HU196776B - Process for production of 1,5-benzotiasepin-derivatives and medical compositions containg these substances - Google Patents
Process for production of 1,5-benzotiasepin-derivatives and medical compositions containg these substances Download PDFInfo
- Publication number
- HU196776B HU196776B HU871643A HU164387A HU196776B HU 196776 B HU196776 B HU 196776B HU 871643 A HU871643 A HU 871643A HU 164387 A HU164387 A HU 164387A HU 196776 B HU196776 B HU 196776B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- methoxyphenyl
- dihydro
- cis
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/36—Seven-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás 1,5-benzotiazepin-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. 5
A találmány szerinti vegyületeket az (l) általános képlettel jellemezhetjük, ahol az (I) általános képletben
R jelentése 1 -4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, és -q
R, és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, vagy' pedig
Ri és R2 együttes jelentése tetrametiléncsoport vagy pentametiléncsoport.
Λζ (I) általános képletű vegyületekben több királis j 5 centrum van, és így e vegyületek a tiszta enantiomerek, tiszta diasztereoizomerek és ezek keverékei formájában lehetnek. A különböző optikai izomerek előállítására szolgáló eljárás ugyancsak beletartozik a jelen találmány oltalmi körébe.
Az (I) általános képietű vegyületek lehetnek sza- 20 bad bázis formájában, vagy savakkal képzett savaddiciós sóik formájában.
A találmány oltalmi köre kiterjed mindezen különféle formák előállítására.
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlattal szemléltetett mó- 25 dón állítjuk elő,
Eszerint először valamely (II) általános képletű benzotiazepüion-szárinazékot valamely oldószerben, például dimetilszulfoxidban nátrium-hidriddel kezelünk, majd a kapott vegyületet ugyanabban a lombik- nn bán először epiklórhidrinnel [2,3-epoxi-propil-kIoríddal, (IV) általános képletű vegyület, ahol Z jelentése klóratom], vagy glicid-toziláttal [p-toluol-szulfonsav-(2,3-epoxÍ-propi])-észterrel, (IV) általános képletű vegyület, ahol Z jelentése toziloxicsoport], majd az így kapott terméket egy HNRxRj általános képletű, ahol 35
Ri és R2 jelentése a fenti, aminnal reagáltatjuk. Ha racém (II) általános képletű vegyületből és racém glicid-származékból (tehát epiklórhidrinből vagy glicid-tozilátból) indulunk ki, akkor az így kapott (Iii) általános képletű köztitermék két diasztereoizomer, az A- és B-diasztereoizomer ke- 40 veréke. A két diasztereoizomer keverékéből a tiszta diasztereoizomereket frakcionált kristályosítás útján különíthetjük el. Nyilvánvaló, hogy előállíthatjuk a (III) általános képletű köztiterméket egyetlen tiszta diasztereoizomer, vagy egyetlen tiszta enantiomer fórmájában, ha kiindulási anyagként a (II) általános képletű vegyület és/vagy a glicid-származék tiszta enantiomerjét használjuk.
Az eljárás utolsó lépése egy acilezési reakció, amelyet egy RCOX általános képletű, ahol
R jelentése a fenti, és cq
X hclentése halogénatom, savhalogeniddel végzünk, mégpedig valamely oldószerben, például diklór-metánban, a felszabaduló sósav megkötése céljából valamely bázis, például piridin vagy 4-dímetilamino-piridin jelenlétében.
A 2. reakcióvázlat a jelen találmány szerinti elő- 55 nyös vegyület, a (>)-cisz-2S,3S-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetiloxi-5-(3dimetiIan)ino-2R-acetiloxi-propiI)-2,3-dihidro-5H-l ,5-benzotiazepin-4-on sztereospecifikus előállítását szemlélteti. A 2. reakcióvázlatban szereplő.
(la), (Ha), (lila) és (Ilíb) általános képletek az (1), (II) és (III) általános képleteknek felelnek meg, ahol 60
R, Rj és R2 jelentése egyaránt metilcsoport,
A 2. reakcióvázlattal szemléltetjük továbbá az eljárás utolsó lépésének, az acilezésnek egy olyan változatát, ahol az acetilezést ecetsav-anhidrid és ecetsav segítségével végezzük.
A találmány szerinti eljárást a továbbiakban — a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük.
A kapott termékek szerkezetét mikroanalízissel, infravörös és NMR-spektrumaikkal igazoltuk.
1. példa
Egy 500 ml térfogatú lombikba semleges gáz atmoszférában bemérünk 150 ml dimetilszulfoxidot és 3 g (0,062 mól) 50%-os nátrium-hidridet. Az elegyet 1 órán át 70 °C hőmérsékleten keverjük, majd 20 °C hőmérsékletre visszahűtve hozzáadjuk 18,7 g (0,062 mól) (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-2,3-dihidro-5H-l,5-benzodiazepin-4-on 60 ml dimetilszulfoxiddal készült oldatát. Ezután az elegyet 1 órán át 30 °C hőmérsékleten keverjük, majd 15 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 19,6 ml (0,248 mól) epiklórhidrint. Ezután az elegyet 2 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 41 g dimetilamint, és a reakcióelegyet 3 óráftát 60 °C hőmérsékleten tartjuk.
Ezután a nyers réakcióelegyet jéghideg nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntjük, a kivált csapadékot kiszűrjük, és vízzel alaposan kimossuk. Ezután a kapott szilárd anyagot feloldjuk diklór-metánban, az oldatot vízzel mossuk és megszárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után 17,5 g nyersterméket kapunk,amelyet dietil-éteres sósav-oldattal és etanollal kezelünk. Ily módon 9,7 g terméket kapunk, amely a disztereoizomerek keveréke. E keverék többször átkristályosítása útján tisztán előállíthatjuk az alábbi vegyület egyik vagy másik tiszta diszatereoízomeijét: (±)-cisz-2-(4-metoxi-feniI)-3-hidroxi-5-(3-dimetil-amino-2-lüdroxi-propil)-2,3-dihidro-5H-l ,5-benzotiazepin -4-on -lúdroklorid,
A-diaszteróizomer, op.: 213-217 °C,
B-diasztereoizomer, op.: 194—195 °C.
4,02 g (0,01 mól) diasztereoizomer-keveréket feloldunk 150 ml diklór-metán és 15 ml piridin elegyében, Az elegyet jeges vízzel lehűtjük, és hozzáadunk 3 ml acetil-kloridot. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, A kapott nyersterméket feloldjuk diklór-metánban, az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etanolos sósav-oldattal keverjük. Kristályosítás útján a diasztereoizomerek keveréke formájában 3,94 g (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetiIoxi-5-(3-dimetiIamino-2-acetiloxi-propil)-2,3 -dihjdro-5 Η-1,5-benzotiazepin-4-on-hidrokloridot kapunk, op.: 232 °C,
0,8 g (1,82 mmól) B-diasztereoizomert feloldunk 40 ml diklór-metán és 3 ml piridin elegyében, és az oldathoz 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 0,6 ml acetil-kloridot. A reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk, majd az oldószert ^desztilláljuk. A kapott nyersterméket feloldjuk diklór-metánban, az oldatot nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd megszárítjuk, és az oldószert le desztilláljuk. A maradékot etanolos sósav-oldattal kezeljük.
Ily módon kvantitatív hozammal a (±)-cisz-2{4-metoxi-feniI)-3-acetiloxÍ-5-(3-dimetilamino-2-ace-21 tiloxi-propil)-2,3-dihidro-5H-l ,5-benzotizepin-4-on-lúdroklorld B-diasztereoizomerjét kapjuk, op.: 145 °C.
1.4 g (3,19 mól) A-diasztereoizomert feloldunk 70 ml diklór-metán és 5 ml piridin elegyében, és az oldathoz 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 1 ml acetil-kloridot. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott nyersterméket feloldjuk diklór-metánban, az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd megszárítjuk, és az oldószer ledesztilláljuk. A maradékot etanolos oldatban egy egycnértéknyi mennyiségű fumársawal kezeljük.
Ily módon 0,87 g (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-(3-dimetilamino-2-aceti]oxi-propil)-2,3-dihidro-5H-l ,5-benzotiazepin-4-on-fumarátot kapunk, amely a tiszta A-diasztereoizomer, op.: 186 °C.
2. példa
Az 1. példában leírttal analóg módon eljárva, és 3.1 g (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hjdroxi-2,3-diliidro-5H-1 ,5-benzotiazepln-4-ont először nátrium-hidriddel, majd 1,6 epjklórhidrinnel, és végül 1,4 ml pirrolidinnel reagáltatva, a diasztereoizomerek keveréke formájában 1,4 g (±)-cisz-2-(4-metoxi-feni])-3-hidroxi-5-(3-pirro]idinil-2-hidroxi-propiI)-2,3-dihidro-5H-l ,5-benzotíazepin-4-on-hidrokIoridot kapunk, op.: 206 °C.
Az 1. példában leírttal analóg módon eljárva, acetilezés útján a diasztereoizomerek keveréke formájában (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetiloxi-5-(3-pirrolidinil-2-acetiloxi-propil)-2,3-dihidro-5H-l ,5-benzotiazepin-4-on-hidrokloridot kapunk, op.: 241 °C.
3. példa
Az 1. példában leírttal analóg módon eljárva, és 10 g (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-2,3-dihidro-5H-1,5-benzotiazepin-4-ont először nátrjum-hidrjddel, ezután 8 ml epjklórhidrinnel, és végül 15 ml izopropil-metil-aminnal kezelve az A- és B-diasztereoizomerek keveréke formájában 5,77 g (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5-[3-(N-izopropil-N-metil-amino)-2-hidroxi-propil]-2,3-dihidro-5H-l,5-benzotiazepin-4-on-hidrokloridot kapunk.
Ebből a termékből többszöri átkristályosítás útján elkülönítjük a tiszta diasztereoizomereket. A-diasztereoizomer, op.: 181 °C.
1,38 g A-diasztereoziomert acetil-kloriddal acetilezve 1,21 g (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetiloxi-5-[3-(N-izopropiI-N-metil-amino)-2-acetiloxi-propil]-2,3-dihidro-5H-l ,5-benzotiazepin-4-on-hidrokloridot kapunk, op.: 146 °C.
4. példa
3,1 g (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxj-5-[3-(N-ízopropil-N-metil-amino)-2-hidroxi-propil]-2,3-dihidro-5H-l ,5-benzotiazepin-4-on-hidrokIorid diasztereoizomer-keveréket a fent leírt körülmények között acetilezve 2,9 g (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetiIoxi-5-[3-(N-izopropil-N-metil-amino)-2-acetiloxi-propil]-2,3-dihidro-5H-l ,5-benzotiazepin-4-on-hidrokloridot kapunk,op.: 152 °C.
5. példa
1.5 g (i)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5-(3-dimetilamino-2-hidroxi-propil)-2,3-dihidro-5 H-l,5-benzotiazepin-4-on-hidrokIorid diasztereoizomer-keverék diklór-metán és piridin elegyével készült oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 1 ml vivaloil-klorjdot. A termék elkülönítése és a sósavas so képzése útján
1,6 g (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-pivaoloil-oxi-5+(3-dimetilamino- 2-pivaloiIoxi-propil)-2,3 -dihidro-5 H-l,5-benzotiazepin-4-on-hidrokloridot kapunk, op.: 118°C.
6. példa
Egy 200 ml térfogatú lombikba semleges gáz atmoszférában bemérünk 55 ml dimetilszulfoxidot és 0,54 g (0,0133 mól) 50%-os nátrium-hidridet. Az elegyet 1 órán át 70 °C hőmérsékleten erélyesen keverjük, majd hagyjuk szobahő mérsékletre hűlni. Ezután hozzácsepegtetjük 3,93 g (0,013 mól) (+)-cisz-2S,3S-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-2,3-dihidro-5H-l,5-benzotiazepin-4-on 12 ml dimetilszulfoxiddal készült oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át 30 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 2,25 ml (0,024 mól) (+)-S-epiklórhidrint (amelyet Baldwin módszerével állítunk elő: J. Org. Chem., 43,4876 /1978/), és ezután a reakcióelegyet további 2 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Utána az elegyhez hozzáadjuk 10 g dimetilamin dimetil-szulfoxiddal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 2 órán át 60 °C hőmérsékleten tartjuk, és végül éjszakán át állni hagyjuk.
A reakcióelegyet jéghideg, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntjük, és dietil-éterrel kirázzuk. A szerves részt vízzel mossuk, megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 4,68 g (+)-cisz-2S,3S-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5-(3-dimetilaniino-2-hidroxi-propil)-2,3 -dihidro-5H-1,5 -benzotiazepin4-ont kapunk, amelyet piridinben, acetil-kloriddal azonnal acetilezünk. A termék _ kirázás és a szerves oldószeres oldat mosása útján való — elkülönítése után 4,5 g nyersterméket kapunk, amelyet etanolos sósav-oldattal kezelünk.
Etil-acetátból való átkristályosítás útján 3,55 g (+)-cisz-2S,3S-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetiloxi-5-(3-dimetiIamino-2-acetiloxi-propil)-2,3-dihidro-5H-l ,5-benzotiazepin-4-on-hidrokloridot kapunk.
Op.: 140-142 °C.
[α]2β =+ 135° (c = 0,1%, metanol).
7. példa
Egy 150 ml térfogatú lombikba semleges gázatmoszférában bemérünk 40 ml dimetilszulfoxidot, és 0,393 g (0,0082 mól) 50%-os nátrium-hidridet, Az elegyet 1 órán át 70 °C hőmérsékleten keverjük, majd 20 °C hőmérsékletre hűtve hozzáadjuk 2,37 g (0,0079 mól) (+)-cisz-2S,3S-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-2,3-dihidro-5H-l ,5-benzotiazepin-4-on 20 ml dimetilszulfoxiddal készült oldatát. Ezután az elegyet 1 órán át 30 °C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk 25 °C hőmérsékletig lehűlni, és egyszerre hozzáadunk 2 g (0,0088 mól) (-)-R-glicid-tozilátot. Ezután a reakcióelegyet 2,5 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 5 g (0,11 mól) vízmentes dimetil-ainint, utána az elegyet 2 órán át 40 °C hőmérsékleten tartjuk, és végül éjszakán át melegítés nélkül keverjük.
A reakcióelegyet jéghideg, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntjük, dietil-éterrel háromszor kirázzuk, a szerves részt vízzel mossuk, és ntagnézium-szulfáton megszárítjuk. A dietil-étert ledesztilláljuk.
196.776 és a maradékként kapott nyersterméket (súlya: 3,2 g) egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metán, metanol és ammóniumdiidroxid-oldat 90 : 10 : 2 arányú elegyét használjuk.
Ily módon 2 g tiszta bázist kapunk, amelyet egy egyenértéknyi mennyiségű fumársawal kezelünk, majd a sót etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 1,7 g (+)-cisz-2S ,3S-2-(4-metoxi-fenil)-3 -hidroxi-5 -(3 -dimetiIamino-2R-hidroxi-propil)-2,3-dihidro-5H-l,5-benzotjazepin-4-on-fumarátot kapunk. Op.: 158 °C. [a]j) = + 123° (c = 1%, metanol).
100 ml térfogatú gömblombikba, amelyet kalcium-kloridos csővel és hűtővel szerelünk fel, bemérjük a fenti vegyület szabad bázisának 1,62 g-nyi (0,004 mól) mennyiségét, hozzáadunk 20 ml ecetsavat és 20 ml ecetsav-anhidridet, és az elegyet 6 órán át 100 °C hőmérsékleten keveijük. Ezután a reakció5 elegyet átöntjük egy 250 ml térfogatú desztilláló lombikba, az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztillaljuk, majd az ecetsav-anhidrid utolsó nyomainak eltávolítása céljából a maradékról tojuolt desztillálunk le. Ily módon 1,7 g nyersterméket kapunk, amelyből etanolos oldatban, dietil-éteres sósav-oldattál készítjük el a hidrokloridot. Ily módon 1,7 g (+)-cisz-2S,3S-2-(4-metaxi-fenÍl)-3-acetiloxi-5-(3-dinietiIamino-2R-acetiIoxi-propil)-2,3-dihidro-l Η-l ,5-benzotiazepin-4-on-hidrokloridot kapunk. Op.: 142 °C. [«|2n= + 131° (c - 0,1%, metanol).
•J5 Az alábbi táblázatban összefoglaljuk a találmány szerinti néhány (I) általános képletű vegyület szerkezetét és fizikai adatait.
Táblázat
| Vegyület száma (példa száma) | R | Rí | r2 | Forma | Só | Op. (°C) |
| 1 (1. példa) | -CHj | -ch3 | -ch3 | (±) A+B | hidro- klorid | 232 |
| 2 (1. példa) | -CHj | -ch3 | -CHj | (±)B | hidro- klorid | 145 |
| 3 (1. példa) | -ch3 | ch3 | -ch3 | (±)A | fumarát | 186 |
| 4 (6—7. példa) | -ch3 | -CHj | -ch3 | (t)A | hidro- klorid | 142 |
| 5 (4. példa) | -ch3 | -CHj | -CH(CH3)j (±) A+B | hidro- klorid hidro- klorid hidro- klorid | 152 | |
| 6 (3. példa) | -ch3 | -CH3 | -CH(CH3)j (±) A | 146 | ||
| 7 (5. példa) | -C(CH3)3 | -ch3 | -CHj | (±) A+B | 118 | |
| 8 (2. példa) | -ch3 | <CHi)4-/ | (±) A+B | hidro- klorid | 241 |
A találmány szerinti vegyületeket olyan farmakológiái vizsgálatoknak vetettük alá, amelyekkel kimutattuk e vegyületek kalcium-antagonista hatását.
A kísérleteket Godfraind és Kaba módszerének egy jr módosított változatával végeztük (Blockade or reversal of the contraction induced by calcium and adrenaliné in depolarized artéria! smooth muscle, A depolarizált artéria-simaizomban kalciummal és adrenalinnal kiváltott összehúzódás gátlása, illetve a hatás megfordítása, Br. J. Pharmac.., 36, 549-560 /1969/). 50
A kísérleteket nyulak mellkasi aortájának kis darabjaival végeztük. Az 1,5 kg átlagos testsúlyú, Fauves de Bourgogne nyulakat lefejeztük és kivéreztettük őket. Ezután a mellkast aortát gyorsan kiemeltük, és Krebs-félc bikarbonát-oldatba helyeztük, az oldatba oxigén és szén-dioxid 95 : 5 arányú elegyét vezettük 55 folyamatosan.
Az aortákból körülbelül 1 cm hosszúságú darabokat vágtunk, és e darabokat 20 ml térfogatú szervfürdőbe helyeztük, a szervfürdők 37 °C hőmérsékletű, a fenti módon oxigénezett, Krebs-féle bikarbónát- __ -oldatot tartalmaztak. Az aorta-darabokba behelyeztünk két darab, fémből készült, Ű-alakú, és az aorta-darabbal azonos hosszúságú kampót. Az egyik kampót a szervfürdő aljához rögzítettük. A másik kampót egy Grass FTO3 típusú, az izometrikus összehúzódások mérésére szolgáló műszerrel kapcsoltuk öszsze, e műszer segítségével — egy előerősítőn (Grass 7P1) át — folyamatosan követhetjük az aorta-darabok összehúzódását, és ezeket az összehúzódásokat egy írószerkezettel felszerelt oszcillográf (Grass 79B) jegyzi. A spirál- vagy gyűrű-alakú preparátumokkal szemben a jelen módszernek az az előnye, hogy nagyobb mértékben figyelem beveszi a véredények szerkezeti egységét, és az összehúzódásoknak csak a sugárirányú összetevőjét követi, márpedig a véredény működése (az artériás vérnyomás szabályozása) szempontjából ez a fontos. A preparátumokat 4 g kezdeti súllyal terheltük.
A véredények a- és 0-adrenerg receptorainak aktiválásából eredő összehúzódások visszaszorítása céljából a Krebs-oldatokba 1 pmól koncentrációban fenoxi-benzamint és 1 pmól koncentrációban propranololt teszünk.
Az aorta-darabokat 1 órán át hagyjuk a Krebs-féle bikarbonát-oldatban stabilizálódni, majd az aorta-darabokra ráadott terhelést 2 g-ra csökkentjük. Ezután félórát várunk, majd a preparátumokat néhányszor 10 percig olyan Krebs-féle bikarbonát-oldatban inkubáljuk, amelyek nem tartalmaznak kalciumot, viszont 200 pmó] koncentrációban etilén-diamin-tetraecetsavat és 1 μηιόΐ koncentrációban propranololt tartalmaznak, Ezután ezt az oldatot depolarizáló hatású (káliumban gazdag) Krebs-féle oldattal helyettesítjük, ez az oldat szintén nem tartalmaz kalciumot, viszont 1 μηιόΐ) koncentrációban propranolol van benne. 5 perc múlva ehhez az oldathoz hozzáadunk 1 mmól kalciumot, és hagyjuk a rendszert Félórán át stabilizálódni, ezalatt a preparátumok egy állandó össze húzódási értékre állnak be.
Ezután az egyes preparátumokhoz félóránként (általában ennyi idő szükséges egy állandó összehúzódást érték beállásához) hozzáadjuk a vizsgálandó vegyületek kumulatív (összegezett) dózisát, mindaddig, míg az 1 mmól kalcium hatására létrejött összehúzódás teljesen meg nem szűnik, vagy pedig az adott vegyület 30 ^mólos maximális koncentrációjáig. A kísérlet végén az egyes preparátumok lehetséges legnagyobb mértékű elernyedésének kiváltása céljából a fürdőkhöz hozzáadunk 300 μιτιόΐ papaverint.
A kezdeti (1 mmól kalcium-klorid hozzáadása útján kiváltott) összehúzódás és az értágító hatású vegyületek különböző kumulatív koncentrációinak hatására beálló összehúzódás abszolút értékeit (grammokban kifejezve) az egyes preparátumokra úgy kapjuk meg, hogy a mért értékekből levonjuk a kísérlet végén alkalmazott 300 μηιόΐ papaverin beadása után félórává! megfigyelt, minimális összehúzódások értékét. A vizsgált vegyületek minden dózisára, és minden preparátumra kiszámítjuk az összehúzódásnak az 1 mmól kalciummal kiváltott összehúzódásra vonatkoztatott %-os csökkenését és az elernyedésre jellemző ezen egyedi %-értékeket átlagoljuk, és kiszámítjuk az átlag standard hibáját. Az így kapott átlagértékeket (amelyeket az átlag közepes hibájának inverzével súlyozzuk) egy szigmoid-görbét leíró metematikai modellel analizáljuk. Ezután kiszámítjuk a vizsgált vegyületeknek azt a molási koncentrációját, amely a kalciummal kiváltott összehúzódást annak 50%-ára csökkenti (CEJ0), valamint ennek negatív logaritmusát (PCE50).
A találmány szerinti vegyületek PCES0-értéke az 5,8 6 tartományba esik.
A vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületeket mindazon betegségek kezelésére használhatjuk, ahol kalcium-antagonistákat alkalmazhatunk, ilyenek például a mellkasi angina, a szupraventrikuláris eredetű szív-ritmuszavar, a kórosan magas vérnyomás, és a szívizom megbetegedései. Alkalmazhatjuk továbbá e vegyületeket infarktus veszélyének kitett, vagy infarktuson már átesett betegek szívizmának védelmére, a szív megállása esetén, az agyi erek károsodása, továbbá mániás zavarok és migrén esetében.
A találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk bármely, orálisan (szájon át) vagy parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével) adagolható, alkalmas gyógyszerformában, bármely alkalmas töltőanyag kíséretében, például tabletták, zselatinból vagy más anyagból készült kapszulák, továbbá orálisan vagy injekciós úton adagolt oldatok formájában.
A találmány szerinti vegyületek napi orális dózisa mg és 400 mg között, míg a napi parenterális dózis 1 mg és 50 mg között lehet.
Claims (4)
1. Eljárás az (1) általános képletű, ahol
R jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, és
Rí és Rj jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy pedig
Ri és R2-együttes jelentése tetrametiléncsoport vagy pentametíléncsoport, vegyületek, ezek tiszta optikai izomerjei, tiszta diasztereoizomerjei, vagy mindezen formák keverékei, továbbá a gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett savaddíciós sóik előállítására, azzal j e 11 e m e z v e , hogy valamely (II) általános képletű benzitiazepinon-származékot nátrium-hidriddel kezelünk, majd a kapott vegyületet egy (IV) általános képletű, ahol
Z jelentése klóratom vagy toziloxicsoport, glicid-származékkal reagáltatjuk, ezután a kapott vegyületet egy HNR, R2 általános képletű, ahol
Rí és R2 jelentése a fenti, aminnal reagáltatjuk, és végül az így előállított (III) általános képletű vegyületet egy RCOX általános képletű, ahol
R jelentése a fenti, és
X jelentése halogénatom, savhalogeniddcl acilezzük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R, Rí és R2 jelentése egyaránt metiiesoport, azzal jellemezve, hogy NHRi R2 általános képletű aminként, illetőleg RCOX általános képletű savhalogenidként,
R, Ri és R2 helyén metilcsoportot tartalmazó vegyületeket alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (+)-cisz-2S,3S-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetiIoxí-5-(3-dimetiIamino-2R-acetiloxi-propil)-2,3-dihidro-5H-l ,5-benzotiazepin4-on előállítására, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű kiindulási vegyületként (+)-cisz-2S,3 S,-2-(4-metoxi-fenil)-3 -hidroxi-2,3-dihidro-5H-1,5 -benzotiazepin-4-ont, és (IV) általános képletű glicid-származékként (+)-S-epiklórhidrint vagy (-)-R-glicid-tozilátot használunk.
4. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (1) általános képletű, álról
R, Ri és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott, vegyületet a gyógyszerkészítésben szokásos vivőanyagokkal, töltőanyagokkal és egyéb segédanyagokkal együtt a gyógyszerkészítésben szokásos módszerekkel a megfelelő gyógyszerformákká alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8605346A FR2597097B1 (fr) | 1986-04-15 | 1986-04-15 | Derives de benzothiazepine-1, 5, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT45518A HUT45518A (en) | 1988-07-28 |
| HU196776B true HU196776B (en) | 1989-01-30 |
Family
ID=9334233
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU871643A HU196776B (en) | 1986-04-15 | 1987-04-14 | Process for production of 1,5-benzotiasepin-derivatives and medical compositions containg these substances |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4743599A (hu) |
| EP (1) | EP0242265B1 (hu) |
| JP (1) | JPS62242674A (hu) |
| KR (1) | KR870010029A (hu) |
| AT (1) | ATE63908T1 (hu) |
| AU (1) | AU586086B2 (hu) |
| CA (1) | CA1283657C (hu) |
| DE (1) | DE3770321D1 (hu) |
| DK (1) | DK191587A (hu) |
| ES (1) | ES2029845T3 (hu) |
| FI (1) | FI871637A (hu) |
| FR (1) | FR2597097B1 (hu) |
| GR (1) | GR3002225T3 (hu) |
| HU (1) | HU196776B (hu) |
| IL (1) | IL82181A0 (hu) |
| NO (1) | NO167286C (hu) |
| PT (1) | PT84680B (hu) |
| ZA (1) | ZA872683B (hu) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2703564B2 (ja) * | 1987-07-31 | 1998-01-26 | 田辺製薬株式会社 | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体 |
| FR2621584B1 (fr) * | 1987-10-07 | 1991-05-24 | Synthelabo | Derives de benzothiazepine-1,5, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2630109B1 (fr) * | 1988-04-19 | 1991-11-29 | Synthelabo | Derives de ((n-(amino-2 oxo-2 ethyl)methylamino)-2 ethyl)-5 hydroxy-3 (methoxy-4 phenyl)-2 dihydro-2,3 5h-benzothiazepine-1,5 one-4, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US4902684A (en) * | 1988-06-20 | 1990-02-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzazepine and benzothiazepine derivatives |
| JP2863534B2 (ja) * | 1988-10-24 | 1999-03-03 | マリオン ラボラトリーズ，インコーポレイティド | 医薬組成物 |
| US4952692A (en) * | 1989-04-04 | 1990-08-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzazepine derivatives |
| FR2669632B1 (fr) * | 1990-11-22 | 1993-01-15 | Synthelabo | Derives de benzo-1, 5-thiazepine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| FR2672599B1 (fr) * | 1991-02-08 | 1994-11-18 | Synthelabo | Derives de benzothiazepine-1,5, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| US5580867A (en) * | 1994-09-09 | 1996-12-03 | Universite De Montreal | Myocardial protection during ischemia and reperfusion |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3341519A (en) * | 1965-04-28 | 1967-09-12 | Squibb & Sons Inc | Novel benzoxazines, benzothiazines, benzoxazepins and benzothiazepins |
| US3562257A (en) * | 1967-10-28 | 1971-02-09 | Tanabe Seiyaku Co | Benzothiazepine derivatives |
-
1986
- 1986-04-15 FR FR8605346A patent/FR2597097B1/fr not_active Expired
-
1987
- 1987-04-06 DE DE8787400750T patent/DE3770321D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-06 EP EP87400750A patent/EP0242265B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-06 AT AT87400750T patent/ATE63908T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-04-06 ES ES198787400750T patent/ES2029845T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-10 IL IL82181A patent/IL82181A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-04-14 JP JP62091833A patent/JPS62242674A/ja active Pending
- 1987-04-14 HU HU871643A patent/HU196776B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-04-14 US US07/038,152 patent/US4743599A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-14 DK DK191587A patent/DK191587A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-04-14 NO NO871575A patent/NO167286C/no unknown
- 1987-04-14 KR KR870003554A patent/KR870010029A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-04-14 FI FI871637A patent/FI871637A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-04-14 CA CA000534703A patent/CA1283657C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-14 ZA ZA872683A patent/ZA872683B/xx unknown
- 1987-04-14 PT PT84680A patent/PT84680B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-04-15 AU AU71564/87A patent/AU586086B2/en not_active Ceased
-
1991
- 1991-07-02 GR GR91400920T patent/GR3002225T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO167286C (no) | 1991-10-23 |
| ZA872683B (en) | 1987-11-25 |
| EP0242265A1 (fr) | 1987-10-21 |
| ATE63908T1 (de) | 1991-06-15 |
| IL82181A0 (en) | 1987-10-30 |
| DE3770321D1 (de) | 1991-07-04 |
| NO871575D0 (no) | 1987-04-14 |
| KR870010029A (ko) | 1987-11-30 |
| AU586086B2 (en) | 1989-06-29 |
| ES2029845T3 (es) | 1992-10-01 |
| PT84680B (pt) | 1989-12-29 |
| HUT45518A (en) | 1988-07-28 |
| EP0242265B1 (fr) | 1991-05-29 |
| DK191587A (da) | 1987-10-16 |
| PT84680A (fr) | 1987-05-01 |
| FI871637A (fi) | 1987-10-16 |
| GR3002225T3 (en) | 1992-12-30 |
| US4743599A (en) | 1988-05-10 |
| JPS62242674A (ja) | 1987-10-23 |
| DK191587D0 (da) | 1987-04-14 |
| FR2597097A1 (fr) | 1987-10-16 |
| NO871575L (no) | 1987-10-16 |
| NO167286B (no) | 1991-07-15 |
| FI871637A0 (fi) | 1987-04-14 |
| FR2597097B1 (fr) | 1988-12-02 |
| AU7156487A (en) | 1987-10-22 |
| CA1283657C (en) | 1991-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4567175A (en) | 8-Chloro-1,5-benzothiazepine derivatives | |
| KR880002624B1 (ko) | 항우울증 작용을 가진 1,2,4-트리아졸론 화합물 및 그 제조방법 | |
| EP0154838B1 (en) | Novel 1,5-benzothiazepine derivatives, processes for preparing the same and pharmaceutical compositions | |
| FI77667B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara n6-(1- och 2-bensocykloalkyl)-adenosiner. | |
| HU196776B (en) | Process for production of 1,5-benzotiasepin-derivatives and medical compositions containg these substances | |
| FI96604B (fi) | Menetelmä stereokemiallisesti puhtaiden ergoliini-8-karboksiamidien valmistamiseksi | |
| CA1161849A (en) | Derivatives of indole active on the cardiovascular system | |
| NO328699B1 (no) | Nye forbindelser, sammensetninger inneholdende nevnte forbindelser, samt anvendelse derav som inhibitorer av katekol-O-metyltransferase (COMT) enzymet | |
| FR2512019A1 (fr) | Derives de carbostyryle, leurs procedes de preparation et composition therapeutique les contenant | |
| EP0420120B1 (en) | Optically active benzyl alcohol compound and pharmaceutical composition | |
| DE69201184T2 (de) | 5- Piperazinylalkyl-1,5-Benzothiazepinone verwendbar als Calciumantagonisten. | |
| HU198052B (en) | Process for producing purine derivatives substituted by side chain containing piperazinyl ring and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| JPH02258750A (ja) | アシルオキシプロパノールアミン | |
| FR2687146A1 (fr) | Nouveaux derives de pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| HU201538B (en) | Process for producing 3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-5-brackets open 2-(methylamino)-ethyl brackets closed-2,3-dihydro-5h-1,5-benzothiazepin-4-one derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US5525619A (en) | 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one derivatives, their preparation and their therapeutic application | |
| CZ345095A3 (en) | Benzene derivatives | |
| HU201320B (en) | Process for producing 5-braces open 2-brackets open n-(2-amino-2-oxoethyl)-n-methylamino brackets closed-ethyl braces closed-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-5h-1,5-benzothiazepin-4-on derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| PT97084A (pt) | Processo para a preparacao de novas 8-sulfamilmetileno-2-amino-tetralinas | |
| US5571807A (en) | 1,5 benzothiazepinone dervatives their preparation and pharmaceutical use | |
| KR940003290B1 (ko) | 나프토티아제핀 유도체 및 이의 제조방법 | |
| JP3044051B2 (ja) | ベンゾチアゼピンの誘導体、それらの製造方法及び得られる中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物 | |
| HU194213B (en) | Process for production of 3-alkoxi-2-n-pirrolidin-n-piridil-n-furil /or n-tienil/-methil-prophil amins | |
| JP2979240B2 (ja) | （２ｓ，３ｓ）―２，３―ジヒドロ―３―ヒドロキシ―２―（４―メトキシフェニル）―１，５―ベンゾチアゼピン―４（５ｈ）―オンの精製方法 | |
| HU188342B (en) | Process for preparing new dihydropyridine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |