NO328699B1 - Nye forbindelser, sammensetninger inneholdende nevnte forbindelser, samt anvendelse derav som inhibitorer av katekol-O-metyltransferase (COMT) enzymet - Google Patents

Nye forbindelser, sammensetninger inneholdende nevnte forbindelser, samt anvendelse derav som inhibitorer av katekol-O-metyltransferase (COMT) enzymet Download PDF

Info

Publication number
NO328699B1
NO328699B1 NO20026095A NO20026095A NO328699B1 NO 328699 B1 NO328699 B1 NO 328699B1 NO 20026095 A NO20026095 A NO 20026095A NO 20026095 A NO20026095 A NO 20026095A NO 328699 B1 NO328699 B1 NO 328699B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compounds
comt
arh
product
mhz
Prior art date
Application number
NO20026095A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20026095D0 (no
NO20026095L (no
Inventor
Jarmo Pystynen
Timo Lotta
Martti Ovaska
Jukka Vidgren
Marjo Yliperttula-Ikonen
Original Assignee
Orion Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Orion Corp filed Critical Orion Corp
Publication of NO20026095D0 publication Critical patent/NO20026095D0/no
Publication of NO20026095L publication Critical patent/NO20026095L/no
Publication of NO328699B1 publication Critical patent/NO328699B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/76—Benzo[c]pyrans

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår kumarinderivater og farmasøytisk akseptable salter og in vivo hydrolyserbare estere av disse. Oppfinnelsen angår videre farmasøytiske sammensetninger som inneholder nevnte derivater og deres anvendelse som inhibitorer av katekol-O-metyltransferase (COMT) enzymet.
Forbindelser med COMT-hemmende aktivitet er allerede kjent. For eksempel er derivater av katekoler og isoflavoner som COMT-inhibitorer blant annet beskrevet i US-A-5 446 194, US-A-5 389 653 og henholdsvis US-A-3 973 608. COMT-inhibitorer er blant annet brukt ved behandlingen av Parkinsons sykdom. Det er også angitt at COMT-inhibitorer kan brukes ved behandlingen av blant annet hypertensjon, hjertesvikt og depresjon (jf. for eksempel US-A-446 194 som angitt ovenfor), så vel som inhibitorer for å hindre diabetiske vaskulære dysfunksjoner (jf. WO-A-98 27973).
Med hensyn til kjente derivater av kumarin, så beskriver WO-A-93 16064 kumariner med tyrosinkinase enzymhemmende aktivitet som kan brukes som antitumormidler. Videre beskriver J. Mazur og T. Zawadowski (Acta Pol. Pharm., vol. 54(5), 1997, side 371-374, se også Pol. J. Chem., vol. 55(5), 1981, side 1151-5), D. Desai og R.H. Mehta (Indian J. Heterocycl. Chem., vol. 6(3), 1997, side 241-244) og A.C. Jain et al. (Bull. Chem. Soc. Jpn, vol. 52(4), 1979, side 1203-4) forskjellige kumarinderivater, blant annet med antibakteriell, hypotensiv, spasmolytisk og/eller antileukemisk aktivitet.
Det er en hensikt ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe ytterligere forbindelser med katekol-O-metyltransferase enzymhemmende aktivitet.
Oppfinnelsen tilveiebringer også forbindelser for behandlingen av lidelser eller tilstander hvor en hemming av COMT er angitt å være fordelaktig, så vel som anvendelse av nevnte forbindelser for fremstillingen av et medikament som kan brukes som et COMT-hemmende middel. Det er videre tilveiebrakt farmasøytiske sammensetninger og preparater som inneholder de foreliggende forbindelsene.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således forbindelser med følgende generelle formel T:
hvor de to OH-substituentene på fenylgruppen er i orto-stiIling til hverandre og Ri er i en ortho-stilling til en av hydroksygruppene;
X er O;
Ri er NO2, CN, CHO, CF3 eller (Ci-C6)alkyl-CO-;
R2 er H eller (CrC6)alkyl
R3 er fenyl, naftyl, benzoyl, naftaoyl, karboksy, karboksy(Ci-C6)alkylene eller 5-tetrazolyl; eller
R2 og R3 danner sammen -(CH2) r-; hvori r er 3, 4 eller5;
R4 og R5 danner sammen =0; og
R6 er H;
eller farmasøytisk akseptable salter eller in vivo hydrolyserbare estere derav.
I følge et aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringer oppfinnelsen nye forbindelser med formel Ia,
hvor X, Ri til R5 er som definert ovenfor under forbindelsene med formel I.
I følge et annet aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringer oppfinnelsen nye forbindelser med formel Ib,
hvor X, Ri til R5 er som definert ovenfor under forbindelsene med formel 1.
Forbindelsene med formel I har COMT-hemmende aktivitet og kan således brukes som terapeutika for behandlingen av sykdommer eller tilstander hvor COMT-inhibitorer er angitt å kunne brukes, for eksempel ved behandlingen av Parkinsons sykdom. 1 følge et aspekt av oppfinnelsen er forbindelser med formel I der X er O foretrukket.
Videre er, i følge et annet aspekt ved oppfinnelsen, forbindelser med formel 1, der Ri er NO2, CN eller CF3 er enten alene eller i enhver kombinasjon av hverandre de foretrukne.
I følge enda et aspekt ved oppfinnelsen er forbindelser der R4 og R5 sammen danner =0 foretrukket.
Forbindelsene med formel 1, Ia og Ib så vel som deres farmasøytisk akseptable salter og in vivo hydrolyserbare estere er i det etterfølgende betegnet som forbindelser ifølge oppfinnelsen hvis intet annet er angitt.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan ha kirale karbonatomer i sin struktur. Oppfinnelsen innbefatter alle mulig stereoisomerer av forbindelsene med formel I, heri inngår geometriske isomerer så som Z- og E-isomerer (cis- og transisomerer) og optiske isomerer, for eksempel diastereomerer og enantiomerer. Videre innbefatter oppfinnelsen begge de individuelle isomerene og enhver blanding av disse, for eksempel rasemiske blandinger. De individuelle isomerene kan fremstilles ved å bruke de tilsvarende isomere formene av utgangsforbindelsen, eller de kan skilles etter fremstillingen av sluttforbindelsen ved hjelp av vanlig kjente separasjonsteknikker eller metoder. For en separasjon av for eksempel optiske isomerer, for eksempel enantiomerer, fra blandinger av disse, så er det mulig å bruke vanlig kjente oppløsningsmetoder, for eksempel fraksjonert utkrystallisering.
Fysiologisk akseptable salter kan fremstilles ved hjelp av kjente metoder. De farmasøytisk akseptable saltene er de vanlige kjente organiske eller uorganiske saltene av den type som brukes i den farmasøytiske industrien. Videre kan COOH-, OH- og/eller aminofunksjonaliteten, så som COOH- og/eller OH-funksjonaliteten, for eksempel COOH-funksjonaliteten, når den er tilstede i forbindelsene ifølge oppfinnelsen, omdannes til en farmasøytisk akseptabel ester eller henholdsvis et farmasøytisk akseptabelt amid på velkjent måte ved å bruke en farmasøytisk akseptabel syre eller henholdsvis en farmasøytisk akseptabel alkohol slik dette er kjent fra litteraturen. Eksempler på slike farmasøytisk akseptable syrer og alkoholer er for eksempel alifatiske (for eksempel C1-C9, så som Ci-Ce) syrer og alkoholer, eller aromatiske syrer og alkoholer som alle er kjente innenfor fremstillingen av farmasøytika, eller som beholder de farmakologiske egenskapene i den frie formen.
De begreper som er brukt her har følgende betydninger: Et halogen eller halo refererer seg til fluor, klor, brom eller jod. Begrepet (C]-C6)alkyl slik det brukes her, som sådan eller som en del av en annen gruppe, innbefatter både rette og grenede radikaler med opp til 6 karbonatomer, fortrinnsvis 1, 2, 3 eller 4 karbonatomer.4 (Ci-C6)alkyl-C0-, innbefatter alkylgruppen både rette og grenede radikaler på opp til 6 karbonatomer, for eksempel 1, 2, 3 eller 4 karbonatomer. I forbindelse med di(Ci-C6)alkylamino, kan (Ci-C6)alkylkjedene være identiske eller forskjellige.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved en rekke forskjellige synteser, enten analogt eller ifølge fremgangsmåter som er kjent i litteraturen ved å bruke egnede utgangsforbindelser.
Generelt kan forbindelsene med formlene 1, Ia eller Ib, hvor R4 og R5 til sammen er =0 (forbindelse Ic), fremstilles analogt eller ifølge reaksjonsskjema 1:
hvor X, Ri til R3 og R6 er som definert ovenfor, og hver R' er uavhengig av hverandre H eller en vanlig kjent beskyttende gruppe for hydroksy, for eksempel (Ci-Ce)alkyl, og R er (Ci-C6)alkyl, for eksempel metyl eller etyl.
Den reaksjonen som er vist på skjema 1 tilsvarer følgelig den kjente von Pechman-reaksjonen. En forbindelse II reageres med en forbindelse III i et surt reaksjons-miljø, for eksempel i HCl/alkohol eller 75% H2SO4, ved temperaturer mellom 0°C og romtemperatur, for derved å få fremstilt en forbindelse Ic' som så avbeskyttes, hvoretter en substituent Ri, for eksempel NO2, innføres på vanlig kjent måte for å oppnå en forbindelse med formel lc.
Forbindelsene I, Ia eller Tb, hvor R4 og R5 til sammen danner =0 (forbindelse Ic), kan ytterligere fremstilles analogt eller ved hjelp av reaksjonsskjema 2:
hvor X, Ri til R3 og R6 er som definert ovenfor, og hver R' er uavhengig av hverandre H eller en vanlig beskyttende gruppe for hydroksy, for eksempel (Ci-C6)alkyl, og L er en vanlig avspaltende gruppe, for eksempel OH, 0-(Ci-Ce)alkyl eller halogen.
Reaksjonen i skjema 2 er analog til den kjente Knovenagelkondensasjonen. Generelt blir en forbindelse IV kondensert i et egnet løsemiddel, for eksempel en alkohol, DMF eller en alkoholisk DMF eller THF, med en forbindelse V i nærværet av en base, for eksempel en uorganisk fluoridforbindelse eller et organisk amin, så som piperidin, ved en forhøyet temperatur, for derved å få fremstilt en forbindelse Ic' som så kan avbeskyttes til forbindelsen le som angitt ovenfor.
Utgangsforbindelsene som anvendes i reaksjonene angitt i skjema log 2 over er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved hjelp av en rekke forskjellige synteser som er kjent fra litteraturen eller er beskrevet ovenfor.
Det tør være innlysende for fagfolk på området at i de ovennevnte reaksjonene kan enhver utgangsforbindelse beskyttes hvis dette er nødvendig, på en måte som er velkjent innenfor den organiske kjemien. Enhver beskyttet funksjonalitet kan deretter avbeskyttes på vanlig kjent måte.
I de ovennevnte reaksjonsskjemaene så kan videre en substituent Ri til R6 og/eller R7 i mellomproduktene og/eller sluttproduktene ifølge foreliggende oppfinnelse, ytterligere omdannes til en annen funksjonalitet av oppfinnelsen hvis dette er ønskelig, ved hjelp av fremgangsmåter som er velkjente innenfor den organiske kjemien.
Det skal bemerkes at de ovenfor angitte synteseveiene kun er ment å illustrere fremstillingen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og at fremstillingen so sådan ikke er begrenset til disse, det vil si at det også er mulig å bruke andre syntesemetoder slik disse er kjent innenfor den organiske kjemien.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan omdannes, hvis dette er ønskelig, til sine farmasøytisk akseptable salter eller in vivo hydrolyserbare esterformer ved å bruke velkjente fremgangsmåter.
Som nevnt tidligere, viser forbindelsene ifølge oppfinnelsen interessante farmakologiske egenskaper, det vil si at de viser katekol-O-metyltransferase (COMT)-enzymhemmende aktivitet. Denne aktiviteten for forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble vist ved hjelp av de etterfølgende farmakologiske prøvene.
EKSPERIMENT I: Bestemmelse av COMT-aktivitet (IC50)
Bestemmelsen av IC50 ble utført ved å måle COMT-aktiviteten i en testprøve som inneholdt S-COMT-enzym (ca 30 nM), 3 mM dopamin (som substratet for COMT), 5 mM magnesiumklorid, 0,05 mM S-adenosyl-L-metionin (AdoMet) og en prøveforbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse i forskjellige konsentrasjoner i en 0,1 M fosfatbuffer, pH 7,4 ved 37°C.
Reaksjonen i testprøven ble startet ved å tilsette dopaminsubstratet til prøveblandingen, og etter innkubering i 15 minutter ved 37°C, ble reaksjonen stoppet med 4 M perklorsyre og ytterligere stabilisert i 10 minutter i isbad. Deretter ble de utfelte proteinene fjernet ved sentrifugering (4000 x G i 10 minutter). Aktiviteten for COMT-enzymet ble målt ved å bestemme konsentrasjonen av reaksjonsproduktene, det vil si 3-metyldopamin og 4-metyldopamin ved hjelp av HPLC. Resultatene ble kalibrert med 3-metyldopaminstandarder. Se også T. Lotta et al., Biochemistry, vol. 34(13), 1995, side 4204, T. Lotta et al. ICso-verdien er den konsentrasjonen av prøveforbindelsen som gir en nedsettelse på 50% av COMT-aktiviteten. Resultatene er vist i tabell 1.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har spesielt foretrukne egenskaper som terapeutika. De kan for eksempel brukes for behandlingen av sykdommer eller tilstander hvor COMT-inhibitorer er angitt å kunne brukes, for eksempel ved behandlingen av Parkinsons sykdom for å forsterke levodopa (+DDC) terapi.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres enteralt, topisk eller parenteralt.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan opparbeides alene eller sammen med ett eller flere aktive midler og/eller sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel i forskjellige farmasøytiske enhetsdoseringsformer, for eksempel tabletter, kapsler, løsninger, emulsjoner og pulvere etc., avhengig av administrasjonsveien, ved å bruke vanlig kjente teknikker. Det farmasøytisk akseptable fortynningsmiddelet kan velges fra de som vanligvis brukes med hensyn til fremstilling av farmasøytika, idet man tar hensyn til den valgte administrasjonsveien.
Mengden av den aktive bestanddelen varierer fra 0,01 til 100 vekt%, avhengig av den type doseringsform som brukes.
Det spesifikke dosenivået av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er selvsagt avhengig av flere faktorer så som den forbindelse som administreres, den art som behandles, alder og kjønn på den pasient som behandles, den tilstanden som behandles og på administrasjonsvei og behandlingsmetoder generelt. For eksempel kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse administreres i mengder fra 0,5 pg/kg til 100 mg/kg kroppsvekt pr dag for en voksen pasient.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse eller en in vivo hydrolyserbar ester eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne for bruk i en fremgangsmåte for å behandle et menneske eller et dyr.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse eller en in vivo hydrolyserbar ester eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse, så vel som farmasøytiske sammensetninger som inneholder disse, for bruk som en COMT-inhibitor, for eksempel for behandlingen av sykdommer og tilstander hvor hemming av COMT-enzymet er fordelaktig, for eksempel for behandlingen av Parkinsons sykdom. Det er således også tilveiebrakt anvendelsen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse for fremstillingen av et medikament som skal brukes på de indikasjoner som er angitt ovenfor. Oppfinnelsen angår videre en fremgangsmåte for behandlingen av de ovenfor angitte tilstander eller sykdommer, ved at en pasient som har behov for en slik behandling administreres en effektiv mengde av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse eller ett av dens farmasøytisk akseptable estere eller salter.
Foreliggende oppfinnelse vil nå bli forklart mer detaljert ved hjelp av de følgende - eksemplene. Eksemplene er kun ment for illustrerende formål og er således ikke begrensende for oppfinnelsen slik denne er definert i de etterfølgende krav.
FREMSTILLING SEKSEMPEL 1
(1) 2-hydroksy-3,4-dimetoksy-5-nitrobenzaldehyd
En løsning av 0,5 g 3,4-dimetoksy-2-hydroksybenzaldehyd i 10 ml eddiksyre ble tilsatt 0,12 ml rykende salpetersyre. Reaksjonsblandingen ble helt over i isvann, produktet ekstrahert over i etylacetat, og denne etylacetatløsningen ble vasket med vann, tørket og fordampet. Produktet ble gnidd med vann og filtrert. Utbytte: 0,15 g.
NM R (90 MHz): 3,82 (s, 3H, CH30), 4,00 (s, 3H, CH30), 8,02 (s, 1H, arH), 10,20 (s, IH, CHO).
EKSEMPEL 1:
(a) 7,8-dimetoksy-6-nitro-3-(4-nitrofenyl)-kromen-2-on En løsning av 0,46 g 2-hydroksy-3,4-dimetoksy-5-nitrobenzaldehyd fremstilt som beskrevet i fremstillingseksempel (la), 0,39 g 4-nitrofenyleddiksyre og 0,84 ml trietylamin i 30 ml 1,2-diklormetan ble behandlet med 0,44 ml fenyldiklorfosfat ved
0°C. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 5 timer og så avkjølt. Den avkjølte
. reaksjonsblandingen ble fortynnet med metylenklorid, vasket suksessivt med 2,5 M NaOH, 2 M HC1 og vann, deretter tørket og fordampet. Produktet ble til slutt gnidd med petroleter og filtrert. Utbytte: 0,52 g, smeltepunkt 219-223°C.
NM R (90 MHz): 4,08 (s, 3H, CH30), 4,10 (s, 3H, CH30), 7,98-8,5 (m, 6H).
(b) 7,8-dihydroksy-6-nitro-3-(4-nitrofenyl)-kromen-2-on
0,5 g av produktet fra det foregående trinnet (a) ble kokt under tilbakeløp 1 10 ml konsentrert hydrogenbromid under nitrogen 1 5 timer. Produktet ble opparbeidet på vanlig måte og omkrystallisert fra metanol. Utbytte: 0,18 g, smeltepunkt 270-280°C.
NM R (90 MHz): 7,92-8,04 (m, 3H), 8,2-8,45 (m, 3H).
EKSEMPEL 2:
(a) 7,8-dimetoksy-6-nitro-2-okso-2H-kromen-3-karboksylsyreetylester En løsning av 0,46 g 3,4-dimetoksy-2-hydroksy-5-nitrobenzaldehyd oppnådd som beskrevet i fremstillingseksempel (la), 0,61 ml dietylmalonat og to dråper piperidin ble kokt under tilbakeløp over natten. Produktet utkrystalliserte seg ved avkjøling av reaksjonsblandingen. Utbytte: 0,30 g.
NMR (400 MHz): 1,32 (t, 3H, CH3CH20, J = 7,5 Hz), 4,00 (s, 3H, MeO), 4,08 (s, 3H, MeO), 4,32 (q, 2H, CH3CH20, J = 7,5 Hz), 8,35 (s, 1H, ArH), 8,77 (s, 1H, lakton-H). (b) 7,8-dihydroksy-6-nitro-2-okso-2Z/-kromen-3-karboksylsyre 0,25 g av produktet fra det foregående trinnet (a) ble kokt under tilbakeløp 1 3 ml 47% HBr under nitrogen i 6 timer, fordampet og behandlet med vann. Utbytte: 0,11 g, smeltepunkt 287-295°C.
NMR (90 MHz): 8,15 (s, 1H, ArH), 8,74 (s, 1H, lakton-H), 9-12 (br, 3H).
EKSEMPEL 3:
(a) 7,8-dimetoksy-6-nitro-3-fenylkromen-2-on
En blanding av 0,91 g 3,4-dimetoksy-2-hydroksy-5-nitrobenzaldehyd fremstilt som beskrevet i fremstillingseksempel (la), 1,1 ml fenacetylklorid og 2,0 g kaliumkarbonat ble kokt under tilbakeløp i 40 ml tørr aceton over natten. Acetonet ble så fordampet, kaldt vann ble tilsatt og blandingen ble filtrert. Utbytte: 0,69 g.
NMR (90 MHz): 4,00 (s, 6H, 2 x CH30), 7,35-7,8 (m, 5H, Ph), 8,16 (s, 1H, ArH), 8,25 (s, 1H, lakton-H).
(b) 7,8-dihydroksy-6-nitro-3-fenylkromen-2-on
0,6 g av produktet fra det foregående trinnet (a) ble kokt under tilbakeløp i 6 ml 47% HBr under nitrogen i 10 timer, hvoretter reaksjonsblandingen ble helt over i isvann og filtrert. Utbytte: 0,38 g, smeltepunkt 217-223°C.
NMR (90 MHz): 7,32-7,8 (m, 5H, Ph), 7,98 (s, 1H, ArH), 8,23 (s, 1H, lakton-H).
EKSEMPEL 4:
(a) 3-(4-klorfenyI)-7,8-dimetoksy-6-nitrokromen^2-on
2,44 g 2-hydroksy-3,4-dimetoksy-5-nitrobenzaldehyd, 1,82 g 4-klorfenyleddiksyre, 1,6 ml PhOPOCl2 og 4,5 ml trietylarhin i 125 ml 1,2-dikloretan ble kokt under tilbakeløp i 5 timer som beskrevet i eksempel l(a). Utbytte: 2,40 g.
NMR (90 MHz): 4,00 (s, 3H, CH30), 4,02 (s, 3H, CH30), 7,4-7,7 (m, 4H, Ph), 8,16 (s, 1H, ArH), 8,20 (s, 1H, lakton-H). (b) 3-(4-klorfenyl)-7,8-dihydroksy-6-nitrokromen-2-on En blanding av 2 g av produktet fra det foregående trinnet (a) og 50 ml 47% hydrogenbromid ble kokt under tilbakeløp I en nitrogenatmosfære I 6 timer. Etter vanlig opparbeiding ble produktet utkrystallisert fra metanol. Utbytte: 0,85 g. NMR (90 MHz): 7,4-7,7 (m, 4H, Ph), 7,98 (s, 1H, ArH), 8,10 (s, 1H, lakton-H), 8,2-10 (br, 2H, OH).
EKSEMPEL 5:
(a) 7,8-dimetoksy-6-nitro-3-o-tolylkromen-2-on
En blanding av 0,60 g 2-metylfenyleddiksyre, 0,91 g 2-hydroksy-3,4-dimetoksy-5-nitrobenzaldehyd, 0,60 ml PhPOCh og 1,7 ml trietylamin ble reagert I 1,2-dikloretan som beskrevet i eksempel 4. Utbytte: 0,68 g.
NMR (90 MHz): 2,22 (s, 3H, CH3), 4,03 (s, 3H, CH30), 4,05 (s, 3H, CH30), 7,2-7,4 (m, 4H, Ph), 8,07 (s, 1H, ArH), 8,20 (s, 1H, lakton-H).
(b) 7,8-dihydroksy-6-nitro-3-ø-tolylkromen-2-on
0,68 g av produktet fra det foregående trinnet (a) ble kokt under tilbakeløp I 10 ml 47% HBr i 8 timer under nitrogen og opparbeidet på vanlig måte. Gniing med kokende eter ga produktet. Utbytte: 0,24 g, smeltepunkt: 236-241 °C.
NMR (90 MHz): 2,20 (s, 3H, CH3), 7,28-7,38 (s, 1H), 7,98 (s, 1H).
EKSEMPEL 6:
(a) 7-hydroksy-6-metoksy-8-nitro-3-fenylkromen-2-on En løsning av 1,34 g 7-hydroksy-6-metoksy-3-fenylkromen-2-on i 40 ml aceton ble tilsatt salpetersyre (0,22 ml i 5 ml metylenklorid) og den resulterende blandingen ble rørt i 20 minutter. Etter fordampning av løsemidlene ble produktet omkrystallisert fra etanol. Utbytte: 0,85 g.
NMR (400 MHz): 3,92 (s, 3H, MeO), 7,52-7,56 (m, 2H, Ph), 7,63 (s, 1H, ArH), 7,67-7,71 (m, 1H, Ph), 7,90-7,92 (m, 2H, Ph), 8,37 (s, 1H, CH=C).
(b) 6,7-dihydroksy-8-nitro-3-fenylkromen-2-on
0,8 g av produktet fra det foregående trinnet (a) ble reagert med 1,1 ml bortribromid i 25 ml diklormetan under nitrogen og ved romtemperatur over natten.
Reaksjonsblandingen ble behandlet med vann, ekstrahert med etylacetat og til slutt omkrystallisert fra etanol. Utbytte: 100 mg, smeltepunkt 195-210°C.
NMR (400 MHz): 7,28 (s, 1H, arH), 7,39-7,42 (m, 3H, Ph), 7,67-7,71 (m, 2H, Ph),
8,23 (s, 1H, CH=C), 10,7 (br, OH).
EKSEMPEL 7:
3-benzoyl-6,7.-dihydroksy-5-nitrokromen-2-on
Salpetersyreløsning (1,6 ml, 2 M i CH2CI2) ble tilsatt en løsning av 0,89 g 3-benzoyl-6,7-dihydroksykromen-2-on i 50 ml etylacetat ved -16°C til -10°C. Løsemidlene ble fordampet og produktet ble kjørt gjennom en silikakolonne med toluen-etylacetat-eddiksyre (8:1:1) som løsemiddel. Produktet ble utkrystallisert fra eter. Utbytte: 40 mg, smeltepunkt 94-96°C.
NMR (400 MHz): 7,02 (s, 1H, ArH), 7,53-7,55 (m, 2H, Ph), 7,69-7,70 (m, 1H, Ph), 7,87-7,88 (m, 2H, Ph), 8,03 (s, 1H, CH=C), 10-12 (br, 2H, 2 x OH).
EKSEMPEL 8:
2,3-dihydroksy-l-nitro-7,8,9,10-tetrahydro-benzolc|kromen-6-on En løsning av 5 M HNO3 i H2SO4 (1 ml) ble tilsatt en løsning av 1,6 g eddiksyre 3-acetoksy-6-okso-7,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[c]kromen-2-ylester i 20 ml konsentrert svovelsyre, og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Den ble så behandlet med 150 g is og filtrert. Produktet ble renset ved kolonnekromatografi på silika (10% metanol i diklormetan). Utbytte: 50 mg, smeltepunkt 238-255°C.
NMR (400 MHz): 1,64 (m, 4H), 3,43 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 11,40 (s, 1H).
EKSEMPEL 9:
(a) 6,7-dihydroksy-2-imino-2H-kromen-3-karboksylsyreetyIester En løsning av 2,94 g 2,4,5-trihydroksybenzaldehyd og 1,62 g etylcyanoacetat i 20
ml DMF ble tilsatt 20 dråper (Pasteurpipette) av piperidin og 8 dråper av eddiksyre,
og løsningen ble fioldt på 80°C under nitrogen i 2 timer. Produktet ble filtrert og vasket med DMF og etyleter. Utbytte: 2,00 g.
NMR (300 MHz): 1,31 (t, 3H, J = 7 Hz, CH2CH3), 4,29 (q, 2H, J = 7 Hz, CH2CH3), 6,18 (s, 1H, ArH), 6,77 (s, 1H, ArH), 8,12 (s, 1H, CH=C), 8,5 (br, 1H), 8,8 (br, 1H), 9,6 (br, 1H).
(b) 6/7-dihydroksy-2-okso-2//-kromen-3-karboksylsyre Produktet fra det foregående trinnet (a) ble kokt under tilbakeløp i 1 M saltsyre i 4 timer, ble så avkjølt og filtrert. Utbytte: 97%. 'H NMR (300 MHz, DMSO-^): 6,82 (s, 1H, ArH), 7,22 (s, 1H, ArH), 8,68 (s, 1H, CH=C-COOH), 9,38 (b, 1H, OH), 10,83 (b, 1H, OH), 12,8 (b, 1H, COOH). (c) 6,7-dihydroksy-5-nitro-2-okso-2j<y->kromen-3-karboksylsyre 0,22 g av produktet fra det foregående trinnet (b) i 6 ml konsentrert svovelsyre ble behandlet med 0,10 g kaliumnitrat ved -10°C, ble så helt over i isvann og filtrert. Utbytte: 0,21 g, smeltepunkt over 300°C.
'H NMR (300 MHz, DMSO-^): 6,97 (s, 1H, ArH), 8,26 (s, 1H, CH=C-COOH), 9-13 (br, 3H, 2 x OH + COOH).
EKSEMPEL 10:
(a) 7-hydroksy-6-metoksy-2-okso-2H-kromen-3-karboksylsyreetylester En blanding av 1,68 g 2,4-dihydroksy-5-metoksybenzaldehyd og 1,76 g dietylmalonat i 5 ml DMF ble behandlet med et par dråper piperidin og eddiksyre og holdt på 80-95°C over natten. Reaksjonsblandingen ble helt over i isvann, surgjort og filtrert. Utbytte: 2,2 6.
NMR (300 MHz): 1,30 (t, 3H, Et), 3,82 (s, 3H, MeO), 4,26 (q, 2H, Et), 6,79 (s, 1H, ArH), 7,44 (s, 1H, ArH), 8,65 (s, 1H, lakton-H), 10,80 (s, 1H, OH).
(b) 7-hydroksy-6-metoksy-8-nitro-2-okso-2H-kromen-3-karboksylsyreetylester
En løsning av 4,1 ml 1 M salpetersyre i eddiksyre ble tilsatt en suspensjon av 1,06 g av produktet fra det foregående trinnet (a) i 20 ml eddiksyre ved romtemperatur. Suspensjonen løste seg, og produktet ble utkrystallisert. Det ble frafiltrert, vasket med eddiksyre og etyleter. Utbytte; 0,53 g.
NMR (300 MHz): 1,30 (t, 3H, Et), 3,91 (s, 3H, MeO), 4,27 (q, 2H, Et), 7,69 (s, 1H,
ArH), 8,72 (s, 1H, lakton-H).
(c) 7-hydroksy-6-metoksy-8-nitro-2-okso-2H-kromen-3-karboksylsyre 0,5 g av produktet fra det foregående trinnet (b) ble hydrolysert ved at det ble kokt under tilbakeløp i en blanding av 25 ml 4 M HC1 og 15 ml eddiksyre i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble så rørt i et isbad og filtrert. Utbytte: 0,34 g. 'H NMR (300 MHz, DMSO-tf6): 7,35 (s, 1H, ArH), 8,72 (s, 1H, CH=C-COOH), 10,7 (b, 2H, 2 x OH), 12-13 (b, 1H, COOH). (d) 6,7-dihydroksy-8-nitro-2-okso-2i/-kromen-3-karboksylsyre Suspensjonen av 0,3 g av produktet fra det foregående trinnet (c) i 30 ml diklormetan ble behandlet med 1,05 ml bortribromid ved -25°C, og ble så holdt ved romtemperatur i 2 døgn. Reaksjonsblandingen ble behandlet med isvann og ekstrahert med etylacetat. Produktet ble omkrystallisert fra en blanding av vann og 2-propanol. Utbytte: 0,18 g.
NMR (400 MHz): 7,35 (s, 1H, ArH), 8,73 (s, 1H, lakton-H), 10,7 (br, 1-2H), 12-13 (br, 1H).
EKSEMPEL 11:
(a) 2-(2,4,5-trimetoksybenzyliden)ravsyre 1-etylester
En løsning av 19,6 g 2,4,5-trimetoksybenzaldehyd, 17,4 g dietylsuccinat og 11,2 g kalium tert-butoksid i 70 ml etanol ble kokt under tilbakeløp i 4 timer. Etanolen ble fordampet, 400 ml vann ble tilsatt, hvoretter vannløsningen ble vasket med dietyleter. Vannfasen ble så surgjort, og produktet ble deretter ekstrahert over i eter. Omkrystallisering fra eter ga ca en 4:1 blanding av cis-transisomerer. Utbytte: 22 g.
NMR (400 MHz) for hovedisomeren: 1,24 (t, 3H, Et-CH3), 3,65 (s, 2H, CH2COOH), 3,65 (s, 3H, MeO), 3,84 (s, 3H, MeO), 4,02 (s, 3H, MeO), 4,19 (q, 2H, Et-CH2), 6,75 (s, 1H, ArH), 6,91 (s, 1H, ArH), 7,79 (s, 1H, CH=C), 12,45 (s, 1H,
COOH).
(b) (6,7-dihydroksy-2-okso-2H-kromen-3-yl)eddiksyre
3 ml bortribromid ble tilsatt en løsning av 4 g 2-(2,4,5-trimetoksybenzyliden)ravsyre 1 etylester oppnådd fra det foregående trinnet (a) i 40 ml diklormetan ved -20°C under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble holdt på is i 1 time og så ved romtemperatur i 3 døgn. Etter vannbehandling, filtrering og gniing med varm 2-propanol ble produktet frafiltrert. Utbytte: 1,16.
NMR (400 MHz): 3,39 (s, 2H, CH2), 6,75 (s, 1H, ArH), 7,03 (s, 1H, ArH), 7,77 (s, 1H, CH=C), 9,38 (s, 1H, OH), 10,15 (s, 1H, OH), 12,15 (br, 1H, COOH). (c) (6,7-dihydroksy-5-nitro-2-okso-2/f-kromen-3-yl)eddiksyre 0,21 g kaliumnitrat ble i små porsjoner tilsatt en løsning av 0,46 g av produktet fra det foregående trinnet (b) i svovelsyre ved temperaturer mellom -18°C og -12°C. Løsningen ble så holdt på 0°C i 1 time, deretter helt over i is og så filtrert. Produktet ble gnidd med varmt vann og filtrert ved romtemperatur. Utbytte: 0,15 g, smeltepunkt over 350°C.
NMR (400 MHz): 3,51 (s, 2H, CH2), 6,94 (s, 1H, ArH), 7,69 (s, 1H, CH=C), 10,5 (br, 1H, OH), 11,6 (br, 1H, OH), 12,47 (br, 1H, COOH).
EKSEMPEL 12:
(a) 6,7-dihydroksy-3-(2H-tetrazoI-5-yl)-kromen-2-on
En blanding av 1,23 g 2,4,5-trihydroksybenzaldehyd, 1,25 g (2H-tetrazol-5-yl)eddiksyreetylester, 1,36 g piperidin og 0,06 g eddiksyre i 10 ml DMF ble rørt ved 90°C under nitrogen i 2 timer. Etter behandling med isvann og surgjøring til pH 2, ble produktet frafiltrert og gnidd med varm etanol. Utbytte: 0,55 g.
NMR (400 MHz): 6,80 (s, 1H), 7,06 (s, 1H, ArH), 8,71 (s, 1H, lakton-H), 10-11 (br, 3H).
(b) 6,7-dihydroksy-5-nitro-3-(l#-tetrazol-5-yl)-krorhen-2-on 0,14 kaliumnitrat ble tilsatt en løsning av 0,4 g av produktet fra det foregående trinnet (a) i 10 ml svovelsyre ved temperaturer mellom 18°C og -12°C. Reaksjonsblandingen ble så helt over i isvann og filtrert. Produktet ble ekstrahert over i varm aceton, konsentrert og filtrert. Utbytte: 50 mg,'smeltepunkt over 315°C!
NMR (400 MHz): 7,08 (s, 1H, ArH), 8,49 (s, 1H, CH=C), 10-12,2 (br, 3H, OH, CN4H).
EKSEMPEL 13:
(a) (6,7-dihydroksy-4-metyl-2-okso-2H-kromen-3-yl)eddiksyreetylester En løsning av 2,5 g 1,2,4-trihydroksybenzen i 30 ml 75% svovelsyre ble ved mellom 5°C og 10°C tilsatt 4,3 g dietyl 2-acetylglutarat. Blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten, ble så helt over i is og filtrert. Produktet på 4,2 g ble brukt som sådan i det følgende trinnet (b). (b) (6,7-dihydroksy-4-metyl-2-okso-2H-kromen-3-yI)eddiksyre En løsning av 4,2 g (6,7-dihydroksy-4-metyl-2-okso-2H-kromen-3-yl)eddiksyreetylester fremstilt som beskrevet i det foregående trinnet (a) i 20 ml eddiksyre og 50 ml 6 N saltsyre ble kokt under tilbakeløp i 2 timer, ble så avkjølt og filtrert. Utbytte: 2,3 g.
NMR (400 MHz): 2,28 (s, 3H, CH3), 3,62 (s, 2H, CH2COOH), 6,74 (s, 1H, ArH), 7,07 (s, 1H, ArH), 9,34 (s, 1H, OH), 10,19 (s, 1H, OH). (c) (6,7-dihydroksy-4-metyl-5-nitro-2-okso-2^-kromen-3-yl)eddiksyre En løsning av 2 g av produktet fra det foregående trinnet (b) i 10 ml konsentrert svovelsyre ble ved -15°C tilsatt 1,02 g kaliumnitrat. Blandingen ble holdt på 0°C i 1 time, ble så behandlet med isvann og filtrert. Utbytte: 0,41 g, smeltepunkt over 350°C.
NMR (400 MHz): 2,49 (s, 3H, CH3), 3,57 (s, 2H, CH2), 6,92 (s, 1H, ArH), 10,3 (br, 1H, OH), 11,6 (br, 1H, OH).

Claims (1)

  1. ]. Forbindelse, karakterisert ved formel 1,
    hvor de to OH-substituentene på fenylgruppen er i orto-stilling til hverandre og Ri er i en ortho-stilling til en av hydroksygruppene;
    X er O;
    R, er N02, CN, CHO, CF3 eller (C,-C6)alkyl-CO-;
    R2 er Heller (CrC6)alkyl
    R3 er fenyl, naftyl, benzoyl, naftaoyl, karboksy, karboksy(Ci-C6)alkylene eller 5-tetrazolyl; eller
    R2 og R3 danner sammen -(CH2) r-; hvori r er 3, 4 eller5;
    R4 og R5 danner sammen =0; og
    R6 er H;
    eller farmasøytisk akseptable salter eller in vivo hydrolyserbare estere derav. 2... Forbindelse ifølge krav 1,
    karakterisert ved formel Ia,
    hvor X, Ri til R5 er som definert i krav 1. 3. Forbindelse ifølge krav 1,
    karakterisert ved formel Ib,
    hvor X, Ri til R5 er som definert i krav 1. 4. Forbindelse i følge ethvert av kravene 1-3,
    karakterisertvedatXerO. 5. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 4,
    karakterisert ved at Ri er NO2, CN eller CF3. 6. Forbindelse i følge ethvert av kravene 1-5,
    karakterisert ved at R4 og R5 sammen danner =0. 7. Forbindelse i følge hvilket som helst av kravene 1-6, karakterisert ved at den anvendes i en fremgangsmåte for terapeutisk eller kirurgisk behandling av mennesker eller dyr. 8. Farmasøytisk sammensetning,
    karakterisert ved å innbefatte minst en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 4 og et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel. 9. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 8,
    karakterisert ved at de to hydroksysubstituentene i fenylgruppen er i 6-og 7-stillingene. 10. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 8,
    karakterisert ved at de to hydroksysubstituentene i fenylgruppen er i 7-og 8-stillingene. 11. Anvendelse av en forbindelse i følge hvilket som helst av kravene 1-6 til fremstilling av et medikament til behandling av Parkinsons sykdom. 12. Anvendelse ifølge krav 11,
    hvor de to hydroksysubstituentene i fenylgruppen er i 6- og 7-stillingene. 13. Anvendelse ifølge krav 11,
    hvor de to hydroksysubstituentene i fenylgruppen er i 7- og 8-stilingene.
NO20026095A 2000-07-03 2002-12-18 Nye forbindelser, sammensetninger inneholdende nevnte forbindelser, samt anvendelse derav som inhibitorer av katekol-O-metyltransferase (COMT) enzymet NO328699B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI20001593A FI20001593A (fi) 2000-07-03 2000-07-03 Comt-entsyymiõ inhiboivaa aktiivisuutta omaavia kumariinijohdannaisia
PCT/FI2001/000613 WO2002002548A1 (en) 2000-07-03 2001-06-28 Coumarin derivatives with comt inhibiting activity

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20026095D0 NO20026095D0 (no) 2002-12-18
NO20026095L NO20026095L (no) 2003-03-03
NO328699B1 true NO328699B1 (no) 2010-04-26

Family

ID=8558717

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20026095A NO328699B1 (no) 2000-07-03 2002-12-18 Nye forbindelser, sammensetninger inneholdende nevnte forbindelser, samt anvendelse derav som inhibitorer av katekol-O-metyltransferase (COMT) enzymet

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6951870B2 (no)
EP (1) EP1301503B1 (no)
JP (1) JP4851051B2 (no)
KR (1) KR20030040225A (no)
CN (1) CN1199963C (no)
AT (1) ATE260268T1 (no)
AU (2) AU7259701A (no)
BG (1) BG107513A (no)
BR (1) BR0111969A (no)
CA (1) CA2414787C (no)
DE (1) DE60102161T2 (no)
DK (1) DK1301503T3 (no)
EE (1) EE200300008A (no)
ES (1) ES2215919T3 (no)
FI (1) FI20001593A (no)
HU (1) HUP0301706A3 (no)
IL (2) IL153352A0 (no)
MX (1) MXPA02012657A (no)
NO (1) NO328699B1 (no)
NZ (1) NZ523121A (no)
PL (1) PL359068A1 (no)
PT (1) PT1301503E (no)
RU (1) RU2282627C2 (no)
SK (1) SK18452002A3 (no)
TR (1) TR200400802T4 (no)
WO (1) WO2002002548A1 (no)
ZA (1) ZA200210161B (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPR846401A0 (en) * 2001-10-25 2001-11-15 Novogen Research Pty Ltd 6-Hydroxy isoflavones, derivatives and medicaments involving same
AU2002951833A0 (en) 2002-10-02 2002-10-24 Novogen Research Pty Ltd Compositions and therapeutic methods invloving platinum complexes
AU2003265737B2 (en) * 2002-10-02 2008-10-16 Novogen Research Pty Ltd Combination chemotherapy compositions and methods
CN1506359A (zh) * 2002-12-05 2004-06-23 �й�ҽѧ��ѧԺҩ���о��� 新的香豆素酰胺衍生物及其制法和其药物组合物与用途
CN101056868B (zh) 2004-09-21 2012-05-02 马休爱德华兹股份有限公司 取代的苯并二氢吡喃衍生物、药物及其在治疗中的应用
US8080675B2 (en) 2004-09-21 2011-12-20 Marshall Edwards, Inc. Chroman derivatives, medicaments and use in therapy
MY148644A (en) * 2005-07-18 2013-05-15 Orion Corp New pharmaceutical compounds
US8686002B2 (en) 2005-08-21 2014-04-01 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds and their use as binding partners for 5-HT5 receptors
WO2007124617A1 (fr) * 2006-04-28 2007-11-08 Institute Of Mataria Medica, Chinese Academy Of Medical Sciences Dérivés de coumarine, leurs procédés de préparation, compositions pharmaceutiques et utilisations
ES2343347B2 (es) * 2009-01-27 2011-12-07 Universidade De Santiago De Compostela Uso de derivados de 3-fenilcumarinas 6-sustituidas y preparacion de nuevos derivados.
CA2816319C (en) 2010-11-01 2020-06-30 Marshall Edwards, Inc. Isoflavonoid compounds and methods for the treatment of cancer
TWI638802B (zh) 2012-05-24 2018-10-21 芬蘭商奧利安公司 兒茶酚ｏ－甲基轉移酶活性抑制化合物
HUE054998T2 (hu) 2015-02-02 2021-10-28 Mei Pharma Inc Kombinációs terápiák emlõrák kezelésében való alkalmazásra
EP3390351A1 (en) * 2015-12-18 2018-10-24 Koester, Hubert Novel bicyclic-compounds for use as a medicament, in particular for treatment of parkinson's disease
CN107868069A (zh) * 2017-10-31 2018-04-03 山东新华制药股份有限公司 7‑羟基‑8‑甲基‑6‑硝基‑2‑氧‑2h‑苯并吡喃‑3‑羧酸的制备工艺

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3973608A (en) 1973-08-01 1976-08-10 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Microbial production of certain isoflavones
JPS5035393A (no) * 1973-08-01 1975-04-04
US5236952A (en) * 1986-03-11 1993-08-17 Hoffmann-La Roche Inc. Catechol derivatives
US5283352A (en) * 1986-11-28 1994-02-01 Orion-Yhtyma Oy Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same
GB8816519D0 (en) 1987-07-23 1988-08-17 Ici Plc Antibiotic compounds
HUT63843A (en) 1992-02-13 1993-10-28 Biosignal Kutato Fejlesztoe Kf Process for producing new kumarin derivatives and their analogs inhibiting mammal cell proliferation and tumour growth, as well as pharmaceutical comkpositions comprising such compounds
JP3166094B2 (ja) * 1993-09-08 2001-05-14 森永乳業株式会社 クマリン誘導体及びそれらの用途
JPH0892157A (ja) 1994-05-02 1996-04-09 F Hoffmann La Roche Ag プルプロガリン誘導体
GB9626472D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Aperia Anita C New use of comt inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0301706A2 (hu) 2003-09-29
TR200400802T4 (tr) 2004-07-21
DE60102161T2 (de) 2004-09-16
RU2282627C2 (ru) 2006-08-27
EE200300008A (et) 2004-08-16
ES2215919T3 (es) 2004-10-16
JP2004502684A (ja) 2004-01-29
FI20001593A0 (fi) 2000-07-03
EP1301503A1 (en) 2003-04-16
HUP0301706A3 (en) 2005-12-28
ZA200210161B (en) 2004-03-15
CA2414787C (en) 2010-12-14
AU2001272597B2 (en) 2005-07-21
WO2002002548A1 (en) 2002-01-10
US20030186975A1 (en) 2003-10-02
EP1301503B1 (en) 2004-02-25
CN1440399A (zh) 2003-09-03
BG107513A (bg) 2003-06-30
ATE260268T1 (de) 2004-03-15
SK18452002A3 (sk) 2004-04-06
CN1199963C (zh) 2005-05-04
NO20026095D0 (no) 2002-12-18
NO20026095L (no) 2003-03-03
DK1301503T3 (da) 2004-06-28
AU7259701A (en) 2002-01-14
DE60102161D1 (de) 2004-04-01
FI20001593A (fi) 2002-01-04
IL153352A (en) 2009-05-04
NZ523121A (en) 2004-08-27
BR0111969A (pt) 2003-07-01
US20040110750A9 (en) 2004-06-10
IL153352A0 (en) 2003-07-06
PT1301503E (pt) 2004-06-30
CA2414787A1 (en) 2002-01-10
US6951870B2 (en) 2005-10-04
KR20030040225A (ko) 2003-05-22
AU2001272597B9 (en) 2005-08-11
PL359068A1 (en) 2004-08-23
MXPA02012657A (es) 2003-05-14
JP4851051B2 (ja) 2012-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO328699B1 (no) Nye forbindelser, sammensetninger inneholdende nevnte forbindelser, samt anvendelse derav som inhibitorer av katekol-O-metyltransferase (COMT) enzymet
JP3107829B2 (ja) シクロプロピルアセチレンの改良型合成法
KR20200131249A (ko) 항-염증제, 면역조절제 및 항-증식제로서의 신규한 칼슘 염 다형체
AU2001272597A1 (en) Coumarin derivatives with COMT inhibiting activity
US4224342A (en) Guanidinobenzoic acid compounds and process for preparing the same
EP1317411A1 (en) Derivatives of naphthalene with comt inhibiting activity
EP0283761A1 (en) Chromone derivatives
JP2931986B2 (ja) アラルキルアミン誘導体
JPH02124884A (ja) Ｎ―置換アミド誘導体
KR100431789B1 (ko) 신규한벤조티아졸유도체
JP2725378B2 (ja) カルバミド酸エステル誘導体
CN115175913B (zh) 取代的双三环化合物及其药物组合物和用途
CN108794517A (zh) 一种精氨酸酶抑制剂及其制备方法与用途
US4797498A (en) Flavonoxypropanolamines and esters of flavonoxypropanolamines as antiarrhythmic agents
EP0005091B1 (fr) Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
JP2861274B2 (ja) アミノケトン誘導体
WO2017170859A1 (ja) ビスアリール誘導体及びその医薬用途
HU215387B (hu) Vizelet-visszatartási képtelenség kezelésére alkalmas kinolonszármazék, eljárás előállítására, és a vegyület alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására
US6706732B1 (en) Nasal preparation of guanidinoimino quinoline derivatives
HU194193B (en) Process for preparing new 4-/amino-methylidene/-3-aryl-5/4h/-isoxazolinone derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active ingredients
JPH08113574A (ja) ピリダジノインドール誘導体
JPH04282370A (ja) ジヒドロキノリン誘導体
HU195179B (en) Process for producing benzoic acid derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds as active substance
JPH07173061A (ja) β−ケト酸誘導体およびそれを有効成分とするエラスターゼ阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees