JPS62242674A - 1,5−ベンゾチアゼピン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬 - Google Patents
1,5−ベンゾチアゼピン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬Info
- Publication number
- JPS62242674A JPS62242674A JP62091833A JP9183387A JPS62242674A JP S62242674 A JPS62242674 A JP S62242674A JP 62091833 A JP62091833 A JP 62091833A JP 9183387 A JP9183387 A JP 9183387A JP S62242674 A JPS62242674 A JP S62242674A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- formulas
- cis
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims 2
- KJFRSZASZNLCDF-UHFFFAOYSA-N 1,5-benzothiazepine Chemical class S1C=CC=NC2=CC=CC=C12 KJFRSZASZNLCDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims abstract description 5
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- PSYYHKIRDZMRAC-UHFFFAOYSA-N 1$l^{4},2-benzothiazepine 1-oxide Chemical compound O=S1N=CC=CC2=CC=CC=C12 PSYYHKIRDZMRAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003055 glycidyl group Chemical group C(C1CO1)* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 claims 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 (±)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetyloxy-5-(3-dimethylamino-2-acetyloxypropyl)-2,3-dihydro-5H-1, 5-benzothiazepine-4-one hydrochloride Chemical compound 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 4
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000238557 Decapoda Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- XENVCRGQTABGKY-ZHACJKMWSA-N chlorohydrin Chemical compound CC#CC#CC#CC#C\C=C\C(Cl)CO XENVCRGQTABGKY-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 210000001042 thoracic artery Anatomy 0.000 description 2
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- BVABFIZTUSTDDW-UHFFFAOYSA-N 5h-1,2-benzothiazepin-4-one Chemical compound S1N=CC(=O)CC2=CC=CC=C21 BVABFIZTUSTDDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 231100000491 EC50 Toxicity 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N Phenoxybenzamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCCl)C(C)COC1=CC=CC=C1 QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- NOQXXYIGRPAZJC-SECBINFHSA-N [(2r)-oxiran-2-yl]methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC[C@@H]1OC1 NOQXXYIGRPAZJC-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- NOQXXYIGRPAZJC-UHFFFAOYSA-N oxiran-2-ylmethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1OC1 NOQXXYIGRPAZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960003418 phenoxybenzamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/36—Seven-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は1.5−ベンゾチアゼピン誘導体、その製造方
法、並びにそれらの医薬への応用に関するものである。
法、並びにそれらの医薬への応用に関するものである。
発明の目的および構成
本発明の化合物は、式(丁):
R2、
(式中、Rは水素あるいは直鎖または分枝鎖状のC1−
C4アルキル基、RoおよびR2はそれぞれ独立して直
鎖または分枝鎖状のC,−C4アルキル基であるか、あ
るいは、−緒になってテトラメチレン基またはペンタメ
チレン基を形成していてもよい)で示される。
C4アルキル基、RoおよびR2はそれぞれ独立して直
鎖または分枝鎖状のC,−C4アルキル基であるか、あ
るいは、−緒になってテトラメチレン基またはペンタメ
チレン基を形成していてもよい)で示される。
式(I)の化合物は幾つかのキラル中心を有するので、
該化合物は純粋なエナンチオマー、ジアステレオマーお
よびその混合物の形をとり得る。種々の光学異性体は当
然、本発明の一部に含まれる。
該化合物は純粋なエナンチオマー、ジアステレオマーお
よびその混合物の形をとり得る。種々の光学異性体は当
然、本発明の一部に含まれる。
化合物(I)はまた、遊離の塩基あるいは酸付加塩の形
で存在し得る。
で存在し得る。
本発明はこれらの様々な形の化合物を包含する。
本発明において、化合物(I)は次の反応式1に従って
製造され得る。
製造され得る。
まず、式(II)のベンゾチアゼピノンを、ジメチルス
ルホキシド等の溶媒中、水素化すl−IJウム処理に付
した後、同じ反応容器内で、得られた化合物ヲエビクロ
ロヒドリン(Z=CIりまたはグリシジル・トシレート
(Z=)シルオキシ)色反応させ、次いで、式HNR1
R2(R1およびR2は前記定義に従う)で示されるア
ミンと反応させる。このi筆にして得られた式(III
)で示される中間本化合物は、出発物質(II)とグ
リシジル誘導体(エピクロロヒドリンまたはグリシジル
トシレート)とがラセミ体の形をとっている場合には2
個のジアステレオマーAおよびBの混合物である。2つ
の混合ジアステレオマーは、分別結晶により分離され得
る。出発物質(II)および/またはグリシジル誘導体
として、純粋なエナンチオマーの形のものを用いれば、
単1のジアステレオマーまたはエナンチオマーを得るこ
とができることは自明である。
ルホキシド等の溶媒中、水素化すl−IJウム処理に付
した後、同じ反応容器内で、得られた化合物ヲエビクロ
ロヒドリン(Z=CIりまたはグリシジル・トシレート
(Z=)シルオキシ)色反応させ、次いで、式HNR1
R2(R1およびR2は前記定義に従う)で示されるア
ミンと反応させる。このi筆にして得られた式(III
)で示される中間本化合物は、出発物質(II)とグ
リシジル誘導体(エピクロロヒドリンまたはグリシジル
トシレート)とがラセミ体の形をとっている場合には2
個のジアステレオマーAおよびBの混合物である。2つ
の混合ジアステレオマーは、分別結晶により分離され得
る。出発物質(II)および/またはグリシジル誘導体
として、純粋なエナンチオマーの形のものを用いれば、
単1のジアステレオマーまたはエナンチオマーを得るこ
とができることは自明である。
本工程の最終段階は、ジクロロメタン等の溶媒中、遊離
した塩酸と結合するためのピリジンや4−ジメチルアミ
ノピリジン等の塩基の存在下で、RCOX(Rは前記定
義に従う)で示されるアシルハライドでハロゲン化する
ことからなる。
した塩酸と結合するためのピリジンや4−ジメチルアミ
ノピリジン等の塩基の存在下で、RCOX(Rは前記定
義に従う)で示されるアシルハライドでハロゲン化する
ことからなる。
前記の反応式2は、特に、本発明の好ましい化合物、即
−ち、(+)−シス−(2S、3S)−2−(4−メト
キシフェニル)−3−アセチルオキシ−5−C(3R)
−3−ジメチルアミノ−2−アセチルオキシプロピル’
:l−2,3−ジヒドロ−5H−1゜5−ベンゾチアゼ
ピン−4−オンの立体特異的な製造方法を示すものであ
る。式(Ia)、(IIa)、(III a )および
(IIIb)はそれぞれ式(I)、(II)および(I
II )において、R,R□および顯 がそれぞれメチ
ル基である場合に相当する。
−ち、(+)−シス−(2S、3S)−2−(4−メト
キシフェニル)−3−アセチルオキシ−5−C(3R)
−3−ジメチルアミノ−2−アセチルオキシプロピル’
:l−2,3−ジヒドロ−5H−1゜5−ベンゾチアゼ
ピン−4−オンの立体特異的な製造方法を示すものであ
る。式(Ia)、(IIa)、(III a )および
(IIIb)はそれぞれ式(I)、(II)および(I
II )において、R,R□および顯 がそれぞれメチ
ル基である場合に相当する。
この反応式2には、無水酢酸および酢酸によるアセチル
化という、最終のアセチル化段階の変法が示されている
。
化という、最終のアセチル化段階の変法が示されている
。
以下に実施例を挙げ、本発明の幾つかの化合物の製造法
を詳しく説明する。
を詳しく説明する。
得られた化合物の構造は、元素分析並びにIRおよびN
MRスペクトルに基づいて確認された。
MRスペクトルに基づいて確認された。
実施例1
50%強度の水素化ナトリウム3g(0,062モル)
とジメチルスルホキシド150mA’とを不活性雰囲気
中、500 mlの反応容器に入れる。この混合物を7
0℃で1時間撹拌し、次いで、20℃に冷却した後、ジ
メチルスルホキシド60m1に溶かした(±)−シス−
2−(4−メトキシフェニル)−3−ヒドロキシ−2,
3−ジヒドロ−5H−1,5−ベンゾチアゼピン−4−
オン18.71:0.062モル)を加える。30℃で
1時間撹拌した後、混合物を15℃に冷却し、エビクロ
ロヒドリン19.6atA!(0,248モル)を加え
る。20℃で2時間撹拌した後、ジメチルアミン41ダ
を加え、反応媒質を60℃で3時間加熱する。
とジメチルスルホキシド150mA’とを不活性雰囲気
中、500 mlの反応容器に入れる。この混合物を7
0℃で1時間撹拌し、次いで、20℃に冷却した後、ジ
メチルスルホキシド60m1に溶かした(±)−シス−
2−(4−メトキシフェニル)−3−ヒドロキシ−2,
3−ジヒドロ−5H−1,5−ベンゾチアゼピン−4−
オン18.71:0.062モル)を加える。30℃で
1時間撹拌した後、混合物を15℃に冷却し、エビクロ
ロヒドリン19.6atA!(0,248モル)を加え
る。20℃で2時間撹拌した後、ジメチルアミン41ダ
を加え、反応媒質を60℃で3時間加熱する。
この粗製の反応媒質を氷冷した重炭酸塩溶液に投入し、
得られた沈殿を戸別して充分に水洗する。
得られた沈殿を戸別して充分に水洗する。
固形物をジクロロメタン中にとり、水洗し、乾燥する。
溶媒を留去した後、粗混合物17.55Fを単離し、こ
れを塩酸のエーテルおよびエタノール中溶液で処理し、
ジアステレオマー混合物9.7gを単離する。結晶化す
ることにより、ジアステレオマーの一方を選択的に得る
ことができる。(±)−シス−2−(4−メトキシフェ
ニル)−3−ヒドロキシ−5−(a−ジメチルアミノ−
2−ヒドロキシプロピル)−2,3−ジヒドロ−5H−
1。
れを塩酸のエーテルおよびエタノール中溶液で処理し、
ジアステレオマー混合物9.7gを単離する。結晶化す
ることにより、ジアステレオマーの一方を選択的に得る
ことができる。(±)−シス−2−(4−メトキシフェ
ニル)−3−ヒドロキシ−5−(a−ジメチルアミノ−
2−ヒドロキシプロピル)−2,3−ジヒドロ−5H−
1。
5−ベンゾチアゼピン−4−オン塩酸塩のジアステレオ
?−A、 mp =213−217℃:ジアステレオマ
−B、mp=194−195℃。
?−A、 mp =213−217℃:ジアステレオマ
−B、mp=194−195℃。
ジアステレオマーの混合物4.o2f(0,oxモル)
ヲジクロロメタン150I+!/およびピリジン15a
llに溶かす。この反応混合物を氷冷した後、塩化アセ
チル3IILlで処理する。−夜撹拌した後、減圧下に
溶媒を留去する。粗生成物をジクロロメタンに溶かした
後、飽和重炭酸す) IJウム溶液で洗浄する。乾燥し
溶媒を留去した後、残留物をエタノール性塩化水素で処
理する。
ヲジクロロメタン150I+!/およびピリジン15a
llに溶かす。この反応混合物を氷冷した後、塩化アセ
チル3IILlで処理する。−夜撹拌した後、減圧下に
溶媒を留去する。粗生成物をジクロロメタンに溶かした
後、飽和重炭酸す) IJウム溶液で洗浄する。乾燥し
溶媒を留去した後、残留物をエタノール性塩化水素で処
理する。
結晶化した後、(±)−シス−2−(4−メトキシフェ
ニル)−3−アセチルオキシ−5−(3−ジメチルアミ
ノ−2−アセチルオキシプロピル)−2,3−ジヒドロ
−5H−1,5−ベンゾチアゼピン−4−オン塩酸塩(
ジアステレオマーの混合物)を単離する。m p =
232℃。
ニル)−3−アセチルオキシ−5−(3−ジメチルアミ
ノ−2−アセチルオキシプロピル)−2,3−ジヒドロ
−5H−1,5−ベンゾチアゼピン−4−オン塩酸塩(
ジアステレオマーの混合物)を単離する。m p =
232℃。
ジアステレオマー80.8g(I,82モル)をピリジ
ン3meを含有するジクロロメタン溶$ 40 mlに
溶かし、得られた混合物を0℃において塩化アセチル0
.6 mlで処理する。この混合物を一夜放置した後、
溶媒を留去する。粗残留物をジクロロメタン中に取り、
重炭酸す) IJウム溶液で洗浄する。
ン3meを含有するジクロロメタン溶$ 40 mlに
溶かし、得られた混合物を0℃において塩化アセチル0
.6 mlで処理する。この混合物を一夜放置した後、
溶媒を留去する。粗残留物をジクロロメタン中に取り、
重炭酸す) IJウム溶液で洗浄する。
乾燥し、溶媒を留去した後、残留物をエタノール性塩化
水素で処理する。
水素で処理する。
(±)−シス−2−(4−メトキシフェニル)−3−ア
セチルオキシ−5−(3−ジメチルアミノ−2−アセチ
ルオキシプロピル)−2,3−ジヒドロ−5H−1,5
−ベンゾチアゼピン−4−オン塩酸塩を定量的に単離す
る。ジアステレオマーB%mp=145℃。
セチルオキシ−5−(3−ジメチルアミノ−2−アセチ
ルオキシプロピル)−2,3−ジヒドロ−5H−1,5
−ベンゾチアゼピン−4−オン塩酸塩を定量的に単離す
る。ジアステレオマーB%mp=145℃。
ジアステレオマーA1.4g(3,19モル)をジクロ
ロメタン70m1およびピリジン5mgに溶かし、得ら
れた混合物を0℃において塩化アセチル1 rulで処
理する。−夜撹拌した後、溶媒を減圧下に留去する。粗
混合物をジクロロメタン中にとり、飽和重炭酸溶液で洗
浄する。乾燥して溶媒を留去した後、残留物をエタノー
ル中で当量の7マル酸で処理する。
ロメタン70m1およびピリジン5mgに溶かし、得ら
れた混合物を0℃において塩化アセチル1 rulで処
理する。−夜撹拌した後、溶媒を減圧下に留去する。粗
混合物をジクロロメタン中にとり、飽和重炭酸溶液で洗
浄する。乾燥して溶媒を留去した後、残留物をエタノー
ル中で当量の7マル酸で処理する。
(±)−シス−2−(4−メトキシフェニル)−3−ア
セチルオキシ−5−(3−ジメチルアミノ−2−アセチ
ルオキシプロピル)−2,3−ジヒドロ−5H−1,5
−ベンゾチアゼピン−4−オン・フマル酸塩を単離する
。ジアステレオマーA、m p = 186℃ 実施例2 実施例1と同様にして(±)−シス−2−(4−メトキ
シフェニル)−3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−5
H−1,5−ベンゾチアゼピン−4−オン(3,1g)
を、水素化ナトリウム、次いで、エピクロロヒドリン(
I,6R#)およびピロリドン(I,4rIL/)で処
理することにより(±)−シス−2−(4−メトキシフ
ェニル)−3−ヒドロキシ−5−(3−ピロリジニル−
2−ヒドロキシプロピル)−2,3−ジヒドロ−5H−
1,5−ベンゾチアゼピン−4−オン・塩酸塩(I,4
y)をジアステレオマーの混合物として得る。mp=2
06℃。
セチルオキシ−5−(3−ジメチルアミノ−2−アセチ
ルオキシプロピル)−2,3−ジヒドロ−5H−1,5
−ベンゾチアゼピン−4−オン・フマル酸塩を単離する
。ジアステレオマーA、m p = 186℃ 実施例2 実施例1と同様にして(±)−シス−2−(4−メトキ
シフェニル)−3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−5
H−1,5−ベンゾチアゼピン−4−オン(3,1g)
を、水素化ナトリウム、次いで、エピクロロヒドリン(
I,6R#)およびピロリドン(I,4rIL/)で処
理することにより(±)−シス−2−(4−メトキシフ
ェニル)−3−ヒドロキシ−5−(3−ピロリジニル−
2−ヒドロキシプロピル)−2,3−ジヒドロ−5H−
1,5−ベンゾチアゼピン−4−オン・塩酸塩(I,4
y)をジアステレオマーの混合物として得る。mp=2
06℃。
実施例1と同様にしてアセチル化を行い、(±)−シス
−2−(4−メトキシフェニル)−3−アセチルオキシ
−5−(3−ピロリジニル−3−アセチルオキシプロピ
ル)−2,3−ジヒドロ−5H−1,5−ベンゾチアゼ
ピン−4−オン・塩酸塩をジアステレオマーの混合物と
して得る。mp=241℃。
−2−(4−メトキシフェニル)−3−アセチルオキシ
−5−(3−ピロリジニル−3−アセチルオキシプロピ
ル)−2,3−ジヒドロ−5H−1,5−ベンゾチアゼ
ピン−4−オン・塩酸塩をジアステレオマーの混合物と
して得る。mp=241℃。
実施例3
実施例1と同様にして(±)−シス−2−(4−メトキ
シフェニル)−3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−5
H−1,5−ベンゾチアゼピン−4−オン10gを水素
化ナトリウム、次いでエビクロロヒドリン8ml、およ
びインプロピルメチルアミン15aygで順次処理する
ことにより(±)−シス−2−(4−メトキシフェニル
)−3−ヒドロキシ−5−(3−(N−イソプロピル−
N−メチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル]−2,
3−ジヒドロ−5H−1,8−ベンゾチアゼピン−4−
オンのジアステレオマーAおよびBの混合物(5,77
g)を、塩酸塩の形で得る。
シフェニル)−3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−5
H−1,5−ベンゾチアゼピン−4−オン10gを水素
化ナトリウム、次いでエビクロロヒドリン8ml、およ
びインプロピルメチルアミン15aygで順次処理する
ことにより(±)−シス−2−(4−メトキシフェニル
)−3−ヒドロキシ−5−(3−(N−イソプロピル−
N−メチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル]−2,
3−ジヒドロ−5H−1,8−ベンゾチアゼピン−4−
オンのジアステレオマーAおよびBの混合物(5,77
g)を、塩酸塩の形で得る。
逐次結晶化することにより純粋なジアステレオマーを分
離する。ジアステレオマーA、mp=181℃。
離する。ジアステレオマーA、mp=181℃。
ジアステレオマーA1.38fを塩化アセチルでアセチ
ル化することにより(±)−シス−2−(4−メトキシ
フェニル)−3−アセチルオキシ−5−I:3−(N−
イソプロピル−N−メチルアミノ)−2−アセチルオキ
シプロピル’]−2,3−ジヒドロ−5H−1,5−ベ
ンゾチアゼピン−4−オン・塩酸塩(I,21g)が得
られる。m p ==146℃。
ル化することにより(±)−シス−2−(4−メトキシ
フェニル)−3−アセチルオキシ−5−I:3−(N−
イソプロピル−N−メチルアミノ)−2−アセチルオキ
シプロピル’]−2,3−ジヒドロ−5H−1,5−ベ
ンゾチアゼピン−4−オン・塩酸塩(I,21g)が得
られる。m p ==146℃。
実施例4
C±)−シス−2−(4−メトキシフェニル)−3−ヒ
ドロキシ−5−[:3−(N−インプロピル−N−メチ
ルアミ7)−2−ヒドロキシプロピル)−2,3−ジヒ
ドロ−5H−1,5−ベンゾチアゼピン−4−オン・塩
酸塩のジアステレオマーの混合物3,1gを上記の条件
下でアセチル化することにより(±)−シス−2−(4
−メトキシフエニル)−3−アセチルオキシ−5−[3
−(N−インプロビルーN−メチルアミノ)−2−アセ
チルオキシプロピル)−2,3−ジヒドロ−5H−1,
5−ベンゾチアゼピン−4−オン・塩酸塩2.9gを得
る。m p = 152℃。
ドロキシ−5−[:3−(N−インプロピル−N−メチ
ルアミ7)−2−ヒドロキシプロピル)−2,3−ジヒ
ドロ−5H−1,5−ベンゾチアゼピン−4−オン・塩
酸塩のジアステレオマーの混合物3,1gを上記の条件
下でアセチル化することにより(±)−シス−2−(4
−メトキシフエニル)−3−アセチルオキシ−5−[3
−(N−インプロビルーN−メチルアミノ)−2−アセ
チルオキシプロピル)−2,3−ジヒドロ−5H−1,
5−ベンゾチアゼピン−4−オン・塩酸塩2.9gを得
る。m p = 152℃。
実施例5
(±)−シス−2−(4−メトキシフェニル)−3−ヒ
ドロキシ−5−(3−ジメチルアミノ−2−ヒドロキシ
プロピル)−2,3−ジヒドロ−5)1−1.5−ベン
ゾチアゼピン−4−オン・塩酸塩のジアステレオマー混
合物1.5gのジクロロメタンおよびピリジン中溶液を
0℃において塩化ピバロイル1 mlで処理する。単離
して塩酸塩を形成させることにより(±)−シス−2−
(4−メトキシフェニル)−3−ピバロイルオキシ−5
−(3−ジメチルアミノ−2−ピバロイルオキシプロピ
ル)−2,3−ジヒドロ−5H−1,5−ベンゾチアゼ
ピン−4−オン1,6vを得る。m p = 118℃
。
ドロキシ−5−(3−ジメチルアミノ−2−ヒドロキシ
プロピル)−2,3−ジヒドロ−5)1−1.5−ベン
ゾチアゼピン−4−オン・塩酸塩のジアステレオマー混
合物1.5gのジクロロメタンおよびピリジン中溶液を
0℃において塩化ピバロイル1 mlで処理する。単離
して塩酸塩を形成させることにより(±)−シス−2−
(4−メトキシフェニル)−3−ピバロイルオキシ−5
−(3−ジメチルアミノ−2−ピバロイルオキシプロピ
ル)−2,3−ジヒドロ−5H−1,5−ベンゾチアゼ
ピン−4−オン1,6vを得る。m p = 118℃
。
実施例6
50%強度の水素化す) IJウムo、s 4 ’i
(0,0133モル)トンメチルスルホキシド55ゴと
を不活性雰囲気下、200 rueの反応容器に入れる
。
(0,0133モル)トンメチルスルホキシド55ゴと
を不活性雰囲気下、200 rueの反応容器に入れる
。
この混合物を7゛0℃において1時間、激しく撹拌した
後、室温に戻す。ジメチルスルホキシド12dに溶かし
た(+)−シス−(2S、35)−2−(4−メトキシ
フェニル)−3−ヒドロキシ−2゜3−ジヒドロ−5■
−1,5−ベンゾチアゼピン−4−オン3.93g(0
,013モル)を滴下する。
後、室温に戻す。ジメチルスルホキシド12dに溶かし
た(+)−シス−(2S、35)−2−(4−メトキシ
フェニル)−3−ヒドロキシ−2゜3−ジヒドロ−5■
−1,5−ベンゾチアゼピン−4−オン3.93g(0
,013モル)を滴下する。
30℃で1時間撹拌を続けた後、(十) −(S)−エ
ピクロロヒドリン〔パルドウイン(Baldwin)、
ジャーナル・オン・オーガニック・ケミストリイ(J、
Org、 Chem、) 43−14876(I978
)の方法に従って調製〕2.25#t/(0,024モ
ル)を加え、同温度で2時間撹拌する。この反応混合物
をジメチルスルホキシド中のジメチルアミン10meで
処理し、2時間、60℃に加熱した後、各成分を接触さ
せて一夜放置する。
ピクロロヒドリン〔パルドウイン(Baldwin)、
ジャーナル・オン・オーガニック・ケミストリイ(J、
Org、 Chem、) 43−14876(I978
)の方法に従って調製〕2.25#t/(0,024モ
ル)を加え、同温度で2時間撹拌する。この反応混合物
をジメチルスルホキシド中のジメチルアミン10meで
処理し、2時間、60℃に加熱した後、各成分を接触さ
せて一夜放置する。
反応混合物を氷冷した飽和重炭酸す) IJウム溶液に
圧加してエーテル抽出し、水洗する。乾燥し、溶媒を留
去することにより(+)−シス−(2s。
圧加してエーテル抽出し、水洗する。乾燥し、溶媒を留
去することにより(+)−シス−(2s。
3S)−2−(4−メトキシフェニル)−3−ヒドロキ
シ−5−(3−ジメチルアミノ−2−ヒドロキシプロピ
ル)−2,3−ジヒドロ−5H−1゜5−ベンゾチアゼ
ピン−4−オン4.685Fを得。
シ−5−(3−ジメチルアミノ−2−ヒドロキシプロピ
ル)−2,3−ジヒドロ−5H−1゜5−ベンゾチアゼ
ピン−4−オン4.685Fを得。
このものを直ちに、ピリジン中で塩化アセチルによりア
セチル化する。抽出し、洗浄して粗生成物4.5gを得
、これをエタノール性塩化水素で処理する。
セチル化する。抽出し、洗浄して粗生成物4.5gを得
、これをエタノール性塩化水素で処理する。
酢酸エチルから結晶化することにより(+)−シス−(
2S、3S)−2−(4−メトキシフェニル)−3−ア
セチルオキシ−5−(:(3R)−3−ジメチルアミノ
−2−アセチルオキシプロピルI]−2,3−ジヒドロ
−5fi−1,5−ベンゾチアゼピン−4−オン・塩酸
塩3.559を得る。1=140〜142℃。〔α〕八
へ= +135°(C=0.1%、CH30H)。
2S、3S)−2−(4−メトキシフェニル)−3−ア
セチルオキシ−5−(:(3R)−3−ジメチルアミノ
−2−アセチルオキシプロピルI]−2,3−ジヒドロ
−5fi−1,5−ベンゾチアゼピン−4−オン・塩酸
塩3.559を得る。1=140〜142℃。〔α〕八
へ= +135°(C=0.1%、CH30H)。
実施例7
50%強度の水素化す) IJウム0.393 f/
(0゜0082モル)とジメチルスルホキシド40m1
とを不活性雰囲気下、150 alの反応容器に入れる
。
(0゜0082モル)とジメチルスルホキシド40m1
とを不活性雰囲気下、150 alの反応容器に入れる
。
混合物を70℃で1時間撹拌した後、20℃に冷却し、
(+)−シス−(2S、3S)−2−(4−メトキシフ
ェニル)−3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−5H−
1,5−ベンゾチアゼピン−4−オン2.3710.0
079モル)のジメチルスルホキシド20m1中溶液を
加える。30℃で1時間撹拌を続けた後、混合物を25
℃まで放冷し、(−) −(R) −グリシジル・ト
シレート2ダ(0,0088モル)を一度に加え、同温
度で2時間30分、撹拌を続ける。無水ジメチルアミン
5g(0,11モル)を加え、得られた混合物を40℃
で2時間撹拌した後、加熱せずに一夜撹拌を行う。
(+)−シス−(2S、3S)−2−(4−メトキシフ
ェニル)−3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−5H−
1,5−ベンゾチアゼピン−4−オン2.3710.0
079モル)のジメチルスルホキシド20m1中溶液を
加える。30℃で1時間撹拌を続けた後、混合物を25
℃まで放冷し、(−) −(R) −グリシジル・ト
シレート2ダ(0,0088モル)を一度に加え、同温
度で2時間30分、撹拌を続ける。無水ジメチルアミン
5g(0,11モル)を加え、得られた混合物を40℃
で2時間撹拌した後、加熱せずに一夜撹拌を行う。
混合物を氷冷した重炭酸すI−IJウム溶液に入れ、エ
ーテル抽出を3回行い、有機層を水洗し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。エーテルを留去し、得ル られた粗残留物3.2yをシリカリラムを用いたクロマ
トグラフィーにかけ、ジクロロメタン/メタノール/ア
ンモニア溶液の混液で溶離して精製する。
ーテル抽出を3回行い、有機層を水洗し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。エーテルを留去し、得ル られた粗残留物3.2yをシリカリラムを用いたクロマ
トグラフィーにかけ、ジクロロメタン/メタノール/ア
ンモニア溶液の混液で溶離して精製する。
純粋な塩基2!i’を得、これを1当量のフマル酸で処
理してエタノール中で再結晶し、(+)−シス−(2S
、3S)−2−(4−メトキシフェニル)−3−ヒド
ロキン−5−[(3R)−3−ジメチルアミノ−2−ヒ
ドロキシプロピル:]−]2.3−ジヒドロー5j−1
,5−ベンゾチアゼピン−4−オン・フマル酸塩1.7
gを得る。m p = 158℃。〔α〕6°=+12
3°(021%、 CH30H)。
理してエタノール中で再結晶し、(+)−シス−(2S
、3S)−2−(4−メトキシフェニル)−3−ヒド
ロキン−5−[(3R)−3−ジメチルアミノ−2−ヒ
ドロキシプロピル:]−]2.3−ジヒドロー5j−1
,5−ベンゾチアゼピン−4−オン・フマル酸塩1.7
gを得る。m p = 158℃。〔α〕6°=+12
3°(021%、 CH30H)。
遊離の塩基の形のこの化合物1.62g(0,004モ
ル)ヲ、塩化カルシウム管とコンデンサーを付けた10
0rneの反応容器に入れ、酢酸20rttlと無水酢
酸20 rILeとを加え、得られた混合物を撹拌F、
100℃で6時間加熱する。
ル)ヲ、塩化カルシウム管とコンデンサーを付けた10
0rneの反応容器に入れ、酢酸20rttlと無水酢
酸20 rILeとを加え、得られた混合物を撹拌F、
100℃で6時間加熱する。
次いで、この混合物を容量250m1のエバポレーター
に入れ、最後に微量の無水酢酸を除去するためにトル王
ンを加えながら減圧下に蒸留する。
に入れ、最後に微量の無水酢酸を除去するためにトル王
ンを加えながら減圧下に蒸留する。
この様にして粗残留物1.7gを得、これをエタノール
中でエーテル性塩化水素で処理することにより、(十)
−シス−(2S、3S)−2−(4−メトキシフェニル
)−3−アセチルオキシ−5−〔(3R)−3−ジメチ
ルアミノ−2−アセチルオキシプロピル]−2,3−ジ
ヒドロ−5H−1,5−ベンゾチアゼピン−4−オン塩
酸塩1.7gを得る。mp=142℃。〔a IB”
= +131° (C=0.1%、CH30H)。
中でエーテル性塩化水素で処理することにより、(十)
−シス−(2S、3S)−2−(4−メトキシフェニル
)−3−アセチルオキシ−5−〔(3R)−3−ジメチ
ルアミノ−2−アセチルオキシプロピル]−2,3−ジ
ヒドロ−5H−1,5−ベンゾチアゼピン−4−オン塩
酸塩1.7gを得る。mp=142℃。〔a IB”
= +131° (C=0.1%、CH30H)。
本発明に係る幾つかの化合物の構造および物性を以下の
表に示す。
表に示す。
(*)08:フマル酸塩
10:塩酸塩
本発明の化合物を薬理試験にかけたところ、カルシウム
アンタゴニスト(拮抗剤)としての作用が示された。
アンタゴニスト(拮抗剤)としての作用が示された。
実験のプロトコールとして、ゴツトフレンド(Godf
raind)とコバ(Koba)(I969)C減極さ
れた動脈平滑筋におけるカルシウムおよびアドレナリン
誘発性収縮の遮断または逆転(BlockageOr
reversal of the Contr
actioninduced by calcium
and adrenaline 1ndepolari
zed arterial smooth muscl
e )ブリ、ジエイ、ファーマック(Br、 J、 P
harmac、)36.549〜560 〕の用いた方
法の変法を採用した。
raind)とコバ(Koba)(I969)C減極さ
れた動脈平滑筋におけるカルシウムおよびアドレナリン
誘発性収縮の遮断または逆転(BlockageOr
reversal of the Contr
actioninduced by calcium
and adrenaline 1ndepolari
zed arterial smooth muscl
e )ブリ、ジエイ、ファーマック(Br、 J、 P
harmac、)36.549〜560 〕の用いた方
法の変法を採用した。
実験は、切片状の、ウサギ胸部動脈を用いて行われた。
「フォーブス・ドウ・ブルゴーニュ(Fauves d
e Bourgogne) J種の動物(平均体重1、
5 K9 )を頚部脱臼と瀉血によって殺した。胸部動
脈を素早く切除し、酸素を飽和したクレブス(Kreb
s)の重炭酸塩媒質(95%02+5%co2)中に入
れた。
e Bourgogne) J種の動物(平均体重1、
5 K9 )を頚部脱臼と瀉血によって殺した。胸部動
脈を素早く切除し、酸素を飽和したクレブス(Kreb
s)の重炭酸塩媒質(95%02+5%co2)中に入
れた。
長さ約1cmの大動脈切片を調製し、酸素を飽和したク
レブスの重炭酸塩溶液(pH7,4)を含有する20m
eの4自セル(37℃)中にとりつけた。
レブスの重炭酸塩溶液(pH7,4)を含有する20m
eの4自セル(37℃)中にとりつけた。
切片と同じ長さの金1颯製のU型鋳を後者の管腔内に入
れた。1方の鈎をセルの基部番こ取付けた。もう一方の
鈎を同根性張力ゲージ(グラスFTQ 3 )1こ「I
lq結し、連続的なプレアンブリファイヤー〔プレ増幅
器、グラス(Grass) 7P1 ]を介して記録用
オッシログラフ(グラス79B)上に大動脈の収縮性応
答が記録され得るようにした。この方法は、ら旋形また
は輪状の標本に比べて、血管の構造上の統合性をより忠
実に保存すると共に、機能的観点から興味深い状況(動
脈血圧の制御)である収縮性応答の放射成分のみを記録
するという利点を有していた。標本に対して、初期張力
4yを適用した。
れた。1方の鈎をセルの基部番こ取付けた。もう一方の
鈎を同根性張力ゲージ(グラスFTQ 3 )1こ「I
lq結し、連続的なプレアンブリファイヤー〔プレ増幅
器、グラス(Grass) 7P1 ]を介して記録用
オッシログラフ(グラス79B)上に大動脈の収縮性応
答が記録され得るようにした。この方法は、ら旋形また
は輪状の標本に比べて、血管の構造上の統合性をより忠
実に保存すると共に、機能的観点から興味深い状況(動
脈血圧の制御)である収縮性応答の放射成分のみを記録
するという利点を有していた。標本に対して、初期張力
4yを適用した。
血管のα−アドレナリン性およびβ−アドレナリン性受
容体の活性化Gこ結びついた収縮性応答を消去するため
に別のクレブス媒質にフェノキシベンズアミン(IyM
)とプロプラノロール(IyM)とを加えた。
容体の活性化Gこ結びついた収縮性応答を消去するため
に別のクレブス媒質にフェノキシベンズアミン(IyM
)とプロプラノロール(IyM)とを加えた。
クレブスの市炭酸塩培地中で1時間安定化を行った後、
動脈に加える張力を2yに減じた。30分間の待機時間
の後、カルシウム不含のタレブス市炭酸塩溶液中でED
TA(200μM)とプロプラノロール(IyM)との
存在下に標本を約1時間インキュベートした。次いで、
この溶液をプロプラフ0−ル(IyM)を含んだカルシ
ウム不含の減極(カルシウムに富んだ)クレブス媒質で
置換した。5分後、この溶液に、1 mM d74度の
カルシウムを1回で加え、30分間の安定化期間をおき
。
動脈に加える張力を2yに減じた。30分間の待機時間
の後、カルシウム不含のタレブス市炭酸塩溶液中でED
TA(200μM)とプロプラノロール(IyM)との
存在下に標本を約1時間インキュベートした。次いで、
この溶液をプロプラフ0−ル(IyM)を含んだカルシ
ウム不含の減極(カルシウムに富んだ)クレブス媒質で
置換した。5分後、この溶液に、1 mM d74度の
カルシウムを1回で加え、30分間の安定化期間をおき
。
標本が安定した収縮を行いつることを観察した。
次いで、1mMカルシウム≦こよって誘発される収縮が
完全に消失するか、あるいは、プロダクトの最高濃度3
0μMが達成されるまで、30分(安定な状態に達する
まで通常必要な時間)毎に被検化合物を累積量で投与し
た。実験の終り≦こ過剰a変のパパベリン(300μM
)を加え各標本の最大弛緩をもたらし得る量を求めた。
完全に消失するか、あるいは、プロダクトの最高濃度3
0μMが達成されるまで、30分(安定な状態に達する
まで通常必要な時間)毎に被検化合物を累積量で投与し
た。実験の終り≦こ過剰a変のパパベリン(300μM
)を加え各標本の最大弛緩をもたらし得る量を求めた。
各標本について、300μMのパパベリンの最終添加3
0分後に認めた最小収縮との差に基づき。
0分後に認めた最小収縮との差に基づき。
初期収縮(ImM CaCl2を加えた後)および直管
拡張剤が様々な累積濃度に達した後の収縮の七対値(?
)を求めた。1mMカルシウムGこよって誘発された収
縮に対する。収縮の相対的減少率%を各化合物の投与量
毎に、各標本について計算し。
拡張剤が様々な累積濃度に達した後の収縮の七対値(?
)を求めた。1mMカルシウムGこよって誘発された収
縮に対する。収縮の相対的減少率%を各化合物の投与量
毎に、各標本について計算し。
得られた個々の弛緩率(%)の平均値X±SEMをとっ
た。得られた平均値(平均の標準誤差の逆数で加重)を
、数学的S字曲線モデルを用いて解析した。カルシウム
に対する応答の50%弛緩を誘発するモル濃度(EC5
o)あるいはその逆対数(PEC3o)を算出した。
た。得られた平均値(平均の標準誤差の逆数で加重)を
、数学的S字曲線モデルを用いて解析した。カルシウム
に対する応答の50%弛緩を誘発するモル濃度(EC5
o)あるいはその逆対数(PEC3o)を算出した。
本発明化合物のPEC50は5.8〜6のオーダーであ
った。
った。
薬理試験の結果から、本発明化合物が、カルシウム拮抗
剤を用いることのあるあらゆる疾患1例えば、狭心症、
上室性不歪脈、高血圧、心筋症、心筋便症を起すおそれ
のある患者、あるいは梗塞を起こしている患者の心筋の
保護、6博動停止。
剤を用いることのあるあらゆる疾患1例えば、狭心症、
上室性不歪脈、高血圧、心筋症、心筋便症を起すおそれ
のある患者、あるいは梗塞を起こしている患者の心筋の
保護、6博動停止。
発作、繰病、偏頭痛等の治療に有用であることが分った
。
。
本発明の化合物は適当な賦形剤と一緒に、錠剤、ゼラチ
ンカプセル剤、カプセル剤、経口投与用の液剤、注射用
液剤等の剤形で、経口または非経口投与に適した剤形で
提供°され得る。
ンカプセル剤、カプセル剤、経口投与用の液剤、注射用
液剤等の剤形で、経口または非経口投与に適した剤形で
提供°され得る。
1日当りの投与量は、経口投与の場合、10〜=470
0 ”9、非経口投与の場合、1〜5011Igとする
ことができる。
0 ”9、非経口投与の場合、1〜5011Igとする
ことができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式( I ): ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、Rは水素あるいは直鎖または分枝鎖状のC_1
−C_4アルキル基、R_1およびR_2はそれぞれ独
立して直鎖または分枝鎖状のC_1−C_4アルキル基
であるか、あるいは、一緒になつてテトラメチレン基ま
たはペンタメチレン基を形成していてもよい)で示され
る純粋な光学異性体、ジアステレオマーまたはその混合
物の形の化合物、並びにその塩。 2、R、R_1およびR_2がそれぞれメチル基である
ことを特徴とする第1項記載の式( I )で示される化
合物。 3、(+)−シス−(2S,3S)−2−(4−メトキ
シフェニル)−3−アセチルオキシ−5−〔(3R)−
3−ジメチルアミノ−2−アセチルオキシプロピル〕−
2,3−ジヒドロ−5¥H¥−1,5−ベンゾチアゼピ
ン−4−オンである第1項記載の化合物。 4、式( I ): ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Rは水素あるいは直鎖または分枝鎖状のC_1
−C_4アルキル基、R_1およびR_2はそれぞれ独
立して直鎖または分枝鎖状のC_1−C_4アルキル基
であるか、あるいは、一緒になつてテトラメチレン基ま
たはペンタメチレン基を形成していてもよい)で示され
る化合物の製造方法であつて、 式(II):▲数式、化学式、表等があります▼(II) で示されるベンゾチアゼピノンを水素化ナトリウウで処
理した後、得られた化合物を式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Zはクロロまたはトシルオキシ基を表わす) で示されるグリシジル誘導体と反応させ、次いで、式: HNR_1R_2 (式中、R_1およびR_2は前記の定義に従う)で示
されるアミンと反応させて式(III): ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R_1およびR_2は前記の定義に従う)で示
される化合物を得、最後に、式(III)で示される化合
物を式: RCOX (式中、Rは前記の定義に従い、Xはハロゲン原子を表
わす) で示されるアシルハライドを用いてアシル化することを
特徴とする方法。 5、式(III): ▲数式、化学式、表等があります▼(III) (式中、R_1およびR_2は独立して直鎖または分枝
鎖状C_1−C_4アルキル基であるか、あるいは一緒
になつてテトラメチレン基またはペンタメチレン基を形
成していてもよい) で示される第4項記載の方法における中間体として有用
な化合物。 6、(+)−シス−(2S,3S)−2−(4−メトキ
シフェニル)−3−ヒドロキシ−5−〔(3R)−3−
ジメチルアミノ−2−ヒドロキシプロピル〕−2,3−
ジヒドロ−5¥H¥−1,5−ベンゾチアゼピン−4−
オンである第5項記載の化合物。 7、第1項〜第3項のいずれかに記載の化合物を含有す
る医薬。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8605346A FR2597097B1 (fr) | 1986-04-15 | 1986-04-15 | Derives de benzothiazepine-1, 5, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR8605346 | 1986-04-15 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS62242674A true JPS62242674A (ja) | 1987-10-23 |
Family
ID=9334233
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62091833A Pending JPS62242674A (ja) | 1986-04-15 | 1987-04-14 | 1,5−ベンゾチアゼピン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4743599A (ja) |
EP (1) | EP0242265B1 (ja) |
JP (1) | JPS62242674A (ja) |
KR (1) | KR870010029A (ja) |
AT (1) | ATE63908T1 (ja) |
AU (1) | AU586086B2 (ja) |
CA (1) | CA1283657C (ja) |
DE (1) | DE3770321D1 (ja) |
DK (1) | DK191587A (ja) |
ES (1) | ES2029845T3 (ja) |
FI (1) | FI871637A (ja) |
FR (1) | FR2597097B1 (ja) |
GR (1) | GR3002225T3 (ja) |
HU (1) | HU196776B (ja) |
IL (1) | IL82181A0 (ja) |
NO (1) | NO167286C (ja) |
PT (1) | PT84680B (ja) |
ZA (1) | ZA872683B (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH01110679A (ja) * | 1987-07-31 | 1989-04-27 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 1,5−ベンゾチアゼピン誘導体 |
JPH02138122A (ja) * | 1988-10-24 | 1990-05-28 | Marion Lab Inc | 医薬組成物 |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2621584B1 (fr) * | 1987-10-07 | 1991-05-24 | Synthelabo | Derives de benzothiazepine-1,5, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2630109B1 (fr) * | 1988-04-19 | 1991-11-29 | Synthelabo | Derives de ((n-(amino-2 oxo-2 ethyl)methylamino)-2 ethyl)-5 hydroxy-3 (methoxy-4 phenyl)-2 dihydro-2,3 5h-benzothiazepine-1,5 one-4, leur preparation et leur application en therapeutique |
US4902684A (en) * | 1988-06-20 | 1990-02-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzazepine and benzothiazepine derivatives |
US4952692A (en) * | 1989-04-04 | 1990-08-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzazepine derivatives |
FR2669632B1 (fr) * | 1990-11-22 | 1993-01-15 | Synthelabo | Derives de benzo-1, 5-thiazepine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
FR2672599B1 (fr) * | 1991-02-08 | 1994-11-18 | Synthelabo | Derives de benzothiazepine-1,5, leur preparation et leur application en therapeutique. |
US5580867A (en) * | 1994-09-09 | 1996-12-03 | Universite De Montreal | Myocardial protection during ischemia and reperfusion |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3341519A (en) * | 1965-04-28 | 1967-09-12 | Squibb & Sons Inc | Novel benzoxazines, benzothiazines, benzoxazepins and benzothiazepins |
US3562257A (en) * | 1967-10-28 | 1971-02-09 | Tanabe Seiyaku Co | Benzothiazepine derivatives |
-
1986
- 1986-04-15 FR FR8605346A patent/FR2597097B1/fr not_active Expired
-
1987
- 1987-04-06 DE DE8787400750T patent/DE3770321D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-06 EP EP87400750A patent/EP0242265B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-06 ES ES198787400750T patent/ES2029845T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-06 AT AT87400750T patent/ATE63908T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-04-10 IL IL82181A patent/IL82181A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-04-14 FI FI871637A patent/FI871637A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-04-14 PT PT84680A patent/PT84680B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-04-14 ZA ZA872683A patent/ZA872683B/xx unknown
- 1987-04-14 US US07/038,152 patent/US4743599A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-14 JP JP62091833A patent/JPS62242674A/ja active Pending
- 1987-04-14 NO NO871575A patent/NO167286C/no unknown
- 1987-04-14 KR KR870003554A patent/KR870010029A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-04-14 DK DK191587A patent/DK191587A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-04-14 HU HU871643A patent/HU196776B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-04-14 CA CA000534703A patent/CA1283657C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-15 AU AU71564/87A patent/AU586086B2/en not_active Ceased
-
1991
- 1991-07-02 GR GR91400920T patent/GR3002225T3/el unknown
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH01110679A (ja) * | 1987-07-31 | 1989-04-27 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 1,5−ベンゾチアゼピン誘導体 |
JPH02138122A (ja) * | 1988-10-24 | 1990-05-28 | Marion Lab Inc | 医薬組成物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI871637A0 (fi) | 1987-04-14 |
KR870010029A (ko) | 1987-11-30 |
PT84680B (pt) | 1989-12-29 |
HUT45518A (en) | 1988-07-28 |
IL82181A0 (en) | 1987-10-30 |
AU586086B2 (en) | 1989-06-29 |
FR2597097A1 (fr) | 1987-10-16 |
NO871575L (no) | 1987-10-16 |
DE3770321D1 (de) | 1991-07-04 |
ES2029845T3 (es) | 1992-10-01 |
NO167286B (no) | 1991-07-15 |
NO167286C (no) | 1991-10-23 |
US4743599A (en) | 1988-05-10 |
HU196776B (en) | 1989-01-30 |
EP0242265A1 (fr) | 1987-10-21 |
AU7156487A (en) | 1987-10-22 |
DK191587D0 (da) | 1987-04-14 |
EP0242265B1 (fr) | 1991-05-29 |
DK191587A (da) | 1987-10-16 |
FR2597097B1 (fr) | 1988-12-02 |
FI871637A (fi) | 1987-10-16 |
ZA872683B (en) | 1987-11-25 |
GR3002225T3 (en) | 1992-12-30 |
NO871575D0 (no) | 1987-04-14 |
PT84680A (fr) | 1987-05-01 |
ATE63908T1 (de) | 1991-06-15 |
CA1283657C (en) | 1991-04-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH07503461A (ja) | カルシウムチャンネル拮抗薬としての化合物 | |
JPS62242674A (ja) | 1,5−ベンゾチアゼピン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬 | |
JPH0794417B2 (ja) | N−アミノブチル−n−フェニルアリールアミド誘導体 | |
JP3030780B2 (ja) | 光学活性なケテンジチオアセタール誘導体及びその製造方法 | |
CA2037812A1 (fr) | Derives d'imidazo [1,2-c] quinazoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
US4404217A (en) | 3-Indolyl alkylene amino propanols and cardiovascular compositions thereof | |
US3562297A (en) | Alkanolamine derivatives | |
CS204008B2 (en) | Process for preparing new derivatives of 0-/3-amino-2-hydroxypropyl/-amidoxime | |
PT94866A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de cumarina | |
TWI321564B (en) | Amidomethyl-substituted 2-(4-sulphonylamino)-3-hydroxy-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl derivatives rocess and intermediate products for their preparation and medicaments containing these compounds | |
JPS59161377A (ja) | ピペリジンジオン誘導体、その製造方法及びそれを含む薬剤 | |
EP0463944B1 (fr) | Acyl benzoxazolinones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
RU2086537C1 (ru) | S-энантиомер замещенного 2-аминотетралина, способы его получения и фармацевтическая композиция, обладающая свойством антагониста 5-нт*001*00а-рецептора | |
JPS6323856A (ja) | カルバミン酸または尿素の誘導体、その製造法およびその医薬への応用 | |
AU609681B2 (en) | 3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-5-(2-methylaminoethyl)-2, 3-dihydro-5h-1, 5-benzothiazepin-4-one derivatives, their preparation and their application in therapy | |
JPH01186866A (ja) | 分割化アミノピロリジン神経防護剤 | |
EP1042277A1 (en) | Naphthalene derivatives | |
JPH02115166A (ja) | ピリジルケトオキシムエーテル誘導体 | |
CH640506A5 (fr) | Derives d'ammonium quaternaires a activite therapeutique. | |
JPH0353314B2 (ja) | ||
JPH08176129A (ja) | 1−(アリールアルケニル)−4−(アリールメチル)ピペラジン構造を有する新規化合物、その製造方法及びそれを含有する薬学的組成物 | |
HU194213B (en) | Process for production of 3-alkoxi-2-n-pirrolidin-n-piridil-n-furil /or n-tienil/-methil-prophil amins | |
WO2008157271A1 (en) | Deuterium-enriched escitalopram | |
JPH04506076A (ja) | 新規な立体異性体 | |
JPH0363253A (ja) | 神経循環活性を有する2―アミノ―1,2,3,4―テトラヒドロナフタレン誘導体、その製造法及びそれらを含む製薬組成物 |