JPH02138122A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ベンゾチアゼピン誘導体の如き化合物および
アゼチジン−２−カルボン酸／プロリン／ピペコリン酸
誘導体の組合せを含む医薬組成物並びにその製法に関す
る。この組成物は、とりわけ高血圧症の治療に有用であ
り、該製法はその組成物を調製できる。

〔発明の背景〕

高血圧病および関連疾患の治療は、種々の薬物を用いて
行われている。このような薬物には、アンギオテンシン
変換酵素の抑制剤、いわゆるＡＣＥ抑制剤、β−アドレ
ナリンブロッカ−１いわゆるβ−ブロンカー、およびカ
ルシウムイオン流入抑制剤、いわゆるカルシウム拮抗薬
が含まれ、更にしばしば利尿薬が含まれる。

しかし、高血圧症およびその関連疾患については、比較
的に理解が乏しい病因学が存する。従って、その治療は
一般に経験的になされている。

〔発明の構成、作用および効果〕

本発明は、−面においてカプトリルの如きＡＣＥ抑制剤
およびジルチアゼム又はその医薬として許容し得る塩の
如きカルシウム拮抗薬の組合せ物を同時投与することを
含んでなる高血圧症の治療方法である。また、他の面に
おいて該ＡＣＥ抑制剤と該カルシウム拮抗剤を含んでな
る医薬組成物に関する。更に他の面は、該組成物が調製
されるような条件下で該カルシウム拮抗薬と共に該ＡＣ
Ｅ抑制剤を導入することを含んでなる、本発明の組成物
の調製方法も含む。

本発明の方法および組成物は、特に高血圧症の治療に有
効である。これらの特徴的事項により、該ＡＣＥ抑制剤
又は該カルシウム拮抗剤のいずれか一つによって得られ
る抑制よりも桁はずれに著るしい高血圧症の抑制を得る
ことができる。従って、これらの面は、高血圧症を煩う
患者の治療に特に困難な高血圧症に対し予朋できない劇
的な抑制を与えることができる。更に、これらの面は、
該ＡＣＥ抑制剤又はカールシウム拮抗薬が単独で奏する
ことが期待されるよりもはるかに改善されたレベルまで
一定の患者において腎臓機能を著るしく改善する。かく
して、組成物の調製方法は、このような治療の可能性を
与える。

本発明のＡＣＢ抑制剤は周知であり、これは商業的に入
手できるか、又は公知方法により調製できる。このよう
なプロセスは、オンブチ等（米国特許第４，０４６，８
８９号（１９７７年、９月６日）に記載される。該オン
ブチ等の特許は、参考のため本発明で引用される。

従って、本発明のＡＣＥ抑制剤はまた、一般に「アゼチ
ジン−２−カルボン酸／プロリン／ピペコリン酸誘導体
」と称される。この種の誘導体には、次式： （式中、Ｒはヒドロキシ、アミノもしくは低級アルコキ
シであり、Ｒ１およびＲ４の各々は水素、低級アルキル
もしくはフェニル−低級アルキルであり、Ｒ２は水素又
はＲ’−Ｃｏであり、Ｒ３は水素、ヒドロキシ又は低級
アルキルであり、Ｒ５は低級アルキル、フェニル又はフ
ェニル−低級アルキルであり、ｍは１．２又は３であり
、更にｎは０，１又は２である） で表わされる化合物又はその非毒性の生理学的に許容し
得る塩が含まれる。

本発明のＡＣＥ抑制剤の内、カプトプリルが好ましい。

カプトプリルは、■−（３−メルカプト−２−メチル−
１−オキソプロピル）−Ｌ−プロリンである。

本発明のカルシウム拮抗等は、周知であり、商業的に入
手できるか、又は公知方法で製造できる。

このプロセスは、クギタ等の米国特許３，５６２，２５
７（１９７１年２月９日）に記載されている。他のプロ
セスには、弁上等の米国特許４，４２０，６２８　（１
９８３年１２月５日）およびガイノ等の米国特許４，４
３８．０３５（１９８４年３月２０日）に記載のプロセ
スが含まれ、これらの特許は本発明で引用される。

従って、本発明のカルシウム拮抗薬は、一般に「ベンゾ
チアゼピン誘導体」と称される。この種の誘導体には次
式： （式中、Ｒ１′はＣ１〜、の低級アルキル、低級アルコ
キシ又はハロゲン原子によって置換されていてもよいフ
ェニル基を表わし、Ｒ２ｒは水素原子又は低級アルカノ
イルを表わし、Ｒ３ｇおよびＲ４１は各々低級アルキル
であり、Ｘは水素原子又はハロゲン原子であり、更にＹ
はＣ！〜、アルキレンである） で表われる化合物又はその非毒性の生理学的に許容し得
る塩が含まれる。

本発明のカルシウム拮抗薬の内、ジルチアゼム、特にそ
の塩酸塩が好ましい。ジルチアゼムは、（＋）−シス−
３−（アセチルオキシ）−５（２−（ジメチルアミノ）
エチル〕−２、３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェ
ニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）オンで
ある。

本発明の組成物は、通常本発明のＡＣＥ抑制剤の任意量
と本発明のカルシウム抗拮薬の任意量とから製剤化され
得る。適当な量は、典型的にはＡＣＥ抑制剤に対するカ
ルシウム拮抗剤の重量比が約２：１〜約３：１（好まし
くは２．４：１）であり、これらの比は１：ｌ〜５：１
の範囲内にある。

日用量は所期の結果をもたらす量である。これらの日用
量には、約６０■〜２４０　ｍｇを含ましめるため約６
０〜約３６０■のカルシウム拮抗薬の量並びに約２５〜
１００ｍｇを含ましめるため約２５〜約１２５　ｍｇの
ＡＣＥ抑制剤が含まれる。

本発明の組成物は、公知方法により、静脈内および経口
投与形態を含めるための適当な医薬投与形態に調製でき
る。経口投与形態、例えば、固体、例えばカプセル剤、
錠剤、又は液剤、例えばシロップ糖剤等が特に好ましい
。

経口投与形態に関しく好ましくはカルシウム拮抗薬が持
続性の形態において与えられる。この持続性の形態は、
好ましくは全てのカルシウム拮抗薬が１日又はそれ以内
で実質的に放出されるように作られている。１日に２回
投与（ＢＩＤ）は好都合である（但し、ＢＩＤは例えば
低用量においては用いる必要はないが）。

用量の放出は、本発明のカルシウム拮抗薬の実質的線状
状態の放出となるように計画されるのが好ましい。例え
ば、約９０重量％のカルシウム拮抗剤（これは、本発明
の進歩的組合せにおいて有用であり、および／又は本発
明の進歩的方法で投与できる）は、約１２〜１５時間又
は１６時間適当に放出され、一般にカルシウム拮抗剤の
１時間当たり同量が投与の初期時間から該時間にわたっ
て放出される。

このことを達成するため、公知方法が用いられる。例え
ば、直径約０．５論の丸形糖種がろうおよびイソプロパ
ツール混合物からなるコーチングにより適当なろうでコ
ートされ得る。イソプロパツール部分は次に公知方法で
蒸発させる。この後、ろうがけ糖種子を粉末と混合し、
この粉末は、又は排他的であるが、常法により、すなわ
ちステンレスコーチングパン中で再たび本発明のカルシ
ウム拮抗剤を含有する。この段階で、好ましい結果には
、例えば約４９重量％の糖種子、約１重量％のビーズが
ろうであり、残りがカルシウム拮抗薬であるような薬物
コートビーズが含まれる。次に、これらの薬物コートビ
ーズを、空気懸濁コーター例えば周知のブラット空気懸
濁コーター（通常、ウルスターコーターと称される）に
装入する。

ここで、薬物コートビーズは空気で流動化され、そして
適当なポリマーフィルムのスプレーコーチングがミスト
法又はスプレー法によりそこに一般に適用される。ミス
ト法又はスプレー法は一般にポリマーに対しての溶剤が
用いられ、そして溶剤は引続き蒸発せしめられる。適当
なポリマーフィルムはアクリルポリマーフィルム、例え
ばオイドラギット（ロームファルム社）フィルムであっ
てよい。好ましくは、用いられるオイドラギットは、約
５％のＲＬ種および約９５％のＲ３種の混合物であり、
更に約９〜３５重量％のポリマーコートビーズがポリマ
ーである。ポリマーフィルムコートビーズサンプルは、
好都合には、二種のモード分布のポリマーフィルムコー
トビーズを含有し、約半分はポリマーを有する最終ポリ
マーコートビーズ約１２〜１７．５重量％であり、残り
はポリマーを有する最終ポリマーコートビーズ約２０〜
３０重量％である。

以下の実施例により更に本発明を説明する。いわゆる単
一療法部は、比較の目的を意図しており、併用療法は本
発明の特に例証的なものである。

［比較例を伴う実施例〕 塩酸ジルチアゼム（マリオンラボラトリ−社）をプルス
ターコーター内でオイドラギットフイルムコートビーズ
に形成した。これによりコートされたビーズは、約０．
５　ｍｍ直径を有する約４９重量％の多彩色糊種子、約
１重量％のろうおよび粉末からその上にコートした約５
０重量％の塩酸ジルチアゼムを含有していた。ビーズと
共にコートされたオイドラギットフイルムは、二種のモ
ード分布を有し、その約半分は約１２〜１７．５重量％
のポリマーフィルムコーチングを有し、残りは約２０〜
３０重量％のポリマーフィルムコーチングを有する。

これらの持続性ビーズを錠剤化した。また、トリブチル
シトレート又はアセチルトリブチルシトレートも用いた
。

カプトプリルを得、カポテン（ＣＡＰＯＴＥＮ）錠剤（
Ｅ、Ｒ，スキップアンドサンズ社）として用いた。

高血圧症を緩和するには軽いことが明らかであるヒト　
（患者）について実験を行った。４〜６週間の単一盲基
準線フエースを、各患者があおむけに休んだときの拡張
期血圧９５〜１１４　ｍｍ１１ｇを有するために用いた
。適当な患者を二種の処置群の一方、すなわち上記のよ
うに錠剤化した塩酸ジルチアゼム、又はカプトプリルの
一方に任意抽出した。８週間、二重盲任意滴定期間、患
者にジルチアゼムを１２０．２４０．又は３６０ｎ＋ｇ
／日で経口投与し、一方力ブトプリル であった。ＤＢＰ目標応答を次のいずれかとして定義し
た。

１、　　１００ｍｍｌ１ｇ超又は１０　０　ｍｍ　Ｈ　
ｇに等しい基準の患者に対しては９０鵬Ｈｇ未満のＤＢ
Ｐ ２、９５〜９９ｍｎｌ１ｇの基準を有する患者に対し少
なくとも１０ｍｍＨｇのＤＢＰの減少。

８週間の単一療法を更に８週間後行ったがこの期間併用
療法は、ＤＢＰ目標応答を示さない患者に対して上記の
経口用量を用い反対の薬物を投与して行った。単一療法
に対し、１９９人の患者について行った。この患者は、
ジルチアゼム又はカプトプリルのいずれかを投与するた
め任意抽出し、１１３人を有効性に対して評価できる患
者の活性の数とした。この単一療法期間中、ジルチアゼ
ムを投与した患者はＤＢＰが、２．４．６および８週目
にそれぞれ５．　３　、　７．　５　、　８．　７およ
び１０．７ｍｌ１ｇ減少した。同時期にカプトプリルを
投与した患者は、それぞれ平均６，　８　、　６．　８
　、　７．　４および８．０の減少を示した。

単一療法のＤＢＰ目標応答を示す患者の％は、２、４，
６、および８週目にそれぞれジルチアゼムに対し１５％
、２８％、３２％および３９％であった。カプトプリル
に対し対応する％は、２３％、２５％、３２％および３
７％であった。

併用療法に対し、カプトプリルとジルチアゼムを投与し
た患者（　ｎ　＝　３０〜３４）は１０　、　１２　、
　１４および１６６週目それぞれＤＢＰが７．７　、　
９．７　、　１１．３および１２．８ｍｌ１ｇ低下した
。ジルチアゼムとカプトプリルを投与した患者（ｎ＝３
１〜３３）はこれらの対応週に平均低下６．　２　、　
５．　５　、　６．　５および５．６ｍｍＨｇを示した
。

目標応答者となった患者に投与したカプロプリルとジア
ゼパムの％は、１０　、　１２　、　１４、および１６
６週目それぞれに２９％、２７％、３９％、および４７
％であった。

ジルチアゼムに対し無作為抽出された患者（ｎ＝３０〜
３４）に対する収縮期の血圧（ＳＢＰ）における基線か
らの平均低下は、２，４，６．８週目のそれぞれに３．
５　、　７．７　、８１．１および８．　７　ｍｍｌ１
ｇであった。カプトブリに対し無作為抽出された患者に
対し、各々の平均低下は、９．２　、９．２．１０．６
および９．３　ｍｍ１ｇであった。

ジアゼパムにカプトプリルを添加して投与した患者（ｎ
　＝３１〜３３）は、１０　、１２　、１４および１６
周目にそれぞれ７．５　、１２．１　、１３．０および
１４　、５　ｉｎ　Ｈｇの平均ＳＢＰ低下を示した。カ
プトプリルにジアゼパムを添加して投与した患者（ｎ＝
３１〜３３）は、平均ＳＢＰ低下１０．３　、１２．９
　、１３．６および１３．０を示した。

単一療法中に、心拍の平均変化はジルチアゼムに対し毎
分−０，６から−３，８（ｂｐｍ）に変化し、カプトプ
リルを投与された患者に対しては＋０．２から−２，１
ｂｐｍに変化した。併用療法中に、カプトプリルとジル
チアゼムの双方を投与した患者は、−１，６から＋〇、
　５　ｂｐｍの平均変化を有し、一方他の組合せ処理群
は−２，５から３．　Ｏｂｐａｉの平均変化を示した。

これらの結果は、以下の内容を示している。すなわち、
両方の単一療法はＤＢＰの５〜１１■の比較できる（可
能な８週間を除いて）低下と関連しており、約１５〜３
９％の患者は目標応答を達成した。併用療法を受けた患
者（一般に、単一療法に対し非応答者）は、８〜１３ｍ
ＩｌｌＨｇのＤＢＰの平均低下を示し、１５％〜４７％
が目標応答に達した。

更に詳しい結果を次表に示す。

表中、「Ｎ」はは−゛同一視される患者の数を表わし、
ｒＳＤＪはＮ人の患者に対して示される平均（ＭＥＡＮ
）値からの標準偏差を表わす。

第１表 仰向けで休んだときの拡張期の血圧（ｍｍｌ１ｇ）第２
表 仰向けで休んだときの収縮期の血圧（ｍｍｌ１ｇ）髭育
旭コ１りの皮１し １Ｚ、ｌｊ ５．５ ４ｔχ 、３１ １１．９ ｂ、ｂ ｂｘ 第３表 仰向けに休んだときのノ討白（脈拍／分）二のことは、
本発明の組合せが高血圧症の治療に対し診断上の選択を
実質的に進めていることを実証している。従って、意義
ある結果が、単一療法のこれらのタイプに一般に応答し
ない患者に関して特にそのような併用療法に対し実証さ
れており、また単一療法のみの反対のタイプはそのよう
な非応答患者において高血圧症を軽減するのに有効であ
ると言うのは一般的ルームではない。

かくして本発明が提供されたものである。種々の変形お
よび適用が、特に特許請求の範囲で示された精神および
範囲から逸脱することなく本発明の範囲に含ましめられ
るように当業者によりなし得ることができる。

恭１爾Ｗ１らの変化 ＋０．５ （方式） 事件の表示 昭和６３年特許願第２６６２７２号 ６、補正の対象 （１１願書の「出願人の代表者」の欄 （２）委任状 （３）明細書 ７、補正の内容 （１１（２＋　　別紙の通り （３）明細書の浄書（内容に変更なし）８、添付書類の
目録 （１１訂正願書 （２）委任状及び訳文 （３）浄書明細書 １通 各１通 １通 名称　マリオン　ラボラトリーズ。

インコーホレイティド ４、代理人 住所　〒１０５東京都港区虎ノ門−丁目８番１０号５、
補正命令の日付 平成１年３月７日 （発送口）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、アゼチジン−２−カルボン酸／プロリン／ピペコリ
   ン酸誘導体およびベンゾチアゼピン誘導体の混合物を含
   んでなる医薬組成物であって、該酸誘導体が次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒはヒドロキシ、アミノもしくは低級アルコキ
   シであり、Ｒ＾１およびＲ＾４の各々は水素、低級アル
   キルもしくはフェニル−低級アルキルであり、Ｒ＾２は
   水素又はＲ＾５−ＣＯであり、Ｒ＾３は水素、ヒドロキ
   シ又は低級アルキルであり、Ｒ＾５は低級アルキル、フ
   ェニル又はフェニル−低級アルキルであり、ｍは１、２
   又は３であり、更にｎは０、１又は２である） で表わされる化合物又はその非毒性の生理学的に許容し
   得る塩であり、 該ベンゾチアゼピン誘導体が、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１′はＣ＿１＿〜＿３の低級アルキル、低
   級アルコキシ又はハロゲン原子によって置換されていて
   もよいフェニル基を表わし、Ｒ＾２′は水素原子又は低
   級アルカノイルを表わし、Ｒ＾３′およびＲ＾４′は各
   々低級アルキルであり、Ｘは水素原子又はハロゲン原子
   であり、更にＹはＣ＿２＿〜＿３アルキレンである） で表われる化合物又はその非毒性の生理学的に許容し得
   る塩であり、更に 該組成物が高血圧症の治療に有用であり、更に組成物は
   大抵の高血圧症の患者において一般的に高血圧症の抑制
   を与えることができるが、該大抵の患者の高血圧症は混
   合物中で用いられる適当量の該酸誘導体又は混合物中で
   用いられている該ベンゾチアゼピン単独では抑制されな
   い、前記組成物。 ２、前記酸誘導体がカプトプリル又はその塩であり、更
   に該ベンゾチアゼピン誘導体がジルチアゼム又はその塩
   である、特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ３、該酸誘導体が、１−（メルカプト−２−メチル−１
   −オキソプロピル）−Ｌ−プロリンであり、該ベンゾチ
   アゼピン誘導体が（＋）−シス−３−（アセチルオキシ
   ）−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２，３−
   ジヒドロ−２（４−メトキシフェニル）−１，５−ベン
   ゾチアゼピン−４（５Ｈ）オンモノヒドロクロリドであ
   る、特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ４、前記酸誘導体に対する前記ベンゾチアゼピン誘導体
   の割合が重量基準で２：１〜３：１である、特許請求の
   範囲第１項から第３項までのいずれか１項に記載の組成
   物。 ５、医薬として許容し得る静脈投与形態にある特許請求
   の範囲第１項から第３項までのいずれか１項に記載の組
   成物。 ６、医薬として許容し得る経口投与形態にある特許請求
   の範囲第１項から第３項までのいずれか１項に記載の組
   成物。 ７、医薬として許容し得る経口投与形態にある特許請求
   の範囲第４項記載の組成物。 ８、単一投与形態で提供され、ここにおいて前記酸誘導
   体が約１５０ｍｇまでの量で存在し、前記ベンゾチアゼ
   ピン誘導体が約３６０ｍｇまでの量で存在する、特許請
   求の範囲第６項記載の組成物。 ９、単一投与形態で提供され、ここにおいて、前記酸誘
   導体が約１５０ｍｇまでの量で存在し、前記ベンゾチア
   ゼピン誘導体が約３６０ｍｇまでの量で存在する、特許
   請求の範囲第７項記載の組成物。 １０、一般に全ての前記ベンゾチアゼピン誘導体が適当
   な患者において約１２時間から１日にわたって実質的に
   線状状態で持続的に放出され得る、特許請求の範囲第８
   項記載の組成物。 １１、一般に全ての前記ベンゾチアゼピン誘導体が適当
   な患者において約１２時間から１日にわたって実質的に
   線状状態で持続的に放出され得る、特許請求の範囲第９
   項記載の組成物。 １２、固体の形態にある、特許請求の範囲第８項記載の
   組成物。 １３、固体の形態にある、特許請求の範囲第９項記載の
   組成物。 １４、固体の形態にある、特許請求の範囲第１０項記載
   の組成物。 １５、固体の形態にある、特許請求の範囲第１１項記載
   の組成物。 １６、カプトプリルに対する塩酸ジルチアゼムの割合が
   重量基準で２：１〜３：１の割合にある、カプトプリル
   および塩酸ジルチアゼムの混合物を含んでなる高血圧症
   の治療に有用な医薬組成物。 １７、一般に全ての塩酸ジルチアゼムが、適当な患者に
   おいて実質的に１日以内で適当な用量で実質的に線状状
   態で持続的に放出される形態にある、特許請求の範囲第
   １６項記載の組成物。 １８、前記割合が、重量基準で約２．４：１である、特
   許請求の範囲第１７項又は第１８項記載の組成物。 １９、約２５〜１００ｍｇのカプトリルおよび約６０〜
   ２４０ｍｇの塩酸ジルトリアゼムが、固体経口投与形態
   に存在する、特許請求の範囲第１８項記載の組成物。 ２０、約２５〜１００ｍｇのカプトリルおよび約２４０
   ｍｇの塩酸ジルトリアゼムが錠剤の固体投与形態にある
   、特許請求の範囲第１８項記載の組成物。 ２１、前記酸誘導体と前記ベンゾチアゼピン誘導体とを
   前記組成物を得るために十分な条件下で一緒にすること
   を含んでなる、特許請求の範囲第１項記載の組成物の調
   製方法。 ２２、１−（３−メルカプト）−２−メチル−１−オキ
   ソプロピル）−Ｌ−プロリンおよび（＋）−（シス−３
   −（アセチルオキシ）−５−〔２−（ジメチルアミノ）
   エチル〕−２，３−ジヒドロ−２（４−メトキシ−フェ
   ニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）オンモ
   ノ塩酸塩である、特許請求の範囲第２１項記載の方法。 ２３、前記モノ塩酸塩が持続放出形で具体化されており
   、かつ前記組成物が経口投与の形態にある、特許請求の
   範囲第２２項記載の方法。