KR20090090384A

KR20090090384A - 비만 환자에서 고혈압의 예방 및 치료를 위한 레닌 억제제

Info

Publication number: KR20090090384A
Application number: KR1020097014655A
Authority: KR
Inventors: 마가렛 포니 프레스콧
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2006-12-15
Filing date: 2007-12-13
Publication date: 2009-08-25
Also published as: NO20092597L; BRPI0721167A2; AU2007333095A1; MX2009006340A; TW200831071A; US20100029775A1; CL2007003628A1; MA31003B1; JP2010513300A; CN101583355A; WO2008074001A8; CA2672579A1; WO2008074001A1; RU2009126741A; IL198876A0; TN2009000240A1; EP2094259A1; AU2007333095B2; ZA200903442B

Abstract

본 발명은 치료 유효량의 레닌 억제제, 예컨대 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염을 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 비만 환자의 고혈압을 예방하거나, 진행 지연시키거나, 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 레닌 억제제를 단독으로 사용하거나, 다른 항고혈압제, 특히 히드로클로로티아지드와 같은 이뇨제와 함께 사용할 수 있다.

비만, 레닌 억제제, 알리스케린, 고혈압, 이뇨제, 히드로클로로티아지드

Description

비만 환자에서 고혈압의 예방 및 치료를 위한 레닌 억제제 {RENIN INHIBITORS FOR THE PREVENTION AND TREATMEMT OF HYPERTENSION IN OBESE PATIENTS}

본 발명은 알리스키렌 (aliskiren)과 같은 레닌 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 특히 알리스키렌, 바람직하게는 그의 헤미-푸마레이트 염을 포함하는, 고혈압의 치료를 위한 유리한 방법을 제공한다.

이하에서, 용어 "알리스키렌"은 달리 특정되지 않는다면 유리 염기 및 그의 염 (특히, 제약상 허용되는 염, 가장 바람직하게는 헤미-푸마레이트 염) 둘 다로서 이해되어야 한다.

신장으로부터 방출된 레닌은 순환시에 안지오텐시노겐을 절단하여 데카펩티드인 안지오텐신 I을 형성한다. 안지오텐신 I은 다시 폐, 신장 및 여타 기관에서 안지오텐신 전환 효소에 의해 절단되어 옥타펩티드인 안지오텐신 II를 형성한다. 이 옥타펩티드는 동맥 혈관수축에 의해 직접적으로 혈압을 상승시킴과 동시에, 부신으로부터 나트륨-이온-보유 호르몬인 알도스테론을 유리시킴 (세포외 유체 부피의 증가를 수반함)으로써 간접적으로 혈압을 상승시킨다. 레닌 효소 활성의 억제 제는 안지오텐신 I의 형성을 감소시킨다. 그 결과, 더 적은 양의 안지오텐신 II가 생성된다. 상기 활성 펩티드 호르몬의 농도 감소는, 예를 들어 레닌 억제제의 항고혈압 효과의 직접적인 원인이다. 따라서, 레닌 억제제 또는 그의 염은, 예를 들어 항고혈압제로서 사용되거나, 또는 울혈성 심부전 및 여타 고혈압 합병증 (예컨대, 뇌졸중)을 치료하기 위해 사용될 수 있다.

레닌 억제제인 알리스키렌, 특히 그의 헤미-푸마레이트 염은 연령, 성별 또는 인종과 무관하게 혈압을 저하시키기 위한 치료법으로서 효과적인 것으로 공지되어 있으며, 또한 내약성이 우수하다. 유리 염기 형태의 알리스키렌은 하기 화학식 V로 나타내어지며, 화학적으로 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-2,7-디(1-메틸에틸)-4-히드록시-5-아미노-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)페닐]-옥탄아미드로서 정의된다. 앞서 기술된 바와 같이, 가장 바람직한 것은 헤미-푸마레이트 염이며, 이는 EP 678503 A호에 실시예 83으로서 구체적으로 개시되어 있다.

최근 몇년간, 비만인 고혈압 환자의 비율이 꾸준히 증가해왔다. 비만 환자의 75％가 고혈압이 있으나 20％ 미만 환자의 BP가 140/90 mmHg 미만으로 조절되므 로, 이러한 환자 군에 대한 새로운 항고혈압 치료 옵션이 명백하게 요구된다. 그러나, 최근의 가이드라인은 이러한 환자 집단의 치료를 위한 구체적인 지침을 제공하지 않는다. 현재 비만인 환자에서의 고혈압은 점점 더 치료하기 어려워지고 있다. 공존하는 위험 인자 또는 질병을 갖는 환자들에서 얻어지는 반응이 불충분하므로, 상기 환자에서 표적 혈압 목표를 달성하기 위해 종종 특수한 치료법이 요구된다. 혈압 또는 다른 동반이환 질환(co-morbidity)이 적절하게 조절되지 않으면, 환자는 심근경색증, 뇌졸중 및 진행성 장기 손상과 같은 심각한 유해 사례(adverse event)의 위험이 더 커지게 된다.

발명의 요약

놀랍게도, 알리스키렌과 같은 레닌 억제제를 단독으로 또는 다른 항고혈압제, 특히 히드로클로로티아지드와 같은 이뇨제와 함께 사용하는 경우, 비만 환자에 있어서 예상치 못한 양호한 혈압 조절율이 제공된다는 것이 집중적인 연구 결과에 의해 밝혀졌다.

따라서, 본 발명은 치료 유효량의 레닌 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 비만 환자에서 고혈압을 예방하거나, 진행 지연시키거나, 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 치료 유효량의 레닌 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이뇨제와 함께 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 비만 환자에서 고혈압을 예방하거나, 진행 지연시키거나, 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 한가지 특수한 발견은, 레닌 억제제 (특히, 알리스키렌)가 고혈압 을 위한 1차적 치료법에 대해 초기에 반응하지 않는 환자들을 위한, 매우 효과적이며 내약성이 우수한 치료 옵션이라는 것이다. 특히, 단일요법에 의한 BP 조절을 달성하는데 실패한 고혈압을 앓는 비만 환자의 집단을 관찰함으로써, 레닌 억제제 (예컨대, 알리스케린)가, 예를 들어 HCTZ 단일요법에 비해 BP에서 유의한 감소를 나타냄을 입증할 수 있다. 이전에 비해 훨씬 뛰어난 혈압 조절을 달성하는 것이 가능하다.

본 발명의 특정 측면을 설명하기 위해 본원에서 사용된 다양한 추가 용어의 몇몇 정의를 하기에 기재한다. 그러나, 본원에서 사용된 정의는 고혈압과 같이 당업계에 일반적으로 공지된 것이며, 특정한 경우에 달리 한정되지 않는 한 명세서 전반에 걸쳐 사용되는 용어에 적용된다.

용어 "예방"은 본원에 언급된 질병의 발생을 막기 위해 건강한 환자에게 예방적으로 투여하는 것을 가리킨다. 또한, 용어 "예방"은 치료될 질병의 전-단계에 있는 환자에게 예방적으로 투여하는 것을 의미한다. 이는 1차적 예방으로도 불리운다. 또한, 용어 "예방"은, 질병의 재발 또는 악화를 막거나 질병으로부터 발생할 수 있는 합병증을 막기 위해, 질병이 이미 발병했던 환자에게 투여하는 것을 가리키는 "2차적 예방"도 포함한다.

본원에서 사용된 용어 "개시 지연"은 상응하는 질병의 예비-형태를 가진 것으로 진단된 환자에서 치료될 질병의 전-단계의 환자에게 투여하는 것을 가리킨다.

용어 "치료"는 질환, 질병 또는 장애에 대항할 목적으로 환자를 관리 및 간호하는 것으로 이해된다.

용어 "치료 유효량"은 연구자 또는 임상학자가 추구하는 조직, 체계 또는 동물 (인간 포함)의 원하는 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는 약물 또는 치료제의 양을 가리킨다.

본원에서 사용된 용어 "상승작용적"은 본 발명의 방법, 조합물 및 제약 조성물에 의해 달성된 효과가 본 발명의 활성 성분들을 개별적으로 포함하는 개개의 방법 및 조성물로부터 얻어지는 효과들의 합보다 더 큰 것을 의미한다.

용어 "제약상 허용되는 염"은 당업계에 널리 공지된 방법에 따라 제조될 수 있는, 제약 산업에서 흔하게 사용되는 무독성 염을 가리킨다.

용어 "고혈압"은 혈관 내의 혈압이 신체 전체를 순환할 때에 정상보다 높은 질병을 가리킨다. 지속된 기간 동안 수축기 혈압이 140 mmHg를 초과하거나 이완기 혈압이 90 mmHg를 초과할 때, 신체에 손상이 가해진다. 당뇨병과 같은 다른 질병으로 인해 위험성이 증가된 집단은 상기 언급한 것보다 훨씬 더 낮은 수준을 적용할 것으로 권장된다. 과도한 수축기 혈압은 혈관을 파열시킬 수 있고, 뇌에서 혈관 파열이 발생할 경우에 뇌졸중이 초래된다. 또한, 고혈압은 혈관의 비후화 및 협소화를 일으킬 수 있고, 이는 궁극적으로 아테롬성 동맥경화증을 유발할 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "고혈압"은 다양한 유형의 고혈압, 예컨대 본원의 하기에 기재되는 고혈압, 즉 중증 고혈압, 폐 고혈압, 악성 고혈압 및 고립성 수축기 고혈압을 포함하는 의미이다.

용어 "중증 고혈압"은 180 mmHg 이상의 수축기 혈압 및 110 mmHg 이상의 이완기 혈압을 특징으로 하는 고혈압을 가리킨다.

용어 "폐 고혈압" (PH)은, 예를 들어 폐에 혈액을 공급하는 소혈관이 수축되거나 조여지기 때문에 발병하는, 폐 동맥에서의 혈압이 25/10 이하의 정상 수준보다 상승하는 폐의 혈관 장애 (특히 원발성 및 속발성 PH)을 가리킨다. WHO에 따르면, PH는 폐 동맥 고혈압 (PAH) (알려진 원인이 없이 발병하는 PH는 원발성 폐 고혈압이라 일컬어지는 반면, 속발성 PH는 예를 들어 폐기종, 기관지염; 공피증, 크레스트 증후군 (Crest syndrome) 또는 전신 홍반성 루푸스 (SLE)와 같은 콜라겐 혈관 질환으로부터 선택된 질병에 의해 유발됨); 호흡계의 장애와 관련된 PH; 만성 혈전성 또는 색전성 질환으로 인한 PH; 폐 혈관에 직접적으로 영향을 미치는 장애로 인한 PH; 및 폐 정맥 고혈압 (PVH)의 5개 범주로 분류될 수 있다.

용어 "악성 고혈압"은, 유두부종 (등급 IV 케이트-와그너 (Keith-Wagner) 고혈압성 망막병증)이라 불리우는, 보통 안구 뒤쪽의 시신경 팽윤을 수반한 매우 높은 혈압으로서 정의된다. 또한, 여기에는 유아의 악성 HTN이 포함된다.

용어 "고립성 수축기 고혈압"은 140 mmHg 이상의 수축기 혈압 및 90 mmHg 미만의 이완기 혈압을 특징으로 하는 고혈압을 가리킨다.

용어 "신혈관 고혈압" (신동맥 협착)은 신동맥의 협소화가 현저하여 신장에 의한 레닌 분비로부터의 혈압 상승을 초래하는 질병을 가리킨다. 생체마커에는 레닌, PRA 및 프로레닌이 포함된다.

용어 "혈압 조절"은 혈압을 정상으로 제어하는 것을 가리킨다. 바람직하게는, 정상 혈압은 140 mmHg 미만, 바람직하게는 138 mmHg 미만의 수축기 혈압 및 90 mmHg 미만의 이완기 혈압이라는 목표 혈압을 특징으로 한다. 바람직한 실시양태에서, 항고혈압 효과는 89 mmHg 미만, 바람직하게는 88 mmHg 미만, 더욱 바람직하게는 87 mmHg 이하의 평균 좌위 이완기 혈압을 가리킨다. 다른 바람직한 실시양태에서, 항고혈압 효과는 140 mmHg 미만, 바람직하게는 139 mmHg 미만, 더욱 바람직하게는 138 mmHg 이하의 평균 좌위 수축기 혈압을 가리킨다.

본원에서 사용된 용어 "혈압 조절율"은, 상기된 혈압 조절, 예컨대 140/90 mmHg 미만을 달성한 환자의 백분율을 가리킨다.

본원에서 사용된 "비만"이란 용어는 과도한 수준의 체지방이 존재하는 질병이다. 비만의 작동적 정의는, 체중/키 (m²)로 계산되는 체질량 지수 (BMI) (kg/m²)를 기초로 한다. "비만"은, 건강한 대상체가 30 kg/m² 이상의 체질량 지수 (BMI)를 갖는 것인 질병, 또는 1종 이상의 동반이환 질환을 갖는 대상체가 27 kg/m² 이상의 BMI를 갖는 것인 질병을 나타낸다. "비만 대상체"는 30 kg/m² 이상의 체질량 지수 (BMI)를 갖는 건강한 대상체, 또는 1종 이상의 동반이환 질환을 가지며 27 kg/m² 이상의 BMI를 갖는 대상체이다. "비만의 위험이 있는 대상체"는 25 kg/m² 내지 30 kg/m² 미만의 BMI를 갖는 건강한 대상체, 또는 1종 이상의 동반이환 질환을 가지며 25 kg/m² 내지 27 kg/m² 미만의 BMI를 갖는 대상체이다. 아시아인의 경우, 체질량 지수 (BMI)가 낮을수록 비만과 관련된 위험이 증가된다. 일본을 비롯한 아시아 국가에서, "비만"은 1종 이상의 비만-유발 또는 비만-관련 동반이환 질환을 가지며 체중 감소가 필요하거나 체중 감소에 의해 개선될 수 있는 대상체가 25 kg/m² 이상의 BMI를 갖는 것인 질병을 의미한다. 일본을 비롯한 아시아 국가에서, "비만 대상체"는 1종 이상의 비만-유발 또는 비만-관련 동반이환 질환을 갖고 체중 감소가 필요하거나 체중 감소에 의해 개선될 수 있으며 25 kg/m² 이상의 BMI를 갖는 대상체를 의미한다. 아시아 태평양에서, "비만의 위험이 있는 대상체"는 23 kg/m² 내지 25 kg/m² 미만의 BMI를 갖는 대상체이다. 2도 비만은 35 내지 39.9 kg/m²의 BMI로 정의된다. 3도 비만은 40 kg/m² 이상의 BMI로 정의된다.

본원에서 사용된 용어 "비만"은 비만에 대한 상기 모든 정의를 포괄한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 35 kg/m² 이상의 BMI를 갖는 환자, 즉 2도 비만 (BMI 35 내지 39.9 kg/m²) 또는 3도 비만 (BMI 40 kg/m² 이상) 환자의 치료에 관한 것이다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 BMI가 40 kg/m² 이상, 즉 3도 비만인 환자의 치료에 관한 것이다. 비만은 정상 체중 환자에 비해 높은 사망률과 관련되어 있다. 고혈압은 비만 환자에서 흔히 나타나지만, 혈압 (BP) 조절이 어려운데, 그 이유는 BMI가 증가함에 따라 다중 항고혈압제에 대한 필요성이 증가하기 때문이다. 특히, 3도 비만은 1도 비만 또는 2도 비만에 비해서도 높은 사망률과 관련되어 있다. 이러한 환자들에서 고혈압은 매우 흔하게 (통상적으로 70％ 초과) 나타난다.

비만-유발 또는 비만-관련 동반이환 질환에는 당뇨병, 인슐린 비-의존성 당뇨병 (2형), 비만과 관련된 당뇨병, 손상된 글루코스 내성, 손상된 공복시 글루코스 수준, 인슐린 내성 증후군, 이상지질혈증, 고혈압, 비만과 관련된 고혈압, 고뇨산혈증, 통풍, 관상동맥 질환, 심근 경색, 협심증, 수면 무호흡 증후군, 피크위크 증후군 (Pickwickian syndrome), 지방간, 뇌 경색, 뇌 혈전증, 일과성 허혈성 발작, 정형외과적 장애, 변형 관절염, 요통, 월경병증 및 불임증이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 특히, 동반이환 질환에는 고혈압, 고지질혈증, 이상지질혈증, 글루코스 불내성, 심혈관 질환, 수면 무호흡증, 당뇨병 및 여타 비만-관련 증상이 포함된다.

레닌 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 이뇨제 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 포함하는 "조합물"이란 용어는, 구성성분들이 함께 제약 조성물 또는 제약 조성물의 일부로서 단위 투여형으로 투여될 수 있음을 의미한다. 또한, 조합물은 레닌 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 이뇨제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 각각 개별적으로, 동일한 치료 처방계획(regimen)의 일부로서 투여하는 것을 포괄한다. 구성성분들이 개별적으로 투여되는 경우, 성분들은 본질적으로 동시에 투여될 필요는 없으나, 원하는 경우에는 동시에 투여될 수 있다. 따라서, 조합물은, 예를 들어 레닌 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 이뇨제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 개별 투여량 또는 투여 형태로 동시에 투여하는 것도 의미한다. 또한, 조합물은 상이한 시간 대에 임의의 순서로 개별 투여하는 것을 포괄한다.

적합한 레닌 억제제에는 상이한 구조적 특징을 가진 화합물들이 포함된다. 예를 들어, 디테키렌 (ditekiren) (화학명: [1S-[1R^*,2R^*,4R^*(1R^*,2R^*)]]-1-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-L-프롤릴-L-페닐알라닐-N-[2-히드록시-5-메틸-1-(2-메틸프로필)-4-[[[2-메틸-1-[[(2-피리디닐메틸)아미노]카르보닐]부틸]아미노]카르보닐]헥실]-N-알파-메틸-L-히스티딘아미드); 테를라키렌 (terlakiren) (화학명: [R-(R^*,S^*)]-N-(4-모르폴리닐카르보닐)-L-페닐알라닐-N-[1-(시클로헥실메틸)-2-히드록시-3-(1-메틸에톡시)-3-옥소프로필]-S-메틸-L-시스테인아미드); 및 잔키렌 (zankiren) (화학명: [1S-[1R^*[R^*(R^*)],2S^*,3R^*]]-N-[1-(시클로헥실메틸)-2,3-디히드록시-5-메틸헥실]-알파-[[2-[[(4-메틸-1-피페라지닐)술포닐)메틸]-1-옥소-3-페닐프로필]-아미노]-4-티아졸프로판아미드), 바람직하게는 각각의 경우에 이들의 히드로클로라이드 염, SPP630, SPP635 및 SPP800 (스피델 (Speedel)에 의해 개발됨)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 언급할 수 있다.

본 발명의 바람직한 레닌 억제제에는 각각 하기 화학식 I 및 II의 RO 66-1132 및 RO 66-1168, 또는 이들의 제약상 허용되는 염이 포함된다.

특히, 본 발명은 하기 화학식 III의 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염인 레닌 억제제에 관한 것이다.

상기 식에서,

R₁은 할로겐, C₁ _- ₆할로겐알킬, C₁ _- ₆알콕시-C₁ _- ₆알킬옥시 또는 C₁ _- ₆알콕시-C₁ _- ₆알킬이고; R₂는 할로겐, C₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₄알콕시이고; R₃ 및 R₄는 독립적으로 분지쇄 C₃ _- ₆알킬이고; R₅는 시클로알킬, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆히드록시알킬, C₁ _- ₆알콕시-C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알카노일옥시-C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆아미노알킬, C₁ _- ₆알킬아미노-C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆디알킬아미노-C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알카노일아미노-C₁ _- ₆알킬, HO(O)C-C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬-O-(O)C-C₁ _- ₆알킬, H₂N-C(O)-C_1-6알킬, C₁ _- ₆알킬-HN-C(O)-C₁ _- ₆알킬 또는 (C₁ _- ₆알킬)₂N-C(O)-C₁ _- ₆알킬이다.

알킬로서의 R₁은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 바람직하게는 1 내지 6개의 C 원자, 특히 1 내지 4개의 C 원자를 포함할 수 있다. 그 예로는 메틸, 에틸, n- 및 i-프로필, n-, i- 및 t-부틸, 펜틸 및 헥실이 있다.

할로겐알킬로서의 R₁은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 바람직하게는 1 내지 4개의 C 원자, 특히 1 또는 2개의 C 원자를 포함할 수 있다. 그 예로는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 2-클로로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸이 있다.

알콕시로서의 R₁ 및 R₂는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 바람직하게는 1 내지 4개의 C 원자를 포함할 수 있다. 그 예로는 메톡시, 에톡시, n- 및 i-프로필옥시, n-, i- 및 t-부틸옥시, 펜틸옥시 및 헥실옥시가 있다.

알콕시알킬로서의 R₁은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 알콕시 기는 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 1 또는 2개의 C 원자를 포함하고, 알킬 기는 바람직하게는 1 내지 4개의 C 원자를 포함한다. 그 예로는 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 4-메톡시부틸, 5-메톡시펜틸, 6-메톡시헥실, 에톡시메틸, 2-에톡시에틸, 3-에톡시프로필, 4-에톡시부틸, 5-에톡시펜틸, 6-에톡시헥실, 프로필옥시메틸, 부틸옥시메틸, 2-프로필옥시에틸 및 2-부틸옥시에틸이 있다.

C₁ _- ₆알콕시-C₁ _- ₆알킬옥시로서의 R₁은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 알콕시 기는 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 1 또는 2개의 C 원자를 포함하고, 알킬옥시 기는 바람직하게는 1 내지 4개의 C 원자를 포함한다. 그 예로는 메톡시메틸옥시, 2-메톡시에틸옥시, 3-메톡시프로필옥시, 4-메톡시부틸옥시, 5-메톡시펜틸옥시, 6-메 톡시헥실옥시, 에톡시메틸옥시, 2-에톡시에틸옥시, 3-에톡시프로필옥시, 4-에톡시부틸옥시, 5-에톡시펜틸옥시, 6-에톡시헥실옥시, 프로필옥시메틸옥시, 부틸옥시메틸옥시, 2-프로필옥시에틸옥시 및 2-부틸옥시에틸옥시가 있다.

바람직한 실시양태에서, R₁은 메톡시- 또는 에톡시-C₁ _- ₄알킬옥시이고, R₂는 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시이다. 특히 바람직한 것은 R₁이 3-메톡시프로필옥시이고 R₂가 메톡시인 화학식 III의 화합물이다.

분지쇄 알킬로서의 R₃ 및 R₄는 바람직하게는 3 내지 6개의 C 원자를 포함한다. 그 예로는 i-프로필, i- 및 t-부틸, 및 펜틸과 헥실의 분지쇄 이성질체가 있다. 바람직한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물에서의 R₃ 및 R₄는 각각의 경우에 i-프로필이다.

시클로알킬로서의 R₅는 3 내지 8개의 고리-탄소 원자를 포함하는 것이 바람직할 수 있으며, 3 또는 5개가 특히 바람직하다. 몇몇 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로옥틸이 있다. 시클로알킬은 하나 이상의 치환기, 예컨대 알킬, 할로, 옥소, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 티올, 알킬티오, 니트로, 시아노, 헤테로시클릴 등으로 임의로 치환될 수 있다.

알킬로서의 R₅는 알킬의 형태에서 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 바람직하게는 1 내지 6개의 C 원자를 포함할 수 있다. 알킬의 예는 본원의 상기에 기재되어 있다. 메틸, 에틸, n- 및 i-프로필, n-, i- 및 t-부틸이 바람직하다.

C₁ _- ₆히드록시알킬로서의 R₅는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 바람직하게는 2 내지 6개의 C 원자를 포함할 수 있다. 몇몇 예로는 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 2-, 3- 또는 4-히드록시부틸, 히드록시펜틸 및 히드록시헥실이 있다.

C₁ _- ₆알콕시-C₁ _- ₆알킬로서의 R₅는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 알콕시 기는 바람직하게는 1 내지 4개의 C 원자를 포함하고, 알킬 기는 바람직하게는 2 내지 4개의 C 원자를 포함한다. 몇몇 예로는 2-메톡시에틸, 2-메톡시프로필, 3-메톡시프로필, 2-, 3- 또는 4-메톡시부틸, 2-에톡시에틸, 2-에톡시프로필, 3-에톡시프로필, 및 2-, 3- 또는 4-에톡시부틸이 있다.

C₁ _- ₆알카노일옥시-C₁ _- ₆알킬로서의 R₅는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 알카노일옥시 기는 바람직하게는 1 내지 4개의 C 원자를 포함하고, 알킬 기는 바람직하게는 2 내지 4개의 C 원자를 포함한다. 몇몇 예로는 포르밀옥시메틸, 포르밀옥시에틸, 아세틸옥시에틸, 프로피오닐옥시에틸 및 부티로일옥시에틸이 있다.

C₁ _- ₆아미노알킬로서의 R₅는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 바람직하게는 2 내지 4개의 C 원자를 포함할 수 있다. 몇몇 예로는 2-아미노에틸, 2- 또는 3-아미노프로필, 및 2-, 3- 또는 4-아미노부틸이 있다.

C₁ _- ₆알킬아미노-C₁ _- ₆알킬 및 C₁ _- ₆디알킬아미노-C₁ _- ₆알킬로서의 R₅는 직쇄 또는 분 지쇄일 수 있다. 알킬아미노 기는 바람직하게는 C₁ _- ₄알킬기를 포함하고, 알킬 기는 바람직하게는 2 내지 4개의 C 원자를 갖는다. 몇몇 예로는 2-메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸, 2-에틸아미노에틸, 2-디에틸아미노에틸, 3-메틸아미노프로필, 3-디메틸아미노프로필, 4-메틸아미노부틸 및 4-디메틸아미노부틸이 있다.

HO(O)C-C₁ _- ₆알킬로서의 R₅는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 알킬 기는 바람직하게는 2 내지 4개의 C 원자를 포함할 수 있다. 몇몇 예로는 카르복시메틸, 카르복시에틸, 카르복시프로필 및 카르복시부틸이 있다.

C₁ _- ₆알킬-O-(O)C-C₁ _- ₆알킬로서의 R₅는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 알킬 기는 바람직하게는 서로 독립적으로 1 내지 4개의 C 원자를 포함한다. 몇몇 예로는 메톡시카르보닐메틸, 2-메톡시카르보닐에틸, 3-메톡시카르보닐프로필, 4-메톡시카르보닐부틸, 에톡시카르보닐메틸, 2-에톡시카르보닐에틸, 3-에톡시카르보닐프로필 및 4-에톡시카르보닐부틸이 있다.

H₂N-C(O)-C₁ _- ₆알킬로서의 R₅는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 알킬 기는 바람직하게는 2 내지 6개의 C 원자를 포함한다. 몇몇 예로는 카르바미도메틸, 2-카르바미도에틸, 2-카르바미도-2,2-디메틸에틸, 2- 또는 3-카르바미도프로필, 2-, 3- 또는 4-카르바미도부틸, 3-카르바미도-2-메틸프로필, 3-카르바미도-1,2-디메틸프로필, 3-카르바미도-3-에틸프로필, 3-카르바미도-2,2-디메틸프로필, 2-, 3-, 4- 또는 5-카르바미도펜틸, 4-카르바미도-3,3- 또는 -2,2-디메틸부틸이 있다. 바람직하게 는, R₅는 2-카르바미도-2,2-디메틸에틸이다.

따라서, 바람직한 것은 하기 화학식 IV를 갖는 화학식 III의 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드 유도체 또는 제약상 허용되는 그의 염이고, 이는 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-2,7-디(1-메틸에틸)-4-히드록시-5-아미노-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)페닐]-옥탄아미드로서 화학적으로 정의되고, 또한 알리스키렌 및 화학식 V로 나타내어지는 것으로도 알려져 있다.

상기 식에서, R₁은 3-메톡시프로필옥시이고; R₂는 메톡시이고; R₃ 및 R₄는 이소프로필이다.

용어 "알리스키렌"은 구체적으로 한정되지 않는다면, 유리 염기 및 그의 염 (특히 제약상 허용되는 그의 염, 가장 바람직하게는 그의 헤미-푸마레이트 염)으로서 이해되어야 한다.

화학식 V의 레닌 억제제는 바람직하게는 헤미-푸마레이트 염의 형태이다.

예를 들어, 이뇨제는 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 메틸클로티아지드 및 클로로탈리돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 티아지드 유도체이다. 가 장 바람직한 이뇨제는 히드로클로로티아지드이다. 또한, 이뇨제는 칼륨 보존성(sparing) 이뇨제, 예컨대 아밀로라이드 또는 트리아메테린, 또는 이들의 제약상 허용되는 염이다.

유사하게, 본 발명은 레닌 억제제를 단독으로 또는 이뇨제와 함께, 추가로 심혈관계 질환 및 관련 질병과 상기 또는 하기에 열거된 질환의 치료를 위한 1종 이상의 작용제와 함께 함유하거나, 또는 각각의 경우에 그의 제약상 허용가능한 염을 함유하는 조합물 (예컨대, 제약 조합물)에 관한 것이다.

상기 조합물은 예컨대 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 작용제를 사용하여 제조될 수 있다.

(i) HMG-Co-A 환원효소 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,

(ii) 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,

(iii) 칼슘 채널 차단제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,

(iv) 알도스테론 합성효소 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,

(v) 알도스테론 길항제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,

(vi) 이중 안지오텐신 전환 효소/중성 엔도펩티다제 (ACE/NEP) 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,

(vii) 엔도텔린 길항제 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 또는

(viii) 안지오텐신 II 수용체 차단제 (ARB) 또는 그의 제약상 허용가능한 염.

HMG-Co-A 환원효소 억제제 (β-히드록시-β-메틸글루타릴-조효소-A 환원효소 억제제로도 지칭됨)는 혈액에서 콜레스테롤을 비롯한 지질의 수준을 낮추기 위해 사용될 수 있는 활성제인 것으로 이해한다.

HMG-Co-A 환원효소 억제제 종류에는 다양한 구조적 특징을 가지는 화합물들이 포함된다. 예를 들면, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 콤팩틴, 달바스타틴, 디히드로콤팩틴, 플루인도스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 메바스타틴, 프라바스타틴, 리바스타틴, 심바스타틴 및 벨로스타틴, 또는 각각의 경우에 그의 제약상 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 언급할 수 있다.

바람직한 HMG-Co-A 환원효소 억제제는 시중에서 유통되는 제제들이며, 가장 바람직한 것은 플루바스타틴 및 피타바스타틴, 또는 각각의 경우에 그의 제약상 허용가능한 염이다.

소위 ACE-억제제 (안지오텐신 전환 효소 억제제로도 지칭됨)를 사용한 안지오텐신 I의 안지오텐신 II로의 효소적 분해의 차단은 혈압의 제어를 위한 성공적인 변형법이며, 그에 따라 또한 울혈성 심부전의 치료를 위한 치료 방법을 가용하게 한다.

ACE 억제제 종류에는 다양한 구조적 특징을 가지는 화합물들이 포함된다. 예를 들면, 알라세프릴, 베나제프릴, 베나제프릴라트, 카프토프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에나프릴라트, 포시노프릴, 이미다프릴, 리시노프릴, 모벨토프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 스피라프릴, 테모카프릴 및 트란돌라프릴, 또는 각각의 경우에 그의 제약상 허용가능한 염으로 이루어진 군으 로부터 선택된 화합물을 언급할 수 있다.

바람직한 ACE 억제제는 시중에서 유통되는 제제들이며, 가장 바람직한 것은 베나제프릴 및 에날라프릴이다.

CCB 종류는 본질적으로 디히드로피리딘 (DHP) 및 비-DHP, 예컨대 딜티아젬-유형 및 베라파밀-유형의 CCB를 포함한다.

상기 조합에서 유용한 CCB는 바람직하게는 암로디핀, 펠로디핀, 라이오시딘, 이스라디핀, 라시디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니굴디핀, 닐루디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀 및 니발디핀으로 이루어진 군으로부터 선택된 대표적인 DHP이며, 바람직하게는 플루나리진, 프레닐아민, 딜티아젬, 펜딜린, 갈로파밀, 미베프라딜, 아니파밀, 티아파밀 및 베라파밀, 및 각각의 경우에 그의 제약상 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 대표적인 비-DHP이다. 이들 모든 CCB는, 예컨대 항-고혈압, 항-협심증 또는 항-부정맥 약물로서 치료적으로 사용된다. 바람직한 CCB에는 암로디핀, 딜티아젬, 이스라디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀 및 베라파밀, 또는 예컨대 해당 CCB에 따른 그의 제약상 허용가능한 염이 포함된다. DHP로서 특히 바람직한 것은 암로디핀 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 특히 베실레이트이다. 특히 바람직한 대표적인 비-DHP는 베라파밀 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 특히 염산염이다.

알도스테론 합성효소 억제제는 코르티코스테론을 히드록실화하여 18-OH-코르티코스테론을 형성하고 18-OH-코르티코스테론을 알도스테론으로 전환함으로써 코르티코스테론을 알도스테론으로 전환하는 효소이다. 알도스테론 합성효소 억제제 종 류는 고혈압의 치료에 적용되는 것으로 알려져 있으며, 일차 알도스테론증에는 스테로이드성 및 비-스테로이드성 알도스테론 합성효소 억제제 모두가 포함되는데, 후자가 가장 바람직하다.

바람직한 것은 시중에서 구입가능한 알도스테론 합성효소 억제제 또는 보건 당국에 의해 승인된 알도스테론 합성효소 억제제이다.

알도스테론 합성효소 억제제 종류에는 다양한 구조적 특징을 가지는 화합물들이 포함된다. 예를 들면, 비-스테로이드성 아로마타제 억제제인 아나스트로졸, 파드로졸 (그의 (+)-거울상이성질체 포함)은 물론, 스테로이드성 아로마타제 억제제인 엑세메스탄, 또는 경우에 따라 각각의 경우에 그의 제약상 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 언급할 수 있다.

가장 바람직한 비-스테로이드성 알도스테론 합성효소 억제제는 하기 화학식의 파드라졸 염산염 (US 특허 4617307호 및 4889861호)의 (+)-거울상이성질체이다.

바람직한 스테로이드성 알도스테론 길항제는 하기 화학식의 에플레레논

, 또는

스피로노락톤이다.

바람직한 이중 안지오텐신 전환 효소/중성 엔도펩티다제 (ACE/NEP) 억제제는, 예컨대 오마파트릴레이트 (EP 629627호 참조), 파시도트릴 또는 파시도트릴레이트, 또는 경우에 따라 그의 제약상 허용가능한 염이다.

바람직한 엔도텔린 길항제는, 예컨대 보센탄 (EP 526708 A호 참조), 또한 테조센탄 (WO 96/19459호 참조), 또는 각각의 경우에 그의 제약상 허용가능한 염이다.

본 발명의 조합물에서 사용될 수 있는 적합한 안지오텐신 II 수용체 차단제에는 상이한 구조적 특징부를 갖는 AT₁-수용체 길항제가 포함되고, 비-펩티드성 구조를 갖는 것들이 바람직하다. 예를 들어, 발사르탄 (EP 443983), 로사르탄 (EP 253310), 칸데사르탄 (EP 459136), 에프로사르탄 (EP 403159), 이르베사르탄 (EP 454511), 올메사르탄 (EP 503785), 타소사르탄 (EP 539086), 텔미사르탄 (EP 522314), 하기 화학식 VIII의 화합물 (명칭: E-4177), 하기 화학식 IX의 화합물 (명칭: SC-52458) 및 하기 화학식 X의 화합물 (명칭: ZD-8731), 또는 각각의 경우에 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이 언급될 수 있다.

바람직한 AT₁-수용체 길항제는 시판되는 작용제이고, 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 가장 바람직하다.

일반명 또는 상표명에 의해 식별되는 활성제의 구조는 표준 일람인 "머크 인덱스 (The Merck Index)"의 현행판으로부터, 또는 데이타베이스, 예를 들어 패이턴츠 인터내셔널 (Patents International) (예컨대, IMS 월드 퍼블리케이션즈 (IMS World Publications))로부터 얻어질 수 있다. 이들의 상응하는 내용은 본원에 포함된다. 당업자라면 활성제를 충분히 식별할 수 있고, 마찬가지로 이러한 참고문 헌을 기초로 하여 시험관내 및 생체내 둘 모두의 표준 시험 모델에서 제약학적 징후 및 성질을 시험하고 제조할 수 있을 것이다. 또한, 상응하는 활성 성분 또는 그의 제약상 허용되는 염은 수화물과 같은 용매화물의 형태로 사용되거나, 또는 결정화를 위해 사용되는 여타 용매를 포함하는 형태로 사용될 수 있다.

상기 화합물은 제약상 허용되는 염으로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 이들 화합물이 1개 이상의 염기성 중심을 갖는 경우, 이들은 산 부가염을 형성할 수 있다. 또한, 상응하는 산 부가염은 필요한 경우에 부가적으로 존재하는 염기성 중심을 갖도록 형성될 수도 있다. 산 기 (예컨대, COOH)를 갖는 화합물은 또한 염기와의 염을 형성할 수 있다.

상기 화합물은 전구약물 형태로 존재할 수도 있다. 본 발명은, 예를 들어 1개 이상의 관능기가 보호되거나 유도체화되어 있으나 생체내에서 관능기로 전환될 수 있는 (카르복실산 에스테르의 경우 생체내에서 유리 산으로 전환되거나, 또는 보호된 아민의 경우 유리 아미노 기로 전환될 수 있음), 본 발명의 활성 제약 종에 대한 전구약물을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "전구약물"은, 특히 예를 들어 혈액내 가수분해에 의해 생체내에서 모 화합물로 신속하게 변환되는 화합물을 나타낸다. 충분한 논의가 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series], [Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]; [H Bundgaard, ed, Design of Prodrugs, Elsevier, 1985]; 및 [Judkins, et al., Synthetic Communications, 26(23), 4351- 4367 (1996)]에 제공되어 있으며, 이들 각각은 본원에 포함된다.

따라서, 전구약물에는, 가역적인 관능기의 유도체로 변환된 관능기를 갖는 약물이 포함된다. 통상적으로, 이러한 전구약물은 가수분해에 의해 활성 약물로 변환된다. 하기가 예로서 언급될 수 있다.

관능기	가역적인 유도체
카르복실산	에스테르 (예를 들어, 아실옥시알킬 에스테르, 아미드 포함)
알코올	에스테르 (예를 들어, 술페이트 및 포스페이트, 및 카르복실산 에스테르 포함)
아민	아미드, 카르바메이트, 이민, 엔아민
카르보닐 (알데히드, 케톤)	이민, 옥심, 아세탈/케탈, 에놀 에스테르, 옥사졸리딘 및 티아족솔리딘

또한, 전구약물에는 산화 또는 환원 반응에 의해 활성 약물로 전환될 수 있는 화합물이 포함된다. 하기가 예로서 언급될 수 있다.

산화적 활성화

· N- 및 O- 탈알킬화

· 산화적 탈아미노화

· N-산화

· 에폭시화

환원적 활성화

· 아조 환원

· 술폭시드 환원

· 디술피드 환원

· 생체환원적 알킬화

· 니트로 환원

또한, 전구약물의 대사적 활성화로서 언급할 수 있는 것으로는 뉴클레오티드 활성화, 인산화 활성화 및 탈카르복실화 활성화가 있다. 부가적인 정보를 위해서는, 문헌 ["The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", R B Silverman] (본원에 포함됨) (특히, 8장, 497-546 페이지)을 참고한다.

보호기의 사용은 문헌 ['Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J W F McOmie, Plenum Press (1973)] 및 ['Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd edition, T W Greene ＆ P G M Wutz, Wiley-Interscience (1991)]에 충분히 기재되어 있다.

따라서, 본 발명의 화합물의 보호된 유도체가 그 자체로는 약리상 활성을 갖지 않을 수 있으나, 이들이, 예를 들어 비경구 또는 경구 투여되고, 그 후 체내에서 대사되어 약리상 활성인 본 발명의 화합물을 형성할 수 있음을 당업자는 이해할 것이다. 따라서, 이러한 유도체는 "전구약물"의 예이다. 기재된 화합물의 모든 전구약물이 본 발명의 범위 내에 포함된다.

본원에 기재된 제약 제제는 약리학적 활성 화합물을 단독으로 또는 통상적인 제약 보조 물질과 함께 포함하는 제제로, 항온동물에게 장내, 예컨대 경구 투여되고, 또한 직장내 또는 비경구 투여될 수 있다. 예를 들어, 제약 제제는 약 0.1％ 내지 90％, 바람직하게는 약 1％ 내지 약 80％의 활성 화합물로 이루어진다. 장내 투여용 또는 비경구 투여용, 또한 안내 투여용 제약 제제는, 예를 들어 코팅된 정제, 정제, 캡슐제 또는 좌제 및 앰플제와 같은 단위 투여 형태이다. 이들은 그 자 체로 공지된 방식, 예를 들어 통상적인 혼합, 과립화, 코팅, 가용화 또는 동결건조법을 이용하여 제조된다. 따라서, 경구용 제약 제제는 활성 화합물을 고체 부형제와 배합하고, 원한다면 수득된 혼합물을 과립화하고, 요구되거나 필요하다면 적합한 보조 물질을 첨가한 후에 혼합물 또는 과립을 정제 또는 코팅된 정제 코어로 가공함으로써 수득할 수 있다.

활성 화합물의 투여량은 투여 방식, 항온동물 종, 연령 및/또는 개체 상태와 같은 다양한 인자에 따라 달라질 수 있다.

본 발명에 따라 사용되는 제약 제제의 활성 성분의 바람직한 투여량은 치료 유효 투여량, 특히 상업적으로 이용가능한 투여량이다.

통상적으로, 경구 투여의 경우, 예를 들어 체중이 약 75 kg인 환자를 위한 대략적인 1일 투여량은 약 1 mg 내지 약 2 g으로 추정된다.

제약 제제는 대체로 적절한 양의 본원에 기재된 조합물을 포함하는 적합한 투여 단위 형태, 예를 들어 캡슐제 또는 정제의 형태로 공급될 것이다.

고체 경구 투여 형태는 캡슐, 또는 더욱 바람직하게는 정제 또는 필름-코팅 정제를 포함한다.

본 발명에 따른 고체 경구 투여 형태는 본 발명에 따른 고체 경구 투여 형태의 제조에 적합한 첨가제 또는 부형제를 포함한다. 정제 제제화에 통상적으로 사용되는 정제화 보조제도 사용될 수 있는데, 이에 대해서는 당해 주제에 대한 방대 한 문헌을 참조할 수 있다 (예를 들어, 특히 본원에 포함되는 문헌 [Fiedler's "Lexicon der Hilfstoffe", 4th Edition, ECV Aulendorf 1996] 참조). 여기에는 충전재, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 안정화제, 충전재 또는 희석제, 계면활성제, 필름-형성제, 연화제, 안료 등이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 고체 경구 투여 형태는 첨가제로서 충전재를 포함한다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 고체 경구 투여 형태는 첨가제로서 충전재 외에 붕해제를 포함한다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 고체 경구 투여 형태는 첨가제로서 충전재 및 붕해제 외에 윤활제를 포함한다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 고체 경구 투여 형태는 첨가제로서 충전재, 붕해제 및 윤활제 외에 활택제를 포함한다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 고체 경구 투여 형태는 첨가제로서 충전재, 붕해제, 윤활제 및 활택제 외에 결합제를 포함한다.

충전재로서 특히 전분을 언급할 수 있는데, 그 예로는 감자 전분, 밀 전분, 옥수수 전분, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 및 바람직하게는 미세결정질 셀룰로스, 예컨대 등록상표명 AVICEL, FILTRAK, HEWETEN 또는 PHARMACEL로 입수가능한 제품이 있다.

습식 과립화를 위한 결합제로서, 특히 폴리비닐피롤리돈 (PVP) (예컨대, PVP K 30), HPMC (예컨대, 점도 등급 3 또는 6 cps) 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) (예컨 대, PEG 4000)을 언급할 수 있다. 가장 바람직한 결합제는 PVP K 30이다.

붕해제로서, 특히 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 (CMC-Ca), 카르복시메틸셀룰로스 나트륨 (CMC-Na), 가교결합된 PVP (예컨대, CROSPOVIDONE, POLYPLASDONE 또는 KOLLIDON XL), 알긴산, 나트륨 알기네이트 및 구아 고무 (guar gum)를 언급할 수 있으며, 가장 바람직하게는 가교결합된 PVP (CROSPOVIDONE), 가교결합된 CMC (Ac-Di-Sol), 카르복시메틸전분-Na (PlRIMOJEL 및 EXPLOTAB)을 언급할 수 있다. 가장 바람직한 붕해제는 CROSPOVIDONE이다.

활택제로서, 특히 콜로이드성 실리카, 예를 들어 콜로이드성 이산화규소, 예컨대 AEROSIL, 마그네슘 (Mg) 트리실리케이트, 분말 셀룰로스, 전분, 탈크 및 3염기성 칼슘 포스페이트, 또는 이들과 충전재 또는 결합제와의 조합물, 예를 들어 규화된 미세결정질 셀룰로스 (PROSOLV)를 언급할 수 있다. 가장 바람직한 활택제는 콜로이드성 이산화규소 (예컨대, AEROSIL 200)이다.

충전재 또는 희석제로서, 제과용 당 (confectioner's sugar), 압축 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 락토스, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스 (특히, AVICEL과 같이 밀도가 약 0.45 g/cm³인 것), 분말 셀룰로스, 소르비톨, 수크로스 및 탈크를 언급할 수 있다. 가장 바람직한 충전재는 미세결정질 셀룰로스이다.

윤활제로서, 특히 Mg 스테아레이트, 알루미늄 (Al) 또는 Ca 스테아레이트, PEG 4000 내지 8000과 탈크, 수소화 피마자유, 스테아르산 및 그의 염, 글리세롤 에스테르, Na-스테아릴푸마레이트, 수소화 면실유 등을 언급할 수 있다. 가장 바 람직한 윤활제는 Mg 스테아레이트이다.

필름-형성 물질로서 사용되는 첨가제는 HPMC, PEG, PVP, 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체 (PVP-VA), 폴리비닐 알코올 (PVA), 및 필름 형성제로서의 당과 같은 중합체를 포함한다. 가장 바람직한 코팅 물질은 HPMC, 특히 HPMC 3 cps (바람직한 양은 5 내지 6 mg/cm²임), 및 이들의 추가 첨가제 (예컨대, 등록상표명 OPADRY로 입수가능한 것들)와의 혼합물이다. 추가 첨가제는 안료, 염료, 레이크 (lake), 가장 바람직하게는 TiO₂ 및 산화철, 점착 방지제 (예컨대, 탈크) 및 연화제 (예컨대, PEG 3350, 4000, 6000, 8000 등)를 포함한다. 가장 바람직한 첨가제는 탈크 및 PEG 4000이다.

레닌 억제제의 투여를 필요로 하는 환자에게 투여되는 화학식 V의 화합물과 같은 레닌 억제제의 투여량, 특히 예컨대 혈압을 저하시키는 것과 같이 효소 레닌을 억제하는 데에 있어서 효과적인 투여량은 1인 당 하루에 약 3 mg 내지 약 3 g, 특히 약 10 mg 내지 약 1 g, 예를 들어 약 20 mg 내지 600 mg (예컨대, 150 mg 내지 300 mg)일 수 있다. 단일 투여량은, 예를 들어 성인 환자 1인 당 75, 100, 150, 200, 250, 300 또는 600 mg을 포함한다. 통상적으로, 소아에게는 성인 투여량의 대략 절반을 투여하거나, 또는 성인과 동일한 투여량을 투여한다. 각 개체에게 필요한 투여량을 모니터링하여 최적 수준으로 조정할 수 있다. 일반적으로 권장되는 화학식 V의 레닌 억제제의 출발 투여량은 보통 1일 1회 150 mg이다. 혈압이 적절히 제어되지 않는 몇몇 환자의 경우, 1일 투여량은 300 mg까지 증가될 수 있다. 화학식 V의 레닌 억제제는 1일 1회 투여되는 150 mg 내지 300 mg의 투여량 범위에 걸쳐 사용될 수 있다.

이뇨제와 함께 사용하는 경우, 레닌 억제제의 바람직한 투여량은 75 또는 150 mg, 예컨대 150 mg이다.

이뇨제의 경우, 바람직한 투여 단위 형태는, 예를 들어 약 5 mg, 내지 약 50 mg, 바람직하게는 약 6.25 mg 내지 약 25 mg을 포함하는, 예컨대 정제 또는 캡슐제이다. 바람직하게는, 히드로클로로티아지드의 1일 투여량 6.25 mg, 12.5 mg 또는 25 mg을 1일 1회 투여한다.

레닌 억제제와 함께 사용하는 경우, 이뇨제의 바람직한 투여량은 12.5 또는 25 mg, 예컨대 25 mg이다.

궁극적으로, 활성제의 정확한 투여량 및 투여되는 특정 제제는 치료되는 질병, 원하는 치료 지속 기간, 및 활성제의 방출 속도와 같은 다수의 인자에 따라 달라진다. 예를 들어, 활성제의 요구량 및 그의 방출 속도는, 특정 활성제의 혈장내 농도가 얼마나 오랫동안 치료 효과를 위해 허용되는 수준으로 남아 있는지를 결정하는 공지의 시험관내 또는 생체내 기술에 기초하여 결정될 수 있다.

상기 설명은 본 발명의 바람직한 실시양태를 비롯하여 본 발명을 충분히 개시하고 있다. 본원에 구체적으로 개시된 실시양태의 변형 및 개선은 하기 청구의 범위 내에 있다. 추가의 고심없이, 당업자라면 상기 설명을 이용하여 본 발명을 충분한 정도로 활용할 수 있을 것으로 생각된다. 따라서, 본원에 기재된 실시예들은 단지 본 발명을 예시하는 것으로 해석되어야 하며, 본 발명의 범위를 어떠한 방 식으로도 제한하지 않는다.

실시예 1:

알리스키렌 150 mg (유리 염기) 비코팅 정제의 조성 (mg/단위)

알리스키렌 150 mg (유리 염기) 비코팅 정제의 조성 (중량％)

알리스키렌 150 mg (유리 염기) 비코팅 정제의 조성 (mg/단위) (내부/외부 상으로 나뉨)

알리스키렌 150 mg (유리 염기) 비코팅 정제의 조성 (중량％) (내부/외부 상으로 나뉨)

실시예 2 :

알리스키렌 (투여 형태 3) 필름-코팅 정제의 조성 (mg/단위)

실시예 3: 임상 연구

비만인 환자의 고혈압을 치료하기 위한 알리스키렌의 효과를 임상 연구로 조사하였다. 3도 비만 환자 (n=54)를 무작위 배정, 이중 맹검, 다기관 연구로 분석하였으며, 여기서 단일 맹검 히드로클로로티아지드 (HCTZ) 25 mg을 4주간 투여해도 반응하지 않는 (DBP 90 내지 110 미만 mmHg) 고혈압 (기준 좌위 이완기 BP [DBP] 95 내지 110 미만 mmHg)을 앓는 상기 비만 환자를 무작위로 배정하여 추가로 이중 맹검 알리스키렌 (ALI) 150 mg, 이르베사르탄 (IRB) 150 mg, 암로디핀 (AML) 5 mg 또는 플라시보 (PBO)를 매일 4주 동안 투여한 다음, ALI, IRB 또는 AML 초기 투여 량을 두배 증량하여 8주 동안 투여하였다. 그 결과를 표 1에 나타내었다.

ALI/HCTZ는 PBO/HCTZ에 비해 12주째에 DBP를 현저히 더 많이 감소시켰다 (표). ALI/HCTZ는 3도 비만 환자에서 더 높은 BP 조절율을 나타낸 반면, PBO/HCTZ, IRB/HCTZ 및 AML/HCTZ는 3도 비만 환자에서 더 낮은 조절율을 나타내었다. ALI/HCTZ에 의한 BP 조절율이 AML/HCTZ 및 PBO/HCTZ에 의한 조절율보다 현저히 높았다.

이로써, 알리스키렌이 비만 및 고혈압을 앓는 '난치성' 환자군에서 매우 효과적으로 BP를 조절한다는 것이 입증되었다.

Claims

치료 유효량의 레닌 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 비만 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 비만 환자에서 고혈압을 예방하거나, 진행 지연시키거나, 또는 치료하는 방법.
제1항에 있어서, 레닌 억제제가 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.

<화학식 I>
제1항 또는 제2항에 있어서, 비만 환자가 30 kg/m² 초과의 체질량 지수 (BMI)를 갖는 환자인 방법.
제3항에 있어서, 비만 환자가 40 kg/m² 초과의 BMI를 갖는 환자인 방법.
치료 유효량의 레닌 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이뇨제와 함께 비만 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 비만 환자에서 고혈압을 예방하거나, 진행 지연시키거나, 또는 치료하는 방법.
제5항에 있어서, 레닌 억제제가 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.

<화학식 I>
제5항 또는 제 6항에 있어서, 이뇨제가 히드로클로로티아지드인 방법.
제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 비만 환자가 30 kg/m² 초과의 BMI를 갖는 환자인 방법.
제8항에 있어서, 비만 환자가 40 kg/m² 초과의 BMI를 갖는 환자인 방법.
비만 환자에서 고혈압의 예방용, 진행 지연용 또는 치료용 의약의 제조를 위한 레닌 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
제10항에 있어서, 레닌 억제제가 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도.

<화학식 I>
제10항 또는 제11항에 있어서, 비만 환자가 30 kg/m² 초과의 BMI를 갖는 환자인 용도.
제12항에 있어서, 비만 환자가 40 kg/m² 초과의 BMI를 갖는 환자인 용도.
비만 환자에서 고혈압의 예방용, 진행 지연용 또는 치료용 의약의 제조를 위한, 이뇨제와 함께 사용하는 레닌 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
제14항에 있어서, 레닌 억제제가 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도.

<화학식 I>
제14항 또는 제15항에 있어서, 이뇨제가 히드로클로로티아지드인 방법.
제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 비만 환자가 30 kg/m² 초과의 BMI를 갖는 환자인 방법.
제17항에 있어서, 비만 환자가 40 kg/m² 초과의 BMI를 갖는 환자인 방법.