JPS62242674A - 1,5−ベンゾチアゼピン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬 - Google Patents

1,5−ベンゾチアゼピン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬

Info

Publication number
JPS62242674A
JPS62242674A JP62091833A JP9183387A JPS62242674A JP S62242674 A JPS62242674 A JP S62242674A JP 62091833 A JP62091833 A JP 62091833A JP 9183387 A JP9183387 A JP 9183387A JP S62242674 A JPS62242674 A JP S62242674A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
group
compound
formulas
cis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP62091833A
Other languages
English (en)
Inventor
ジャン−クロード・ミュレー
アンドレ・デュマ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Synthelabo SA
Original Assignee
Synthelabo SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo SA filed Critical Synthelabo SA
Publication of JPS62242674A publication Critical patent/JPS62242674A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/36Seven-membered rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02Seven-membered rings
    • C07D281/04Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は1.5−ベンゾチアゼピン誘導体、その製造方
法、並びにそれらの医薬への応用に関するものである。
発明の目的および構成 本発明の化合物は、式(丁): R2、 (式中、Rは水素あるいは直鎖または分枝鎖状のC1−
C4アルキル基、RoおよびR2はそれぞれ独立して直
鎖または分枝鎖状のC,−C4アルキル基であるか、あ
るいは、−緒になってテトラメチレン基またはペンタメ
チレン基を形成していてもよい)で示される。
式(I)の化合物は幾つかのキラル中心を有するので、
該化合物は純粋なエナンチオマー、ジアステレオマーお
よびその混合物の形をとり得る。種々の光学異性体は当
然、本発明の一部に含まれる。
化合物(I)はまた、遊離の塩基あるいは酸付加塩の形
で存在し得る。
本発明はこれらの様々な形の化合物を包含する。
本発明において、化合物(I)は次の反応式1に従って
製造され得る。
まず、式(II)のベンゾチアゼピノンを、ジメチルス
ルホキシド等の溶媒中、水素化すl−IJウム処理に付
した後、同じ反応容器内で、得られた化合物ヲエビクロ
ロヒドリン(Z=CIりまたはグリシジル・トシレート
(Z=)シルオキシ)色反応させ、次いで、式HNR1
R2(R1およびR2は前記定義に従う)で示されるア
ミンと反応させる。このi筆にして得られた式(III
 )で示される中間本化合物は、出発物質(II)とグ
リシジル誘導体(エピクロロヒドリンまたはグリシジル
トシレート)とがラセミ体の形をとっている場合には2
個のジアステレオマーAおよびBの混合物である。2つ
の混合ジアステレオマーは、分別結晶により分離され得
る。出発物質(II)および/またはグリシジル誘導体
として、純粋なエナンチオマーの形のものを用いれば、
単1のジアステレオマーまたはエナンチオマーを得るこ
とができることは自明である。
本工程の最終段階は、ジクロロメタン等の溶媒中、遊離
した塩酸と結合するためのピリジンや4−ジメチルアミ
ノピリジン等の塩基の存在下で、RCOX(Rは前記定
義に従う)で示されるアシルハライドでハロゲン化する
ことからなる。
前記の反応式2は、特に、本発明の好ましい化合物、即
−ち、(+)−シス−(2S、3S)−2−(4−メト
キシフェニル)−3−アセチルオキシ−5−C(3R)
−3−ジメチルアミノ−2−アセチルオキシプロピル’
:l−2,3−ジヒドロ−5H−1゜5−ベンゾチアゼ
ピン−4−オンの立体特異的な製造方法を示すものであ
る。式(Ia)、(IIa)、(III a )および
(IIIb)はそれぞれ式(I)、(II)および(I
II )において、R,R□および顯 がそれぞれメチ
ル基である場合に相当する。
この反応式2には、無水酢酸および酢酸によるアセチル
化という、最終のアセチル化段階の変法が示されている
以下に実施例を挙げ、本発明の幾つかの化合物の製造法
を詳しく説明する。
得られた化合物の構造は、元素分析並びにIRおよびN
MRスペクトルに基づいて確認された。
実施例1 50%強度の水素化ナトリウム3g(0,062モル)
とジメチルスルホキシド150mA’とを不活性雰囲気
中、500 mlの反応容器に入れる。この混合物を7
0℃で1時間撹拌し、次いで、20℃に冷却した後、ジ
メチルスルホキシド60m1に溶かした(±)−シス−
2−(4−メトキシフェニル)−3−ヒドロキシ−2,
3−ジヒドロ−5H−1,5−ベンゾチアゼピン−4−
オン18.71:0.062モル)を加える。30℃で
1時間撹拌した後、混合物を15℃に冷却し、エビクロ
ロヒドリン19.6atA!(0,248モル)を加え
る。20℃で2時間撹拌した後、ジメチルアミン41ダ
を加え、反応媒質を60℃で3時間加熱する。
この粗製の反応媒質を氷冷した重炭酸塩溶液に投入し、
得られた沈殿を戸別して充分に水洗する。
固形物をジクロロメタン中にとり、水洗し、乾燥する。
溶媒を留去した後、粗混合物17.55Fを単離し、こ
れを塩酸のエーテルおよびエタノール中溶液で処理し、
ジアステレオマー混合物9.7gを単離する。結晶化す
ることにより、ジアステレオマーの一方を選択的に得る
ことができる。(±)−シス−2−(4−メトキシフェ
ニル)−3−ヒドロキシ−5−(a−ジメチルアミノ−
2−ヒドロキシプロピル)−2,3−ジヒドロ−5H−
1。
5−ベンゾチアゼピン−4−オン塩酸塩のジアステレオ
?−A、 mp =213−217℃:ジアステレオマ
−B、mp=194−195℃。
ジアステレオマーの混合物4.o2f(0,oxモル)
ヲジクロロメタン150I+!/およびピリジン15a
llに溶かす。この反応混合物を氷冷した後、塩化アセ
チル3IILlで処理する。−夜撹拌した後、減圧下に
溶媒を留去する。粗生成物をジクロロメタンに溶かした
後、飽和重炭酸す) IJウム溶液で洗浄する。乾燥し
溶媒を留去した後、残留物をエタノール性塩化水素で処
理する。
結晶化した後、(±)−シス−2−(4−メトキシフェ
ニル)−3−アセチルオキシ−5−(3−ジメチルアミ
ノ−2−アセチルオキシプロピル)−2,3−ジヒドロ
−5H−1,5−ベンゾチアゼピン−4−オン塩酸塩(
ジアステレオマーの混合物)を単離する。m p = 
232℃。
ジアステレオマー80.8g(I,82モル)をピリジ
ン3meを含有するジクロロメタン溶$ 40 mlに
溶かし、得られた混合物を0℃において塩化アセチル0
.6 mlで処理する。この混合物を一夜放置した後、
溶媒を留去する。粗残留物をジクロロメタン中に取り、
重炭酸す) IJウム溶液で洗浄する。
乾燥し、溶媒を留去した後、残留物をエタノール性塩化
水素で処理する。
(±)−シス−2−(4−メトキシフェニル)−3−ア
セチルオキシ−5−(3−ジメチルアミノ−2−アセチ
ルオキシプロピル)−2,3−ジヒドロ−5H−1,5
−ベンゾチアゼピン−4−オン塩酸塩を定量的に単離す
る。ジアステレオマーB%mp=145℃。
ジアステレオマーA1.4g(3,19モル)をジクロ
ロメタン70m1およびピリジン5mgに溶かし、得ら
れた混合物を0℃において塩化アセチル1 rulで処
理する。−夜撹拌した後、溶媒を減圧下に留去する。粗
混合物をジクロロメタン中にとり、飽和重炭酸溶液で洗
浄する。乾燥して溶媒を留去した後、残留物をエタノー
ル中で当量の7マル酸で処理する。
(±)−シス−2−(4−メトキシフェニル)−3−ア
セチルオキシ−5−(3−ジメチルアミノ−2−アセチ
ルオキシプロピル)−2,3−ジヒドロ−5H−1,5
−ベンゾチアゼピン−4−オン・フマル酸塩を単離する
。ジアステレオマーA、m p = 186℃ 実施例2 実施例1と同様にして(±)−シス−2−(4−メトキ
シフェニル)−3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−5
H−1,5−ベンゾチアゼピン−4−オン(3,1g)
を、水素化ナトリウム、次いで、エピクロロヒドリン(
I,6R#)およびピロリドン(I,4rIL/)で処
理することにより(±)−シス−2−(4−メトキシフ
ェニル)−3−ヒドロキシ−5−(3−ピロリジニル−
2−ヒドロキシプロピル)−2,3−ジヒドロ−5H−
1,5−ベンゾチアゼピン−4−オン・塩酸塩(I,4
y)をジアステレオマーの混合物として得る。mp=2
06℃。
実施例1と同様にしてアセチル化を行い、(±)−シス
−2−(4−メトキシフェニル)−3−アセチルオキシ
−5−(3−ピロリジニル−3−アセチルオキシプロピ
ル)−2,3−ジヒドロ−5H−1,5−ベンゾチアゼ
ピン−4−オン・塩酸塩をジアステレオマーの混合物と
して得る。mp=241℃。
実施例3 実施例1と同様にして(±)−シス−2−(4−メトキ
シフェニル)−3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−5
H−1,5−ベンゾチアゼピン−4−オン10gを水素
化ナトリウム、次いでエビクロロヒドリン8ml、およ
びインプロピルメチルアミン15aygで順次処理する
ことにより(±)−シス−2−(4−メトキシフェニル
)−3−ヒドロキシ−5−(3−(N−イソプロピル−
N−メチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル]−2,
3−ジヒドロ−5H−1,8−ベンゾチアゼピン−4−
オンのジアステレオマーAおよびBの混合物(5,77
g)を、塩酸塩の形で得る。
逐次結晶化することにより純粋なジアステレオマーを分
離する。ジアステレオマーA、mp=181℃。
ジアステレオマーA1.38fを塩化アセチルでアセチ
ル化することにより(±)−シス−2−(4−メトキシ
フェニル)−3−アセチルオキシ−5−I:3−(N−
イソプロピル−N−メチルアミノ)−2−アセチルオキ
シプロピル’]−2,3−ジヒドロ−5H−1,5−ベ
ンゾチアゼピン−4−オン・塩酸塩(I,21g)が得
られる。m p ==146℃。
実施例4 C±)−シス−2−(4−メトキシフェニル)−3−ヒ
ドロキシ−5−[:3−(N−インプロピル−N−メチ
ルアミ7)−2−ヒドロキシプロピル)−2,3−ジヒ
ドロ−5H−1,5−ベンゾチアゼピン−4−オン・塩
酸塩のジアステレオマーの混合物3,1gを上記の条件
下でアセチル化することにより(±)−シス−2−(4
−メトキシフエニル)−3−アセチルオキシ−5−[3
−(N−インプロビルーN−メチルアミノ)−2−アセ
チルオキシプロピル)−2,3−ジヒドロ−5H−1,
5−ベンゾチアゼピン−4−オン・塩酸塩2.9gを得
る。m p = 152℃。
実施例5 (±)−シス−2−(4−メトキシフェニル)−3−ヒ
ドロキシ−5−(3−ジメチルアミノ−2−ヒドロキシ
プロピル)−2,3−ジヒドロ−5)1−1.5−ベン
ゾチアゼピン−4−オン・塩酸塩のジアステレオマー混
合物1.5gのジクロロメタンおよびピリジン中溶液を
0℃において塩化ピバロイル1 mlで処理する。単離
して塩酸塩を形成させることにより(±)−シス−2−
(4−メトキシフェニル)−3−ピバロイルオキシ−5
−(3−ジメチルアミノ−2−ピバロイルオキシプロピ
ル)−2,3−ジヒドロ−5H−1,5−ベンゾチアゼ
ピン−4−オン1,6vを得る。m p = 118℃
実施例6 50%強度の水素化す) IJウムo、s 4 ’i 
(0,0133モル)トンメチルスルホキシド55ゴと
を不活性雰囲気下、200 rueの反応容器に入れる
この混合物を7゛0℃において1時間、激しく撹拌した
後、室温に戻す。ジメチルスルホキシド12dに溶かし
た(+)−シス−(2S、35)−2−(4−メトキシ
フェニル)−3−ヒドロキシ−2゜3−ジヒドロ−5■
−1,5−ベンゾチアゼピン−4−オン3.93g(0
,013モル)を滴下する。
30℃で1時間撹拌を続けた後、(十) −(S)−エ
ピクロロヒドリン〔パルドウイン(Baldwin)、
ジャーナル・オン・オーガニック・ケミストリイ(J、
Org、 Chem、) 43−14876(I978
)の方法に従って調製〕2.25#t/(0,024モ
ル)を加え、同温度で2時間撹拌する。この反応混合物
をジメチルスルホキシド中のジメチルアミン10meで
処理し、2時間、60℃に加熱した後、各成分を接触さ
せて一夜放置する。
反応混合物を氷冷した飽和重炭酸す) IJウム溶液に
圧加してエーテル抽出し、水洗する。乾燥し、溶媒を留
去することにより(+)−シス−(2s。
3S)−2−(4−メトキシフェニル)−3−ヒドロキ
シ−5−(3−ジメチルアミノ−2−ヒドロキシプロピ
ル)−2,3−ジヒドロ−5H−1゜5−ベンゾチアゼ
ピン−4−オン4.685Fを得。
このものを直ちに、ピリジン中で塩化アセチルによりア
セチル化する。抽出し、洗浄して粗生成物4.5gを得
、これをエタノール性塩化水素で処理する。
酢酸エチルから結晶化することにより(+)−シス−(
2S、3S)−2−(4−メトキシフェニル)−3−ア
セチルオキシ−5−(:(3R)−3−ジメチルアミノ
−2−アセチルオキシプロピルI]−2,3−ジヒドロ
−5fi−1,5−ベンゾチアゼピン−4−オン・塩酸
塩3.559を得る。1=140〜142℃。〔α〕八
へ= +135°(C=0.1%、CH30H)。
実施例7 50%強度の水素化す) IJウム0.393 f/ 
(0゜0082モル)とジメチルスルホキシド40m1
とを不活性雰囲気下、150 alの反応容器に入れる
混合物を70℃で1時間撹拌した後、20℃に冷却し、
(+)−シス−(2S、3S)−2−(4−メトキシフ
ェニル)−3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−5H−
1,5−ベンゾチアゼピン−4−オン2.3710.0
079モル)のジメチルスルホキシド20m1中溶液を
加える。30℃で1時間撹拌を続けた後、混合物を25
℃まで放冷し、(−) −(R)  −グリシジル・ト
シレート2ダ(0,0088モル)を一度に加え、同温
度で2時間30分、撹拌を続ける。無水ジメチルアミン
5g(0,11モル)を加え、得られた混合物を40℃
で2時間撹拌した後、加熱せずに一夜撹拌を行う。
混合物を氷冷した重炭酸すI−IJウム溶液に入れ、エ
ーテル抽出を3回行い、有機層を水洗し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。エーテルを留去し、得ル られた粗残留物3.2yをシリカリラムを用いたクロマ
トグラフィーにかけ、ジクロロメタン/メタノール/ア
ンモニア溶液の混液で溶離して精製する。
純粋な塩基2!i’を得、これを1当量のフマル酸で処
理してエタノール中で再結晶し、(+)−シス−(2S
 、3S)−2−(4−メトキシフェニル)−3−ヒド
ロキン−5−[(3R)−3−ジメチルアミノ−2−ヒ
ドロキシプロピル:]−]2.3−ジヒドロー5j−1
,5−ベンゾチアゼピン−4−オン・フマル酸塩1.7
gを得る。m p = 158℃。〔α〕6°=+12
3°(021%、 CH30H)。
遊離の塩基の形のこの化合物1.62g(0,004モ
ル)ヲ、塩化カルシウム管とコンデンサーを付けた10
0rneの反応容器に入れ、酢酸20rttlと無水酢
酸20 rILeとを加え、得られた混合物を撹拌F、
100℃で6時間加熱する。
次いで、この混合物を容量250m1のエバポレーター
に入れ、最後に微量の無水酢酸を除去するためにトル王
ンを加えながら減圧下に蒸留する。
この様にして粗残留物1.7gを得、これをエタノール
中でエーテル性塩化水素で処理することにより、(十)
−シス−(2S、3S)−2−(4−メトキシフェニル
)−3−アセチルオキシ−5−〔(3R)−3−ジメチ
ルアミノ−2−アセチルオキシプロピル]−2,3−ジ
ヒドロ−5H−1,5−ベンゾチアゼピン−4−オン塩
酸塩1.7gを得る。mp=142℃。〔a IB” 
= +131° (C=0.1%、CH30H)。
本発明に係る幾つかの化合物の構造および物性を以下の
表に示す。
(*)08:フマル酸塩 10:塩酸塩 本発明の化合物を薬理試験にかけたところ、カルシウム
アンタゴニスト(拮抗剤)としての作用が示された。
実験のプロトコールとして、ゴツトフレンド(Godf
raind)とコバ(Koba)(I969)C減極さ
れた動脈平滑筋におけるカルシウムおよびアドレナリン
誘発性収縮の遮断または逆転(BlockageOr 
 reversal  of  the  Contr
actioninduced by calcium 
and adrenaline 1ndepolari
zed arterial smooth muscl
e )ブリ、ジエイ、ファーマック(Br、 J、 P
harmac、)36.549〜560 〕の用いた方
法の変法を採用した。
実験は、切片状の、ウサギ胸部動脈を用いて行われた。
「フォーブス・ドウ・ブルゴーニュ(Fauves d
e Bourgogne) J種の動物(平均体重1、
5 K9 )を頚部脱臼と瀉血によって殺した。胸部動
脈を素早く切除し、酸素を飽和したクレブス(Kreb
s)の重炭酸塩媒質(95%02+5%co2)中に入
れた。
長さ約1cmの大動脈切片を調製し、酸素を飽和したク
レブスの重炭酸塩溶液(pH7,4)を含有する20m
eの4自セル(37℃)中にとりつけた。
切片と同じ長さの金1颯製のU型鋳を後者の管腔内に入
れた。1方の鈎をセルの基部番こ取付けた。もう一方の
鈎を同根性張力ゲージ(グラスFTQ 3 )1こ「I
lq結し、連続的なプレアンブリファイヤー〔プレ増幅
器、グラス(Grass) 7P1 ]を介して記録用
オッシログラフ(グラス79B)上に大動脈の収縮性応
答が記録され得るようにした。この方法は、ら旋形また
は輪状の標本に比べて、血管の構造上の統合性をより忠
実に保存すると共に、機能的観点から興味深い状況(動
脈血圧の制御)である収縮性応答の放射成分のみを記録
するという利点を有していた。標本に対して、初期張力
4yを適用した。
血管のα−アドレナリン性およびβ−アドレナリン性受
容体の活性化Gこ結びついた収縮性応答を消去するため
に別のクレブス媒質にフェノキシベンズアミン(IyM
)とプロプラノロール(IyM)とを加えた。
クレブスの市炭酸塩培地中で1時間安定化を行った後、
動脈に加える張力を2yに減じた。30分間の待機時間
の後、カルシウム不含のタレブス市炭酸塩溶液中でED
TA(200μM)とプロプラノロール(IyM)との
存在下に標本を約1時間インキュベートした。次いで、
この溶液をプロプラフ0−ル(IyM)を含んだカルシ
ウム不含の減極(カルシウムに富んだ)クレブス媒質で
置換した。5分後、この溶液に、1 mM d74度の
カルシウムを1回で加え、30分間の安定化期間をおき
標本が安定した収縮を行いつることを観察した。
次いで、1mMカルシウム≦こよって誘発される収縮が
完全に消失するか、あるいは、プロダクトの最高濃度3
0μMが達成されるまで、30分(安定な状態に達する
まで通常必要な時間)毎に被検化合物を累積量で投与し
た。実験の終り≦こ過剰a変のパパベリン(300μM
)を加え各標本の最大弛緩をもたらし得る量を求めた。
各標本について、300μMのパパベリンの最終添加3
0分後に認めた最小収縮との差に基づき。
初期収縮(ImM CaCl2を加えた後)および直管
拡張剤が様々な累積濃度に達した後の収縮の七対値(?
)を求めた。1mMカルシウムGこよって誘発された収
縮に対する。収縮の相対的減少率%を各化合物の投与量
毎に、各標本について計算し。
得られた個々の弛緩率(%)の平均値X±SEMをとっ
た。得られた平均値(平均の標準誤差の逆数で加重)を
、数学的S字曲線モデルを用いて解析した。カルシウム
に対する応答の50%弛緩を誘発するモル濃度(EC5
o)あるいはその逆対数(PEC3o)を算出した。
本発明化合物のPEC50は5.8〜6のオーダーであ
った。
薬理試験の結果から、本発明化合物が、カルシウム拮抗
剤を用いることのあるあらゆる疾患1例えば、狭心症、
上室性不歪脈、高血圧、心筋症、心筋便症を起すおそれ
のある患者、あるいは梗塞を起こしている患者の心筋の
保護、6博動停止。
発作、繰病、偏頭痛等の治療に有用であることが分った
本発明の化合物は適当な賦形剤と一緒に、錠剤、ゼラチ
ンカプセル剤、カプセル剤、経口投与用の液剤、注射用
液剤等の剤形で、経口または非経口投与に適した剤形で
提供°され得る。
1日当りの投与量は、経口投与の場合、10〜=470
0 ”9、非経口投与の場合、1〜5011Igとする
ことができる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1、式( I ): ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、Rは水素あるいは直鎖または分枝鎖状のC_1
    −C_4アルキル基、R_1およびR_2はそれぞれ独
    立して直鎖または分枝鎖状のC_1−C_4アルキル基
    であるか、あるいは、一緒になつてテトラメチレン基ま
    たはペンタメチレン基を形成していてもよい)で示され
    る純粋な光学異性体、ジアステレオマーまたはその混合
    物の形の化合物、並びにその塩。 2、R、R_1およびR_2がそれぞれメチル基である
    ことを特徴とする第1項記載の式( I )で示される化
    合物。 3、(+)−シス−(2S,3S)−2−(4−メトキ
    シフェニル)−3−アセチルオキシ−5−〔(3R)−
    3−ジメチルアミノ−2−アセチルオキシプロピル〕−
    2,3−ジヒドロ−5¥H¥−1,5−ベンゾチアゼピ
    ン−4−オンである第1項記載の化合物。 4、式( I ): ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Rは水素あるいは直鎖または分枝鎖状のC_1
    −C_4アルキル基、R_1およびR_2はそれぞれ独
    立して直鎖または分枝鎖状のC_1−C_4アルキル基
    であるか、あるいは、一緒になつてテトラメチレン基ま
    たはペンタメチレン基を形成していてもよい)で示され
    る化合物の製造方法であつて、 式(II):▲数式、化学式、表等があります▼(II) で示されるベンゾチアゼピノンを水素化ナトリウウで処
    理した後、得られた化合物を式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Zはクロロまたはトシルオキシ基を表わす) で示されるグリシジル誘導体と反応させ、次いで、式: HNR_1R_2 (式中、R_1およびR_2は前記の定義に従う)で示
    されるアミンと反応させて式(III): ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R_1およびR_2は前記の定義に従う)で示
    される化合物を得、最後に、式(III)で示される化合
    物を式: RCOX (式中、Rは前記の定義に従い、Xはハロゲン原子を表
    わす) で示されるアシルハライドを用いてアシル化することを
    特徴とする方法。 5、式(III): ▲数式、化学式、表等があります▼(III) (式中、R_1およびR_2は独立して直鎖または分枝
    鎖状C_1−C_4アルキル基であるか、あるいは一緒
    になつてテトラメチレン基またはペンタメチレン基を形
    成していてもよい) で示される第4項記載の方法における中間体として有用
    な化合物。 6、(+)−シス−(2S,3S)−2−(4−メトキ
    シフェニル)−3−ヒドロキシ−5−〔(3R)−3−
    ジメチルアミノ−2−ヒドロキシプロピル〕−2,3−
    ジヒドロ−5¥H¥−1,5−ベンゾチアゼピン−4−
    オンである第5項記載の化合物。 7、第1項〜第3項のいずれかに記載の化合物を含有す
    る医薬。
JP62091833A 1986-04-15 1987-04-14 1,5−ベンゾチアゼピン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬 Pending JPS62242674A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8605346A FR2597097B1 (fr) 1986-04-15 1986-04-15 Derives de benzothiazepine-1, 5, leur preparation et leur application en therapeutique
FR8605346 1986-04-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPS62242674A true JPS62242674A (ja) 1987-10-23

Family

ID=9334233

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP62091833A Pending JPS62242674A (ja) 1986-04-15 1987-04-14 1,5−ベンゾチアゼピン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4743599A (ja)
EP (1) EP0242265B1 (ja)
JP (1) JPS62242674A (ja)
KR (1) KR870010029A (ja)
AT (1) ATE63908T1 (ja)
AU (1) AU586086B2 (ja)
CA (1) CA1283657C (ja)
DE (1) DE3770321D1 (ja)
DK (1) DK191587A (ja)
ES (1) ES2029845T3 (ja)
FI (1) FI871637A (ja)
FR (1) FR2597097B1 (ja)
GR (1) GR3002225T3 (ja)
HU (1) HU196776B (ja)
IL (1) IL82181A0 (ja)
NO (1) NO167286C (ja)
PT (1) PT84680B (ja)
ZA (1) ZA872683B (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01110679A (ja) * 1987-07-31 1989-04-27 Tanabe Seiyaku Co Ltd 1,5−ベンゾチアゼピン誘導体
JPH02138122A (ja) * 1988-10-24 1990-05-28 Marion Lab Inc 医薬組成物

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2621584B1 (fr) * 1987-10-07 1991-05-24 Synthelabo Derives de benzothiazepine-1,5, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2630109B1 (fr) * 1988-04-19 1991-11-29 Synthelabo Derives de ((n-(amino-2 oxo-2 ethyl)methylamino)-2 ethyl)-5 hydroxy-3 (methoxy-4 phenyl)-2 dihydro-2,3 5h-benzothiazepine-1,5 one-4, leur preparation et leur application en therapeutique
US4902684A (en) * 1988-06-20 1990-02-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzazepine and benzothiazepine derivatives
US4952692A (en) * 1989-04-04 1990-08-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzazepine derivatives
FR2669632B1 (fr) * 1990-11-22 1993-01-15 Synthelabo Derives de benzo-1, 5-thiazepine, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2672599B1 (fr) * 1991-02-08 1994-11-18 Synthelabo Derives de benzothiazepine-1,5, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5580867A (en) * 1994-09-09 1996-12-03 Universite De Montreal Myocardial protection during ischemia and reperfusion

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3341519A (en) * 1965-04-28 1967-09-12 Squibb & Sons Inc Novel benzoxazines, benzothiazines, benzoxazepins and benzothiazepins
US3562257A (en) * 1967-10-28 1971-02-09 Tanabe Seiyaku Co Benzothiazepine derivatives

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01110679A (ja) * 1987-07-31 1989-04-27 Tanabe Seiyaku Co Ltd 1,5−ベンゾチアゼピン誘導体
JPH02138122A (ja) * 1988-10-24 1990-05-28 Marion Lab Inc 医薬組成物

Also Published As

Publication number Publication date
FI871637A0 (fi) 1987-04-14
KR870010029A (ko) 1987-11-30
PT84680B (pt) 1989-12-29
HUT45518A (en) 1988-07-28
IL82181A0 (en) 1987-10-30
AU586086B2 (en) 1989-06-29
FR2597097A1 (fr) 1987-10-16
NO871575L (no) 1987-10-16
DE3770321D1 (de) 1991-07-04
ES2029845T3 (es) 1992-10-01
NO167286B (no) 1991-07-15
NO167286C (no) 1991-10-23
US4743599A (en) 1988-05-10
HU196776B (en) 1989-01-30
EP0242265A1 (fr) 1987-10-21
AU7156487A (en) 1987-10-22
DK191587D0 (da) 1987-04-14
EP0242265B1 (fr) 1991-05-29
DK191587A (da) 1987-10-16
FR2597097B1 (fr) 1988-12-02
FI871637A (fi) 1987-10-16
ZA872683B (en) 1987-11-25
GR3002225T3 (en) 1992-12-30
NO871575D0 (no) 1987-04-14
PT84680A (fr) 1987-05-01
ATE63908T1 (de) 1991-06-15
CA1283657C (en) 1991-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH07503461A (ja) カルシウムチャンネル拮抗薬としての化合物
JPS62242674A (ja) 1,5−ベンゾチアゼピン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬
JPH0794417B2 (ja) N−アミノブチル−n−フェニルアリールアミド誘導体
JP3030780B2 (ja) 光学活性なケテンジチオアセタール誘導体及びその製造方法
CA2037812A1 (fr) Derives d'imidazo [1,2-c] quinazoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4404217A (en) 3-Indolyl alkylene amino propanols and cardiovascular compositions thereof
US3562297A (en) Alkanolamine derivatives
CS204008B2 (en) Process for preparing new derivatives of 0-/3-amino-2-hydroxypropyl/-amidoxime
PT94866A (pt) Processo para a preparacao de derivados de cumarina
TWI321564B (en) Amidomethyl-substituted 2-(4-sulphonylamino)-3-hydroxy-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl derivatives rocess and intermediate products for their preparation and medicaments containing these compounds
JPS59161377A (ja) ピペリジンジオン誘導体、その製造方法及びそれを含む薬剤
EP0463944B1 (fr) Acyl benzoxazolinones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
RU2086537C1 (ru) S-энантиомер замещенного 2-аминотетралина, способы его получения и фармацевтическая композиция, обладающая свойством антагониста 5-нт*001*00а-рецептора
JPS6323856A (ja) カルバミン酸または尿素の誘導体、その製造法およびその医薬への応用
AU609681B2 (en) 3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-5-(2-methylaminoethyl)-2, 3-dihydro-5h-1, 5-benzothiazepin-4-one derivatives, their preparation and their application in therapy
JPH01186866A (ja) 分割化アミノピロリジン神経防護剤
EP1042277A1 (en) Naphthalene derivatives
JPH02115166A (ja) ピリジルケトオキシムエーテル誘導体
CH640506A5 (fr) Derives d'ammonium quaternaires a activite therapeutique.
JPH0353314B2 (ja)
JPH08176129A (ja) 1−(アリールアルケニル)−4−(アリールメチル)ピペラジン構造を有する新規化合物、その製造方法及びそれを含有する薬学的組成物
HU194213B (en) Process for production of 3-alkoxi-2-n-pirrolidin-n-piridil-n-furil /or n-tienil/-methil-prophil amins
WO2008157271A1 (en) Deuterium-enriched escitalopram
JPH04506076A (ja) 新規な立体異性体
JPH0363253A (ja) 神経循環活性を有する2―アミノ―1,2,3,4―テトラヒドロナフタレン誘導体、その製造法及びそれらを含む製薬組成物