酸と結合するためのピリジンや４−ジメチルアミ
ノピリジン等の塩基の存在下で、ＲＣＯＸ（Ｒは前記定
義に従う）で示されるアシルハライドでハロゲン化する
ことからなる。
前記の反応式２は、特に、本発明の好ましい化合物、即
−ち、（＋）−シス−（２Ｓ、３Ｓ）−２−（４−メト
キシフェニル）−３−アセチルオキシ−５−Ｃ（３Ｒ）
−３−ジメチルアミノ−２−アセチルオキシプロピル’
：ｌ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−１゜５−ベンゾチアゼ
ピン−４−オンの立体特異的な製造方法を示すものであ
る。式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ ａ ）および
（ＩＩＩｂ）はそれぞれ式（Ｉ）、（ＩＩ）および（Ｉ
ＩＩ ）において、Ｒ，Ｒ□および顯 がそれぞれメチ
ル基である場合に相当する。
−ち、（＋）−シス−（２Ｓ、３Ｓ）−２−（４−メト
キシフェニル）−３−アセチルオキシ−５−Ｃ（３Ｒ）
−３−ジメチルアミノ−２−アセチルオキシプロピル’
：ｌ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−１゜５−ベンゾチアゼ
ピン−４−オンの立体特異的な製造方法を示すものであ
る。式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ ａ ）および
（ＩＩＩｂ）はそれぞれ式（Ｉ）、（ＩＩ）および（Ｉ
ＩＩ ）において、Ｒ，Ｒ□および顯 がそれぞれメチ
ル基である場合に相当する。
この反応式２には、無水酢酸および酢酸によるアセチル
化という、最終のアセチル化段階の変法が示されている
。
化という、最終のアセチル化段階の変法が示されている
。
以下に実施例を挙げ、本発明の幾つかの化合物の製造法
を詳しく説明する。
を詳しく説明する。
得られた化合物の構造は、元素分析並びにＩＲおよびＮ
ＭＲスペクトルに基づいて確認された。
ＭＲスペクトルに基づいて確認された。
実施例１
５０％強度の水素化ナトリウム３ｇ（０，０６２モル）
とジメチルスルホキシド１５０ｍＡ’とを不活性雰囲気
中、５００ ｍｌの反応容器に入れる。この混合物を７
０℃で１時間撹拌し、次いで、２０℃に冷却した後、ジ
メチルスルホキシド６０ｍ１に溶かした（±）−シス−
２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２，
３−ジヒドロ−５Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピン−４−
オン１８．７１：０．０６２モル）を加える。３０℃で
１時間撹拌した後、混合物を１５℃に冷却し、エビクロ
ロヒドリン１９．６ａｔＡ！（０，２４８モル）を加え
る。２０℃で２時間撹拌した後、ジメチルアミン４１ダ
を加え、反応媒質を６０℃で３時間加熱する。
とジメチルスルホキシド１５０ｍＡ’とを不活性雰囲気
中、５００ ｍｌの反応容器に入れる。この混合物を７
０℃で１時間撹拌し、次いで、２０℃に冷却した後、ジ
メチルスルホキシド６０ｍ１に溶かした（±）−シス−
２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２，
３−ジヒドロ−５Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピン−４−
オン１８．７１：０．０６２モル）を加える。３０℃で
１時間撹拌した後、混合物を１５℃に冷却し、エビクロ
ロヒドリン１９．６ａｔＡ！（０，２４８モル）を加え
る。２０℃で２時間撹拌した後、ジメチルアミン４１ダ
を加え、反応媒質を６０℃で３時間加熱する。
この粗製の反応媒質を氷冷した重炭酸塩溶液に投入し、
得られた沈殿を戸別して充分に水洗する。
得られた沈殿を戸別して充分に水洗する。
固形物をジクロロメタン中にとり、水洗し、乾燥する。
溶媒を留去した後、粗混合物１７．５５Ｆを単離し、こ
れを塩酸のエーテルおよびエタノール中溶液で処理し、
ジアステレオマー混合物９．７ｇを単離する。結晶化す
ることにより、ジアステレオマーの一方を選択的に得る
ことができる。（±）−シス−２−（４−メトキシフェ
ニル）−３−ヒドロキシ−５−（ａ−ジメチルアミノ−
２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−
１。
れを塩酸のエーテルおよびエタノール中溶液で処理し、
ジアステレオマー混合物９．７ｇを単離する。結晶化す
ることにより、ジアステレオマーの一方を選択的に得る
ことができる。（±）−シス−２−（４−メトキシフェ
ニル）−３−ヒドロキシ−５−（ａ−ジメチルアミノ−
２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−
１。
５−ベンゾチアゼピン−４−オン塩酸塩のジアステレオ
？−Ａ、 ｍｐ ＝２１３−２１７℃：ジアステレオマ
−Ｂ、ｍｐ＝１９４−１９５℃。
？−Ａ、 ｍｐ ＝２１３−２１７℃：ジアステレオマ
−Ｂ、ｍｐ＝１９４−１９５℃。
ジアステレオマーの混合物４．ｏ２ｆ（０，ｏｘモル）
ヲジクロロメタン１５０Ｉ＋！／およびピリジン１５ａ
ｌｌに溶かす。この反応混合物を氷冷した後、塩化アセ
チル３ＩＩＬｌで処理する。−夜撹拌した後、減圧下に
溶媒を留去する。粗生成物をジクロロメタンに溶かした
後、飽和重炭酸す） ＩＪウム溶液で洗浄する。乾燥し
溶媒を留去した後、残留物をエタノール性塩化水素で処
理する。
ヲジクロロメタン１５０Ｉ＋！／およびピリジン１５ａ
ｌｌに溶かす。この反応混合物を氷冷した後、塩化アセ
チル３ＩＩＬｌで処理する。−夜撹拌した後、減圧下に
溶媒を留去する。粗生成物をジクロロメタンに溶かした
後、飽和重炭酸す） ＩＪウム溶液で洗浄する。乾燥し
溶媒を留去した後、残留物をエタノール性塩化水素で処
理する。
結晶化した後、（±）−シス−２−（４−メトキシフェ
ニル）−３−アセチルオキシ−５−（３−ジメチルアミ
ノ−２−アセチルオキシプロピル）−２，３−ジヒドロ
−５Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン塩酸塩（
ジアステレオマーの混合物）を単離する。ｍ ｐ ＝
２３２℃。
ニル）−３−アセチルオキシ−５−（３−ジメチルアミ
ノ−２−アセチルオキシプロピル）−２，３−ジヒドロ
−５Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン塩酸塩（
ジアステレオマーの混合物）を単離する。ｍ ｐ ＝
２３２℃。
ジアステレオマー８０．８ｇ（Ｉ，８２モル）をピリジ
ン３ｍｅを含有するジクロロメタン溶＄ ４０ ｍｌに
溶かし、得られた混合物を０℃において塩化アセチル０
．６ ｍｌで処理する。この混合物を一夜放置した後、
溶媒を留去する。粗残留物をジクロロメタン中に取り、
重炭酸す） ＩＪウム溶液で洗浄する。
ン３ｍｅを含有するジクロロメタン溶＄ ４０ ｍｌに
溶かし、得られた混合物を０℃において塩化アセチル０
．６ ｍｌで処理する。この混合物を一夜放置した後、
溶媒を留去する。粗残留物をジクロロメタン中に取り、
重炭酸す） ＩＪウム溶液で洗浄する。
乾燥し、溶媒を留去した後、残留物をエタノール性塩化
水素で処理する。
水素で処理する。
（±）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ア
セチルオキシ−５−（３−ジメチルアミノ−２−アセチ
ルオキシプロピル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４−オン塩酸塩を定量的に単離す
る。ジアステレオマーＢ％ｍｐ＝１４５℃。
セチルオキシ−５−（３−ジメチルアミノ−２−アセチ
ルオキシプロピル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４−オン塩酸塩を定量的に単離す
る。ジアステレオマーＢ％ｍｐ＝１４５℃。
ジアステレオマーＡ１．４ｇ（３，１９モル）をジクロ
ロメタン７０ｍ１およびピリジン５ｍｇに溶かし、得ら
れた混合物を０℃において塩化アセチル１ ｒｕｌで処
理する。−夜撹拌した後、溶媒を減圧下に留去する。粗
混合物をジクロロメタン中にとり、飽和重炭酸溶液で洗
浄する。乾燥して溶媒を留去した後、残留物をエタノー
ル中で当量の７マル酸で処理する。
ロメタン７０ｍ１およびピリジン５ｍｇに溶かし、得ら
れた混合物を０℃において塩化アセチル１ ｒｕｌで処
理する。−夜撹拌した後、溶媒を減圧下に留去する。粗
混合物をジクロロメタン中にとり、飽和重炭酸溶液で洗
浄する。乾燥して溶媒を留去した後、残留物をエタノー
ル中で当量の７マル酸で処理する。
（±）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ア
セチルオキシ−５−（３−ジメチルアミノ−２−アセチ
ルオキシプロピル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４−オン・フマル酸塩を単離する
。ジアステレオマーＡ、ｍ ｐ ＝ １８６℃ 実施例２ 実施例１と同様にして（±）−シス−２−（４−メトキ
シフェニル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−５
Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン（３，１ｇ）
を、水素化ナトリウム、次いで、エピクロロヒドリン（
Ｉ，６Ｒ＃）およびピロリドン（Ｉ，４ｒＩＬ／）で処
理することにより（±）−シス−２−（４−メトキシフ
ェニル）−３−ヒドロキシ−５−（３−ピロリジニル−
２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン・塩酸塩（Ｉ，４
ｙ）をジアステレオマーの混合物として得る。ｍｐ＝２
０６℃。
セチルオキシ−５−（３−ジメチルアミノ−２−アセチ
ルオキシプロピル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４−オン・フマル酸塩を単離する
。ジアステレオマーＡ、ｍ ｐ ＝ １８６℃ 実施例２ 実施例１と同様にして（±）−シス−２−（４−メトキ
シフェニル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−５
Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン（３，１ｇ）
を、水素化ナトリウム、次いで、エピクロロヒドリン（
Ｉ，６Ｒ＃）およびピロリドン（Ｉ，４ｒＩＬ／）で処
理することにより（±）−シス−２−（４−メトキシフ
ェニル）−３−ヒドロキシ−５−（３−ピロリジニル−
２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン・塩酸塩（Ｉ，４
ｙ）をジアステレオマーの混合物として得る。ｍｐ＝２
０６℃。
実施例１と同様にしてアセチル化を行い、（±）−シス
−２−（４−メトキシフェニル）−３−アセチルオキシ
−５−（３−ピロリジニル−３−アセチルオキシプロピ
ル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４−オン・塩酸塩をジアステレオマーの混合物と
して得る。ｍｐ＝２４１℃。
−２−（４−メトキシフェニル）−３−アセチルオキシ
−５−（３−ピロリジニル−３−アセチルオキシプロピ
ル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４−オン・塩酸塩をジアステレオマーの混合物と
して得る。ｍｐ＝２４１℃。
実施例３
実施例１と同様にして（±）−シス−２−（４−メトキ
シフェニル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−５
Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン１０ｇを水素
化ナトリウム、次いでエビクロロヒドリン８ｍｌ、およ
びインプロピルメチルアミン１５ａｙｇで順次処理する
ことにより（±）−シス−２−（４−メトキシフェニル
）−３−ヒドロキシ−５−（３−（Ｎ−イソプロピル−
Ｎ−メチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−２，
３−ジヒドロ−５Ｈ−１，８−ベンゾチアゼピン−４−
オンのジアステレオマーＡおよびＢの混合物（５，７７
ｇ）を、塩酸塩の形で得る。
シフェニル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−５
Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン１０ｇを水素
化ナトリウム、次いでエビクロロヒドリン８ｍｌ、およ
びインプロピルメチルアミン１５ａｙｇで順次処理する
ことにより（±）−シス−２−（４−メトキシフェニル
）−３−ヒドロキシ−５−（３−（Ｎ−イソプロピル−
Ｎ−メチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−２，
３−ジヒドロ−５Ｈ−１，８−ベンゾチアゼピン−４−
オンのジアステレオマーＡおよびＢの混合物（５，７７
ｇ）を、塩酸塩の形で得る。
逐次結晶化することにより純粋なジアステレオマーを分
離する。ジアステレオマーＡ、ｍｐ＝１８１℃。
離する。ジアステレオマーＡ、ｍｐ＝１８１℃。
ジアステレオマーＡ１．３８ｆを塩化アセチルでアセチ
ル化することにより（±）−シス−２−（４−メトキシ
フェニル）−３−アセチルオキシ−５−Ｉ：３−（Ｎ−
イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−２−アセチルオキ
シプロピル’］−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４−オン・塩酸塩（Ｉ，２１ｇ）が得
られる。ｍ ｐ ＝＝１４６℃。
ル化することにより（±）−シス−２−（４−メトキシ
フェニル）−３−アセチルオキシ−５−Ｉ：３−（Ｎ−
イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−２−アセチルオキ
シプロピル’］−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４−オン・塩酸塩（Ｉ，２１ｇ）が得
られる。ｍ ｐ ＝＝１４６℃。
実施例４
Ｃ±）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−５−［：３−（Ｎ−インプロピル−Ｎ−メチ
ルアミ７）−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒ
ドロ−５Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン・塩
酸塩のジアステレオマーの混合物３，１ｇを上記の条件
下でアセチル化することにより（±）−シス−２−（４
−メトキシフエニル）−３−アセチルオキシ−５−［３
−（Ｎ−インプロビルーＮ−メチルアミノ）−２−アセ
チルオキシプロピル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４−オン・塩酸塩２．９ｇを得
る。ｍ ｐ ＝ １５２℃。
ドロキシ−５−［：３−（Ｎ−インプロピル−Ｎ−メチ
ルアミ７）−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒ
ドロ−５Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン・塩
酸塩のジアステレオマーの混合物３，１ｇを上記の条件
下でアセチル化することにより（±）−シス−２−（４
−メトキシフエニル）−３−アセチルオキシ−５−［３
−（Ｎ−インプロビルーＮ−メチルアミノ）−２−アセ
チルオキシプロピル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４−オン・塩酸塩２．９ｇを得
る。ｍ ｐ ＝ １５２℃。
実施例５
（±）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−５−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ
プロピル）−２，３−ジヒドロ−５）１−１．５−ベン
ゾチアゼピン−４−オン・塩酸塩のジアステレオマー混
合物１．５ｇのジクロロメタンおよびピリジン中溶液を
０℃において塩化ピバロイル１ ｍｌで処理する。単離
して塩酸塩を形成させることにより（±）−シス−２−
（４−メトキシフェニル）−３−ピバロイルオキシ−５
−（３−ジメチルアミノ−２−ピバロイルオキシプロピ
ル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４−オン１，６ｖを得る。ｍ ｐ ＝ １１８℃
。
ドロキシ−５−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ
プロピル）−２，３−ジヒドロ−５）１−１．５−ベン
ゾチアゼピン−４−オン・塩酸塩のジアステレオマー混
合物１．５ｇのジクロロメタンおよびピリジン中溶液を
０℃において塩化ピバロイル１ ｍｌで処理する。単離
して塩酸塩を形成させることにより（±）−シス−２−
（４−メトキシフェニル）−３−ピバロイルオキシ−５
−（３−ジメチルアミノ−２−ピバロイルオキシプロピ
ル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４−オン１，６ｖを得る。ｍ ｐ ＝ １１８℃
。
実施例６
５０％強度の水素化す） ＩＪウムｏ、ｓ ４ ’ｉ
（０，０１３３モル）トンメチルスルホキシド５５ゴと
を不活性雰囲気下、２００ ｒｕｅの反応容器に入れる
。
（０，０１３３モル）トンメチルスルホキシド５５ゴと
を不活性雰囲気下、２００ ｒｕｅの反応容器に入れる
。
この混合物を７゛０℃において１時間、激しく撹拌した
後、室温に戻す。ジメチルスルホキシド１２ｄに溶かし
た（＋）−シス−（２Ｓ、３５）−２−（４−メトキシ
フェニル）−３−ヒドロキシ−２゜３−ジヒドロ−５■
−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン３．９３ｇ（０
，０１３モル）を滴下する。
後、室温に戻す。ジメチルスルホキシド１２ｄに溶かし
た（＋）−シス−（２Ｓ、３５）−２−（４−メトキシ
フェニル）−３−ヒドロキシ−２゜３−ジヒドロ−５■
−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン３．９３ｇ（０
，０１３モル）を滴下する。
３０℃で１時間撹拌を続けた後、（十） −（Ｓ）−エ
ピクロロヒドリン〔パルドウイン（Ｂａｌｄｗｉｎ）、
ジャーナル・オン・オーガニック・ケミストリイ（Ｊ、
Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、） ４３−１４８７６（Ｉ９７８
）の方法に従って調製〕２．２５＃ｔ／（０，０２４モ
ル）を加え、同温度で２時間撹拌する。この反応混合物
をジメチルスルホキシド中のジメチルアミン１０ｍｅで
処理し、２時間、６０℃に加熱した後、各成分を接触さ
せて一夜放置する。
ピクロロヒドリン〔パルドウイン（Ｂａｌｄｗｉｎ）、
ジャーナル・オン・オーガニック・ケミストリイ（Ｊ、
Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、） ４３−１４８７６（Ｉ９７８
）の方法に従って調製〕２．２５＃ｔ／（０，０２４モ
ル）を加え、同温度で２時間撹拌する。この反応混合物
をジメチルスルホキシド中のジメチルアミン１０ｍｅで
処理し、２時間、６０℃に加熱した後、各成分を接触さ
せて一夜放置する。
反応混合物を氷冷した飽和重炭酸す） ＩＪウム溶液に
圧加してエーテル抽出し、水洗する。乾燥し、溶媒を留
去することにより（＋）−シス−（２ｓ。
圧加してエーテル抽出し、水洗する。乾燥し、溶媒を留
去することにより（＋）−シス−（２ｓ。
３Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキ
シ−５−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロピ
ル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−１゜５−ベンゾチアゼ
ピン−４−オン４．６８５Ｆを得。
シ−５−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロピ
ル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−１゜５−ベンゾチアゼ
ピン−４−オン４．６８５Ｆを得。
このものを直ちに、ピリジン中で塩化アセチルによりア
セチル化する。抽出し、洗浄して粗生成物４．５ｇを得
、これをエタノール性塩化水素で処理する。
セチル化する。抽出し、洗浄して粗生成物４．５ｇを得
、これをエタノール性塩化水素で処理する。
酢酸エチルから結晶化することにより（＋）−シス−（
２Ｓ、３Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−ア
セチルオキシ−５−（：（３Ｒ）−３−ジメチルアミノ
−２−アセチルオキシプロピルＩ］−２，３−ジヒドロ
−５ｆｉ−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン・塩酸
塩３．５５９を得る。１＝１４０〜１４２℃。〔α〕八
へ＝ ＋１３５°（Ｃ＝０．１％、ＣＨ３０Ｈ）。
２Ｓ、３Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−ア
セチルオキシ−５−（：（３Ｒ）−３−ジメチルアミノ
−２−アセチルオキシプロピルＩ］−２，３−ジヒドロ
−５ｆｉ−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン・塩酸
塩３．５５９を得る。１＝１４０〜１４２℃。〔α〕八
へ＝ ＋１３５°（Ｃ＝０．１％、ＣＨ３０Ｈ）。
実施例７
５０％強度の水素化す） ＩＪウム０．３９３ ｆ／
（０゜００８２モル）とジメチルスルホキシド４０ｍ１
とを不活性雰囲気下、１５０ ａｌの反応容器に入れる
。
（０゜００８２モル）とジメチルスルホキシド４０ｍ１
とを不活性雰囲気下、１５０ ａｌの反応容器に入れる
。
混合物を７０℃で１時間撹拌した後、２０℃に冷却し、
（＋）−シス−（２Ｓ、３Ｓ）−２−（４−メトキシフ
ェニル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン２．３７１０．０
０７９モル）のジメチルスルホキシド２０ｍ１中溶液を
加える。３０℃で１時間撹拌を続けた後、混合物を２５
℃まで放冷し、（−） −（Ｒ） −グリシジル・ト
シレート２ダ（０，００８８モル）を一度に加え、同温
度で２時間３０分、撹拌を続ける。無水ジメチルアミン
５ｇ（０，１１モル）を加え、得られた混合物を４０℃
で２時間撹拌した後、加熱せずに一夜撹拌を行う。
（＋）−シス−（２Ｓ、３Ｓ）−２−（４−メトキシフ
ェニル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン２．３７１０．０
０７９モル）のジメチルスルホキシド２０ｍ１中溶液を
加える。３０℃で１時間撹拌を続けた後、混合物を２５
℃まで放冷し、（−） −（Ｒ） −グリシジル・ト
シレート２ダ（０，００８８モル）を一度に加え、同温
度で２時間３０分、撹拌を続ける。無水ジメチルアミン
５ｇ（０，１１モル）を加え、得られた混合物を４０℃
で２時間撹拌した後、加熱せずに一夜撹拌を行う。
混合物を氷冷した重炭酸すＩ−ＩＪウム溶液に入れ、エ
ーテル抽出を３回行い、有機層を水洗し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。エーテルを留去し、得ル られた粗残留物３．２ｙをシリカリラムを用いたクロマ
トグラフィーにかけ、ジクロロメタン／メタノール／ア
ンモニア溶液の混液で溶離して精製する。
ーテル抽出を３回行い、有機層を水洗し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。エーテルを留去し、得ル られた粗残留物３．２ｙをシリカリラムを用いたクロマ
トグラフィーにかけ、ジクロロメタン／メタノール／ア
ンモニア溶液の混液で溶離して精製する。
純粋な塩基２！ｉ’を得、これを１当量のフマル酸で処
理してエタノール中で再結晶し、（＋）−シス−（２Ｓ
、３Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒド
ロキン−５−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロピル：］−］２．３−ジヒドロー５ｊ−１
，５−ベンゾチアゼピン−４−オン・フマル酸塩１．７
ｇを得る。ｍ ｐ ＝ １５８℃。〔α〕６°＝＋１２
３°（０２１％、 ＣＨ３０Ｈ）。
理してエタノール中で再結晶し、（＋）−シス−（２Ｓ
、３Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒド
ロキン−５−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロピル：］−］２．３−ジヒドロー５ｊ−１
，５−ベンゾチアゼピン−４−オン・フマル酸塩１．７
ｇを得る。ｍ ｐ ＝ １５８℃。〔α〕６°＝＋１２
３°（０２１％、 ＣＨ３０Ｈ）。
遊離の塩基の形のこの化合物１．６２ｇ（０，００４モ
ル）ヲ、塩化カルシウム管とコンデンサーを付けた１０
０ｒｎｅの反応容器に入れ、酢酸２０ｒｔｔｌと無水酢
酸２０ ｒＩＬｅとを加え、得られた混合物を撹拌Ｆ、
１００℃で６時間加熱する。
ル）ヲ、塩化カルシウム管とコンデンサーを付けた１０
０ｒｎｅの反応容器に入れ、酢酸２０ｒｔｔｌと無水酢
酸２０ ｒＩＬｅとを加え、得られた混合物を撹拌Ｆ、
１００℃で６時間加熱する。
次いで、この混合物を容量２５０ｍ１のエバポレーター
に入れ、最後に微量の無水酢酸を除去するためにトル王
ンを加えながら減圧下に蒸留する。
に入れ、最後に微量の無水酢酸を除去するためにトル王
ンを加えながら減圧下に蒸留する。
この様にして粗残留物１．７ｇを得、これをエタノール
中でエーテル性塩化水素で処理することにより、（十）
−シス−（２Ｓ、３Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル
）−３−アセチルオキシ−５−〔（３Ｒ）−３−ジメチ
ルアミノ−２−アセチルオキシプロピル］−２，３−ジ
ヒドロ−５Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン塩
酸塩１．７ｇを得る。ｍｐ＝１４２℃。〔ａ ＩＢ”
＝ ＋１３１° （Ｃ＝０．１％、ＣＨ３０Ｈ）。
中でエーテル性塩化水素で処理することにより、（十）
−シス−（２Ｓ、３Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル
）−３−アセチルオキシ−５−〔（３Ｒ）−３−ジメチ
ルアミノ−２−アセチルオキシプロピル］−２，３−ジ
ヒドロ−５Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン塩
酸塩１．７ｇを得る。ｍｐ＝１４２℃。〔ａ ＩＢ”
＝ ＋１３１° （Ｃ＝０．１％、ＣＨ３０Ｈ）。
本発明に係る幾つかの化合物の構造および物性を以下の
表に示す。
表に示す。
（＊）０８：フマル酸塩
１０：塩酸塩
本発明の化合物を薬理試験にかけたところ、カルシウム
アンタゴニスト（拮抗剤）としての作用が示された。
アンタゴニスト（拮抗剤）としての作用が示された。
実験のプロトコールとして、ゴツトフレンド（Ｇｏｄｆ
ｒａｉｎｄ）とコバ（Ｋｏｂａ）（Ｉ９６９）Ｃ減極さ
れた動脈平滑筋におけるカルシウムおよびアドレナリン
誘発性収縮の遮断または逆転（ＢｌｏｃｋａｇｅＯｒ
ｒｅｖｅｒｓａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｏｎｔｒ
ａｃｔｉｏｎｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｃａｌｃｉｕｍ
ａｎｄ ａｄｒｅｎａｌｉｎｅ １ｎｄｅｐｏｌａｒｉ
ｚｅｄ ａｒｔｅｒｉａｌ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌ
ｅ ）ブリ、ジエイ、ファーマック（Ｂｒ、 Ｊ、 Ｐ
ｈａｒｍａｃ、）３６．５４９〜５６０ 〕の用いた方
法の変法を採用した。
ｒａｉｎｄ）とコバ（Ｋｏｂａ）（Ｉ９６９）Ｃ減極さ
れた動脈平滑筋におけるカルシウムおよびアドレナリン
誘発性収縮の遮断または逆転（ＢｌｏｃｋａｇｅＯｒ
ｒｅｖｅｒｓａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｏｎｔｒ
ａｃｔｉｏｎｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｃａｌｃｉｕｍ
ａｎｄ ａｄｒｅｎａｌｉｎｅ １ｎｄｅｐｏｌａｒｉ
ｚｅｄ ａｒｔｅｒｉａｌ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌ
ｅ ）ブリ、ジエイ、ファーマック（Ｂｒ、 Ｊ、 Ｐ
ｈａｒｍａｃ、）３６．５４９〜５６０ 〕の用いた方
法の変法を採用した。
実験は、切片状の、ウサギ胸部動脈を用いて行われた。
「フォーブス・ドウ・ブルゴーニュ（Ｆａｕｖｅｓ ｄ
ｅ Ｂｏｕｒｇｏｇｎｅ） Ｊ種の動物（平均体重１、
５ Ｋ９ ）を頚部脱臼と瀉血によって殺した。胸部動
脈を素早く切除し、酸素を飽和したクレブス（Ｋｒｅｂ
ｓ）の重炭酸塩媒質（９５％０２＋５％ｃｏ２）中に入
れた。
ｅ Ｂｏｕｒｇｏｇｎｅ） Ｊ種の動物（平均体重１、
５ Ｋ９ ）を頚部脱臼と瀉血によって殺した。胸部動
脈を素早く切除し、酸素を飽和したクレブス（Ｋｒｅｂ
ｓ）の重炭酸塩媒質（９５％０２＋５％ｃｏ２）中に入
れた。
長さ約１ｃｍの大動脈切片を調製し、酸素を飽和したク
レブスの重炭酸塩溶液（ｐＨ７，４）を含有する２０ｍ
ｅの４自セル（３７℃）中にとりつけた。
レブスの重炭酸塩溶液（ｐＨ７，４）を含有する２０ｍ
ｅの４自セル（３７℃）中にとりつけた。
切片と同じ長さの金１颯製のＵ型鋳を後者の管腔内に入
れた。１方の鈎をセルの基部番こ取付けた。もう一方の
鈎を同根性張力ゲージ（グラスＦＴＱ ３ ）１こ「Ｉ
ｌｑ結し、連続的なプレアンブリファイヤー〔プレ増幅
器、グラス（Ｇｒａｓｓ） ７Ｐ１ ］を介して記録用
オッシログラフ（グラス７９Ｂ）上に大動脈の収縮性応
答が記録され得るようにした。この方法は、ら旋形また
は輪状の標本に比べて、血管の構造上の統合性をより忠
実に保存すると共に、機能的観点から興味深い状況（動
脈血圧の制御）である収縮性応答の放射成分のみを記録
するという利点を有していた。標本に対して、初期張力
４ｙを適用した。
れた。１方の鈎をセルの基部番こ取付けた。もう一方の
鈎を同根性張力ゲージ（グラスＦＴＱ ３ ）１こ「Ｉ
ｌｑ結し、連続的なプレアンブリファイヤー〔プレ増幅
器、グラス（Ｇｒａｓｓ） ７Ｐ１ ］を介して記録用
オッシログラフ（グラス７９Ｂ）上に大動脈の収縮性応
答が記録され得るようにした。この方法は、ら旋形また
は輪状の標本に比べて、血管の構造上の統合性をより忠
実に保存すると共に、機能的観点から興味深い状況（動
脈血圧の制御）である収縮性応答の放射成分のみを記録
するという利点を有していた。標本に対して、初期張力
４ｙを適用した。
血管のα−アドレナリン性およびβ−アドレナリン性受
容体の活性化Ｇこ結びついた収縮性応答を消去するため
に別のクレブス媒質にフェノキシベンズアミン（ＩｙＭ
）とプロプラノロール（ＩｙＭ）とを加えた。
容体の活性化Ｇこ結びついた収縮性応答を消去するため
に別のクレブス媒質にフェノキシベンズアミン（ＩｙＭ
）とプロプラノロール（ＩｙＭ）とを加えた。
クレブスの市炭酸塩培地中で１時間安定化を行った後、
動脈に加える張力を２ｙに減じた。３０分間の待機時間
の後、カルシウム不含のタレブス市炭酸塩溶液中でＥＤ
ＴＡ（２００μＭ）とプロプラノロール（ＩｙＭ）との
存在下に標本を約１時間インキュベートした。次いで、
この溶液をプロプラフ０−ル（ＩｙＭ）を含んだカルシ
ウム不含の減極（カルシウムに富んだ）クレブス媒質で
置換した。５分後、この溶液に、１ ｍＭ ｄ７４度の
カルシウムを１回で加え、３０分間の安定化期間をおき
。
動脈に加える張力を２ｙに減じた。３０分間の待機時間
の後、カルシウム不含のタレブス市炭酸塩溶液中でＥＤ
ＴＡ（２００μＭ）とプロプラノロール（ＩｙＭ）との
存在下に標本を約１時間インキュベートした。次いで、
この溶液をプロプラフ０−ル（ＩｙＭ）を含んだカルシ
ウム不含の減極（カルシウムに富んだ）クレブス媒質で
置換した。５分後、この溶液に、１ ｍＭ ｄ７４度の
カルシウムを１回で加え、３０分間の安定化期間をおき
。
標本が安定した収縮を行いつることを観察した。
次いで、１ｍＭカルシウム≦こよって誘発される収縮が
完全に消失するか、あるいは、プロダクトの最高濃度３
０μＭが達成されるまで、３０分（安定な状態に達する
まで通常必要な時間）毎に被検化合物を累積量で投与し
た。実験の終り≦こ過剰ａ変のパパベリン（３００μＭ
）を加え各標本の最大弛緩をもたらし得る量を求めた。
完全に消失するか、あるいは、プロダクトの最高濃度３
０μＭが達成されるまで、３０分（安定な状態に達する
まで通常必要な時間）毎に被検化合物を累積量で投与し
た。実験の終り≦こ過剰ａ変のパパベリン（３００μＭ
）を加え各標本の最大弛緩をもたらし得る量を求めた。
各標本について、３００μＭのパパベリンの最終添加３
０分後に認めた最小収縮との差に基づき。
０分後に認めた最小収縮との差に基づき。
初期収縮（ＩｍＭ ＣａＣｌ２を加えた後）および直管
拡張剤が様々な累積濃度に達した後の収縮の七対値（？
）を求めた。１ｍＭカルシウムＧこよって誘発された収
縮に対する。収縮の相対的減少率％を各化合物の投与量
毎に、各標本について計算し。
拡張剤が様々な累積濃度に達した後の収縮の七対値（？
）を求めた。１ｍＭカルシウムＧこよって誘発された収
縮に対する。収縮の相対的減少率％を各化合物の投与量
毎に、各標本について計算し。
得られた個々の弛緩率（％）の平均値Ｘ±ＳＥＭをとっ
た。得られた平均値（平均の標準誤差の逆数で加重）を
、数学的Ｓ字曲線モデルを用いて解析した。カルシウム
に対する応答の５０％弛緩を誘発するモル濃度（ＥＣ５
ｏ）あるいはその逆対数（ＰＥＣ３ｏ）を算出した。
た。得られた平均値（平均の標準誤差の逆数で加重）を
、数学的Ｓ字曲線モデルを用いて解析した。カルシウム
に対する応答の５０％弛緩を誘発するモル濃度（ＥＣ５
ｏ）あるいはその逆対数（ＰＥＣ３ｏ）を算出した。
本発明化合物のＰＥＣ５０は５．８〜６のオーダーであ
った。
った。
薬理試験の結果から、本発明化合物が、カルシウム拮抗
剤を用いることのあるあらゆる疾患１例えば、狭心症、
上室性不歪脈、高血圧、心筋症、心筋便症を起すおそれ
のある患者、あるいは梗塞を起こしている患者の心筋の
保護、６博動停止。
剤を用いることのあるあらゆる疾患１例えば、狭心症、
上室性不歪脈、高血圧、心筋症、心筋便症を起すおそれ
のある患者、あるいは梗塞を起こしている患者の心筋の
保護、６博動停止。
発作、繰病、偏頭痛等の治療に有用であることが分った
。
。
本発明の化合物は適当な賦形剤と一緒に、錠剤、ゼラチ
ンカプセル剤、カプセル剤、経口投与用の液剤、注射用
液剤等の剤形で、経口または非経口投与に適した剤形で
提供°され得る。
ンカプセル剤、カプセル剤、経口投与用の液剤、注射用
液剤等の剤形で、経口または非経口投与に適した剤形で
提供°され得る。
１日当りの投与量は、経口投与の場合、１０〜＝４７０
０ ”９、非経口投与の場合、１〜５０１１Ｉｇとする
ことができる。
０ ”９、非経口投与の場合、１〜５０１１Ｉｇとする
ことができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは水素あるいは直鎖または分枝鎖状のＣ＿１
−Ｃ＿４アルキル基、Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞれ独
立して直鎖または分枝鎖状のＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基
であるか、あるいは、一緒になつてテトラメチレン基ま
たはペンタメチレン基を形成していてもよい）で示され
る純粋な光学異性体、ジアステレオマーまたはその混合
物の形の化合物、並びにその塩。 ２、Ｒ、Ｒ＿１およびＲ＿２がそれぞれメチル基である
ことを特徴とする第１項記載の式（ I ）で示される化
合物。 ３、（＋）−シス−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−メトキ
シフェニル）−３−アセチルオキシ−５−〔（３Ｒ）−
３−ジメチルアミノ−２−アセチルオキシプロピル〕−
２，３−ジヒドロ−５￥Ｈ￥−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４−オンである第１項記載の化合物。 ４、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素あるいは直鎖または分枝鎖状のＣ＿１
−Ｃ＿４アルキル基、Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞれ独
立して直鎖または分枝鎖状のＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基
であるか、あるいは、一緒になつてテトラメチレン基ま
たはペンタメチレン基を形成していてもよい）で示され
る化合物の製造方法であつて、 式（II）：▲数式、化学式、表等があります▼（II） で示されるベンゾチアゼピノンを水素化ナトリウウで処
理した後、得られた化合物を式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｚはクロロまたはトシルオキシ基を表わす） で示されるグリシジル誘導体と反応させ、次いで、式： ＨＮＲ＿１Ｒ＿２ （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は前記の定義に従う）で示
されるアミンと反応させて式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は前記の定義に従う）で示
される化合物を得、最後に、式（III）で示される化合
物を式： ＲＣＯＸ （式中、Ｒは前記の定義に従い、Ｘはハロゲン原子を表
わす） で示されるアシルハライドを用いてアシル化することを
特徴とする方法。 ５、式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は独立して直鎖または分枝
鎖状Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル基であるか、あるいは一緒
になつてテトラメチレン基またはペンタメチレン基を形
成していてもよい） で示される第４項記載の方法における中間体として有用
な化合物。 ６、（＋）−シス−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−メトキ
シフェニル）−３−ヒドロキシ−５−〔（３Ｒ）−３−
ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル〕−２，３−
ジヒドロ−５￥Ｈ￥−１，５−ベンゾチアゼピン−４−
オンである第５項記載の化合物。 ７、第１項〜第３項のいずれかに記載の化合物を含有す
る医薬。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8605346A FR2597097B1 (fr) | 1986-04-15 | 1986-04-15 | Derives de benzothiazepine-1, 5, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR8605346 | 1986-04-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62242674A true JPS62242674A (ja) | 1987-10-23 |
Family
ID=9334233
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62091833A Pending JPS62242674A (ja) | 1986-04-15 | 1987-04-14 | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4743599A (ja) |
| EP (1) | EP0242265B1 (ja) |
| JP (1) | JPS62242674A (ja) |
| KR (1) | KR870010029A (ja) |
| AT (1) | ATE63908T1 (ja) |
| AU (1) | AU586086B2 (ja) |
| CA (1) | CA1283657C (ja) |
| DE (1) | DE3770321D1 (ja) |
| DK (1) | DK191587A (ja) |
| ES (1) | ES2029845T3 (ja) |
| FI (1) | FI871637A (ja) |
| FR (1) | FR2597097B1 (ja) |
| GR (1) | GR3002225T3 (ja) |
| HU (1) | HU196776B (ja) |
| IL (1) | IL82181A0 (ja) |
| NO (1) | NO167286C (ja) |
| PT (1) | PT84680B (ja) |
| ZA (1) | ZA872683B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01110679A (ja) * | 1987-07-31 | 1989-04-27 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体 |
| JPH02138122A (ja) * | 1988-10-24 | 1990-05-28 | Marion Lab Inc | 医薬組成物 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2621584B1 (fr) * | 1987-10-07 | 1991-05-24 | Synthelabo | Derives de benzothiazepine-1,5, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2630109B1 (fr) * | 1988-04-19 | 1991-11-29 | Synthelabo | Derives de ((n-(amino-2 oxo-2 ethyl)methylamino)-2 ethyl)-5 hydroxy-3 (methoxy-4 phenyl)-2 dihydro-2,3 5h-benzothiazepine-1,5 one-4, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US4902684A (en) * | 1988-06-20 | 1990-02-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzazepine and benzothiazepine derivatives |
| US4952692A (en) * | 1989-04-04 | 1990-08-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzazepine derivatives |
| FR2669632B1 (fr) * | 1990-11-22 | 1993-01-15 | Synthelabo | Derives de benzo-1, 5-thiazepine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| FR2672599B1 (fr) * | 1991-02-08 | 1994-11-18 | Synthelabo | Derives de benzothiazepine-1,5, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| US5580867A (en) * | 1994-09-09 | 1996-12-03 | Universite De Montreal | Myocardial protection during ischemia and reperfusion |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3341519A (en) * | 1965-04-28 | 1967-09-12 | Squibb & Sons Inc | Novel benzoxazines, benzothiazines, benzoxazepins and benzothiazepins |
| US3562257A (en) * | 1967-10-28 | 1971-02-09 | Tanabe Seiyaku Co | Benzothiazepine derivatives |
-
1986
- 1986-04-15 FR FR8605346A patent/FR2597097B1/fr not_active Expired
-
1987
- 1987-04-06 ES ES198787400750T patent/ES2029845T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-06 DE DE8787400750T patent/DE3770321D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-06 AT AT87400750T patent/ATE63908T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-04-06 EP EP87400750A patent/EP0242265B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-10 IL IL82181A patent/IL82181A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-04-14 HU HU871643A patent/HU196776B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-04-14 PT PT84680A patent/PT84680B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-04-14 CA CA000534703A patent/CA1283657C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-14 NO NO871575A patent/NO167286C/no unknown
- 1987-04-14 FI FI871637A patent/FI871637A/fi not_active Application Discontinuation
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