KR100252410B1 - 관상동맥수술후의 재협착의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 활성성분으로서 트라닐라스트 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 관상동맥의 조정과 관련된 재협착의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물을 제공하고 관상동맥의 조정과 관련된 재협착의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 트라닐라스트 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다. 관상동맥의 조정후 3개월의 연속적인 치료기간동안 트라닐라스트를 600mg 투여하면 재협착의 발생이 저하되고 환자의 협착정도가 감소된다.

Description

[발명의 명칭]

관상동맥수술후의 재협착의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물

[발명의 상세한 설명]

발명의 분야

본 발명은 관상동맥의 조정과 관련된 재협착의 치료 또는 예방을 위한 치료제로서 유용한 2-(3,4-디메톡시신나모일)아미노벤조산(트라닐라스트(Tranilast)에 관한 것이다.

보다 상세하게는 본 발명은 활성성분으로서 다음식으로 표시되는 2-(3,4-디메톡시신나모일)아미노벤조산(트라닐라스트)또는 이것의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 관상동맥의 조정과 관련된 재협착의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.

또한 본 발명은 관상동맥의 조정과 관련된 재협착의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 다음식으로 표시되는 2-(3,4-디메톡시신나모일)아미노벤조산(트라닐라스트)또는 이것의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

약학적으로 허용되는 염의 예는 나트륨염 또는 칼슘염과 같은 무기염 또는 모르폴린, 피페리딘, 아르기닌 등과 같은 아민과 형성된 유기염이다.

본 발명의 관상동맥의 조정으로서는, 예를 들어 경피적 관상동맥 형성술(Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty; PTCA), 디렉션 코로너리 어써렉토미(Direction Coronary Atherectomy)및 스텐트(Stent)를 포함할 수 있다.

[발명의 배경]

[1. 발명의분야]

관상동맥의 조정은 협심증 및 심근경색과 같은 허혈성심장질환의 치료에 대한 외과적 접근법이다. 관상동맥의 조정은 기술적으로 발룬 카테테르(balloon catheter), 어써렉토미 카테테르 등에 의한 관상동맥안의 협착병변의 기계적인 혈관이식을 포함한다. 결과적으로, 관상동맥의 조정은 종종 손상된 혈관내막세포 때문에 재협착을 일으킨다.

현재까지는, 관상동맥의 조정과 관련된 재협착의 치료 또는 예방을 위한 효과적인 약이 없었다.

[2. 관련기술의 설명]

트라닐라스트는 화학매개체의 유리를 억제하기 위한 약이 나타내는 활성에 근거를 둔 알레르기성 질병(예, 알레르기성 기관지염, 알레르기성 천식, 선천성과민성 피부염 등)의 치료를 위한 약으로 시판되고 있다[The Journal of Allergy and Clinical Immunology, Vol. 57, No. 5, pp. 396-407, (1976)] .

최근에, Biochemical Pharmacology, Vol. 36, No. 4, pp. 469-474 (1987)에서, 트라닐라스트는 섬유아세포 증식 및 콜라겐 축적을 억제한다고 기록되었다.

더군다나, 본 발명 구체예의 발명자는 Japanese College of Cardiology (1988)에서 PTCA 수술을 받은 환자를 PTCA 수술후 30일 동안 연속적으로 300mg의 일일경구투여량으로 트라닐라스트로 치료하는 것을 보고하였다는 것에 주목한다. 임상데이타는 PTCA 수술과 관련된 재협착작용을 방지하기 위한 어떤 현저한 효능도 제시하지 못하였다.

[발명의 개요]

본 발명의 목적은 활성성분으로서 2-(3,4-디메톡시신나모일)아미노벤조산 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 관상동맥의 조정과 관련된 재협착의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 다른 목적은 관상동맥의 조정과 관련된 재협착의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한 2-(3,4-디메톡시신나모일)아미노벤조산 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다

본 발명의 다른 목적, 특징 및 장점은 다음 상세한 설명 및 실시예에서 명백해질 것이다.

관상동맥의 조정과 관련된 재협착은 관상동맥의 조정후 약 6개월의 기간내에 발생한다고 기록되어 있다. 상기 관련기술의 설명에서 설명된 임상시험 데이타는 PTCA 수술후 연속적인 30일의 시험기간에 얻어졌다. 트라닐라스트로 재협착작용을 방지하기 위한 어떤 현저한 효능의 결여는 PTCA 수술후 비교적 짧은 30일의 지속기간동안 약물치료를 하였기 때문일 수 있음을 본 발명자는 생각하였다.

환자의 임상시험을 더 실시하여 연장된 트라닐라스트 치료기간이 PTCA와 관련된 수술후 재협착의 발생을 저하시키는데 효과적인지를 결정하였다. 환자에게 적어도 약 3개월의 지속기간(즉, 적어도 약 90일의 연속적인 치료기간)동안 트라닐라스트를 투여하면 PTCA 수술과 관련된 재협착의 발생이 감소됨을 발견하였다.

한 임상연구에서는, 환자에게 PTCA 수술후 트라닐라스트를 3개월 동안 연속적으로 600mg의 일일경구투여량으로 투여할 때, 재협착의 발생은 약 20% 미만이었다.

PTCA 수술과 관련된 재협착의 발생은 통상적으로 약 40%이다(Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty, page 179 (1990)에 보고됨). 그러므로 본 발명은 PTCA 수술후 환자의 트라닐라스트 투여는 치료기간동안 재협착의 발생을 감소시키는데 효과적임을 증명한다. 트라닐라스트 치료중일 때 재협착의 발생이 나타나는 환자에서는 평균 협착도가 최소가 된다. 2차 PTCA 조정에 대한 필요성이 현저하게 감소된다.

트라닐라스트 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염이 치료에 이용될 때, 적당한 제형(예, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 주사용 용액 등)으로 경구 또는 비경구 투여될 수 있다.

트라닐라스트의 약학적 조성물은 적당한 담체(예, 부형제, 붕괴제, 결합제, 증백제 등)를 혼합하고 통상적인 성형법 및 제형에 따라 제조함으로써 조제될 수 있다.

예로서, 분말 제형은 트라닐라스트 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염과 적당한 부형제, 결합제, 증백제 등을 혼합함으로써 조제될 수 있다.

정제는 트라닐라스트 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염과 적당한 부형제, 붕괴제, 결합제, 증백제 등을 혼합하고 통상적인 성형장치로 혼합물을 압축시킴으로써 조제될 수 있다. 또한 정제는 코팅되어 필름코팅 정제, 당의정, 장용성 코팅정제 등을 제공할 수 있다.

캡슐은 트라닐라스트 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염과 적당한 부형제, 증백제 등을 혼합하고 혼합물을 캡슐에 충전시키거나 또는 트라닐라스트 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 과립을 통상적인 성형장치로 형성하고 형성된 과립을 캡슐에 충전시킴으로써 조제될 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물이 치료에 사용될 때, 활성성분으로서 트라닐라스트 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염의 투여량은 약 300-1000mg의 범위일 수 있다. 관상동맥의 조정후 약 3-6개월의 연속적인 치료기간 동안 경구투여에 의한 바람직한 투여량은 성인환자 1일당약 300-600mg이다. 투여량 및 투여기간은 환자의 체중, 연령 및 성별, 치료하여야 할 상태의 심각성 등에 따라 변한다.

본 발명을 다음 실시예를 통해 더 상세하게 한층 더 설명한다.

[실시예 1]

이 실시예는 PTCA 수술과 관련된 재협착의 치료를 위한 본 발명 방법의 효능을 증명한다. 부분적으로 폐색된 149개의 병변에 부드러운 확장(smooth dilation)으로 성공적인 PTCA방법을 수행하고 본 연구에 포함시켰다. 이들 병변을 두개의 군으로 나누었고, 이 두개의 군은 성별, 관상동맥의 분포 및 PTCA후 재협착된 병변의 비율이 크게 다르지 않았다. 하나의 군(49개의 병변)에는 600mg의 일일투여량으로 트라닐라스트를 투여하였고(이하, R군이라함), 다른 군(100개의 병변)에는 트라닐라스트를 투여하지 않았다(이하, C군이라 함). 또한 모든 환자들에게 칼슘 길항제, 아질산염, 및 혈소판응집억제제를 투약하였다. 이들 약제를 PTCA후 3개월 동안 연속적으로 투여하고 뒤이어 PTCA후 3개월에 관상동맥의 혈관조영을 실시하였다. 다이렉트 캘리퍼 시스템을 사용하여 2개의 투영법으로 측정하였고 더 정밀하게 비교하기 위하여 같은 투영법으로 모든 측정(PTCA 전 및 PTCA 직후 및 뒤이어 최종적으로)을 하였다.

협착직경은 측정값의 평균으로서 계산하였고 재협착은 확장으로 얻어진 관강직경의 초기값의 적어도 50% 손실로서 정의하였다.

A. 암수의 비율, 관상동맥 혈관의 분포 및 PTCA후 재협착된 병변의 비율은 다음과 같았다.

(1) 암수의 비율

R군: 18%; C군: 29%

(2) 관상동맥 혈관의 분포

(R군 및 C군)

좌 전방 하향동맥: 좌 회선동맥: 우 관상동맥 = 1:1:1

(3) PTCA후 재협착된 병변의 비율

R군: 49.0%; C군: 35.6%

B. 검사결과는 다음과 같았다.

(1) 협착직경의 변화

PTCA전

R군: 68.4%±12.3%;

C군: 71.1%±11.5%, ns

PTCA후

R군: 14.8%±11.6%;

C군: 18.5%±11.0%, ns

PTCA후 3개월

R군: 25.8%±18.2%;

C군: 41.2%±26.8%, (p < 0.001)

(2) 재협착의 발생

R군: 12.2%; C군: 38.0%(p<0.01)

비교 임상데이타는 PTCA 수술후 환자의 재협착의 예방을 위한 3개월 트라닐라스트 치료의 효능을 증명한다. 다음의 비교실시예는 1개월 트라닐라스트 치료가 PTCA 수술후 환자의 재협착을 감소시키는데 효과적이지 않음을 증명한다.

[실시예 2]

이 실시예는 트라닐라스트에 의한 환자의 1개월 치료가 PTCA 수술과 관련된 재협착의 발생을 감소시키는데 효과적이지 않음을 증명한다.

부분적으로 폐색된 352개의 병변에 부드러운 확장으로 성공적인 PTCA 방법을 수행하고 본 연구에 포함시켰다. 이들 병변을 두개의 군으로 나누었고, 이 두 개의 군은 성별, 연령, 병에 걸린 혈관의 수, 관상동맥의 분포 및 PTCA전 평균협착도(%)가 크게 다르지 않았다. 하나의 군(100개의 병변)에는 30일 동안 연속적으로 300mg의 일일투여량으로 트라닐라스트를 투여하였고(이하, R'군이라 함), 다른 군(252개의 병변)에는 트라닐라스트를 투여하지 않았다(이하, C'군이라 함)· 또한 모든 환자들에게 PTCA후 3개월 동안 연속적으로 칼슘 길항제, 혈관확장제, 및 혈소판응집억제제를 투약하였다. 뒤이어 PTCA후 3개월에 혈관조영을 실시하였다.

다이렉트 캘리퍼 시스템을 사용하여 2개의 투영법으로 측정하였고 더 정밀하게 비교하기 위해 같은 투영법으로 모든 측정(PTCA 전 및 PTCA 직후 및 뒤이어 최종적으로)을 하였다.

협착직경은 측정값의 평균으로서 계산하였고, 재흡착은 확장으로 얻어진 관강 직경의 초기값의 적어도 50% 손실로서 정의하였다.

검사결과는 다음과 같았다.

(1) 협착직경의 변화

PTCA전

R'군: 86.1%; C'군: 78.7%, ns

PTCA후

R'군: 78.4%; C'군: 22.5%, ns

PTCA후 3개월

R'군: 78.4%; C'군: 74.9%, ns

(2) 재협착의 발생

R'군: 32.1%; C'군: 36.1%, ns

300mg의 투여량으로 1개월 치료하면 PTCA 수술후 환자의 재협착 발생을 감소시키는데 현저한 효과가 나타나지 않았다.

Claims (1)

1. 활성성분으로서 2-(3,4-디메톡시신나모일)아미노벤조산 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 관상동맥수술후의 재협착의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물.