JP2008539250A - アテローム性動脈硬化症を処置するための方法 - Google Patents
アテローム性動脈硬化症を処置するための方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008539250A JP2008539250A JP2008509052A JP2008509052A JP2008539250A JP 2008539250 A JP2008539250 A JP 2008539250A JP 2008509052 A JP2008509052 A JP 2008509052A JP 2008509052 A JP2008509052 A JP 2008509052A JP 2008539250 A JP2008539250 A JP 2008539250A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- inhibitor
- alkoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本発明は、治療有効量のレニン阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を、単独または
(1)ACE阻害剤、またはその薬学的に許容される塩;
(2)アンギオテンシンII受容体ブロッカー、またはその薬学的に許容される塩;
(3)利尿剤、またはその薬学的に許容される塩;
(4)カルシウムチャネルブロッカー(CCB)、またはその薬学的に許容される塩;
(5)βブロッカー、またはその薬学的に許容される塩;
(6)血小板凝集阻害剤、またはその薬学的に許容される塩;
(7)コレステロール吸収モジュレーター、またはその薬学的に許容される塩;
(8)HMG−Co−Aレダクターゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩;および
(9)高比重リポタンパク質(HDL)を増加させる化合物、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも1種の治療剤と組合せて、処置を必要とする温血動物に投与することを含む、アテローム性動脈硬化症の予防、発症の遅延および処置のための方法に関する。
(1)ACE阻害剤、またはその薬学的に許容される塩;
(2)アンギオテンシンII受容体ブロッカー、またはその薬学的に許容される塩;
(3)利尿剤、またはその薬学的に許容される塩;
(4)カルシウムチャネルブロッカー(CCB)、またはその薬学的に許容される塩;
(5)βブロッカー、またはその薬学的に許容される塩;
(6)血小板凝集阻害剤、またはその薬学的に許容される塩;
(7)コレステロール吸収モジュレーター、またはその薬学的に許容される塩;
(8)HMG−Co−Aレダクターゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩;および
(9)高比重リポタンパク質(HDL)を増加させる化合物、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも1種の治療剤と組合せて、処置を必要とする温血動物に投与することを含む、アテローム性動脈硬化症の予防、発症の遅延および処置のための方法に関する。
Description
心血管疾患は、特に米国および西欧諸国の罹病および死亡の主な原因である。最も一般的な心血管疾患であるアテローム性動脈硬化症は、心臓発作、卒中および血管循環問題の主な原因である。アテローム性動脈硬化症は多数の細胞型、生化学的な事象および分子的因子が関与する複合疾患である。本疾患に対する遺伝的素因、性別、生活要因、例えば、喫煙および食事、年齢、高血圧、および高コレステロール血症を含む脂質異常症を含む、いくつかの原因因子は心疾患の発症に関わる。これらの要素のいくつか、特に脂質異常症および高コレステロール血症(高い血中コレステロール濃度)はアテローム性動脈硬化症と関連する有意な危険因子を提供する。
コレステロールは、遊離コレステロールとして、ならびにカイロミクロン、超低密度リポタンパク質(VLDL)、低密度リポタンパク質(LDL)、および高比重リポタンパク質(HDL)として一般に既知であるリポタンパク質粒子内のエステル化コレステロールとして血中に存在する。血中の全コレステロール濃度は(1)消化管からのコレステロールの吸収(2)食品成分、例えば、炭水化物、タンパク質、脂肪およびエタノールからのコレステロールの合成、ならびに(3)組織、とりわけ肝臓による血液からのコレステロールの除去、およびその後のコレステロールの胆汁酸、ステロイドホルモン、および胆汁性コレステロールへの変換により影響される。
血中コレステロール濃度の保持は遺伝要因および環境要因両方により影響される。遺伝要因はコレステロール生合成における律速酵素の濃度、肝臓における低密度リポタンパク質に対する受容体の濃度、コレステロール胆汁酸の変換に対する律速酵素の濃度、リポタンパク質の合成および分泌の速度ならびにヒトの性別を含む。ヒトの血中コレステロール濃度の恒常性(hemostasis)に影響する環境要因は食品構成、喫煙率、身体活動、および様々な医薬の使用を含む。食事に関する変数は脂肪(飽和およびポリ不飽和脂肪酸)の量および型、コレステロールの量、食物繊維の量および型、ならびにあるいはビタミン、例えば、ビタミンCおよびDおよびミネラル、例えば、カルシウムの量を含む。
臨床試験はLDLの上昇した血漿濃度は加速されたアテローム発生、すなわち、動脈硬化病変の形成と関連することを確証している。
高血圧は心血管疾患、例えば、卒中、心臓発作、心不全および不整脈の主な原因であることが理解されている。高血圧は血管内の血液の圧力が、それが身体中を循環するとき正常よりも高い状態である。長時間収縮期圧が150mmHgを超えるか、または拡張期圧が90mmHgを超えるとき、身体は損傷を受ける。例えば、過剰な収縮期圧はどこでも血管を破裂させ得、そしてそれが脳で起こるとき、卒中が起こる。高血圧はまた血管の肥厚および狭窄を引き起こし得て、それが最後にアテローム性動脈硬化症に至り得る。
しかし、高い血圧の低下は冠動脈疾患死亡率および罹患率に対して予測よりも小さい影響しか有しない。可能である説明の1つは抗高血圧剤の異なる抗動脈硬化能力である。高い血圧の低下は、それ自体抗動脈硬化効果を有するが、ある抗高血圧剤に関して、血圧低下以上の抗動脈硬化特性の実験的および臨床的証拠があり、例えば、カルシウムアンタゴニスト実験データについて大動脈脂質沈着の減少および動脈血増殖の減少を示す報告が公開されている。
レニンアンギオテンシン系(RAS)の阻害剤は血圧を低下させることが既知の薬剤であり、例えば、N Eng. J. Med. 316: 1429-1435, 1987に記載されているとおり高血圧および鬱血心不全に対して有利な作用を発揮する。天然酵素レニンは腎臓から放出され、循環中にアンギオテンシノーゲンを開裂し、デカペプチドアンギオテンシンIを形成する。これは次に肺、腎臓および他の臓器でアンギオテンシン変換酵素(ACE)により開裂され、オクタペプチドアンギオテンシンIIを形成する。このオクタペプチドは動脈血管収縮により直接的におよび細胞外液量の増加を伴うナトリウムイオン保持ホルモンアルドステロンを副腎から放出することにより間接的に両方で血圧を上昇させる。レニンの酵素活性の阻害剤はアンギオテンシンIの形成の減少を引き起こす。結果として少量のアンギオテンシンIIが製造される。活性ペプチドホルモンの減少した濃度はレニン阻害剤の抗高血圧効果の直接の原因である。
しかし、アテローム性動脈硬化症におけるレニンアンギオテンシン系の役割はわかっていない。Campbell-Boswell & Robertson Exp. and Mol. Pathol. 35: 265, 1981がアンギオテンシンIIが、単離されたヒト血管平滑筋細胞の増殖を刺激することを示したが、一方Geisterfer et al. Circ. Res. 62: 749-756, 1988が、単離されたラット血管平滑筋細胞は増殖しないことを示した。さらに、Overturf et al. Atherosclerosis, 59: 383-399, 1986がコレステロール飼育ウサギにおけるACE阻害剤での試験はアテローム性動脈硬化症の発症において有意な効果を示さないことを開示する。
今回驚くべきことにレニン阻害剤がレニン阻害剤の抗高血圧効果と無関係に、アテローム性動脈硬化症の予防、発症の遅延および処置のために使用され得ることを発見した。
さらに、本発明は、各単剤療法成分単独より有益なまたは相乗的な治療効果を提供する、レニン阻害剤と(1)ACE阻害剤;(2)アンギオテンシンII受容体ブロッカー;(3)利尿剤;(4)カルシウムチャネルブロッカー(CCB);(5)βブロッカー;(6)血小板凝集阻害剤;(7)コレステロール吸収モジュレーター;(8)HMG−Co−Aレダクターゼ阻害剤;および(9)高比重リポタンパク質(HDL)を増加させる化合物からなる群から選択される他の治療剤を投与する組合せ療法に関する。
したがって、本発明はさらに、治療有効量のレニン阻害剤、または薬学的に許容される塩と
(1)ACE阻害剤、またはその薬学的に許容される塩;
(2)アンギオテンシンII受容体ブロッカー、またはその薬学的に許容される塩;
(3)利尿剤、またはその薬学的に許容される塩;
(4)カルシウムチャネルブロッカー(CCB)、またはその薬学的に許容される塩;
(5)βブロッカー、またはその薬学的に許容される塩;
(6)血小板凝集阻害剤、またはその薬学的に許容される塩;
(7)コレステロール吸収モジュレーター、またはその薬学的に許容される塩;
(8)HMG−Co−Aレダクターゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩;および
(9)高比重リポタンパク質(HDL)を増加させる化合物、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも1種の治療剤の組合せを処置を必要とする患者に投与することを含む、アテローム性動脈硬化症の予防、発症の遅延または処置のための方法を提供する。
(1)ACE阻害剤、またはその薬学的に許容される塩;
(2)アンギオテンシンII受容体ブロッカー、またはその薬学的に許容される塩;
(3)利尿剤、またはその薬学的に許容される塩;
(4)カルシウムチャネルブロッカー(CCB)、またはその薬学的に許容される塩;
(5)βブロッカー、またはその薬学的に許容される塩;
(6)血小板凝集阻害剤、またはその薬学的に許容される塩;
(7)コレステロール吸収モジュレーター、またはその薬学的に許容される塩;
(8)HMG−Co−Aレダクターゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩;および
(9)高比重リポタンパク質(HDL)を増加させる化合物、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも1種の治療剤の組合せを処置を必要とする患者に投与することを含む、アテローム性動脈硬化症の予防、発症の遅延または処置のための方法を提供する。
本発明の他の目的、特徴、利点および局面は下記記載および添付の請求項から当業者に明白であろう。しかし、下記説明、特許請求の範囲、および実施例は、本発明の好ましい態様を記載しているが、例のみを挙げたものであると理解されるべきである。本発明に記載されている精神および範囲内の様々な変化および改良は下記から当業者には容易に理解されるであろう。略語は一般に当分野で既知のものである。
本発明はある局面を説明するために本明細書で使用されている様々な用語のいくつかの定義を下記に記載している。しかし、本明細書で使用される定義は、当分野で一般に既知であり、特定の例において他に限定されていない限り、本明細書を通して使用されている用語に対して適用される。
“予防”なる用語は、本明細書に記載の状態の発症を予防するための健康な患者への予防的投与を意味する。さらに、“予防”なる用語は処置すべき状態の前段階である患者への予防的投与を意味する。
本明細書で使用される“発症の遅延”なる用語は、処置すべき状態の前形態に罹患していると診断された、処置すべき状態の前段階である患者への投与を意味する。
“処置”なる用語は、疾患、状態または障害に対抗することを目的とした患者の管理および治療と理解される。
“治療有効量の”なる用語は、研究者または臨床医により探求されている組織、系または動物(ヒトを含む)の望ましい生物学的または医学的応答を誘発する薬剤または治療剤の量を意味する。
本明細書で使用される“相乗的”なる用語は、本発明の方法、組合せおよび医薬組成物で達成される効果が、本発明の活性成分を別々に含む個々の方法および組成物から得られる効果の合計よりも大きいことを意味する。
“温血動物または患者”なる用語は、本明細書で互換的に使用され、限定はしないが、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ウシ、サル、ウサギ、マウスおよび実験動物を含む。好ましい哺乳動物はヒトである。
“薬学的に許容される塩”なる用語は医薬分野で既知である方法で製造され得る、医薬産業において通常使用される非毒性塩を意味する。
レニン阻害剤、特に、アリスキレン、および上記の他の治療剤(複数を含む)、またはそれぞれの場合において、それらの薬学的に許容される塩の“組合せ”なる用語は、成分が医薬組成物として、または同じ単位投与形の一部として投与され得ることを意味する。組合せはまた、レニン阻害剤、特に、アリスキレン、またはその医薬上許容される塩、および上記の他の治療剤(複数を含む)、またはそれぞれの場合において、それらの薬学的に許容される塩を、各々別々ではあるが、同じ治療レジメンの一部として投与することを含む。複数成分が別々に投与される場合、必ずしも本質的に同じ時間に投与される必要はないが、所望される場合には可能である。したがって、組合せはまた、例えば、レニン阻害剤、特に、アリスキレン、またはそれらの薬学的に許容される塩、および他の治療剤(複数を含む)、またはそれぞれの場合において、それらの薬学的に許容される塩を、同じ時間ではあるが別々の用量または投薬形として投与することを意味する。組合せはまた、異なる時点でのおよび任意の順での別々の投与を含む。
本発明が適用されるレニン阻害剤は、インビボでレニン阻害活性を有する、したがって、例えば、アテローム性動脈硬化症の予防、発症の遅延または処置のための治療剤として医薬的に有用である、すべてのものである。
特に、本発明は、米国特許第5,559,111号;第6,197,959号および第6,376,672号に記載されているレニン阻害剤に関し、これらの全ての内容を出典明示により本明細書に包含させる。
レニン阻害剤は異なる構造的特徴を有する化合物を含む。例えば、ジテキレン(化学名:[1S−[1R*,2R*,4R*(1R*,2R*)]]−1−[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]−L−プロリル−L−フェニルアラニル−N−[2−ヒドロキシ−5−メチル−1−(2−メチルプロピル)−4−[[[2−メチル−1−[[(2−ピリジニルメチル)アミノ]カルボニル]ブチル]アミノ]カルボニル]ヘキシル]−N−α−メチル−L−ヒスチジンアミド);テルラキレン(化学名:[R−(R*,S*)]−N−(4−モルホリニルカルボニル)−L−フェニルアラニル−N−[1−(シクロヘキシルメチル)−2−ヒドロキシ−3−(1−メチルエトキシ)−3−オキソプロピル]−S−メチル−L−システインアミド);およびザンキレン(化学名:[1S−[1R*[R*(R*)],2S*,3R*]]−N−[1−(シクロヘキシルメチル)−2,3−ジヒドロキシ−5−m−エチルヘキシル]−α−[[2−[[(4−メチル−1−ピペラジニル)スルホニル]メチル]−1−オキソ−3−フェニルプロピル]−アミノ]−4−チアゾールプロパンアミド)、好ましくはそれぞれの場合において、それらの塩酸塩からなる群から選択される化合物を特記し得る。
特に、本発明は、式(III)
〔式中、R1はハロゲン、C1−6ハロゲンアルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキルオキシまたはC1−6アルコキシ−C1−6アルキルであり;R2はハロゲン、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシであり;R3およびR4は独立して分岐C3−6アルキルであり;そしてR5はシクロアルキル、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルカノイルオキシ−C1−6アルキル、C1−6アミノアルキル、C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、C1−6ジアルキルアミノ−C1−6アルキル、C1−6アルカノイルアミノ−C1−6アルキル、HO(O)C−C1−6アルキル、C1−6アルキル−O−(O)C−C1−6アルキル、H2N−C(O)−C1−6アルキル、C1−6アルキル−HN−C(O)−C1−6アルキルまたは(C1−6アルキル)2N−C(O)−C1−6アルキルである〕のδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド誘導体またはそれらの薬学的に許容される塩であるレニン阻害剤に関する。
アルキルとして、R1は直鎖または分岐鎖であり、好ましくは1から6個のC原子、とりわけ1または4個のC原子を含み得る。例はメチル、エチル、n−およびi−プロピル、n−、i−およびt−ブチル、ペンチルならびにヘキシルである。
ハロゲンアルキルとして、R1は直鎖または分岐鎖であり、好ましくは1から4個のC原子、とりわけ1または2個のC原子を含み得る。例はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、2−クロロエチルおよび2,2,2−トリフルオロエチルである。
アルコキシとして、R1およびR2は直鎖または分岐鎖であり、好ましくは1から4個のC原子を含み得る。例はメトキシ、エトキシ、n−およびi−プロピルオキシ、n−、i−およびt−ブチルオキシ、ペンチルオキシならびにヘキシルオキシである。
アルコキシアルキルとして、R1は直鎖または分岐鎖であり得る。アルコキシ基は好ましくは1から4個のとりわけ1または2個のC原子を含み、そしてアルキル基は好ましくは1から4個のC原子を含む。例はメトキシメチル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、4−メトキシブチル、5−メトキシペンチル、6−メトキシヘキシル、エトキシメチル、2エトキシエチル、3−エトキシプロピル、4−エトキシブチル、5−エトキシペンチル、6−エトキシヘキシル、プロピルオキシメチル、ブチルオキシメチル、2−プロピルオキシエチルおよび2−ブチルオキシエチルである。
C1−6アルコキシ−C1−6アルキルオキシとして、R1は直鎖または分岐鎖であり得る。アルコキシ基は好ましくは1から4個のとりわけ1または2個のC原子を含み、アルキルオキシ基は好ましくは1から4個のC原子を含む。例はメトキシメチルオキシ、2−メトキシエチルオキシ、3−メトキシプロピルオキシ、4−メトキシブチルオキシ、5−メトキシペンチルオキシ、6−メトキシヘキシルオキシ、エトキシメチルオキシ、2−エトキシエチルオキシ、3−エトキシプロピルオキシ、4−エトキシブチルオキシ、5−エトキシペンチルオキシ、6−エトキシヘキシルオキシ、プロピルオキシメチルオキシ、ブチルオキシメチルオキシ、2−プロピルオキシエチルオキシおよび2−ブチルオキシエチルオキシである。
好ましい態様において、R1はメトキシ−またはエトキシ−C1−4アルキルオキシであり、そしてR2は好ましくはメトキシまたはエトキシである。特にR1が3−メトキシプロピルオキシであり、そしてR2がメトキシである式(A)の化合物が好ましい。
分岐アルキルとして、R3およびR4は好ましくは3から6個のC原子を含む。例はi−プロピル、i−およびt−ブチル、ならびにペンチルおよびヘキシルの分岐異性体である。好ましい態様において、式(A)の化合物のR3およびR4はそれぞれの場合においてi−プロピルである。
シクロアルキルとして、R5は好ましくは3から8個の環炭素原子、とりわけ好ましくは3または5個含み得る。いくつかの例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロオクチルである。シクロアルキルは所望により1個またはそれ以上の置換基、例えば、アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、ヘテロシクリルなどにより置換されていてもよい。
アルキルとして、R5はアルキルの形態で直鎖または分岐鎖であり、好ましくは1から6個のC原子を含む。アルキルの例は上記に記載されている。メチル、エチル、n−およびi−プロピル、n−、i−およびt−ブチルが好ましい。
C1−6ヒドロキシアルキルとして、R5は直鎖または分岐鎖であり、好ましくは2から6個のC原子を含み得る。いくつかの例は2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、2−、3−または4−ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチルおよびヒドロキシヘキシルである。
C1−6アルコキシ−C1−6アルキルとして、R5は直鎖または分岐鎖であり得る。アルコキシ基は好ましくは1から4個のC原子を含み、アルキル基は好ましくは2から4個のC原子を含む。いくつかの例は2−メトキシエチル、2−メトキシプロピル、3−メトキシプロピル、2−、3−または4−メトキシブチル、2−エトキシエチル、2−エトキシプロピル、3−エトキシプロピル、および2−、3−または4−エトキシブチルである。
C1−6アルカノイルオキシ−C1−6アルキルとして、R5は直鎖または分岐鎖であり得る。アルカノイルオキシ基は好ましくは1から4個のC原子を含み、アルキル基は好ましくは2から4個のC原子を含む。いくつかの例はホルミルオキシメチル、ホルミルオキシエチル、アセチルオキシエチル、プロピオニルオキシエチルおよびブチルオキシオキシエチルである。
C1−6アミノアルキルとして、R5は直鎖または分岐鎖であり、好ましくは2から4個のC原子を含み得る。いくつかの例は2−アミノエチル、2−または3−アミノプロピルおよび2−、3−または4−アミノブチルである。
C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキルおよびC1−6ジアルキルアミノ−C1−6アルキルとして、R5は直鎖または分岐鎖であり得る。アルキルアミノ基は好ましくはC1−4アルキル基を含み、アルキル基は好ましくは2から4個のC原子を含む。いくつかの例は2−メチルアミノエチル、2−ジメチルアミノエチル、2−エチルアミノエチル、2−エチルアミノエチル、3−メチルアミノプロピル、3−ジメチルアミノプロピル、4−メチルアミノブチルおよび4−ジメチルアミノブチルである。
HO(O)C−C1−6アルキルとして、R5は直鎖または分岐鎖であり、アルキル基は好ましくは2から4個のC原子を含み得る。いくつかの例はカルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピルおよびカルボキシブチルである。
C1−6アルキル−O−(O)C−C1−6アルキルとして、R5は直鎖または分岐鎖であり、アルキル基は好ましくは独立して1つの他の1から4個のC原子を含む。いくつかの例はメトキシカルボニルメチル、2−メトキシカルボニルエチル、3−メトキシカルボニルプロピル、4−メトキシ−カルボニルブチル、エトキシカルボニルメチル、2−エトキシカルボニルエチル、3−エトキシカルボニルプロピル、および4−エトキシカルボニルブチルである。
H2N−C(O)−C1−6アルキルとして、R5は直鎖または分岐鎖であり、アルキル基は好ましくは2から6個のC原子を含み得る。いくつかの例はカルボアミドメチル、2−カルボアミドエチル、2−カルボアミド−2,2−ジメチルエチル、2−または3−カルボアミドプロピル、2−、3−または4−カルボアミドブチル、3−カルボアミド−2−メチルプロピル、3−カルボアミド−1,2−ジメチルプロピル、3−カルボアミド−3−エチルプロピル、3−カルボアミド−2,2−ジメチルプロピル、2−、3−、4−または5−カルボアミドペンチル、4−カルボアミド−3,3−または−2,2−ジメチルブチルである。好ましくは、R5は2−カルボアミド−2,2−ジメチルエチルである。
したがって、2(S),4(S),5(S),7(S)−N−(3−アミノ−2,2−ジメチル−3−オキソプロピル)−2,7−ジ(1−メチルエチル)−4−ヒドロキシ−5−アミノ−8−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)フェニル]−オクタンアミドとして化学的に定義され、アリスキレンとしても既知である、式
〔式中、R1は3−メトキシプロピルオキシであり;R2はメトキシであり;そしてR3およびR4はイソプロピルである〕を有する式(IV)のδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド誘導体またはその薬学的に許容される塩が好ましい。
具体的に定義のないとき、“アリスキレン”なる用語は、その遊離塩基および塩の両方、とりわけその薬学的に許容される塩、もっとも好ましくはそのヘミフマル酸塩と理解されるべきである。
アンギオテンシンII受容体ブロッカーはアンギオテンシンII受容体のAT1受容体サブタイプに結合するが、該受容体の活性化をもたらさないそれらの活性剤と理解されるべきである。AT1受容体の阻害の結果として、これらのアンタゴニストは、例えば、抗高血圧剤として使用できる。
本発明の組合せで使用され得る適当なアンギオテンシンII受容体ブロッカーは異なる構造的特徴を有するAT1受容体アンタゴニスト、好ましくは非ペプチド構造のものを含む。例えば、バルサルタン(EP 443983)、ロサルタン(EP 253310)、カンデサルタン(EP 459136)、エプロサルタン(EP 403159)、イルベサルタン(EP 454511)、オルメサルタン(EP 503785)、タゾサルタン(EP 539086)、テルミサルタン(EP 522314)、式
の名称E−4177を有する化合物、下記式
の名称SC−52458を有する化合物、および式
の名称化合物ZD−8731を有する化合物、または、それぞれの場合において、それらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物を特記し得る。
好ましいAT1−受容体アンタゴニストは市販されている剤、最も好ましくはバルサルタン、またはその薬学的に許容される塩である。
ACE阻害剤でのアンギオテンシンIからアンギオテンシンIIへの酵素分解の阻害は血圧の調節のための成功した変法であり、したがってまた高血圧の処置のための治療方法を利用可能とする。
本発明の組合せで使用される適当なACE阻害剤は、例えば、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリル、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリルおよびトランドラプリル、またはそれぞれの場合において、それらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物である。
好ましいACE阻害剤は市販されているこのような薬剤、最も好ましくはベナゼプリルおよびエナラプリルである。
利尿剤は、例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロロチアジド、およびクロロサリドンからなる群から選択されるチアジド誘導体である。もっとも好ましい利尿剤はヒドロクロロチアジドである。さらなる利尿剤はカリウム保持性利尿剤、例えばアミロリドもしくはトリアムテレン、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
CCBのクラスは本質的にジヒドロピリジン(DHP)および非DHP、例えば、ジルチアゼム型およびベラパミル型CCBを含む。
該組合せで有用であるCCBは、好ましくは、アムロジピン、フェロジピン、リヨシジン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピンおよびニバルジピンからなる群から選択される代表的なDHPであり、そして、好ましくはフルナリジン、プレニルアミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル、チアパミルおよびベラパミル、ならびにそれぞれの場合において、それらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される代表的な非DHPである。これらのCCBすべては、例えば、抗高血圧剤、抗狭心剤または抗不整脈剤として治療的に使用される。
好ましいCCBはアムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピンおよびベラパミルまたは、例えば、特定のCCBに依存して、それらの薬学的に許容される塩を含む。DHPとしてとりわけ好ましいものはアムロジピンまたは薬学的に許容される塩、とりわけそのベシル酸塩である。非DHPのとりわけ好ましい代表はベラパミルまたは薬学的に許容される塩、とりわけその塩酸塩である。
本発明で使用するための適当なβブロッカーは、βアドレナリン受容体に対してエピネフリンと競合し、そしてエピネフリンの作用を妨げるβアドレナリン遮断薬(βブロッカー)を含む。好ましくは、βブロッカーはαアドレナリン受容体と比較してβアドレナリン受容体に対して選択的であり、そして明白なα遮断効果を有さない。適当なβブロッカーはアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、カルベジロール、エスモロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ペンブトロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロールから選択される化合物を含む。βブロッカーが酸もしくは塩基または薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを形成することができる他のものであるとき、これらの形態は本明細書に包含されると考慮し、そして化合物は遊離形または薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの形態、例えば、生理学的に加水分解でき、許容されるエステルで投与され得ると理解される。例えば、メトプロロールはその酒石酸塩として適当に投与され、プロプラノロールはその塩酸塩などとして適当に投与される。
血小板凝集阻害剤はPLAVIX(登録商標)(硫酸クロピドグレル)、PLETAL(登録商標)(シロスタゾール)およびアスピリンを含む。
コレステロール吸収モジュレーターはZETIA(登録商標)(エゼチミブ)およびKT6−971(Kotobuki Pharmaceutical Co. Japan)を含む。
HMG−Co−Aレダクターゼ阻害剤(β−ヒドロキシ−β−メチルグルタリル−コエンザイム−Aレダクターゼ阻害剤またはスタチンとも呼ばれる)は血中のコレステロールを含む脂肪レベルを下げるために使用され得る活性剤であると理解されている。
HMG−Co−Aレダクターゼ阻害剤のクラスは異なる構造的特徴を有する化合物を含む。例えば、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチン、またはそれぞれの場合において、それらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物を特記し得る。
好ましいHMG−Co−Aレダクターゼ阻害剤は市販されているこれらの薬剤であり、アトルバスタチン、ピタバスタチンもしくはシンバスタチン、またはそれらの薬学的に許容される塩が最も好ましい。
HDLを増加させる化合物は、限定はしないが、コレステロールエステル輸送タンパク質(CETP)阻害剤を含む。CETP阻害剤の例は2002年7月30日発行の米国特許第6,426,365号、実施例26に記載されているJTT705およびその薬学的に許容される塩を含む。
好ましくは、本発明の組合せはとりわけヘミフマル酸塩の形態のレニン阻害剤、例えば、アリスキレン、およびアンギオテンシンIIアンタゴニスト、例えば、バルサルタン、もしくはそれらの薬学的に許容される塩、および所望により、利尿剤、例えば、ヒドロクロロチアジド、もしくはそれらの薬学的に許容される塩、ならびに/またはHMG−Co−Aレダクターゼ阻害剤、例えば、アトルバスタチン、ピタバスタチンおよびシンバスタチン、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
好ましいのはまたとりわけヘミフマル酸塩の形態のレニン阻害剤、例えば、アリスキレン、およびACE阻害剤、例えば、ベナゼプリルもしくはエナラプリル、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む本発明の組合せである。
好ましいのはまたとりわけヘミフマル酸塩の形態のレニン阻害剤、例えば、アリスキレンおよび利尿剤、例えば、ヒドロクロロチアジド、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む本発明の組合せである。
好ましいのはまたとりわけヘミフマル酸塩の形態のレニン阻害剤、例えば、アリスキレン、およびCCB、例えば、アムロジピン、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む本発明の組合せである。
好ましいのはまたとりわけヘミフマル酸塩の形態のレニン阻害剤、例えば、アリスキレン、ならびにβブロッカー、例えば、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、カルベジロール、エスモロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ペンブトロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む本発明の組合せである。
好ましいのはまたとりわけヘミフマル酸塩の形態のレニン阻害剤、例えば、アリスキレン、および血小板凝集阻害剤、例えば、クロピドグレルもしくはアスピリン、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む本発明の組合せである。
好ましいのはまたとりわけヘミフマル酸塩の形態のレニン阻害剤、例えば、アリスキレン、ならびにHMG−Co−Aレダクターゼ阻害剤、例えば、アトルバスタチン、ピタバスタチンおよびシンバスタチン、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む本発明の組合せである。
一般名または商品名により特定される活性剤の構造は、標準概論“The Merck Index”の現行版から、またはPhysician's Desk Referenceまたはデータベース、例えばPatents International(例えば、IMS World Publications)またはCurrent Drugsから入手され得る。対応するそれらの内容は出典明示により本明細書に包含させる。当業者は、これらの参考文献に基づいて、十分に活性剤を同定し、同様にそれらを製造し、インビトロおよびインビボの両方での標準試験モデルにおいて医薬的適応および特性について試験できる。
本明細書で上記のとおり、本発明のレニン阻害剤およびその組合せパートナーは、その薬学的に許容される塩として存在し得る。これらの化合物が、例えば、少なくとも1個の塩基性中心、例えば、アミノ基を有するとき、それらはそれらの酸付加塩を形成できる。同様に、少なくとも1個の酸基(例えば、COOH)を有する化合物は塩基と塩を形成できる。化合物が、例えば、カルボキシおよびアミノ基両方を含むとき、対応する分子内塩がさらに形成され得る。
対応する活性成分または薬学的に許容される塩はまた例えば、それらの結晶化で使用される他の溶媒を含む、溶媒和物、例えば、水和物の形態で使用され得る。
他の局面において、本発明は、アテローム性動脈硬化症の予防、発症の遅延および処置のための、レニン阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、好ましくはヘミフマル酸塩の形態のアリスキレン、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
さらに、本発明は、アテローム性動脈硬化症の予防、発症の遅延および処置のための、レニン阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、好ましくはヘミフマル酸塩の形態のアリスキレン、および:
(1)ACE阻害剤、好ましくはベナゼプリルもしくはエナラプリル、またはそれぞれの場合において、それらの薬学的に許容される塩;
(2)アンギオテンシンII受容体ブロッカー、好ましくはバルサルタン、またはそれらの薬学的に許容される塩;
(3)利尿剤、好ましくはヒドロクロロチアジド、またはそれらの薬学的に許容される塩;
(4)カルシウムチャネルブロッカー(CCB)、好ましくはアムロジピン、またはそれらの薬学的に許容される塩;
(5)βブロッカー、またはその薬学的に許容される塩;
(6)血小板凝集阻害剤、またはその薬学的に許容される塩;
(7)コレステロール吸収モジュレーター、またはその薬学的に許容される塩;
(8)HMG−Co−Aレダクターゼ阻害剤、好ましくはアトルバスタチン、ピタバスタチンもしくはシンバスタチン、またはそれぞれの場合において、それらの薬学的に許容される塩;および
(9)高比重リポタンパク質(HDL)を増加させる化合物、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも1種の治療剤ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
(1)ACE阻害剤、好ましくはベナゼプリルもしくはエナラプリル、またはそれぞれの場合において、それらの薬学的に許容される塩;
(2)アンギオテンシンII受容体ブロッカー、好ましくはバルサルタン、またはそれらの薬学的に許容される塩;
(3)利尿剤、好ましくはヒドロクロロチアジド、またはそれらの薬学的に許容される塩;
(4)カルシウムチャネルブロッカー(CCB)、好ましくはアムロジピン、またはそれらの薬学的に許容される塩;
(5)βブロッカー、またはその薬学的に許容される塩;
(6)血小板凝集阻害剤、またはその薬学的に許容される塩;
(7)コレステロール吸収モジュレーター、またはその薬学的に許容される塩;
(8)HMG−Co−Aレダクターゼ阻害剤、好ましくはアトルバスタチン、ピタバスタチンもしくはシンバスタチン、またはそれぞれの場合において、それらの薬学的に許容される塩;および
(9)高比重リポタンパク質(HDL)を増加させる化合物、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも1種の治療剤ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
本明細書で上記のとおり、好ましくはヘミフマル酸塩の形態のレニン阻害剤、特に、アリスキレン、単独または(1)ACE阻害剤、例えば、ベナゼプリルもしくはエナラプリル;(2)アンギオテンシンII受容体ブロッカー、例えば、バルサルタン;(3)利尿剤、例えば、ヒドロクロロチアジド;(4)カルシウムチャネルブロッカー(CCB)、例えば、アムロジピン;(5)βブロッカー、例えば、メトプロロール;(6)血小板凝集阻害剤;(7)コレステロール吸収モジュレーター;(8)HMG−Co−Aレダクターゼ阻害剤、例えば、アトルバスタチン、ピタバスタチンもしくはシンバスタチン;または(9)高比重リポタンパク質(HDL)を増加させる化合物との組合せは医薬組成物として共投与され得る。これらの成分は、通常はまた薬学的に許容される担体または希釈剤と一緒に、任意の慣用の投与形で一緒に投与され得る。
本発明の方法の実施において、本発明のレニン阻害剤またはその組合せパートナーは、ヒトを含む哺乳類に、様々な経路、例えば、経口または経直腸、経皮および非経腸投与を介する投与のために適当である医薬組成物に調剤され得る。経口投与に関して、好ましくはヘミフマル酸塩の形態のレニン阻害剤、特に、アリスキレン、またはその組合せパートナーを含む医薬組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、丸薬、カプセル、粉末、マイクロエマルジョン、単位用量包装などの形態をとり得る。活性成分と:a)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン;b)滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および/またはポリエチレングリコール;また錠剤のためにc)結合剤、例えば、マグネシウムアルミニウムシリケート、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび/またはポリビニルピロリドン;所望によりd)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または起沸性混合物;および/またはe)吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤を含む錠剤およびゼラチンカプセルが好ましい。注射用組成物は好ましくは等張水溶液または懸濁液であり、坐薬は脂肪性エマルジョンまたは懸濁液から有利に製造される。
該組成物は滅菌され得、そして/またはアジュバント、例えば、保存剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶液促進剤、浸透圧を調節するための塩および/またはバッファーを含む。加えて、それらはまた他の治療的に有効な物質を含み得る。該構成物は慣用の混合、造粒または被覆方法各々にしたがって製造され、約0.1−90%、好ましくは約1−80%の活性成分を含む。
活性成分の用量は様々な因子、例えば、投与経路、恒温動物の種、年齢および/または個々の状態に依存し得る。
本発明の医薬的組合せの活性成分に関する好ましい用量は、治療有効量、とりわけ市販されている量である。
通常、経口投与の場合、例えば、体重約75kgの患者に対して約1mgから約360mgのおよその1日用量が見積もられる。
例えば、体重約75kgのヒトを含む温血動物に投与されるアリスキレンの用量、とりわけ例えば、血圧を低下させるレニン活性の阻害のための有効な用量は、約3mgから約3g、好ましくは約10mgから約1g、例えば、20から200mg/個体/日であり、例えば、同じサイズであり得る好ましくは1から4回の単位用量に分割される。通常、子供は成体用量のおよそ半分を投与する。各個体に対する必要な用量は、例えば、活性成分の血清濃度を測定することによりモニターされ、最適レベルに調節され得る。単回用量は、例えば、成体患者あたり75mg、150mgまたは300mgを含む。
ACE阻害剤の場合、ACE阻害剤の好ましい投与単位形は、例えば、約5mgから約20mg、好ましくは5mg、10mg、20mgまたは40mgのベナゼプリル;約6.5mgから100mg、好ましくは6.25mg、12.5mg、25mg、50mg、75mgまたは100mgのカプトプリル;約2.5mgから約20mg、好ましくは2.5mg、5mg、10mgまたは20mgのエナラプリル;約10mgから約20mg、好ましくは10mgまたは20mgのフォシノプリル;約2.5mgから約4mg、好ましくは2mgまたは4mgのペリンドプリル;約5mgから約20mg、好ましくは5mg、10mgまたは20mgのキナプリル;または約1.25mgから約5mg、好ましくは1.25mg、2.5mg、または5mgのラミプリルを含む、例えば、錠剤またはカプセルである。好ましいのはt.i.d.投与である。
アンギオテンシンII受容体ブロッカー、例えば、バルサルタンは適当な投与単位形の形態、例えば、カプセルまたは錠剤で提供され、そして治療有効量のアンギオテンシンII受容体ブロッカー、例えば、約20から約320mgのバルサルタンを含み、それを患者に適用し得る。活性成分の適用は、例えば、20mgまたは40mgのアンギオテンシンII受容体ブロッカー、例えば、バルサルタンの1日用量で出発して、1日80mg、さらに1日160mgを介して、最後に1日320mgまで増加して1日に3回まで行い得る。好ましくは、アンギオテンシンII受容体ブロッカー、例えば、バルサルタンは1日に1回または1日に2回、各80mgまたは160mgの用量で各々適用される。対応する用量は、例えば、朝、昼または夜に投与され得る。
利尿剤の場合、好ましい投与単位形は、例えば、約5mgから約50mg、好ましくは約6.25mgから約25mgを含む、例えば、錠剤またはカプセルである。6.25mg、12.5mgまたは25mgのヒドロクロロチアジドの1日用量を好ましくは1日1回投与する。
CCB、例えば、アムロジピンの場合、好ましい投与単位形は、経口的に投与されるとき、例えば、1日約1mgから約40mg、好ましくは2.5から20mgを含む、例えば、錠剤またはカプセルである。
HMG−Co−Aレダクターゼ阻害剤の場合、HMG−Co−Aレダクターゼ阻害剤の好ましい投与単位形は、例えば、1日1回投与する、例えば、約5mgから約120mg、好ましくは、フルバスタチンを使用するとき、例えば、20mg、40mgまたは80mg(遊離酸に対応する量)のフルバスタチンを含む、例えば、錠剤またはカプセルである。
上記用量は本発明の活性成分の治療有効量を包含する。
本発明は、別々に投与され得る化合物の組合せでの予防、発症の遅延および処置のための方法に関するため、本発明はまた別々の医薬組成物をキット形態に組み合わせることに関する。キットは、例えば、2つの別々の医薬組成物:(1)レニン阻害剤、特に、アリスキレン、またはそれらの薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む組成物;ならびに(2)ACE阻害剤、アンギオテンシンII受容体ブロッカー、利尿剤、カルシウムチャネルブロッカー(CCB)、βブロッカー、血小板凝集阻害剤、コレステロール吸収モジュレーター、HMG−Co−Aレダクターゼ阻害剤および高比重リポタンパク質(HDL)を増加させる化合物、またはそれぞれの場合において、それらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される他の治療剤、ならびに薬学的に許容される担体または希釈剤を含む組成物を含み得る。(1)および(2)の量は、別々に共投与されるとき有利な治療効果が達成されるような量である。キットは別々の成分を含むための容器、例えば、分割されたボトルまたは分割されたホイル包装を含み、ここで、各区画が例えば、(1)または(2)を含む複数の投与形(例えば、錠剤)を含む。あるいは、活性成分含有投与形を分離するよりむしろ、キットは別々の区画を含み得、その各区画が全投与量を含み、それは次に別々の投与形を含む。このタイプのキットの例はブリスターパックであり、ここで、各個々のブリスターは、2種(またはそれ以上)の錠剤、医薬組成物(1)を含む第1(またはそれ以上)の錠剤および医薬組成物(2)を含む第2(またはそれ以上)の錠剤を含む。一般的にキットは別々の成分の投与のための指示書を含む。別々の成分が好ましくは異なる投与形(例えば、経口および非経口)で投与され、異なる投薬間隔で投与されるとき、または処方する医師が組合せの個々の成分の力価測定を所望する場合、キット形態は特に有利である。本発明の場合、したがってキットは下記を含む:
(1)第1の投与形における、治療有効量の好ましくはヘミフマル酸塩の形態のレニン阻害剤、特に、アリスキレン、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む組成物;
(2)第2の投与形における、投与後に有利な治療効果が達成される量のACE阻害剤、アンギオテンシンII受容体ブロッカー、利尿剤、カルシウムチャネルブロッカー(CCB)、βブロッカー、血小板凝集阻害剤、コレステロール吸収モジュレーター、HMG−Co−Aレダクターゼ阻害剤および高比重リポタンパク質(HDL)を増加させる化合物、またはそれぞれの場合において、それらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される他の治療剤、ならびに薬学的に許容される担体または希釈剤を含む組成物;ならびに
(3)該第1および第2の投与形を含むための容器。
(1)第1の投与形における、治療有効量の好ましくはヘミフマル酸塩の形態のレニン阻害剤、特に、アリスキレン、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む組成物;
(2)第2の投与形における、投与後に有利な治療効果が達成される量のACE阻害剤、アンギオテンシンII受容体ブロッカー、利尿剤、カルシウムチャネルブロッカー(CCB)、βブロッカー、血小板凝集阻害剤、コレステロール吸収モジュレーター、HMG−Co−Aレダクターゼ阻害剤および高比重リポタンパク質(HDL)を増加させる化合物、またはそれぞれの場合において、それらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される他の治療剤、ならびに薬学的に許容される担体または希釈剤を含む組成物;ならびに
(3)該第1および第2の投与形を含むための容器。
レニン阻害剤、例えば、アリスキレン、単独または(1)ACE阻害剤;(2)アンギオテンシンII受容体ブロッカー;(3)利尿剤;(4)カルシウムチャネルブロッカー(CCB);(5)βブロッカー;(6)血小板凝集阻害剤;(7)コレステロール吸収モジュレーター;(8)HMG−Co−Aレダクターゼ阻害剤;または(9)高比重リポタンパク質(HDL)を増加させる化合物との組合せの作用は、例えば、様々な組織(合成または天然レニン基質と一緒にヒト血漿、精製ヒトレニン)で測定されるアンギオテンシンIの形成の減少で、とりわけインビトロ試験の手段により実験的に示され得る。
レニン阻害剤、例えば、アリスキレン、もしくはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せパートナーは、様々な投与経路により投与され得る。各薬剤は最大応答を導き出すため、各治療剤単独、またはそれらの特定の組合せに対する最適薬剤レベルを測定するため広範囲の用量にわたって試験され得る。これらの試験のために、少なくとも動物6匹/群からなる処置群を使用することが好ましい。各試験は、個々の成分を評価するのと同時に組合せ処置群の効果が測定されるような方法で実施されることが最も好ましい。薬剤効果は急性投与で観察され得るが、慢性設定での応答を観察することが好ましい。長期試験は起こる代償性応答の全ての発現を可能にする十分な時間の試験であり、したがって、観察される効果は、持続または永続的効果を示す試験システムが示す実際の応答をおそらく表す。
代表的な試験はアテローム性動脈硬化症の主要なモデルの1つとなっているアポリポタンパク質Eノックアウトマウスモデルを使用して、例えば、アリスキレンで実施され得る(Arterioscler Thromb Vasc Biol., 24: 1006-1014, 2004; Trends Cardiovasc Med, 14: 187-190、2004)。該試験はJohnson et al. in Circulation, 111: 1422-1430, 2005に記載されているとおり、またはその変法を使用して実施され得る。
利用可能な結果は、レニン阻害剤がレニン阻害剤の抗高血圧効果と無関係にアテローム性動脈硬化症の予防、発症の遅延および処置のために使用され得ることを示す。
さらに、とりわけヘミフマル酸塩の形態のレニン阻害剤、例えば、アリスキレンと(1)ACE阻害剤;(2)アンギオテンシンII受容体ブロッカー;(3)利尿剤;(4)カルシウムチャネルブロッカー(CCB);(5)βブロッカー;(6)血小板凝集阻害剤;(7)コレステロール吸収モジュレーター;(8)HMG−Co−Aレダクターゼ阻害剤;または(9)高比重リポタンパク質(HDL)を増加させる化合物、またはそれぞれの場合において、それらの薬学的に許容される塩の組合せは、レニン阻害剤単独投与より大きな治療効果を達成することを見いだした。より大きな効果はまた作用の長期持続として示され得る。作用の持続は次の投与前に基準値に戻るまでの時間または濃度曲線下面積(AUC)のいずれかとしてモニタリングすることができる。
さらなる利点は本発明にしたがって組み合わせられる個々の薬剤の低い用量が、用量を減少するために使用され得、例えば、しばしば必要な用量が少ないだけでなく、少ない頻度で適用され、または副作用の発生を減らすために使用され得ることである。レニン阻害剤、例えば、アリスキレン、またはそれらの薬学的に許容される塩と(1)ACE阻害剤;(2)アンギオテンシンII受容体ブロッカー;(3)利尿剤;(4)カルシウムチャネルブロッカー(CCB);(5)βブロッカー;(6)血小板凝集阻害剤;(7)コレステロール吸収モジュレーター;(8)HMG−Co−Aレダクターゼ阻害剤;または(9)高比重リポタンパク質(HDL)を増加させる化合物、またはそれぞれの場合において、それらの薬学的に許容される塩の組合せ投与は、処置される患者のより大きな割合での顕著な応答をもたらし、すなわち、より大きな応答率がもたらされる。
とりわけヘミフマル酸塩の形態のレニン阻害剤、例えば、アリスキレン、および(1)ACE阻害剤;(2)アンギオテンシンII受容体ブロッカー;(3)利尿剤;(4)カルシウムチャネルブロッカー(CCB);(5)βブロッカー;(6)血小板凝集阻害剤;(7)コレステロール吸収モジュレーター;(8)HMG−Co−Aレダクターゼ阻害剤;または(9)高比重リポタンパク質(HDL)を増加させる化合物、またはそれぞれの場合において、それらの薬学的に許容される塩での組合せ療法が、アテローム性動脈硬化症の予防、発症の遅延または処置のためのより有効な治療をもたらすことを示すことができる。特に、いっそう驚くべきことは、本発明の組合せが、有利な、とりわけ相乗的な治療効果だけでなく、組合せ処置に由来する利点、例えば、驚くべき効果の延長をもたらすとの実験的発見である。
本発明はさらにアテローム性動脈硬化症の予防、発症の遅延または処置のための薬剤を製造するための、レニン阻害剤、例えば、アリスキレン、単独または(1)ACE阻害剤;(2)アンギオテンシンII受容体ブロッカー;(3)利尿剤;(4)カルシウムチャネルブロッカー(CCB);(5)βブロッカー;(6)血小板凝集阻害剤;(7)コレステロール吸収モジュレーター;(8)HMG−Co−Aレダクターゼ阻害剤;または(9)高比重リポタンパク質(HDL)を増加させる化合物、またはそれぞれの場合において、それらの薬学的に許容される塩との組合せの使用に関する。
したがって、本発明の他の態様は、アテローム性動脈硬化症の予防、発症の遅延または処置のための薬剤を製造するための、レニン阻害剤、例えば、アリスキレン、単独または(1)ACE阻害剤、またはその薬学的に許容される塩;(2)アンギオテンシンII受容体ブロッカー、またはその薬学的に許容される塩;(3)利尿剤、またはその薬学的に許容される塩;(4)カルシウムチャネルブロッカー(CCB)、またはその薬学的に許容される塩;(5)βブロッカー、またはその薬学的に許容される塩;(6)血小板凝集阻害剤、またはその薬学的に許容される塩;(7)コレステロール吸収モジュレーター、またはその薬学的に許容される塩;(8)HMG−Co−Aレダクターゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩;または(9)高比重リポタンパク質(HDL)を増加させる化合物、またはそれぞれの場合において、それらの薬学的に許容される塩との組合せの使用に関する。
上記の記載は、本発明をその好ましい態様を含め十分に開示している。本明細書で具体的に開示されている態様の修正および改良も特許請求の範囲内に含まれる。これ以上詳述せずとも、当業者は、上記内容を使用することにより、本発明を最大限利用できると考えられる。したがって、本明細書の実施例は、本発明のある局面の特徴を単に説明するものとしてみなすべきであり、いかなる点でも本発明の範囲を制限するものではない。
投与形1、2および3は例えば、下記のとおりに製造できる:
1)活性成分および添加剤を混合し、該成分を造粒液と共に造粒し;
2)得られる造粒物を乾燥し;
3)乾燥造粒物を外相賦形剤と混合し;
4)コア錠剤として固体経口投与形を形成するため得られる混合物を圧縮し;そして
5)所望によりフィルム被覆錠剤を得るため得られるコア錠剤を被覆する。
1)活性成分および添加剤を混合し、該成分を造粒液と共に造粒し;
2)得られる造粒物を乾燥し;
3)乾燥造粒物を外相賦形剤と混合し;
4)コア錠剤として固体経口投与形を形成するため得られる混合物を圧縮し;そして
5)所望によりフィルム被覆錠剤を得るため得られるコア錠剤を被覆する。
造粒液は、エタノール、エタノールおよび水の混合物、エタノール、水およびイソプロパノールの混合物、または前記混合物中のポリビニルピロリドン(PVP)の溶液であり得る。エタノールおよび水の好ましい混合物は、約50/50から約99/1(%w/w)の範囲であり、最も好ましくは約94/6(%w/w)である。エタノール、水およびイソプロパノールの好ましい混合物は、約45/45/5から約98/1/1(%w/w/w)、最も好ましくは約88.5/5.5/6.0から約91.5/4.5/4.0(%w/w/w)の範囲である。上記混合物におけるPVPの好ましい濃度は、約5から約30重量%、好ましくは約15から約25%、さらに好ましくは約16から約22%の範囲である。
当分野で使用される多数の既知の造粒、乾燥および混合方法、例えば流動床での噴霧造粒、高剪断ミキサーでの湿式造粒、溶融造粒、流動床乾燥機での乾燥、自由落下式または回転式ブレンダーでの混合、シングルパンチまたはロータリー錠剤圧縮機での錠剤への圧縮が注目される。
顆粒の製造は、本質的な造粒方法に適切な標準装置で実施され得る。最終混合物および錠剤の圧縮の製造もまた標準装置で実施され得る。
例えば、工程(1)は、高剪断式造粒機、例えばCollette Gralにより実施され得る;工程(2)は、流動床乾燥機で実施され得る;工程(3)は、自由落下式ミキサー(例、コンテナブレンダー、回転式ブレンダー)により実施され得る;そして工程(4)は、乾燥圧縮方法、例えばロータリー錠剤圧縮機を用いて実施され得る。
フィルム被覆錠剤は、例えば下記のとおりに製造され得る:
バルサルタン、微晶性セルロース、クロスポビドン、コロイド状無水シリカ/コロイド状二酸化珪素/アエロジル200の一部、二酸化珪素およびステアリン酸マグネシウムの混合物を、拡散ミキサーで前混合し、次いでスクリーニングミルによりふるいにかける。得られる混合物を、再び拡散ミキサーで前混合し、ローラー圧縮機で圧縮し、次いでスクリーニングミルによりふるいにかける。得られる混合物に、コロイド状無水シリカ/コロイド状二酸化珪素/アエロジル200の残りを加え、最終ブレンドを拡散ミキサーで作る。混合物全体をロータリー錠剤製造機で圧縮し、穿孔パンでDiolack淡赤を用いることにより、錠剤をフィルムで被覆する。
バルサルタン、微晶性セルロース、クロスポビドン、コロイド状無水シリカ/コロイド状二酸化珪素/アエロジル200の一部、二酸化珪素およびステアリン酸マグネシウムの混合物を、拡散ミキサーで前混合し、次いでスクリーニングミルによりふるいにかける。得られる混合物を、再び拡散ミキサーで前混合し、ローラー圧縮機で圧縮し、次いでスクリーニングミルによりふるいにかける。得られる混合物に、コロイド状無水シリカ/コロイド状二酸化珪素/アエロジル200の残りを加え、最終ブレンドを拡散ミキサーで作る。混合物全体をロータリー錠剤製造機で圧縮し、穿孔パンでDiolack淡赤を用いることにより、錠剤をフィルムで被覆する。
カプセルは、例えば、下記のとおりに製造され得る:
造粒/乾燥:
バルサルタンおよび微晶性セルロースを、精製水に溶かしたポビドンおよびラウリル硫酸ナトリウムからなる造粒液と共に流動床式造粒機で噴霧造粒する。得られた顆粒を流動床式乾燥機で乾燥する。
造粒/乾燥:
バルサルタンおよび微晶性セルロースを、精製水に溶かしたポビドンおよびラウリル硫酸ナトリウムからなる造粒液と共に流動床式造粒機で噴霧造粒する。得られた顆粒を流動床式乾燥機で乾燥する。
粉砕/ブレンド:
乾燥した顆粒をクロスポビドンおよびステアリン酸マグネシウムと一緒に粉砕する。次いで、この塊を円錐スクリュー(srew)型ミキサー中で約10分間ブレンドする。
乾燥した顆粒をクロスポビドンおよびステアリン酸マグネシウムと一緒に粉砕する。次いで、この塊を円錐スクリュー(srew)型ミキサー中で約10分間ブレンドする。
カプセル封入:
温度および湿度制御条件下で、ブレンドした顆粒塊を空の硬ゼラチンカプセルに充填する。充填されたカプセルは、脱塵され、視覚的に検査され、重量チェックされ、品質保証機関により検疫される。
温度および湿度制御条件下で、ブレンドした顆粒塊を空の硬ゼラチンカプセルに充填する。充填されたカプセルは、脱塵され、視覚的に検査され、重量チェックされ、品質保証機関により検疫される。
成分(1)および(2)を、成分(3)および(4)の水溶液で造粒する。成分(5)および(6)を乾燥顆粒に加え、混合物をサイズ1の硬ゼラチンカプセルに充填する。
本明細書に記載されている全ての出版物および特許は、本明細書に完全に明示されているかのように、それらの全体を出典明示により本明細書に包含させる。
Claims (41)
- 治療有効量のレニン阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を処置を必要とする患者に投与することを含む、アテローム性動脈硬化症の予防、発症の遅延または処置のための方法。
- レニン阻害剤、またはその薬学的に許容される塩からなる治療有効量の治療剤を処置を必要とする患者に投与することを含む、アテローム性動脈硬化症の予防、発症の遅延または処置のための方法。
- レニン阻害剤がRO 66−1132、RO 66−1168ならびに式(III)
- 式(IV)の化合物がそのヘミフマル酸塩の形態である、請求項4に記載の方法。
- アテローム性動脈硬化症の予防、発症の遅延または処置のための薬剤を製造するためのレニン阻害剤の使用。
- アテローム性動脈硬化症の予防、発症の遅延または処置のための薬剤を製造するためのレニン阻害剤からなる治療剤の使用。
- レニン阻害剤がRO 66−1132、RO 66−1168ならびに式(III)
- 式(IV)の化合物がそのヘミフマル酸塩の形態である、請求項9に記載の使用。
- アテローム性動脈硬化症の予防、発症の遅延または処置のための医薬組成物を製造するためのレニン阻害剤の使用。
- アテローム性動脈硬化症の予防、発症の遅延または処置のための医薬組成物を製造するためのレニン阻害剤からなる治療剤の使用。
- レニン阻害剤がRO 66−1132、RO 66−1168ならびに式(III)
- 式(IV)の化合物がそのヘミフマル酸塩の形態である、請求項14に記載の使用。
- 治療有効量のレニン阻害剤、または薬学的に許容される塩と
(1)ACE阻害剤、またはその薬学的に許容される塩;
(2)アンギオテンシンII受容体ブロッカー、またはその薬学的に許容される塩;
(3)利尿剤、またはその薬学的に許容される塩;
(4)カルシウムチャネルブロッカー(CCB)、またはその薬学的に許容される塩;
(5)βブロッカー、またはその薬学的に許容される塩;
(6)血小板凝集阻害剤、またはその薬学的に許容される塩;
(7)コレステロール吸収モジュレーター、またはその薬学的に許容される塩;
(8)HMG−Co−Aレダクターゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩;および
(9)高比重リポタンパク質(HDL)を増加させる化合物、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも1種の治療剤の組合せを、処置を必要とする患者に投与することを含む、アテローム性動脈硬化症の予防、発症の遅延または処置のための方法。 - 治療有効量のレニン阻害剤または薬学的に許容される塩と
(1)血小板凝集阻害剤、またはその薬学的に許容される塩;
(2)コレステロール吸収モジュレーター、またはその薬学的に許容される塩;および
(3)高比重リポタンパク質(HDL)を増加させる化合物、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも1種の治療剤の組合せを処置を必要とする患者に投与することを含む、アテローム性動脈硬化症の予防、発症の遅延または処置のための方法。 - レニン阻害剤がRO 66−1132、RO 66−1168ならびに式(III)
- 式(IV)の化合物がそのヘミフマル酸塩の形態である、請求項19に記載の方法。
- ACE阻害剤がベナゼプリルおよびエナラプリル、またはそれぞれの場合において、それらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項16および18から20のいずれかに記載の方法。
- アンギオテンシンIIアンタゴニストがバルサルタンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項16および18から21のいずれかに記載の方法。
- 利尿剤がヒドロクロロチアジドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項16および18から22のいずれかに記載の方法。
- HMG−Co−Aレダクターゼ阻害剤がアトルバスタチン、ピタバスタチンおよびシンバスタチン、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項16および18から23のいずれかに記載の方法。
- カルシウムチャネルブロッカーがアムロジピン、またはその薬学的に許容される塩である、請求項16および18から24のいずれかに記載の方法。
- βブロッカーがアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、カルベジロール、エスモロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ペンブトロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項16および18から25のいずれかに記載の方法。
- 血小板凝集阻害剤がクロピドグレルおよびアスピリン、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項16から26のいずれかに記載の方法。
- HMG−Co−Aレダクターゼ阻害剤がアトルバスタチン、ピタバスタチンおよびシンバスタチン、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項16および18から27のいずれかに記載の方法。
- アテローム性動脈硬化症の予防、発症の遅延または処置のための、レニン阻害剤、またはその薬学的に許容される塩および
(1)ACE阻害剤、またはその薬学的に許容される塩;
(2)アンギオテンシンII受容体ブロッカー、またはその薬学的に許容される塩;
(3)利尿剤、またはその薬学的に許容される塩;
(4)カルシウムチャネルブロッカー(CCB)、またはその薬学的に許容される塩;
(5)βブロッカー、またはその薬学的に許容される塩;
(6)血小板凝集阻害剤、またはその薬学的に許容される塩;
(7)コレステロール吸収モジュレーター、またはその薬学的に許容される塩;
(8)HMG−Co−Aレダクターゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩;および
(9)高比重リポタンパク質(HDL)を増加させる化合物、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも1種の治療剤
ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。 - アテローム性動脈硬化症の予防、発症の遅延または処置のための、レニン阻害剤、またはその薬学的に許容される塩および
(1)血小板凝集阻害剤、またはその薬学的に許容される塩;
(2)コレステロール吸収モジュレーター、またはその薬学的に許容される塩;および
(3)高比重リポタンパク質(HDL)を増加させる化合物、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも1種の治療剤
ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。 - レニン阻害剤がRO 66−1132、RO 66−1168ならびに式(III)
- 式(IV)の化合物がそのヘミフマル酸塩の形態である、請求項32に記載の医薬組成物。
- ACE阻害剤がベナゼプリルおよびエナラプリル、またはそれぞれの場合において、それらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項29および31から33のいずれかに記載の医薬組成物。
- アンギオテンシンIIアンタゴニストがバルサルタンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項29および31から34のいずれかに記載の医薬組成物。
- 利尿剤がヒドロクロロチアジドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項29および31から35のいずれかに記載の医薬組成物。
- HMG−Co−Aレダクターゼ阻害剤がアトルバスタチン、ピタバスタチンおよびシンバスタチン、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項29および31から36のいずれかに記載の医薬組成物。
- カルシウムチャネルブロッカーがアムロジピン、またはその薬学的に許容される塩である、請求項29および31から37のいずれかに記載の医薬組成物。
- βブロッカーがアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、カルベジロール、エスモロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ペンブトロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項29および31から38のいずれかに記載の医薬組成物。
- 血小板凝集阻害剤がクロピドグレルおよびアスピリン、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項29から39のいずれかに記載の医薬組成物。
- HMG−Co−Aレダクターゼ阻害剤がアトルバスタチン、ピタバスタチンおよびシンバスタチン、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項29および31から40のいずれかに記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US67512805P | 2005-04-27 | 2005-04-27 | |
PCT/US2006/015688 WO2006116435A2 (en) | 2005-04-27 | 2006-04-25 | Methods of treating atherosclerosis |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008539250A true JP2008539250A (ja) | 2008-11-13 |
Family
ID=37054753
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008509052A Pending JP2008539250A (ja) | 2005-04-27 | 2006-04-25 | アテローム性動脈硬化症を処置するための方法 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20090247582A1 (ja) |
EP (1) | EP1877045A2 (ja) |
JP (1) | JP2008539250A (ja) |
KR (1) | KR20080000624A (ja) |
CN (1) | CN101166523A (ja) |
AU (1) | AU2006241219A1 (ja) |
BR (1) | BRPI0609915A2 (ja) |
CA (1) | CA2605771A1 (ja) |
MX (1) | MX2007013471A (ja) |
RU (1) | RU2007143503A (ja) |
WO (1) | WO2006116435A2 (ja) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BRPI0617621A2 (pt) * | 2005-10-21 | 2011-08-02 | Novartis Ag | combinação de compostos orgánicos |
US20070185065A1 (en) * | 2006-02-03 | 2007-08-09 | Vikramjit Chhokar | Combination therapy for coronary artery disease |
GB0612540D0 (en) * | 2006-06-23 | 2006-08-02 | Novartis Ag | Galenical formulations of organic compounds |
ZA200905537B (en) | 2007-03-01 | 2010-10-27 | Probiodrug Ag | New use of glutaminyl cyclase inhibitors |
EP1972335A1 (en) * | 2007-03-23 | 2008-09-24 | Krka | Solid dosage forms comprising aliskiren and pharmaceutically acceptable salts thereof |
ES2533484T3 (es) | 2007-04-18 | 2015-04-10 | Probiodrug Ag | Derivados de tiourea como inhibidores de la glutaminil ciclasa |
WO2009040427A1 (en) * | 2007-09-28 | 2009-04-02 | Novartis Ag | Galenical formulations of organic compounds |
WO2009045795A2 (en) * | 2007-09-28 | 2009-04-09 | Novartis Ag | Galenical formulations of aliskiren and valsartan |
WO2009040373A2 (en) * | 2007-09-28 | 2009-04-02 | Novartis Ag | Galenical formulations of aliskiren |
EP2323977A1 (en) * | 2008-01-15 | 2011-05-25 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Atorvastatin-aliskiren |
WO2009104939A2 (ko) * | 2008-02-22 | 2009-08-27 | 한올제약주식회사 | 약제학적 제제 |
WO2010098625A2 (ko) * | 2009-02-27 | 2010-09-02 | 한올바이오파마 주식회사 | 약제학적 제제 |
DK2475428T3 (en) | 2009-09-11 | 2015-09-28 | Probiodrug Ag | Heterocyclic derivatives as glutaminylcyklaseinhibitorer |
WO2011107530A2 (en) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors |
CN102791704B (zh) | 2010-03-10 | 2015-11-25 | 前体生物药物股份公司 | 谷氨酰胺酰环化酶(qc, ec 2.3.2.5)的杂环抑制剂 |
TR201002256A1 (tr) * | 2010-03-24 | 2011-10-21 | Sanovel �La� Sanay� Ve T�Caret Anon�M ��Rket� | Stabil aliskiren formülasyonları |
JP5945532B2 (ja) | 2010-04-21 | 2016-07-05 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体 |
ES2570167T3 (es) | 2011-03-16 | 2016-05-17 | Probiodrug Ag | Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa |
CN102146473B (zh) * | 2011-03-21 | 2013-03-20 | 广东蓝岛生物技术有限公司 | 人猴通用动脉粥样硬化检测引物组、检测芯片及检测方法 |
CN102247346A (zh) * | 2011-05-30 | 2011-11-23 | 北京阜康仁生物制药科技有限公司 | 新的抗凝血药物组合物 |
EP3461819B1 (en) | 2017-09-29 | 2020-05-27 | Probiodrug AG | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
KR20220116733A (ko) | 2021-02-15 | 2022-08-23 | 삼성중공업 주식회사 | 족장 설치용 클램프 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8168616B1 (en) * | 2000-11-17 | 2012-05-01 | Novartis Ag | Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension |
-
2006
- 2006-04-25 US US11/909,283 patent/US20090247582A1/en not_active Abandoned
- 2006-04-25 AU AU2006241219A patent/AU2006241219A1/en not_active Abandoned
- 2006-04-25 WO PCT/US2006/015688 patent/WO2006116435A2/en active Application Filing
- 2006-04-25 EP EP06758589A patent/EP1877045A2/en not_active Withdrawn
- 2006-04-25 BR BRPI0609915-7A patent/BRPI0609915A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2006-04-25 CA CA002605771A patent/CA2605771A1/en not_active Abandoned
- 2006-04-25 RU RU2007143503/14A patent/RU2007143503A/ru unknown
- 2006-04-25 CN CNA2006800140049A patent/CN101166523A/zh active Pending
- 2006-04-25 JP JP2008509052A patent/JP2008539250A/ja active Pending
- 2006-04-25 KR KR1020077024852A patent/KR20080000624A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-04-25 MX MX2007013471A patent/MX2007013471A/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1877045A2 (en) | 2008-01-16 |
CA2605771A1 (en) | 2006-11-02 |
WO2006116435A2 (en) | 2006-11-02 |
RU2007143503A (ru) | 2009-06-10 |
CN101166523A (zh) | 2008-04-23 |
US20090247582A1 (en) | 2009-10-01 |
BRPI0609915A2 (pt) | 2010-05-25 |
KR20080000624A (ko) | 2008-01-02 |
MX2007013471A (es) | 2008-01-22 |
WO2006116435A3 (en) | 2007-05-31 |
AU2006241219A1 (en) | 2006-11-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2008539250A (ja) | アテローム性動脈硬化症を処置するための方法 | |
AU2006212772B2 (en) | Combination of organic compounds | |
RU2310443C2 (ru) | Синергетические композиции, которые содержат ингибитор ренина, предназначенные для лечения сердечно-сосудистых заболеваний | |
RU2298418C2 (ru) | Комбинация по меньшей мере двух соединений, выбранных из групп антагонистов at1-рецептора или ингибиторов асе (ангиотензинпревращающий фермент), или ингибиторов hmg-coa-редуктазы (бета-гидрокси-бета-метилглутарил-кофермент-а-редуктаза) | |
US20080261958A1 (en) | Combination of Organic Compounds | |
AU2010200833B2 (en) | Use of renin inhibitors for the prevention or treatment of diastolic dysfunction or diastolic heart failure | |
CA2552759A1 (en) | Combination of organic compounds | |
CN101151027A (zh) | 有机化合物的组合 | |
JP2010518147A (ja) | 有機化合物の使用 | |
KR20090090384A (ko) | 비만 환자에서 고혈압의 예방 및 치료를 위한 레닌 억제제 | |
AU2011236117A1 (en) | Use of renin inhibitors for the prevention or treatment of diastolic dysfunction or diastolic heart failure |