CZ258598A3 - Inhibitor neovaskularizace - Google Patents
Inhibitor neovaskularizace Download PDFInfo
- Publication number
- CZ258598A3 CZ258598A3 CZ982585A CZ258598A CZ258598A3 CZ 258598 A3 CZ258598 A3 CZ 258598A3 CZ 982585 A CZ982585 A CZ 982585A CZ 258598 A CZ258598 A CZ 258598A CZ 258598 A3 CZ258598 A3 CZ 258598A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- neovascularization
- tranilast
- endothelial cells
- cells
- microvascular endothelial
- Prior art date
Links
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 18
- NZHGWWWHIYHZNX-UHFFFAOYSA-N 2-((3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-oxo-2-propenyl)amino)benzoic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C=CC(=O)NC1=CC=CC=C1C(O)=O NZHGWWWHIYHZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 6
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims abstract description 4
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims abstract description 3
- NZHGWWWHIYHZNX-CSKARUKUSA-N tranilast Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1\C=C\C(=O)NC1=CC=CC=C1C(O)=O NZHGWWWHIYHZNX-CSKARUKUSA-N 0.000 claims description 40
- 229960005342 tranilast Drugs 0.000 claims description 40
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 cinnamoyl Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 210000004924 lung microvascular endothelial cell Anatomy 0.000 abstract description 29
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 16
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 abstract description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 11
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 abstract description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004925 microvascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000002135 phase contrast microscopy Methods 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 4
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 4
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 3
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 3
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 3
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 2
- FZKCAHQKNJXICB-UHFFFAOYSA-N 2,1-benzoxazole Chemical compound C1=CC=CC2=CON=C21 FZKCAHQKNJXICB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010055665 Corneal neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- HJBWJAPEBGSQPR-UHFFFAOYSA-N DMCA Natural products COC1=CC=C(C=CC(O)=O)C=C1OC HJBWJAPEBGSQPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010065630 Iris neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- 206010023330 Keloid scar Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 101150108015 STR6 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000016780 Scleredema Diseases 0.000 description 1
- 206010055953 Scleroedema Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000034196 cell chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 201000000159 corneal neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000491 effect on chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000026721 endothelial cell chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 230000002344 fibroplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- NGGMYCMLYOUNGM-CSDLUJIJSA-N fumagillin Chemical class C([C@H]([C@H]([C@@H]1[C@]2(C)[C@H](O2)CC=C(C)C)OC)OC(=O)\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O)C[C@@]21CO2 NGGMYCMLYOUNGM-CSDLUJIJSA-N 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 1
- 208000018769 loss of vision Diseases 0.000 description 1
- 231100000864 loss of vision Toxicity 0.000 description 1
- 230000029849 luteinization Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 210000005063 microvascular endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000030505 negative regulation of chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 210000001210 retinal vessel Anatomy 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 201000008979 rubeosis iridis Diseases 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 208000007754 scleredema adultorum Diseases 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940072172 tetracycline antibiotic Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oblast techniky
Předložený vynález se týká farmaceutické kompozice, která je použitelná jako inhibitor neovaskularizace.
Zejména léčení nemocí jako aktivní antranilovou podle vzorce se vynález týká činidla pro prevenci nebo spojených s neovaskularizací, které obsahuje přísadu kyselinu N-(3,4-dimetoxy cinnamoyl) ch3o.
CH3O'
CONH.
HOOC (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Jako nemoci spojené s neovaskularizací je možno uvést různé nemoci, které se podílejí na neovaskularizací jako jedna z jejích příčin, například diabetická retinopatie, stařecká diskoidní makulární degenerace, dětská retinopatie, retinopatie při abnormalitě krvinek, okluze cév sítnice, neovaskularizace po transplantaci rohovky nebo po operaci šedého zákalu, neovaskulární glaukom, rubeosis iridis, reumatická artritida, psoriáza, scleredema, nádory, nadbytek kapilárních krevních vlásečnic při aterbskleróze adventitia a neovaskularizace rohovky zapříčiněná dlouhodobým nošením kontaktních čoček.
Dosavadní stav techniky
Neovaskularizace obecně je jev doprovázející degradaci • φφ φφ ΦΦΦ· φ φφφφ φ φ φ · φ φ · φ φφ φ φ φφ
ΦΦΦ· · · · · φ · φφφ φ φ φ φφφφ φφφ φ ·· φφ φφ φφ proteolytickými enzymy, chemotaxi buněk endotelu, vytváření vlásečnic endotelu a reorganizací krevních neovaskularizaci dochází fyziologicky při a při růstu placenty, a patologicky při výše základu membrány a proliferaci růstu diferenciaci vlásečnic. K luteinizaci buněk popsaných nemocích. Například při retinopatii degraduje stávající tkáň sítnice, ležící mezi základní membránou kolem vlásečnic v sítnici a sklivcem. Pak migrují buňky endotelu stávajících vlásečnic z míst degradované tkáně sítnice a buňky endotelu proliferují pro zaplnění mezer mezi buňkami endotelu, a buňky endotelu migrující do vitreoretina se reorganizují do nových vlásečnic, což vede k neovaskularizaci.
Neovaskularizace souvisí s různými nemocemi, například hraje velkou roli v procesu vzniku a rozvoje výše uvedených nemocí. Byly intenzivně rozvíjeny rozsáhlé výzkumy pro nalezení sloučenin, majících inhibiční aktivitu při neovaskularizaci, pro prevenci a léčení těchto nemocí. Ačkoliv jsou známy například inhibitory neovaskularizace jako například analogy fumagillinu, což jsou mikrobiální metabolity mající inhibiční aktivitu při proliferaci růstu buněk endotelu, tetracyklinová antibiotika, která mohou inhibovat aktivitu kolagenázy,
D-gluko-galaktansulfát, jenž angiogenních faktorů receptorům, neexistuje a mikroorganizmy upravený interferuje s vazbou s heparinovou» vazbou k jejich klinicky uspokojivé léčivo. Kromě toho neexistuje postup dostatečný pro léčení výše uvedených nemocí. Zvláště jestliže pacient s diabetickou retinopatii nepodstoupí chirurgický zákrok, nelze pozorovat involuci nově vytvořených vlásečnic a ztráta vidění zapříčiněná dodávkou krve z nově vytvořených vlásečnic se stává problémem. Je tedy velmi žádoucí vývoj léčiva s vynikajícím • · ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ
9 9 9 9 9 9 9 9 9 •99 9 9 99 9 9 99
ΦΦΦΦ Φ · Φ φ Φ Φ ΦΦΦ φ Φ Φ Φ ΦΦΦΦ ΦΦΦ
ΦΦΦ Φ ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ účinkem na neovaskularizaci.
Kyselina N-(3,4-dimetoxycinnamoyl)antranilová (generický název Tranilast) podle vzorce (I) podle předloženého vynálezu má široké použiti jako léčivo pro léčení alergických nemocí, jako bronchiálního astmatu, alergické rhinitity, konjuktivitidy, a a hypertrofické jizvy.
atopické dermatitidy a alergické kožních nemocí jako keloidní
Je například známo, že Tranilast má inhibiční aktivitu proti uvolňování chemických mediátorů způsobenému alergickou reakcí, nadměrné akumulaci kolagenu fibroplastovými buňkami v kožní tkáni a nadměrné proliferaci buněk hladkého svalu v koronárních artériích.
Žádným způsobem však nebylo popsáno, že Tranilast potlačuje proliferaci a chemotaxi buněk mikrovaskulárního endotelu a vytváření vlásečnic z buněk mikrovaskulárního endotelu, a není nijak známo, že je Tranilast použitelný jako inhibitor neovaskularizace.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká inhibitoru neovaskularizace, který obsahuje jako aktivní přísadu kyselinu N-(3,4-dimetoxy cinnamoyl) antranilovou podle vzorce
CH3O.
ch3oCONH·
HOOC (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
• · ·· <· ·· ftft ·· · · · · « ···· ··» ···· · · ftt ···· · · 9 9 9 9 ···· ·
9 9 9 9 9 9 9 9
999 9 99 99 99 99
Předložený vynález se týká způsobu prevence nebo léčení nemocí spojených s neovaskularizací, který zahrnuje podávání kyseliny N-(3,4-dimetoxy cinnamoyl) antranilové podle výše uvedeného vzorce (I) nebo jejích farmaceuticky akceptovatelných solí.
Předložený vynález se týká použití kyseliny N-(3,4-dimetoxy cinnamoyl) antranilové podle výše uvedeného vzorce (I) nebo jejích farmaceuticky akceptovatelných solí pro výrobu farmaceutické kompozice pro prevenci a léčení nemocí spojených s neovaskularizací.
Dále se předložený vynález týká použití kyseliny N-(3,4-dimetoxy cinnamoyl) antranilové podle výše uvedeného vzorce (I) nebo jejích farmaceuticky akceptovatelných solí jako inhibitoru neovaskularizace.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 je graf ilustrující inhibiční efekt Tranilastu na proliferaci lidských buněk mikrovaskulárního endotelu. Osy souřadnic znázorňují počet lidských buněk mikrovaskulárního endotelu (x 104 buněk), a osy úseků znázorňují koncentrace Tranilastu (pig/ml) . Symboly * a ** v grafu znázorňují významný rozdíl při p<0,05 resp. p<0,01.
Obr. 2 je graf znázorňující inhibiční efekt Tranilastu na chemotaxi lidských buněk mikrovaskulárního endotelu. Osy souřadnic znázorňují počet migrujících lidských buněk mikrovaskulárního endotelu (buňky/zorné pole), a osy úseků znázorňují koncentrace Tranilastu (^g/ml). Symbol ** v grafu znázorňuje významný rozdíl při p<0,01.
Obr. 3 je graf znázorňující inhibiční efekt Tranilastu na tvorbu vlásečnic z lidských buňek mikrovaskulárního • · φφφφ φφφφ φφφ φφφφ φφφφ φφφ φφφφ φφφφ φ φφφφ φ · φ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φφφφ φφφ φφφ φ φφ φφ φφ φφ endotelu. Osy souřadnic znázorňují číslo sítě vytvořených vlásečnic a osy úseků znázorňují koncentrace Tranilastu (^g/ml). Symbol ** v grafu znázorňuje významný rozdíl při p<0,01.
Obr. 4 je graf znázorňující inhibiční efekt Tranilastu na tvorbu vlásečnic z lidskch buněk mikrovaskulárního endotelu. Osy souřadnic znázorňují střední délku vytvořené struktury vlásečnic (mm) a osy úseků znázorňují koncentrace Tranilastu (/xg/ml) . Symboly * a ** v grafu znázorňují významný rozdíl při p<0,05 resp. p<0,01.
Příklady provedení
Vynálezci provedli rozsáhlé výzkumy pro nalezení sloučenin majících inhibiční aktivitu proti neovaskularizaci. Bylo zjištěno, že kyselina N-(3,4-dimetoxy cinnamoyl) antranilová (generický název Tranilast) podle vzorce (I) má značný inhibiční efekt na proliteraci lidských buněk mikrovaskulárního endotelu, chemotaxi lidských buněk mikrovaskulárního endotelu, a vytváření vlásečnic z lidských buněk mikrovaskulárního endotelu, a je tedy mimořádně použitelná jako inhibitor neovaskularizace, což tvoří základ předloženého vynálezu.
V souladu s tím vynálezci potvrdili, že Tranilast významně potlačuje proliferaci lidských buněk mikrovaskulárního endotelu v in vitro testu inhibiční aktivity proliferace buněk za použití lidských buněk mikrovaskulárního endotelu.
Vynálezci také potvrdili, že Tranilast významně potlačuje chemotaxi lidských buněk mikrovaskulárního endotelu v in vitro testu inhibiční aktivity pro chemotaxi buněk za použití lidských buněk mikrovaskulárního endotelu.
φφ φφ φφ φφφ φφφφ φφφφ
ΦΦΦ · φφφ · ··· • φφφφ φ φ · φ φ φ φφφ φ φ • φ φφφφ φφφ φφφ φ φφ φφ φφ φφ
Dále vynálezci také potvrdili, že Tranilast významně potlačuje vytváření vlásečnic z lidských buněk mikrovaskulárního endotelu v in vitro testu inhibiční aktivity vytváření vlásečnic z buněk za použití lidských buněk mikrovaskulárního endotelu.
V důsledku toho má Tranilast vynikající inhibiční efekt na proliferaci a chemotaxi v lidských buňkách mikrovaskulárního endotelu, a je tedy sloučeninou použitelnou jako inhibitor neovaskularizace. Tranilast má dále vynikající inhibiční efekt na vytváření vlásečnic z lidských buněk mikrovaskulárního endotelu, a je tedy sloučeninou mimořádně použitelnou jako účinná látka pro prevenci a léčení nemocí spojených s neovaskularizací.
Také je možné připravit farmaceutické kompozice, použitelné jako účinná látka pro prevenci a léčení nemocí spojených s neovaskularizací, které obsahují jako aktivní přísadu tranilast nebo jeho farmaceuticky akceptovatelné soli.
Jsou známy různé způsoby výroby Tranilastu a jeho farmaceuticky akceptovatelných solí «(Japonská patentová přihláška (Kokoku) Sho. 56-40710, Sho. 57-36905, Sho. 58-17186, Sho.58-48545, Sho. 58-5513Š, Sho. 58-55139, Hei.01-28013, Hei. 01-50219, Hei. 03-37539 atd.). Tranilast a jeho farmaceuticky akceptovatelné soli se mohou připravovat reakcí funkčního derivátu, jako například halogenidu a anhydridů kyseliny 3,4-dimetoxyskořicové vzorce — 7 — · · ···»··♦· ··· ···· « · · · • · · ···· «··· • ·«·· · · · · · · ···* φ • * φφφφ φφφ φ·· » ·φ φφ φφ φφ ch3o.
COOH (II) . CH3O' s kyselinou antranilovou podle vzorce:
/^NH2 (III)
COOH obvyklým způsobem, a pokud je třeba, konverzí výsledné sloučeniny na sůl.
Jako příklady farmaceuticky akceptovatelných solí Tranilastu lze uvést soli s anorganickými zásadami jako sodnou sůl a draselnou sůl, soli tvořené s organickými aminy jako morfolin, piperazin a pyrolidin a soli tvořené s aminokyselinami.
Při použití farmaceutických kompozic podle předloženého vynálezu v praktickém léčení může být použito různých lékových forem farmaceutických kompozic v závislosti na použití. Jako příklady takovýchto lékových forem lze uvést prášky, granule, jemné granule, suché sirupy, tablety, tobolky, masti, injekce, oční kapky a poHobně.
Tyto farmaceutické kompozice mohou být formulovány přimíšením, zředěním nebo rozpuštěním vhodných aditiv jako excipienty, dezintegrátory, pojivá, lubrikanty, ředidla, pufry, izotonizující látky, antiseptika, zvlhčující látky, emulgátory, dispergační činidla, stabilizační činidla, přísady usnadňující rozpouštění, jako u konvenčních způsobů
- 8 - · · ·*·*···· ·· · ·«»* · c · · • · · Β · ·· · « ·· • ·«·· · · · · · · ·»· · · • · » · · · · · · ·«· · Β· ♦· ·· tB a formulací, obvyklým způsobem v závislosti na lékové formě.
Například prášky mohou být formulovány důkladným smísením Tranilastu podle vzorce (I) nebo jeho farmaceuticky akceptovatelné soli s vhodnými excipienty, lubrikanty a podobně.
Tablety mohou být formulovány smísením Tranilastu nebo farmaceuticky akceptovatelné soli s vhodnými excipienty, dezintegrátory, pojivý, lubrikanty a podobně, a lisováním směsi obvyklým způsobem. Tablety se také mohou povlékat pro vytvoření tablet povlečených fólií, tablet povlečených cukrem, střevních povlečených tablet a podobně.
Tobolky mohou být formulovány přimíšením vhodných excipientů lubrikantů a podobně a naplněním směsi do tobolek. Tobolky také mohou být formulovány vytvarováním granulí nebo jemných granulí obvyklým způsobem, a naplněním granulí nebo jemných granulí do tobolek.
Masti mohou být použity jako oční masti.
Injekce se mohou vstřikovat přímo do nemocných tkání, jako je rohovka a sklivec nebo s nimi sousedící tkáně pomocí jemné jehly, a nebo nitrooční perfuzí.
Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu mohou být podávány jako preparáty s postupným uvolňováním. Preparát s Tranilastem se naapříklad zabuduje do pelet nebo mikrokapsulí polymeru s postupným uvolňováním jako preparát s postupným uvolňováním, a peleta nebo mikrokapsule se chirurgicky umístí do léčené tkáně. Jako příklady polymerů s postupným uvolňováním je možno uvést kopolymer
- 9 - · · ········ ··· · · · · ···· • t · · · ·· ···· • ···* · · · · · · ··· · fe • · fe··· ··· ··· · ·· ·· fefe fefe etylen-vinylacetát, polyhydrometakrylát, polyakrylamid, polyvinylpyrrolidon, metylcelulózu, plymer kyseliny mléčné, kopolymer kyseliny méčné a kyseliny glykolové a podobně, s výhodou je možno uvést biodegradovatelný polymer jako polymer kyseliny mléčné a kopolymer kyseliny méčné a kyseliny glykolové.
Při použití předloženého vynálezu Tranilastu nebo jeho jako aktivní přísady farmaceutických kompozicí podle v praktickém léčení se dávkování farmaceuticky akceptovatelných solí stanovuje v závislosti na tělesné hmotnosti, věku, pohlaví, závažnosti symptomů a podobně u každého léčeného pacienta a je přibližně v rozmezí 100 až 1000 mg denně pro dospělého člověka při orálním podávání, a přibližně v rozmezí 20 μg až 300 mg denně pro dospělého člověka při parenterálním podávání.
Dávka Tranilastu nebo jeho farmaceuticky akceptovatelné soli se může příslušně zvyšovat a snižovat podle typu nemoci, závažnosti symptomů léčeného pacienta a podle terapeutického významu.
Příklady
Předložený vynález je dále detailněji ilustrován na následujících příkladech.
Studie pro ověření inhibičního vlivu na neovaskularizaci
Příklad 1
Inhibice proliferace lidských buněk mikrovaskulárního endotelu • · ···· (1) Kultura lidských buněk mikrovaskulárniho endotelu
Normální lidské buňky kožního mikrovaskulárniho endotelu (Cell Systems Corporation) byly kultivovány v médiu (MVE médium, Cell Systems Corporation) pro kultury endotelových buněk a byly použity pro výzkumy. Ve fázi logaritmického růstu bylo médium aspirováno a buňky byly promyty solným roztokem pufrovaným fosforečnanem (PBS(-)), který byl opatrně přidán. Poté byl PBS(-) aspirován a k podložce s kulturou bylo přidáno alikvotni množství 0,25% roztoku trypsinu obsahujícího 0,02 % EDTA, a fázově kontrastní mikroskopií byla pozorována morfologie buněk. Když se buňky zaoblily, bylo k roztoku trypsinu přidáno ekvivalentní množství MVE média pro zastavení činnosti trypsinu. Získané buňky byly sebrány s podložky pipetováním média tenkou pipetou na pastovité látky. K suspenzi buněk bylo přidáno médium, suspenze buněk byla asi 20 x intenzivně zamíchána pipetováním pipetou na pastovité látky a odstředěna při 100 až 110 g po dobu 1 minuty. Po odstranění vrstvy plovoucí na povrchu bylo ke sraženině přidáno čerstvé médium a pipetováním pomocí pipety na pastovité látky byla připravena suspenze buněk. Počet živých buněk v alikvotním množství suspenze byl počítán pomocí fázově kontrastní mikroskopie pomocí hemocytometru. Koncentrace buněk byla nastavena na 2 χ Ϊ04 buněk/ml.
(2) Příprava testovacího léku
Tranilast byl přidán do 1% vodného roztoku hydrouhličitanu sodného pro přípravu 0,55% roztoku a byl rozpuštěn zahříváním na 70 °C. Roztok byl sterilizován pomocí mikroporézniho filtru a zředěn MVE nédiem na konečnou • ·· ·· ·· ·· • ···· ···* • · · ··· · · · · ···· · · · · · · ··· · * ··· · ·* předepsanou koncentraci.
(3) Experimentální metoda
Suspenze buněk (1 ml) byla dána na kolagenem povlečenou 6-místnou podložku (Toyobo Engineering Co., Ltd.) a kultivována při 37 °C pod vlhčenou atmosférou sestávající z 5 % C02 ve vzduchu. Po jednom dni bylo médium aspirováno, buňky byly promyty PBS(-), a na podložku bylo přidáno 0,1 ml čerstvého média a 0,1 ml roztoků Tranilastu s různými koncentracemi, a podložka byla inkubována další dva dny. Po inkubaci bylo médium aspirováno, buňky byly promyty PBS(-), a na. podložku byl přidán 1 ml 0,25% roztoku trypsinu, obsahujícího 0.02% EDTA. Po sebrání buněk z podložky pipetováním pomocí pipety na pastovité látky byl spočten počet živých buněk pomoci hernocytometru.
(4) Vyhodnocení účinku
Byly vypočteny střední hodnoty a standardní odchylky pro každou skupinu. Byly provedeny statistické anylýzy významnosti jednostrannou analýzou odchylek a byla ověřena statistická významnost. Poté byla provedena analýza významnosti mezi skupinami pomocí Dunnettova násobného testu.
(5) Výsledky
Jak je znázorněno na obr. l, Tranilast významně potlačuje proliferaci lidských buněk mikrovaskulárního endotelu v závislosti na koncentraci.
• · • · · · • · > « » <
• ·
Příklad 2
Inhibice chemotaxe lidských buněk mikrovaskulárního endotelu (1) Kultura lidských buněk mikrovaskulárního endotelu
V souladu se způsobem podle Příkladu 1 (1) byly kultivovány lidské buňky mikrovaskulárního endotelu pro vytvoření suspenze buněk. Počet živých buněk byl počítán pomocí fázově hemocytometru, a 2 x 104 buněk/ml.
kontrasní mikroskopie koncentrace buněk byla za použití nastavena na (2) Příprava testovacího léku
Tranilast byl přidán do 1% vodného roztoku hydrouhličitanu sodného pro přípravu 0,55% roztoku a byl rozpuštěn zahříváním na 70 °C. Roztok byl sterilizován pomocí mikroporézního filtru a zředěn DMEM + Ham (1 : 1) nédiem na konečnou předepsanou koncentraci.
(3) Experimentální metoda
Chemotaxe lidských buněk kožního mikrovaskulárního endotelu (připravených podle (1)) k růstovému faktoru vaskulárního endotelu (VEGF, vascular endothelial growth factor) byla zkoumána za použití 96-ip£stné komůrky pro chemotaxi (Neuro Probe Inc.). Alikvotni množství (32 μΐ) DMEM + Ham (1 : 1) média obsahujícího 100 ng/ml VEGF, 0,1 % hovězího séra a různé koncentrace Tranilastu bylo dáno do spodní dutiny komůrky pro chemotaxi. Alikvotni množství (50 μΐ) média obsahujícího suspenzi buněk a Tranilast bylo dáno do horní dutiny komůrky. Jako membrána pro chemotaxi
byl použit polykarbonátový filtr (10 /zm tlouštíky o velikosti pórů 8 μτη, Neuro Probe lne. ) povlečený kolagenem typu 1. Komůrka pro chemotaxi byla inkubována při 37 °C po dobu 5 hodin pod vlhčenou atmosférou sestávající z 5 % CO2 ve vzduchu. Buňky migrující ke spodní straně filtru byly fixovány 90% etanolem a obarveny pomocí Diff-Quick (Baxter Diagnostics lne.). Počet migrujících buněk byl počítán v 5 náhodných polích ve 400 násobném zvětšení pomocí fázově kontrastní mikroskopie a byl vypočten počet buněk, vykazujících chemotaxi.
(4) Vyhodnocení účinku
Byly vypočteny střední hodnoty a standardní odchylky pro každou skupinu. Byly provedeny statistické anylýzy významnosti jednostrannou analýzou odchylek a byla ověřena statistická významnost. Poté byla provedena analýza významnosti mezi skupinami pomocí Dunnettova násobného testu.
(5) Výsledky
Jak je znázorněno na obr. 2, Tranilast významně potlačuje chemotaxi lidských buněk mikrovaskulárního endotelu v závislosti na koncentraci.
Příklad 3 v·
Vytváření vlásečnic lidskými buňkami mikrovaskulárního endotelu (1) Kultura lidských buněk mikrovaskulárního endotelu
V souladu se způsobem podle Příkladu 1 (1) byly kultivovány lidské vytvoření suspenze pomocí fázově hemocytometru, a 2 x 104 buněk/ml.
buňky mikrovaskulárního endotelu pro buněk. Počet živých buněk byl počítán kontrasní koncentrace mikroskopie buněk byla za použiti nastavena na (2) Příprava testovacího léku
Tranilast byl přidán do 1% vodného roztoku hydrouhličitanu sodného pro přípravu 0,5% roztoku a byl rozpuštěn zahříváním na 70 °C. Roztok byl sterilizován pomocí mikroporézního filtru a zředěn MVE nédiem na konečnou předepsanou koncentraci.
(3) Experimentální metoda
Alikvotní množství (0,25 ml) matečného gelu (10 mg/ml, Becton Dickinson Labware) bylo dáno do 24-místné kultivační podložky (Corning) a pak bylo ponecháno ztuhnout při inkubaci při 37 °C po dobu 1 hodiny. Na gel byla přidána suspenze (0,25 ml) lidských buněk mikrovaskulárního endotelu (4 x 104 buněk) a MVE médium (0,25 ml) obsahující různé koncentrace Tranilastu. Po 18 hodinách inkubace při 37 °C bylo pozorováno 5 náhodných polí ve 100 násobném zvětšení pomocí fázově kontrastní mikroskopie a bylo spočteno číslo vytvořené sítě.
(4) Výsledky
Jak je znázorněno na obr. 3, číslo vytvořené sítě bylo významně sníženo v závislosti na koncentraci.
Příklad 4 • · W W w w · * ·· · · · · · · · · ···· « · · · · · ··· · * • » · · · ··· * · ·· ·· ·· ··
Vytvářeni vlásečnic lidskými buňkami mikrovaskulárního endotelu (1) Kultura lidských buněk mikrovaskulárního endotelu
V souladu se kultivovány lidské vytvoření suspenze pomocí fázově hemocytometru, a 2 x 104 buněk/ml.
způsobem podle Příkladu 1 (1) byly buňky mikrovaskulárního endotelu pro buněk. Počet živých buněk byl počítán kontrasní mikroskopie za použití koncentrace buněk byla nastavena na (2) .Příprava testovacího léku
Tranilast byl přidán do 1% vodného roztoku hydrouhličitanu sodného pro přípravu 1,0% roztoku a byl rozpuštěn zahříváním na 70 °C. Roztok byl sterilizován pomocí mikroporézního filtru a zředěn MVE nédiem na konečnou předepsanou koncentraci.
(3) Experimentální metoda
Alikvotní množství (0,25 ml) matečného gelu (10 mg/ml, Becton Dickinson Labware) bylo dáno do 24-místné kultivační podložky (Corning) a pak bylo ponecháno ztuhnout při inkubaci při 37 °C po dobu 1 hodiny. Na gel byla přidána suspenze (0,25 ml) lidských buněk mikrovaskulárního endotelu (4 x 104 buněk) a MVE médium (0,25 ml) obsahující různé koncentrace Tranilastu. Po 18 hodinách inkubace při 37 °C bylo pozorováno 5 náhodných polí z jednoho místa bylo fotografováno ve 40 násobném zvětšení pomocí fázově kontrastní mikroskopie. Byly měřeny délky vytvořených struktur vlásečnic a byly spočteny střední hodnoty.
φφ φφ • φ φ φ φ · Φ· φ φ φ φ φ φ · φφφφ φφ Φ· • φ φ · φ φ ·♦ φφφφ φ (4) Výsledky
Jak je znázorněno na obr. 3, délka vlásečnicové struktury byla významně snížena v závislosti na koncentraci.
Průmyslová využitelnost
Farmaceutická kompozice obsahující jako aktivní přísadu Tranilast má značný inhibiční efekt na proliferaci a chemotaxi lidských buněk mikrovaskulárního endotelu a vytváření vlásečnic z lidských buněk mikrovaskulárního endotelu, a je tedy mimořádně účinná jako inhibitor neovaskularizace.
• »· ·· ·· ·· • ···· · · * * • · · · ·· · · ·· 9999 9 9 9 9 9 9 999 9 · • ···· · · · • ·· · · ·· ··
PATENTOVÉ
Claims (6)
- NÁROKY1. Inhibitor neovaskularizace obsahující jako aktivní přísadu kyselinu N-(3,4-dimetoxy cinnamoyl) antranilovou podle vzorce ch30^^^ ^conh.ch3oHOOC nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
- 2. Inhibitor neovaskularizace podle nároku 1, vyznačující se tím, že nemoc, která se léčí, je diabetická retinopatie.
- 3. Inhibitor neovaskularizace podle nároku 1, vyznačující se tím, že nemoc, která se léčí, je senilní diskoidní makulární degenerace.
- 4. Způsob prevence a léčení nemocí spojených s neovaskularizaci, zahrnující podávání kyseliny N-(3,4-dimetoxy cinnamoyl) antranilové podle vzorceHOOC^L/ nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí cinnamoyl) * · «* ·· »· ·· *·· 0 0 0 0 0 · · · ··· · · ·· 0 · ·· • 0000 0 0 0 0 0 * 000 · * • · »··· · · · ·»· · ·· ·· ·· ··
- 5. Použití kyseliny antranilové podle vzorceN- (3,4-dimetoxy CH3°YY^o°nhY^·HOOcAY nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu farmaceutických kompozic pro prevenci a léčení nemocí spojených s neovaskularizací.
- 6. Použití kyseliny antranilové podle vzorceN-(3,4-dimetoxy cinnamoyl) 0Η3°Χ^γ^0ΟΝΗχ^.HOOC^-A nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí jako inhibitoru neovaskularizace.3>'\í • ·· ·· · · · · · · · · ····4 4 · ·· · ··· ·····« · · · · · · · · · • 4··· . 4 · ·4 · 4 ·· « · · ·Figuře 1Figuře 2 ,Λ-4 sU -i n (L;, Ί ^i;‘ d O • r-i '—i ijjO 'UU f.J --1 • r-Ί ,- ;ΊO ;; &.·· Η ’ r~· <· .,£(-1 £ :···ι :: hTj 1 n •H 2' =J ~ i50_403020.10..... ;'šli ie iii «1«1.25 25 50 100Loticel·: z r?.í-e Tranilastu (/óg/al)TM • · 9 9 « · · a9 9 99 · aFiguře 3t.uíiuentrůce Iranílastu ií/gz^j, ,Figuře 4
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6509496 | 1996-02-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ258598A3 true CZ258598A3 (cs) | 1998-11-11 |
Family
ID=13277001
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ982585A CZ258598A3 (cs) | 1996-02-15 | 1997-02-12 | Inhibitor neovaskularizace |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6407139B1 (cs) |
| EP (1) | EP0894496A4 (cs) |
| KR (1) | KR19990082523A (cs) |
| CN (1) | CN1211182A (cs) |
| BR (1) | BR9707514A (cs) |
| CA (1) | CA2246418A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ258598A3 (cs) |
| EA (1) | EA199800721A1 (cs) |
| NO (1) | NO983719L (cs) |
| NZ (1) | NZ331339A (cs) |
| WO (1) | WO1997029744A1 (cs) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2196366T3 (es) * | 1996-09-28 | 2003-12-16 | Kissei Pharmaceutical | Inhibidor de turbidez sub-epitelial. |
| US6376543B1 (en) * | 1996-10-14 | 2002-04-23 | Kissei Pharmaceuticals Co., Ltd. | Secondary cataract inhibitor |
| NZ500300A (en) * | 1997-04-18 | 2001-01-26 | Kissei Pharmaceutical | Compositions containing N-(3,4-dimethoxycinnamoyl) anthranilic acid for the treatment of excessive proliferation of retinal pigment epithelial cells |
| US6720424B1 (en) | 1999-07-01 | 2004-04-13 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Aminobenzoic acid derivatives |
| AU7446600A (en) * | 1999-10-01 | 2001-05-10 | Japan Energy Corporation | Novel diarylamide derivatives and use thereof as medicines |
| US7531575B2 (en) * | 2002-10-31 | 2009-05-12 | Eberhard-Karls-Universität Tübingin | Method of modulating cellular activity and agents useful for same |
| US20050106230A1 (en) * | 2003-11-17 | 2005-05-19 | Young Janel E. | Drug-enhanced adhesion prevention |
| US20080009519A1 (en) * | 2004-11-17 | 2008-01-10 | Lawrence Steinman | Method of modulating t cell functioning |
| WO2006053390A1 (en) * | 2004-11-17 | 2006-05-26 | Angiogen Pharmaceuticals Pty. Ltd. | A method of modulating b cell functioning |
| KR20080016859A (ko) * | 2005-05-16 | 2008-02-22 | 앤지오젠 파마슈티칼스 피티와이. 리미티드 | 통증의 치료를 위한 방법 및 조성물 |
| CA2656851C (en) | 2006-07-05 | 2013-12-10 | Fibrotech Therapeutics Pty Ltd | Substituted cinnamoyl anthranilate compounds exhibiting anti-fibrotic activity |
| JP2008247789A (ja) * | 2007-03-30 | 2008-10-16 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | クローン病に伴う腸管狭窄の進展抑制用医薬組成物 |
| WO2009032202A1 (en) * | 2007-08-29 | 2009-03-12 | Nuon Therapeutics, Inc. | Treatment of brain disorders |
| CN102164887A (zh) | 2007-12-21 | 2011-08-24 | 法博太科制药有限公司 | 抗纤维化剂的卤代类似物 |
| WO2010137681A1 (ja) * | 2009-05-29 | 2010-12-02 | 参天製薬株式会社 | トラニラストを含有する網膜疾患の予防または治療剤、網膜疾患の予防または治療方法、トラニラストまたはその医薬的に許容される塩、ならびにその使用 |
| ES2474765T3 (es) | 2009-06-17 | 2014-07-09 | National University Corporation Kumamoto University | Agente profiláctico y/o terapéutico para la dismenorrea |
| US9062076B2 (en) | 2009-10-22 | 2015-06-23 | Fibrotech Therapeutics Pty Ltd | Fused ring analogues of anti-fibrotic agents |
| ES2829620T3 (es) * | 2010-11-24 | 2021-06-01 | Occurx Pty Ltd | Procedimientos de tratamiento de enfermedades oculares asociadas con inflamación y proliferación vascular |
| CN102657647A (zh) * | 2012-04-06 | 2012-09-12 | 澳门大学 | Ic-4在抗血管新生中的应用 |
| EP3577103A1 (en) | 2017-02-03 | 2019-12-11 | Certa Therapeutics Pty Ltd. | Anti-fibrotic compounds |
| AU2021284380A1 (en) * | 2020-06-05 | 2023-01-19 | Occurx Pty. Ltd. | Compounds and methods for the treatment of eye disorders |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05163222A (ja) * | 1991-12-18 | 1993-06-29 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | コラーゲン過剰合成疾患治療剤 |
| JP2617407B2 (ja) * | 1992-09-14 | 1997-06-04 | キッセイ薬品工業株式会社 | 血管内膜細胞過剰増殖疾患の予防および治療剤 |
| US5512591A (en) | 1993-02-18 | 1996-04-30 | President And Fellows Of Harvard College | Treatments for diseases characterized by neovascularization |
| EP1477132A3 (en) | 1994-10-17 | 2009-09-09 | Kabushikikaisha Igaki Iryo Sekkei | Drug-releasing stent |
| DE59606488D1 (de) * | 1995-08-31 | 2001-04-05 | Infineon Technologies Ag | Verfahren zur Herstellung von Poly-o-hydroxyamiden und Poly-o-mercaptoamiden |
| DE69715049T2 (de) * | 1996-02-07 | 2003-04-03 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Tranilast enthaltendes externum und verfahren zu dessen herstellung |
-
1997
- 1997-02-12 US US09/125,036 patent/US6407139B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-12 EP EP97902651A patent/EP0894496A4/en not_active Withdrawn
- 1997-02-12 EA EA199800721A patent/EA199800721A1/ru unknown
- 1997-02-12 NZ NZ331339A patent/NZ331339A/en unknown
- 1997-02-12 WO PCT/JP1997/000354 patent/WO1997029744A1/ja not_active Application Discontinuation
- 1997-02-12 BR BR9707514A patent/BR9707514A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-02-12 CZ CZ982585A patent/CZ258598A3/cs unknown
- 1997-02-12 KR KR1019980706259A patent/KR19990082523A/ko not_active Ceased
- 1997-02-12 CA CA002246418A patent/CA2246418A1/en not_active Abandoned
- 1997-02-12 CN CN97192238A patent/CN1211182A/zh active Pending
-
1998
- 1998-08-13 NO NO983719A patent/NO983719L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1997029744A1 (fr) | 1997-08-21 |
| EA199800721A1 (ru) | 1999-02-25 |
| EP0894496A1 (en) | 1999-02-03 |
| US6407139B1 (en) | 2002-06-18 |
| CN1211182A (zh) | 1999-03-17 |
| KR19990082523A (ko) | 1999-11-25 |
| BR9707514A (pt) | 1999-07-27 |
| NO983719D0 (no) | 1998-08-13 |
| NZ331339A (en) | 2001-02-23 |
| EP0894496A4 (en) | 2001-01-03 |
| CA2246418A1 (en) | 1997-08-21 |
| NO983719L (no) | 1998-10-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ258598A3 (cs) | Inhibitor neovaskularizace | |
| US6303655B1 (en) | Preventives or remedies for diseases affecting excessive proliferation of retinal pigment epithelial cells | |
| US5561109A (en) | Method for the healing of wounds caused by corneal injury | |
| CN116407556A (zh) | 亚铁离子在制备治疗细菌感染产品中的应用 | |
| CN1111403C (zh) | 继发性白内障抑制剂 | |
| EP0974352B1 (en) | Drugs inhibiting progress of pterygium and postoperative recurrence of the same | |
| CA2058597C (en) | Wound healing compositions containing fibroblast growth factor and ascorbic acid | |
| CN115068407A (zh) | 一种巴瑞克替尼凝胶剂及其制备方法与用途 | |
| CN113476611A (zh) | 一种具有修复皮肤作用的组合物 | |
| AU722807B2 (en) | Neovascularization inhibitor | |
| JP2002500170A (ja) | サーラム（ｔｈｉｒａｍ）で構成される医薬品組成物 | |
| Liang et al. | An antifouling supramolecular polymer ophthalmic ointment alleviates symblepharon in rat alkali burn eyes | |
| TW202400154A (zh) | 創傷治療用組合物 | |
| JP2005213159A (ja) | 血管新生阻害剤及び血管退縮剤 | |
| MXPA99007520A (es) | Agentes que inhiben el progresode pterigium y reaparicion postoperatoria de la misma | |
| TW200906386A (en) | Compositions with anti-angiogenic activity | |
| JPH11255648A (ja) | 血管新生阻害剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |