JP2004502684A - Comt阻害活性を有するクマリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
[発明の分野]
本発明は、クマリン誘導体ならびにその薬学的に許容し得る塩およびエステルに関する。本発明はさらに、それらの医薬組成物およびカテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)酵素の阻害剤としてのそれらの使用に関する。
【0002】
[発明の背景]
COMT阻害活性を有する化合物はすでに知られている。たとえば、カテコール類およびイソフラボン類の誘導体が、COMT阻害剤として、とりわけ米国特許第5446194号明細書、米国特許第5389653号明細書に、および米国特許3973608号明細書にそれぞれ記載されている。COMT阻害剤は、とりわけパーキンソン病の治療に使用される。COMT阻害剤はまた、とくに高血圧、心不全およびうつ病の治療に有用である(たとえば、前記米国特許第5446194号明細書参照)とともに、糖尿病性血管機能不全の予防のための阻害剤である(国際公開第98/27973号パンフレット参照)ことも示されている。
【0003】
既知クマリン誘導体に関して、国際公開第93/16064号パンフレットは、抗腫瘍剤として使用され得るチロシンキナーゼ酵素阻害活性を有するクマリン類を開示している。さらに、J. MazurおよびT. Zawadowski(Acta Pol. Pharm., vol.54(5), 1997, p.371−374, Pol.J.Chem., vol.55(5), 1981, p1151−5も参照)、D. DesaiおよびR. H. Mehta(Indian J.Heterocycl.Chem., vol.6(3),1997, p.241−244)ならびにA. C. Jainら(Bull.Chem.Soc.Jpn, vol.52(4), 1979, p.1203−4)は、抗菌活性、血圧低下作用、鎮痙作用および/または抗白血病作用を有する種々のクマリン誘導体を記載している。
【0004】
[発明の要旨]
本発明の目的は、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ酵素阻害活性を有するさらなる化合物を提供することである。
【0005】
本発明はまた、COMTの阻害が有用であると示されている疾病または症状の治療のための化合物を提供するとともに、COMT阻害剤として使用される医薬の製造のための当該化合物の使用を提供するものである。さらに、本化合物を含む医薬組成物が提供される。
【0006】
[発明の詳細な説明]
したがって、本発明は式I′:
【0007】
【化8】
【0008】
(式中、フェニル部分における2つのOH置換基は互いにオルト位であり、R1はヒドロキシ基のうちの1つとオルト位である;
XはOまたはNR7であって、ここでR7はH、(C1〜C6)アルキルまたは−(C1〜C6)アルキル−COOHである;
R1はNO2、CN、CHO、CF3または(C1〜C6)アルキル−CO−である;
R2およびR3はそれぞれ独立して、H、OH、ハロゲン、NO2、SH、NH2、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C1〜C6)アルコキシ、OH−(C1〜C6)アルキル、ハロ−(C1〜C6)アルキル、モノ−もしくはジ(C1〜C6)アルキルアミノ、SO2R10、−CO−(C1〜C9)アルキル、−(Y)n−(B)m−COOHおよび−(Y)n−(B)m−R8から選択さる;ここで
mは0または1である;
nは0または1である;
Yは−CO−または−CHOH−である;
Bは(C1〜C6)アルキレンまたは(C2〜C6)アルケニレンである;
R8はフェニル、ナフチル、(C3〜C7)シクロアルキル、またはN、OおよびSからそれぞれ独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5もしくは6員ヘテロ環であって、ここで該フェニル、ナフチル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは5もしくは6員ヘテロ環は、OH、ハロゲン、COOH、5−テトラゾリル、NO2、SH、NH2、CN、CHO、=O、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ−(C1〜C6)アルキル、モノ−もしくはジ(C1〜C6)アルキルアミノ、CO−(C1〜C6)アルキル、CO−NH2、モノ−もしくはジ(C1〜C6)アルキルアミノ−CO−、NHOH、CONHOHおよびSO2R10からそれぞれ独立して選択される1〜5個の置換基R9で任意に置換される;
またはR8は
【0009】
【化9】
【0010】
である;または
R2およびR3は一緒になって−(CH2)r−を形成し、ここでrは3、4または5である;
R4およびR5は独立してHまたは(C1〜C6)アルキルである;またはR4およびR5は一緒になって=O、=Sまたは=NR11を形成し、ここでR11はHまたは(C1〜C6)アルキルである;
R6はH、NO2、CN、CHO、ハロゲン、CF3または(C1〜C6)アルキルである;そして
R10は(C1〜C6)アルキル、NH2、OHまたはモノ−もしくはジ(C1〜C6)アルキルアミノである)
で表わされる化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは薬学的に許容し得るエステルを提供する。
【0011】
化合物I′のサブグループとして、本発明は式I、
【0012】
【化10】
【0013】
(式中、X、R1〜R6は式I′の化合物において前記で定義したのと同一であるが、ただし、(a)XがO、R2がメチル、R3がH、R4およびR5が一緒になって=Oを形成、R6がH、かつ2つのヒドロキシ置換基が7および8位であるときは、R1はCHOではなく、(b)XがO、R2がHまたはメチル、R3がH、R4およびR5が一緒になって=Oを形成、R6がH、かつ2つのヒドロキシ置換基が6および7位であるときは、R1は8−CO−CH3ではなく、(c)XがO、R2およびR3がH、R4およびR5がともにメチル、R6がH、かつ2つのヒドロキシ置換基が7および8位であるときは、R1は−CO−CH3ではない)
で表わされる新規化合物、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは薬学的に許容し得るエステルを提供する。
【0014】
式I′およびIの化合物はCOMT阻害活性を示し、したがってCOMT阻害剤が有用であると示されている疾病または症状の治療、たとえばパーキンソン病の治療のための治療薬として使用され得る。
【0015】
つぎのサブグループ(1)〜(15)を単独でまたは互いに組み合わせてえられる式I′またはIの化合物が好ましい。
(1)R1はNO2、CNまたはCF3、たとえばNO2またはCN、たとえばNO2;
(2)XはO;
(3)XはNR7であって、R7はHまたは(C1〜C6)アルキル、たとえばH;
(4)R2およびR3は、それぞれ独立して、H、OH、ハロゲン、NO2、NH2、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C1〜C6)アルコキシ、OH−(C1〜C6)アルキル、ハロ−(C1〜C6)アルキル、モノ−もしくはジ(C1〜C6)アルキルアミノ、−CO−(C1〜C9)アルキル、たとえば−CO−(C1〜C6)アルキル、−(Y)n−(B)m−COOH、たとえば−(B)m−COOHおよび−Y−B−COOH、および−(Y)n−(B)m−R8であって;ここでnは0または1;mは0または1;Yは−CO−または−CHOH−、たとえば−CO−;Bは(C1〜C6)アルキレンまたは(C2〜C6)アルケニレン、たとえば(C1〜C6)アルキレン;R8はフェニル、ナフチル、(C3〜C7)シクロアルキル、またはN、OおよびSからそれぞれ独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5もしくは6員ヘテロ環、たとえばフェニル、(C3〜C7)シクロアルキル、またはN、OおよびSからそれぞれ独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5もしくは6員ヘテロ環(たとえば、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラゾリル、チエニル、フリルまたはピリジル、たとえばテトラゾリルまたはピリジル)であって、これらそれぞれは1〜5個の、たとえば1〜3個の、たとえば1または2個の、たとえば1個の置換基R9で任意に置換されていてもよく、該置換基はOH、ハロゲン、COOH、5−テトラゾリル、NO2、SH、NH2、CN、CHO、=O、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ−(C1〜C6)アルキル、モノ−もしくはジ(C1〜C6)アルキルアミノ、−CO−(C1〜C6)アルキル、−CO−NH2、モノ−もしくはジ(C1〜C6)アルキルアミノ−CO−、−NHOH、−CONHOHおよびSO2R10からそれぞれ独立して選択され(ここでR10は前記に定義されている(たとえば、(C1〜C6)アルキル、NH2またはOH))、たとえばOH、ハロゲン、COOH、5−テトラゾリル、NO2、NH2、CN、CHO、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ−(C1〜C6)アルキル、モノ−もしくはジ(C1〜C6)アルキルアミノ、−CO−(C1〜C6)アルキル、−CO−NH2、モノ−もしくはジ(C1〜C6)アルキルアミノ−CO−、−NHOHおよび−CONHOHから選択され、たとえばOH、ハロゲン、COOH、5−テトラゾリル、NO2、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシおよびハロ−(C1〜C6)アルキルから選択され、たとえばOH、ハロゲン、COOH、5−テトラゾリル、NO2および(C1〜C6)アルキルから選択される;
(5)R2およびR3は、それぞれ独立して、H、−CO−(C1〜C9)アルキル、−(Y)n−(B)m−COOH、たとえば−(B)m−COOHおよび−Y−B−COOH、および−(Y)n−(B)m−R8から選択され;ここでnは0または1;mは0または1;Yは−CO−または−CHOH−、たとえば−CO−;Bは(C1〜C6)アルキレンまたは(C2〜C6)アルケニレン、たとえば(C1〜C6)アルキレン;R8はフェニル、ナフチル、(C3〜C7)シクロアルキル、またはN、OおよびSからそれぞれ独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5もしくは6員ヘテロ環、たとえば、フェニル、(C3〜C7)シクロアルキル、またはN、OおよびSからそれぞれ独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5もしくは6員ヘテロ環(たとえば、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラゾリル、チエニル、フリルまたはピリジル、たとえばテトラゾリルまたはピリジル)であって、これらそれぞれは置換されていないか、または1〜5個の、たとえば1〜3個の、たとえば1または2個の、たとえば1個の置換基R9で置換されており、該置換基はOH、ハロゲン、COOH、5−テトラゾリル、NHOH、CONHOH、NO2、SH、NH2、CN、CHO、=O、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシおよびハロ−(C1〜C6)アルキル、たとえばCF3からそれぞれ独立して選択され、またはR8は式
【0016】
【化11】
【0017】
であり;
(6)R2およびR3の1つは、−CO−(C1〜C9)アルキル、−(Y)n−(B)m−COOH、たとえば−(B)m−COOHおよび−Y−B−COOH、および−(Y)n−(B)m−R8から選択され;ここでnは0または1;mは0または1;Yは−CO−または−CHOH−、たとえば−CO−;Bは(C1〜C6)アルキレンまたは(C2〜C6)アルケニレン、たとえば(C1〜C6)アルキレン;R8はフェニル、ナフチル、(C3〜C7)シクロアルキル、またはN、OおよびSからそれぞれ独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5もしくは6員ヘテロ環、たとえば、フェニル、(C3〜C7)シクロアルキル、またはN、OおよびSからそれぞれ独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5もしくは6員ヘテロ環(たとえば、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラゾリル、チエニル、フリルまたはピリジル、たとえば5−テトラゾリルまたはピリジル)であって、これらそれぞれは置換されていないか、または1〜5個の、たとえば1〜3個の、たとえば1または2個の、たとえば1個の置換基R9で置換されており、該置換基はOH、ハロゲン、COOH、5−テトラゾリル、NHOH、CONHOH、NO2、SH、NH2、CN、CHO、=O、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシおよびハロ−(C1〜C6)アルキル(たとえばCF3)から、たとえばCOOH、5−テトラゾリル、NHOHおよびCONHOHから、たとえばCOOHおよび5−テトラゾリルから、それぞれ独立して選択され、またはR8は式
【0018】
【化12】
【0019】
であり;
(7)R2およびR3の1つは、H、OH、ハロゲン、NO2、NH2、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C1〜C6)アルコキシ、OH−(C1〜C6)アルキル、ハロ−(C1〜C6)アルキル、モノ−もしくはジ(C1〜C6)アルキルアミノ、−CO−(C1〜C9)アルキル、および−(Y)n−(B)m−R8から選択され、たとえばR2およびR3の1つは、−(Y)n−(B)m−R8であり、ここでnは0または1;mは0または1;Yは−CO−または−CHOH−、たとえば−CO−;Bは(C1〜C6)アルキレンまたは(C2〜C6)アルケニレン、たとえば(C1〜C6)アルキレン;R8はフェニル、ナフチル、(C3〜C7)シクロアルキル、またはN、OおよびSからそれぞれ独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5もしくは6員ヘテロ環、たとえば、フェニル、(C3〜C7)シクロアルキル、またはN、OおよびSからそれぞれ独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5もしくは6員ヘテロ環(たとえば、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラゾリル、チエニル、フリルまたはピリジル、好ましくは5−テトラゾリルまたはピリジル)であって、これらそれぞれは置換されていないか、または1〜5個の、たとえば1〜3個の、たとえば1または2個の、たとえば1個の置換基R9で置換されており、該置換基はそれぞれ独立して、OH、ハロゲン、COOH、5−テトラゾリル、NO2、SH、NH2、CN、CHO、=O、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシおよびハロ−(C1〜C6)アルキル(たとえばCF3)から、たとえばOH、ハロゲン、NO2、CN、CHO、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシおよびハロ−(C1〜C6)アルキル(たとえばCF3)から、たとえばハロゲン、NO2、(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルコキシから選択され;
(8)R2は前記(7)から選択され;
(9)R2およびR3の一方、たとえばR3が−CO−(C1〜C9)アルキル、−(Y)n−(B)m−COOH、たとえば−(B)m−COOHもしくは−Y−B−COOH、または−(Y)n−(B)m−R8、たとえば−(B)m−COOH、−Y−B−COOHまたは−(Y)n−(B)m−R8、ここでnは0または1;YはCO;mは0または1、Bは(C1〜C6)アルキレン、たとえば−CH2−;およびR8は非置換のフェニル、またはCOOHもしくはテトラゾールで置換されたフェニル;またはR8はテトラゾール、たとえば5−テトラゾールまたはピリジル;
(10)YはCO;
(11)Bは(C1〜C6)アルキレン;
(12)R2およびR3の一方は、前記(4)〜(7)および/または(9)のいずれかに定義されている通りであり、R2およびR3の他方は、H、OH、ハロゲン、NO2、NH2、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C1〜C6)アルコキシ、OH−(C1〜C6)アルキル、ハロ−(C1〜C6)アルキル、およびモノ−もしくはジ(C1〜C6)アルキルアミノから;たとえば、H、OH、(C1〜C6)アルキル、および(C1〜C6)アルコキシから;たとえば、H、OHおよび(C1〜C6)アルキルから選択され;
(13)R2およびR3は一緒になって−(CH2)r−を形成;rは3、4または5、たとえば3または4;
(14)R6はH、NO2、CHO、ハロゲン、CF3または(C1〜C6)アルキル(たとえば、メチル);たとえば、H、NO2、CHOまたは(C1〜C6)アルキル(たとえば、メチル);たとえばH;および/または
(15)R4およびR5は独立して、Hまたは(C1〜C6)アルキル;たとえば、R4およびR5はともにメチル;あるいはR4およびR5は一緒になって=O、=Sまたは=NH;たとえば、=Oまたは=NH:たとえば、=Oである。
【0020】
式I′またはIの化合物のサブグループは、式Ia
【0021】
【化13】
【0022】
(式中、X、R1〜R5は前記に定義されているのと同一である)
で表わされる化合物である。
【0023】
式I′またはIの化合物のさらなるサブグループは、式Ib
【0024】
【化14】
【0025】
(式中、X、R1〜R5は前記に定義されているのと同一である)
で表わされる化合物である。
【0026】
式I′、I、IaまたはIbの化合物のさらなるサブグループにおいて、R1はNO2またはCN、たとえばNO2、R2およびR3の一方、たとえばR3は、−(Y)n−(B)m−COOH、たとえば−(B)m−COOHもしくは−Y−B−COOH、または−(Y)n−(B)m−R8である。式I′、I、IaまたはIbの化合物の別のサブグループにおいて、R2およびR3の一方、たとえばR3は、−(B)m−COOH、−Y−B−COOHまたは−(Y)n−(B)m−R8、nは0または1、YはCO;mは0または1;Bは(C1〜C6)アルキレン;R8は5−テトラゾリル、またはR8はフェニルまたはピリジルで、これらは置換されていないか、またはOH、ハロゲン、NO2、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、COOHおよび5−テトラゾリルから独立して選択される1または2個、たとえば1個の置換基で置換されている。式I′、I、IaまたはIbの化合物の別のサブグループにおいて、R2およびR3の一方、たとえばR3は、−CO−(C1〜C9)アルキル、−(Y)n−(B)m−COOH、たとえば−(B)m−COOHまたは−Y−B−COOH、あるいは−(Y)n−(B)m−R8である。
【0027】
式I′、I、IaまたはIbの化合物の別のサブグループにおいて、R2およびR3の一方は、H、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C1〜C6)アルコキシ、−CO−(C1〜C9)アルキル、または−(Y)n−(B)m−R8であり、ここでn、m、YおよびR8は前記で定義されているのと同一であり;R2およびR3の他方は、−CO−(C1〜C9)アルキル、−(Y)n−(B)m−COOH、たとえば−(B)m−COOHもしくは−Y−B−COOH、または前記で定義したような−(Y)n−(B)m−R8である。たとえば、
R2およびR3の一方、たとえばR2は、Hまたは(C1〜C6)アルキルであり;R2およびR3の他方、たとえばR3は、−(B)m−COOH、−Y−B−COOH、または前記で定義したような−(Y)n−(B)m−R8、たとえば−(B)m−COOHまたは−(Y)n−(B)m−R8、たとえば(C1〜C6)アルキレン−COOHまたは−(Y)n−R8であり、YはCO、R8はフェニルまたはピリジルで、これらは置換されていないか、またはOH、ハロゲン、NO2、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、COOHおよび5−テトラゾリルから、たとえばOH、ハロゲン、NO2、(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アルコキシから独立して選択される1または2個、たとえば1個の置換基で置換されているか、あるいはR8は、テトラゾリル、たとえば5−テトラゾリルである。
【0028】
式I′、I、IaまたはIbの化合物のさらなるサブグループにおいて、R2およびR3は一緒になって−(CH2)r−を形成し、rは3または4、たとえば4である。さらに、好ましくは、式I′、I、IaまたはIbの化合物において、R4およびR5は一緒になって=Oまたは=NH、たとえば=Oを形成するか、あるいはR4およびR5が共に(C1〜C6)アルキル、たとえばメチルである。
【0029】
式I′またはIの化合物の好ましいサブグループにおいて、フェニル環上の2つのヒドロキシ置換基は6および7位である。好ましくは、R2およびR3の一方はHではない。
【0030】
式I′の化合物およびサブグループI、IaおよびIbの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩および薬学的に許容し得るエステルは、特段の定めがない限り、本発明の化合物として以下言及する。
【0031】
本発明の化合物はその構造中にキラルな炭素原子を有することができる。本発明は、幾何異性体、たとえばZおよびE異性体(シスおよびトランス異性体)、および光学異性体、たとえばジアステレオマーおよびエナンチオマーなどの化合物Iの可能な立体異性体すべてを発明の範囲に含む。さらに、本発明は、個々の異性体およびラセミ体などのそれらの混合物の両者を本発明の範囲に含む。個々の異性体は、その出発物質の対応する異性体を使用して得られ、あるいは最終化合物を製造後に常法の分離法にしたがって分離できる。とくに光学異性体、たとえばエナンチオマーをその混合物から分離するには、常法の分割法、たとえば分割晶出を用いることができる。
【0032】
生理学的に許容し得る塩は既知方法により製造できる。薬学的に許容し得る塩は、当分野における通常の有機酸塩および無機酸塩である。さらに、本発明の化合物にCOOH−、OH−および/またはアミノ官能基、たとえばCOOH−および/またはOH−官能基、たとえばCOOH−官能基が存在する場合、それらは、それぞれ文献で知られている薬学的に許容し得る酸、あるいは薬学的に許容し得るアルコールを用いて、当分野で知られている方法で、薬学的に許容し得るエステル、あるいは薬学的に許容し得るアミドに変換することができる。このような薬学的に許容し得る酸およびアルコールの例は、脂肪族(たとえば、C1〜C9、たとえばC1〜C6)の酸およびアルコール、あるいは芳香族の酸およびアルコールであり、薬学の分野で通常のものであり、また遊離の状態の薬理学的性質を保持するものである。
【0033】
本明細書で使用する用語はつぎの意味を有する。ハロゲンまたはハロは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。それ自体または他の基の一部としての(C1〜C6)アルキルという用語は、炭素数6までの、好ましくは炭素数1、2、3または4の直鎖および分枝鎖の基の両方を含む。CO−(C1〜C9)アルキルにおいて、アルキル部分は炭素数9までの、好ましくは炭素数6までの、たとえば炭素数1、2、3または4の直鎖および分枝鎖の基の両方を含む。それ自体または他の基の一部としての(C1〜C6)アルコキシという用語は、−O(C1〜C6)アルキルを意味し、ここで(C1〜C6)アルキルは前記で定義したものと同一である。(C2〜C6)アルケニルという用語は、炭素数6までの、好ましくは炭素数2、3または4の、二重結合、たとえば1つの二重結合を含む、直鎖および分枝鎖の基の両方を含む。ハロ−(C1〜C6)アルキルという用語は、前記で定義される1個以上のハロゲンで置換されている、前記で定義される(C1〜C6)アルキルを意味し、たとえばトリフルオロメチル、ジフルオロメチルなどである。(C1〜C6)アルキレンという用語は、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素鎖の2価基を意味し、たとえばメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンなどである。(C2〜C6)アルケニレンという用語は、直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素鎖の2価基を意味し、ここで不飽和は1または2個の、たとえば1個の二重結合として存在し、たとえばビニレン、プロペニレン、ブテニレンなどである。(C3〜C7)シクロアルキルという用語は、単環式の3〜7員の飽和の炭素環、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロへプチル環である。N、OおよびSからそれぞれ独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5もしくは6員ヘテロ環は、単環式で、部分的にもしくはすべて飽和した、または芳香族の、ヘテロ環系を意味する。このようなヘテロ環の例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリルなど、たとえば、5−テトラゾリルなどのテトラゾリル、チエニルまたはピリジルがあげられる。
【0034】
ジ(C1〜C6)アルキルアミノの場合、当該(C1〜C6)アルキル鎖は同一であっても異なっていてもよい。
【0035】
当業者にとって明らかなことであるが、化合物I′、I、IaまたはIbにおいて、任意の置換基R9の種類および環R8中での該置換基の最大数は、環R8の種類による。たとえば、R9としての=Oの選択は、R8としての(C3〜C7)シクロアルキル、または飽和もしくは部分飽和のヘテロ環に対してのみ可能であり、ここで二重結合はR8の環原子と前記酸素原子との間で形成され得る。
【0036】
本発明の化合物は、適当な出発物質を用い、文献で既知の方法にしたがった、またはそれと類似した、種々の合成ルートで製造することができる。
【0037】
一般に、R4およびR5が一緒になって=Oを形成する式I′、I、IaまたはIbの化合物(化合物Ic)は、たとえばスキーム1にしたがって、あるいはそれに類似する方法で製造することができる。
【0038】
【化15】
【0039】
(式中、X、R1〜R3およびR6は前記で定義したものと同一であり、各R′は独立してH、またはヒドロキシのための通常の保護基、たとえば(C1〜C6)アルキルであり、Rは(C1〜C6)アルキル、たとえばメチルまたはエチルである)
【0040】
したがって、スキーム1の反応は、既知のフォン ペチマン(von Pechman)反応に対応する。化合物IIを化合物IIIと酸性の反応条件下、たとえばHCl/アルコール中もしくは75%H2SO4中で、0℃と室温とのあいだの温度で反応させて化合物Ic′を得、それをついで脱保護し、常法により置換基R1、たとえばNO2を導入して化合物Icを得る。
【0041】
R4およびR5が一緒になって=Oを形成する式I′、I、IaまたはIbの化合物(化合物Ic)はさらに、スキーム2にしたがってまたはそれに類似する方法で製造できる。
【0042】
【化16】
【0043】
(式中、X、R1〜R3およびR6は前記で定義したものと同一であり、各R′は独立してH、またはヒドロキシのための通常の保護基、たとえば(C1〜C6)アルキルであり、Lは通常の脱離基、たとえばOH、O−(C1〜C6)アルキルまたはハロゲンである)
【0044】
スキーム2の反応は、既知のクネーベナーゲル(Knoevenagel)縮合に類似のものである。一般に、化合物IVを、適当な溶媒、たとえばアルコール、DMF、アルコール性DMFまたはTHF中、塩基、たとえばフッ化無機化合物または有機アミン(たとえば、ピペリジン)の存在下、加温下に化合物Vと縮合させて化合物Ic′を得、これを脱保護して前記で定義されている化合物Icを得る。
【0045】
さらに具体的には、たとえば、R4およびR5が一緒になって=Oを形成し、R2がHであり、かつR3が−(B)m−COOHである式I′、I、IaまたはIbの化合物(化合物Id)は、たとえばスキーム3にしたがってまたはそれに類似する方法で製造できる。
【0046】
【化17】
【0047】
(式中、X、R1およびR6は前記で定義したものと同一であり、各R′は独立してH、またはヒドロキシのための通常の保護基、たとえば、(C1〜C6)アルキルであり、かつRは(C1〜C6)アルキル、たとえばメチルまたはエチルである)
【0048】
スキーム3の反応は、既知のストッベ(Stobbe)縮合と類似の方法である。したがって、化合物VIを適当な溶媒、たとえばアルコール中、強塩基、たとえば(C1〜C6)アルキル−OMe(Meは金属イオン、たとえば、アルカリ金属イオン、たとえばナトリウム)の存在下、加温下に化合物VIIと反応させて化合物VIIIを得る。化合物VIIIを環化し、冷却温度、たとえば−20℃で、既知脱メチル化試薬、たとえば三臭化ホウ素を用いる当該分野で既知の方法により脱メチル化し、ついで得られた化合物Id′にR1、たとえばニトロ基、を常法により導入して前記に定義されている化合物Idを得る。
【0049】
R4およびR5が一緒になって=Oを形成し、R1がNO2であり、かつXがNR7(R7は前記で定義したものと同一である)である式Iの化合物(化合物Ie)を製造するさらなる方法は、スキーム4に例示されている。
【0050】
【化18】
【0051】
(式中、R2、R3およびR6は前記で定義したものと同一であり、R′はヒドロキシのための通常の保護基、たとえば(C1〜C6)アルキルであり、Rは(C1〜C6)アルキルである)
【0052】
したがって、化合物IXを、適当な溶媒の存在下または非存在下、加温下、たとえば約160℃で、ある一定時間、化合物IIIと反応させる。ついで、好ましくは反応生成物を単離することなく、酸を50〜100℃の温度で反応混合物に加え、化合物Xを得、該化合物Xを次工程においてHal−R7(Halはハロゲン、R7は(C1〜C6)アルキルである)で任意的にアルキル化する。化合物X、または任意的に化合物XIを、脱保護、たとえば脱メチル化し、ついで常法によりニトロ化して前記で定義されている最終化合物Ieを得る。
【0053】
化合物Iにおいて、R4およびR5がともに(C1〜C6)アルキル、たとえばメチルであり、かつXがOである化合物(化合物If)は、たとえば、J. Org. Chem., Vol.30, 1965, p.4114にクック(Cook)らにより記載された方法にしたがってまたはそれと類似の方法で製造でき、スキーム5に例示されている。
【0054】
【化19】
【0055】
(式中、R1〜R3およびR6は前記で定義したものと同一であり、R′はヒドロキシのための通常の保護基、たとえばMe3Siである)
【0056】
したがって、化合物XIIIを、適当な溶媒、たとえばTHF中で、MeMgClと反応させ、ついで酸で脱保護して前記で定義されている最終化合物Ifを得る。
【0057】
出発物質II、III、IV、V、VI、VII、IXおよびXIIIは市販されているか、または文献で既知のもしくは前記した各種の既知合成ルートを経由して製造できる。
【0058】
当業者に自明であるが、前記反応において、いずれの出発物質または中間体も必要により、化学分野でよく知られた方法で保護できる。保護された官能基はいずれも、のちに常法により脱保護される。
【0059】
さらに、前記反応スキームにおいて、本発明の中間体および/または最終化合物における置換基R1〜R6および/またはR7は、所望により、当業者に既知の方法により、本発明の他の官能基に変換することができる。
【0060】
前記の合成ルートは、本発明の化合物の製造を例示することを意図するものであり、製造がそれに決して限定されるものでないことに留意すべきである。すなわち、当業者の一般的知識の範囲内にある他の合成方法も可能である。
【0061】
本発明の化合物は、所望により、当分野でよく知られている方法を用いて、薬学的に許容し得る塩またはエステルの形態に変換することができる。
【0062】
すでに前述したように、本発明の化合物は興味ある薬理学的な性質、すなわちカテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)酵素阻害活性を示す。本発明の化合物の該活性を以下に示す薬理テストで立証する。
【0063】
実験例1:COMT活性(IC50)の決定
IC50の決定は、0.1Mリン酸緩衝液(pH7.4、37℃)中に、S−COMT酵素(約30nM)、3mMドーパミン(COMTの基質として)、5mM塩化マグネシウム、0.05mM S−アデノシル−L−メチオニン(AdoMet)および種々濃度の本発明の試験化合物を含有する試験サンプルにおけるCOMT活性を測定することにより実施した。
【0064】
試験サンプルでの反応は、サンプル混合物にドーパミン基質を加えることにより開始し、37℃で15分間インキュベーションした後、反応を4M過塩素酸で終了させ、さらに10分間氷浴中で安定化した。その後、沈殿したタンパク質を遠心分離(4000×G、10分間)により除去した。COMT酵素の活性は、反応生成物である3−メチルドーパミンおよび4−メチルドーパミンの濃度をHPLCで決定することにより測定した。結果は3−メチルドーパミン基準で算定した。T. Lottaら、Biochemistry, Vol.34(13), 1995, p.4204も参照。IC50値はCOMT活性を50%減少させる試験化合物の濃度である。結果は表1に表わす。
【0065】
【表1】
【0066】
とくに、本発明の化合物は治療薬として好ましい性質を有する。該化合物はCOMT阻害剤が有用であることが示されている疾病または症状の治療に、とくにレボドーパ(+DDC)治療の相乗作用(potentiation)のためにパーキンソン病の治療に用いることができる。
【0067】
本発明の化合物は、経腸的に、局所的にまたは非経口的に投与することができる。
【0068】
本発明の化合物は、単独でまたは1以上の活性剤と一緒に、および/または薬学的に許容し得る賦形剤と一緒に、投与経路によって、種々の薬学的な単位投与形態、たとえば錠剤、カプセル剤、溶液、乳濁液、粉末などの形態に、常法の技術を用いて製剤化できる。薬学的に許容し得る賦形剤は、選択された投与経路に注目して、医薬の分野で従来使用されるものから選択することができる。
【0069】
活性成分の量は、とくに投与形態のタイプに応じて、0.01〜100重量%で変化する。
【0070】
本発明の化合物の具体的な投与レベルは、もちろん、投与すべき化合物、治療を受けるものの種、年齢および性別、治療される症状などの種々の要因ならびに投与の経路と方法に依存する。たとえば、本発明の化合物は、成人男子には1日あたり0.5μg/kg〜100mg/kg投与してもよい。
【0071】
本発明はまた、ヒトまたは動物の治療方法における使用のための本発明の化合物またはそのエステルもしくは塩を提供する。
【0072】
本発明はさらに、COMT阻害剤としての使用のために、とくにCOMT酵素の阻害が有用である疾病または症状の治療、たとえばパーキンソン病の治療のために、本発明の化合物またはそのエステルもしくは塩ならびにそれらの医薬組成物を提供する。前記の適応症のために使用される薬剤の製造のための本発明化合物の使用も提供される。本発明はさらに、前記した疾病または症状の治療方法であって、その治療を必要とする患者に有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容し得るエステルもしくは塩を投与することによる方法に関する。
【0073】
本発明を以下の実施例によってより詳細に説明する。実施例は単に目的を例示するものであると意図され、特許請求の範囲に記載されている本発明の範囲を限定するものではない。
【0074】
製造例1
(1a)2−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−5−ニトロ−ベンズアルデヒド 3,4−ジメトキシ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(0.5g)の酢酸(10ml)溶液に、発煙硝酸(0.12ml)を添加した。反応混合物を氷水中に注ぎ、生成物を酢酸エチル中に抽出し、水で洗浄し、乾燥し、溶媒留去した。生成物を水で粉砕し、濾過した。収量:0.15g。
NMR(90 MHz):3.82(s, 3H, CH3O), 4.00(s, 3H CH3O), 8.02(s, 1H, ArH), 10.20(s, 1H, CHO).
【0075】
実施例1:
(a)7,8−ジメトキシ−6−ニトロ−3−(4−ニトロ−フェニル)−クロメン−2−オン
製造例(1a)から得られた2−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−5−ニトロ−ベンズアルデヒド(0.46g)、4−ニトロフェニル酢酸(0.39g)およびトリエチルアミン(0.84ml)の1,2−ジクロロエタン(30ml)溶液を、0℃でジクロロリン酸フェニルエステル(0.44ml)で処理した。混合物を5時間還流し、冷却した。冷却反応混合物を塩化メチレンで希釈し、2.5M NaOH、2M HClおよび水で順次洗浄し、乾燥し、溶媒を留去した。生成物を最後に石油エーテルで粉砕し、濾過した。収量:0.52g、融点219〜223℃。
NMR(90 MHz): 4.08(s, 3H, CH3O), 4.10(s, 3H, CH3O), 7.98−8.5(m, 6 H).
【0076】
(b)7,8−ジヒドロキシ−6−ニトロ−3−(4−ニトロ−フェニル)−クロメン−2−オン
前工程(a)で得られた生成物(0.5g)を、濃縮した臭化水素(10ml)中、窒素下で、5時間還流した。生成物を常法により後処理し、メタノールから再結晶した。収量:0.18g、融点270〜280℃
NMR(90 MHz): 7.92−8.04(m, 3H), 8.2−8.45(m, 3 H).
【0077】
実施例2:
(a)7,8−ジメトキシ−6−ニトロ−2−オキソ−2H−クロメン−3−カルボン酸エチルエステル
製造例(1a)から得られた3,4−ジメトキシ−2−ヒドロキシ−5−ニトロベンズアルデヒド(0.46g)、マロン酸ジエチル(0.61ml)およびピペリジン(2滴)の溶液を一晩還流した。生成物を冷却して結晶化した。収量:0.30g。
NMR(400 MHz): 1.32(t, 3H, CH3CH 2O, J = 7.5 Hz), 4.00(s, 3H, MeO), 4.08(s, 3H, MeO), 4.32(q, 2H, CH 3CH2O, J = 7.5 Hz), 8.35(s, 1H, ArH), 8.77(s, 1H, ラクトン−H).
【0078】
(b)7,8−ジヒドロキシ−6−ニトロ−2−オキソ−2H−クロメン−3−カルボン酸
前工程(a)から得られた生成物(0.25g)を47%HBr(3ml)中、窒素下で6時間還流し、溶媒を留去し、水で処理した。収量:0.11g、融点287〜295℃。
NMR(90 MHz): 8.15(s, 1H, ArH), 8.74(s, 1H, ラクトン−H), 9−12(br, 3H).
【0079】
実施例3:
(a)7,8−ジメトキシ−6−ニトロ−3−フェニル−クロメン−2−オン
製造例(1a)から得られた3、4−ジメトキシ−2−ヒドロキシ−5−ニトロベンズアルデヒド(0.91g)、塩化フェナセチル(1.1ml)および炭酸カリウム(2.0g)の混合物を無水アセトン(40ml)中で一晩還流した。アセトンを留去し、冷水を加え、濾過した。収量:0.69g。
NMR(90 MHz): 4.00(s, 6 H, 2 × CH3O), 7.35−7.8(m, 5 H, Ph), 8.16(s, 1H, ArH), 8.25(s, 1H, ラクトン−H).
【0080】
(b)7,8−ジヒドロキシ−6−ニトロ−3−フェニル−クロメン−2−オン 前工程(a)から得られた生成物(0.6g)を47%HBr(6ml)中、窒素下で10時間還流し、氷水中に注ぎ、濾過した。収量:0.38g、融点217〜223℃。
NMR(90 MHz): 7.32−7.8 (m, 5H, Ph), 7.98(s, 1H, ArH), 8.23(s, 1H, ラクトン−H).
【0081】
実施例4:
(a)3−(4−クロロ−フェニル)−7,8−ジメトキシ−6−ニトロ−クロメン−2−オン
2−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−5−ニトロ−ベンズアルデヒド(2.44g)、4−クロロフェニル酢酸(1.82g)、PhOPOCl2(1.6ml)およびトリエチルアミン(4.5ml)の1,2−ジクロロエタン(125ml)溶液を、実施例1(a)に記載されていると同様に5時間還流した。収量:2.40g。
NMR(90 MHz): 4.00 (s, 3H, CH3O), 4.02(s, 3H, CH3O), 7.4−7.7(m, 4H, Ph), 8.16(s, 1H, ArH), 8.20(s, 1H, ラクトン−H).
【0082】
(b)3−(4−クロロ−フェニル)−7,8−ジヒドロキシ−6−ニトロ−クロメン−2−オン
前工程(a)から得られた生成物(2g)および47%臭化水素(50ml)の混合物を、窒素雰囲気下で6時間還流した。通常の後処理をしたのち、生成物を、メタノールから再結晶した。収量:0.85g。
NMR(90MHz): 7.4−7.7(m, 4H, Ph), 7.98(s, 1H, ArH), 8.10(s, 1H, ラクトン−H), 8.2−10(br, 2H, OH).
【0083】
実施例5:
(a)7,8−ジメトキシ−6−ニトロ−3−o−トリル−クロメン−2−オン 2−メチルフェニル酢酸(0.60g)、2−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−5−ニトロ−ベンズアルデヒド(0.91g)、PhPOCl2(0.60ml)およびトリエチルアミン(1.7ml)の混合物を、1,2−ジクロロエタン中で実施例4に記載されていると同様に反応させた。収量:0.68g。
NMR(90MHz): 2.22(s, 3H, CH3), 4.03(s, 3H, CH3O), 4.05(s, 3H, CH3O), 7.2−7.4(m, 4H, Ph), 8.07(s, 1H, ArH), 8.20(s, 1H, ラクトン−H).
【0084】
(b)7,8−ジヒドロキシ−6−ニトロ−3−o−トリル−クロメン−2−オン
前工程(a)から得られた生成物(0.68g)を47%HBr(10ml)中、窒素下で8時間還流し、常法により後処理し、沸騰エーテルで粉砕して生成物を得た。収量:0.24g、融点:236〜241℃。
NMR(90 MHz): 2.20(s, 3H, CH3), 7.28−7.38(m, 4H), 7.95(s, 1H), 7.98(s, 1H).
【0085】
実施例6:
(a)7−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−ニトロ−3−フェニル−クロメンー2−オン
7−ヒドロキシ−6−メトキシ−3−フェニル−クロメンー2−オン(1.34g)のアセトン(40ml)溶液に硝酸(CH2Cl25ml中0.22ml)を加え、得られた混合物を20時間撹拌した。溶媒を留去後、生成物をエタノールから再結晶した。収量:0.85g。
NMR(400 MHz): 3.92(s, 3H, MeO), 7.52−7.56(m, 2H, Ph), 7.63(s, 1H, ArH), 7.67−7.71(m, 1H, Ph), 7.90−7.92(m, 2H, Ph), 8.37(s, 1H, CH=C).
【0086】
(b)6,7−ジヒドロキシ−8−ニトロ−3−フェニル−クロメン−2−オン 前工程(a)から得られた生成物(0.8g)を三臭化ホウ素(1.1ml)と、ジクロロメタン(25ml)中、窒素下、室温で一晩反応させた。反応混合物を水で処理し、酢酸エチル中に抽出し、最後にエタノールから再結晶した。収量:100mg、融点195〜210℃。
NMR(400 MHz): 7.28(s, 1H, arH), 7.39−7.42(m, 3H, Ph), 7.67−7.71(m, 2H,Ph), 8.23(s, 1H, CH=C), 10.7(br, OH).
【0087】
実施例7:
3−ベンゾイル−6,7−ジヒドロキシ−5−ニトロ−クロメン−2−オン
硝酸溶液(1.6ml、CH2Cl2中2M)を、3−ベンゾイル−6,7−ジヒドロキシ−クロメン−2−オン(0.89g)の酢酸エチル(50ml)溶液に−16〜10℃で加えた。溶媒を留去し、生成物を溶媒としてトルエン−酢酸エチル−酢酸(8:1:1)を用いてシリカカラムに通した。生成物をエーテルから結晶化した。収量:40mg、融点94〜96℃。
NMR(400 MHz): 7.02 (s, 1H, ArH), 7.53−7.55 (m, 2H, Ph), 7.69−7.70(m, 1H, Ph), 7.87−7.88(m, 2H, Ph), 8.03(s, 1H, CH=C), 10−12(br, 2H, 2 × OH).
【0088】
実施例8:
2,3−ジヒドロキシ−1−ニトロ−7,8,9,10−テトラヒドロ−ベンゾ[c]クロメン−6−オン
H2SO4(1ml)中の5M硝酸溶液を酢酸3−アセトキシ−6−オキソ−7,8,9,10−テトラヒドロ−6H−ベンゾ[c]クロメン−2−イルエステル(1.6g)の濃硫酸(20ml)溶液に加え、室温で1時間撹拌した。混合物を氷(150g)で処理し、濾過した。生成物をシリカカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中10%メタノール)により精製した。収量:50mg、融点:238〜255℃。
NMR(400 MHz): 1.64(m, 4H), 2.40(m, 2H),3.43(m, 2H), 6.86(s, 1H), 10.22(s, 1H), 11.40(s, 1H).
【0089】
実施例9:
(a)6,7−ジヒドロキシ−2−イミノ−2H−クロメン−3−カルボン酸エチルエステル
2,4,5−トリヒドロキシベンズアルデヒド(2.94g)およびシアノ酢酸エチル(1.62g)のDMF(20ml)溶液にピペリジン20滴(パスツールピペット)および酢酸8滴を加え、溶液を窒素下80℃で2時間保った。生成物を濾過し、DMFおよびエチルエーテルで洗浄した。収量:2.00g。
NMR(300 MHz): 1.31(t, 3H, J = 7 Hz, CH 2CH3), 4.29(q, 2H, J = 7 Hz, CH2CH 3), 6.18(s, 1H, ArH), 6.77(s, 1H, ArH), 8.12(s, 1H, CH=C), 8.5(br, 1H), 8.8(br, 1H), 9.6(br, 1H).
【0090】
(b)6,7−ジヒドロキシ−2−オキソ−2H−クロメン−3−カルボン酸 前工程(a)から得られた生成物を1M塩酸中で4時間還流し、冷却し、濾過した。収率:97%。
1H NMR(300 MHz, DMSO−d6): 6.82(s, 1H, ArH), 7.22(s, 1H, ArH), 8.68(s 1H, CH=C−COOH), 9.38(b, 1H, OH), 10.83(b, 1H, OH), 12.8(b, 1H, COOH).
【0091】
(c)6,7−ジヒドロキシ−5−ニトロ−2−オキソ−2H−クロメン−3−カルボン酸
濃硫酸(6ml)中の前工程(b)から得られた生成物(0.22g)を−10℃で硝酸カリウム(0.10g)で処理し、氷水中に注ぎ、濾過した。収量:0.21g、融点300℃以上。
1H NMR(300 MHz, DMSO−d6): 6.97(s, 1H, ArH), 8.26(s, 1H, CH=C−COOH), 9−13(br, 3H, 2 × OH + COOH).
【0092】
実施例10:
(a)7−ヒドロキシ−6−メトキシ−2−オキソ−2H−クロメン−3−カルボン酸エチルエステル
DMF(5m)中の2,4−ジヒドロキシ−5−メトキシベンズアルデヒド(1.68g)およびマロン酸ジエチル(1.76g)混合物を、数滴のピペリジンおよび酢酸で処理し、80〜95℃で一晩保った。反応混合物を氷水に注ぎ、酸性とし、濾過した。収量:2.2g。
NMR(300 MHz): 1.30(t, 3H, Et), 3.82(s, 3H, MeO), 4.26(q, 2H, Et), 6.79(s, 1H, ArH), 7.44(s, 1H, ArH), 8.65(s, 1H, ラクトン−H), 10.90(s, 1H, OH).
【0093】
(b)7−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−ニトロ−2−オキソ−2H−クロメン−3−カルボン酸エチルエステル
酢酸(4.1ml)中1M硝酸溶液を、前工程(a)から得られた生成物(1.06g)の酢酸(20ml)懸濁液に室温で加えた。出発懸濁液を溶解し、生成物を析出させた。それを濾過し、酢酸およびエチルエーテルで洗浄した。収量:0.53g。
NMR(300 MHz): 1.30(t, 3 H, Et), 3.91(s, 3H, MeO), 4.27(q, 2H, Et),7.69(s, 1H, ArH), 8.72(s, 1H, ラクトン−H).
【0094】
(c)7−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−ニトロ−2−オキソ−2H−クロメン−3−カルボン酸
前工程(b)から得られた生成物(0.5g)を4M塩酸(25ml)および酢酸(15ml)の混合物中で30分間還流して加水分解した。反応混合物を氷浴中でかきまぜ、濾過した。収量:0.34g。
1H NMR(300 MHz, DMSO−d6): 7.35(s, 1H, ArH), 8.72(s, 1H, CH=C−COOH), 10.7(b, 2H, 2 × OH), 12−13(b, 1H, COOH).
【0095】
(d)6,7−ジヒドロキシ−8−ニトロ−2−オキソ−2H−クロメン−3−カルボン酸
前工程(c)から得られた生成物(0.3g)のジクロロメタン(30ml)懸濁液を、三臭化ホウ素(1.05ml)で−25℃で処理し、ついで室温で2日間保った。反応混合物を氷水で処理し、酢酸エチルで抽出した。生成物を水および2−プロパノールの混合物から再結晶した。収量:0.18g。
NMR(400 MHz): 7.35 (s, 1H, ArH), 8.73(s, 1H, ラクトン−H), 10.7(br, 1−2H), 12−13(br, 1H).
【0096】
実施例11:
(a)2−(2,4,5−トリメトキシ−ベンジリデン)−コハク酸1−エチルエステル
2,4,5−トリメトキシ−ベンズアルデヒド(19.6g)、コハク酸ジエチル(17.4g)およびカリウム第3級ブトキシド(11.2g)のエタノール(70ml)溶液を4時間還流した。エタノールを留去し、水(400ml)を加え、水溶液をジエチルエーテルで洗浄した。水層を酸性化し、生成物をエーテル中に抽出した。エーテルから再結晶してシス−トランス異性体の約4:1混合物を得た。収量:22g。
主たる異性体のNMR(400 MHz): 1.24(t, 3H, Et−CH3), 3.65(s, 2H, CH2COOH), 3.65(s, 3H, Meo), 3.84(s, 3H, MeO), 4.02(s, 3H, MeO), 4.19(q, 2H, Et−CH2), 6.75(s, 1H, ArH), 6.91(s, 1H, ArH), 7.79(s, 1H, CH=C), 12.45(s, 1H, COOH).
【0097】
(b)(6,7−ジヒドロキシ−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)−酢酸
三臭化ホウ素(3ml)を、前工程(a)から得られた2−(2,4,5−トリメトキシ−ベンジリデン)−コハク酸1−エチルエステル(4g)のジクロロメタン(40ml)溶液に−20℃で窒素雰囲気下に加えた。反応混合物を氷上で1時間、ついで室温で3日間保った。水処理、濾過および温2−プロパノールでの粉砕ののち、生成物を濾過した。収量1.1g。
NMR(400 MHz): 3.39(s, 2H, CH2), 6.75(s, 1H, ArH), 7.03(s, 1H, ArH), 7.77 (s, 1H, CH=C), 9.38(s, 1H, OH), 10.15(s, 1H, OH), 12.15(br, 1H, COOH).
【0098】
(c)(6,7−ジヒドロキシ−5−ニトロ−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)−酢酸
硝酸カリウム(0.21g)を、前工程(b)から得られた生成物(0.46g)の硫酸溶液に−18℃〜−12℃で少しづつ加えた。ついで、溶液を0℃で1時間保ち、氷に注ぎ、濾過した。生成物を熱水で粉砕し、外界温度で濾過した。収量:0.15g、融点350℃以上。
NMR(400 MHz): 3.51(s, 2H, CH2), 6.94(s, 1H, ArH), 7.69 (s, 1H, CH=C), 10.5(br, 1H, OH), 11.6(br, 1H, OH), 12.47(br, 1H, COOH).
【0099】
実施例12:
(a)6,7−ジヒドロキシ−3−(2H−テトラゾール−5−イル)−クロメン−2−オン
DMF(10ml)中の2,4,5−トリヒドロキシベンズアルデヒド(1.23g)、(2H−テトラゾール−5−イル)−酢酸エチルエステル(1.25g)、ピペリジン(1.36g)および酢酸(0.06g)の混合物を、90℃で窒素下2時間撹拌した。氷水で処理し、pH2へ酸性化したのち、生成物を濾過し、熱エタノールで粉砕した。収量:0.55g。
NMR(400 MHz): 6.80(s, 1H), 7.06(s, 1H, ArH), 8.71(s,1H, ラクトン−H), 10−11(br, 3H).
【0100】
(b)6,7−ジヒドロキシ−5−ニトロ−3−(1H−テトラゾール−5−イル)−クロメン−2−オン
硝酸カリウム(0.14g)を、前工程(a)から得られた生成物(0.4g)の硫酸(10ml)溶液に−18℃〜−12℃で加えた。反応混合物を、氷水に注ぎ、濾過した。生成物を熱アセトンに抽出し、濃縮し、濾過した。収量:50mg、融点315℃以上。
NMR(400 MHz): 7.08(s, 1H, ArH), 8.49(s, 1H, CH=C), 10−12.2(br, 3H, OH, CN4H).
【0101】
実施例13:
(a)(6,7−ジヒドロキシ−4−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)−酢酸エチルエステル
1,2,4−トリヒドロキシベンゼン(2.5g)の75%硫酸(30ml)溶液に、2−アセチルグルタミン酸ジエチル(4.3g)を5〜10℃で加えた。混合物を外界温度で一晩撹拌し、氷に注ぎ、濾過した。生成物(4.2g)を次工程(b)にそのまま用いた。
【0102】
(b)(6,7−ジヒドロキシ−4−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)−酢酸
前工程(a)から得られた(6,7−ジヒドロキシ−4−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)−酢酸エチルエステル(4.2g)の酢酸(20ml)および6N塩酸(50ml)溶液を2時間還流し、冷却し、濾過した。収量:2.3g。
NMR(400 MHz): 2.28(s, 3H, CH3), 3.62(s, 2H, CH2COOH), 6.74(s, 1H, ArH), 7.07(s, 1H, ArH), 9.34(s, 1H, OH), 10.19(s, 1H, OH).
【0103】
(c)(6,7−ジヒドロキシ−4−メチル−5−ニトロ−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)−酢酸
前工程(b)から得られた生成物(2g)の濃硫酸(10ml)溶液に、硝酸カリウム(1.02g)を−15℃で加えた。混合物を0℃で1時間保ち、氷水で処理し、濾過した。収量:0.41g、融点350℃以上。
NMR(400 MHz): 2.49(s, 3H, CH3), 3.57(s, 2H, CH2), 6.92(s, 1H, ArH), 10.3(br, 1H, OH), 11.6(br, 1H, OH).
Claims (20)
- 式I
XはOまたはNR7であって、ここでR7はH、(C1〜C6)アルキルまたは−(C1〜C6)アルキル−COOHである;
R1はNO2、CN、CHO、CF3または(C1〜C6)アルキル−CO−である;
R2およびR3はそれぞれ独立して、H、OH、ハロゲン、NO2、SH、NH2、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C1〜C6)アルコキシ、OH−(C1〜C6)アルキル、ハロ−(C1〜C6)アルキル、モノ−もしくはジ(C1〜C6)アルキルアミノ、SO2R10、−CO−(C1〜C9)アルキル、−(Y)n−(B)m−COOHおよび−(Y)n−(B)m−R8から選択される;ここで
mは0または1である;
nは0または1である;
Yは−CO−または−CHOH−である;
Bは(C1〜C6)アルキレンまたは(C2〜C6)アルケニレンである;
R8はフェニル、ナフチル、(C3〜C7)シクロアルキル、またはN、OおよびSからそれぞれ独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5もしくは6員ヘテロ環であって、ここで該フェニル、ナフチル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは5もしくは6員ヘテロ環は、OH、ハロゲン、COOH、5−テトラゾリル、NO2、SH、NH2、CN、CHO、=O、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ−(C1〜C6)アルキル、モノ−もしくはジ(C1〜C6)アルキルアミノ、CO−(C1〜C6)アルキル、CO−NH2、モノ−もしくはジ(C1〜C6)アルキルアミノ−CO−、NHOH、CONHOHおよびSO2R10からそれぞれ独立して選択される1〜5個の置換基R9で任意に置換される;
またはR8は
R2およびR3は一緒になって−(CH2)r−を形成し、ここでrは3、4または5である;
R4およびR5は独立してHまたは(C1〜C6)アルキルである;またはR4およびR5は一緒になって=O、=Sまたは=NR11を形成し、ここでR11はHまたは(C1〜C6)アルキルである;
R6はH、NO2、CN、CHO、ハロゲン、CF3または(C1〜C6)アルキルである;そして
R10は(C1〜C6)アルキル、NH2、OHまたはモノ−もしくはジ(C1〜C6)アルキルアミノである;
ただし、(a)XがO、R2がメチル、R3がH、R4およびR5が一緒になって=Oを形成、R6がH、かつ2つのヒドロキシ置換基が7および8位であるときは、R1はCHOではなく、(b)XがO、R2がHまたはメチル、R3がH、R4およびR5が一緒になって=Oを形成、R6がH、かつ2つのヒドロキシ置換基が6および7位であるときは、R1は8−CO−CH3ではなく、(c)XがO、R2およびR3がH、R4およびR5がともにメチル、R6がH、かつ2つのヒドロキシ置換基が7および8位であるときは、R1は−CO−CH3ではない)
で表わされる化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは薬学的に許容し得るエステル。 - XがOである請求項1、2または3記載の化合物。
- R1がNO2、CNまたはCF3である請求項1、2、3または4記載の化合物。
- R4およびR5は一緒になって=Oを形成する請求項1、2、3または4記載の化合物。
- R3が−(Y)n−(B)m−COOHまたは−(Y)n−(B)m−R8である請求項1、2、3、4または5記載の化合物。
- R8が、フェニルまたは(C3〜C7)シクロアルキル(それぞれ置換されていないか、またはOH、ハロゲン、COOH、5−テトラゾリル、NO2および(C1〜C6)アルキルからそれぞれ独立して選択される置換基R9で置換されている)であり、またはR8が5−テトラゾリルである請求項1、2、3、4、5、6または7記載の化合物。
- 医薬としての使用のための請求項1、2、3、4、5、6、7または8記載の化合物。
- 請求項1、2、3、4、5、6、7または8記載の少なくとも1つの化合物と薬学的に許容し得る賦形剤とからなる医薬組成物。
- フェニル部分における2つのヒドロキシ置換基が6および7位である請求項10記載の医薬組成物。
- フェニル部分における2つのヒドロキシ置換基が7および8位である請求項10記載の医薬組成物。
- COMT阻害剤としての医薬の製造のための式I′
XはOまたはNR7であって、ここでR7はH、(C1〜C6)アルキルまたは−(C1〜C6)アルキル−COOHである;
R1はNO2、CN、CHO、CF3または(C1〜C6)アルキル−CO−である;
R2およびR3はそれぞれ独立して、H、OH、ハロゲン、NO2、SH、NH2、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C1〜C6)アルコキシ、OH−(C1〜C6)アルキル、ハロ−(C1〜C6)アルキル、モノ−もしくはジ(C1〜C6)アルキルアミノ、SO2R10、−CO−(C1〜C9)アルキル、−(Y)n−(B)m−COOHおよび−(Y)n−(B)m−R8から選択される;ここで
mは0または1である;
nは0または1である;
Yは−CO−または−CHOH−である;
Bは(C1〜C6)アルキレンまたは(C2〜C6)アルケニレンである;
R8はフェニル、ナフチル、(C3〜C7)シクロアルキル、またはN、OおよびSからそれぞれ独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5もしくは6員ヘテロ環であって、ここで該フェニル、ナフチル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは5もしくは6員ヘテロ環は、OH、ハロゲン、COOH、5−テトラゾリル、NO2、SH、NH2、CN、CHO、=O、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ−(C1〜C6)アルキル、モノ−もしくはジ(C1〜C6)アルキルアミノ、CO−(C1〜C6)アルキル、CO−NH2、モノ−もしくはジ(C1〜C6)アルキルアミノ−CO−、NHOH、CONHOHおよびSO2R10からそれぞれ独立して選択される1〜5個の置換基R9で任意に置換される;
またはR8は
R2およびR3は一緒になって−(CH2)r−を形成し、ここでrは3、4または5である;
R4およびR5は独立してHまたは(C1〜C6)アルキル;またはR4およびR5は一緒になって=O、=Sまたは=NR11を形成し、ここでR11はHまたは(C1〜C6)アルキルである;
R6はH、NO2、CN、CHO、ハロゲン、CF3または(C1〜C6)アルキルである;そして
R10は(C1〜C6)アルキル、NH2、OHまたはモノ−もしくはジ(C1〜C6)アルキルアミノである)
で表わされる化合物、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは薬学的に許容し得るエステルの使用。 - フェニル部分における2つのヒドロキシ置換基が6および7位である請求項13記載の使用。
- フェニル部分における2つのヒドロキシ置換基が7および8位である請求項13記載の使用。
- 式I′の化合物が請求項1、2、3、4、5、6、7および/または8のいずれかに定義されている式Iの化合物である請求項13記載の使用。
- フェニル部分における2つのヒドロキシ置換基が6および7位である請求項17記載の方法。
- フェニル部分における2つのヒドロキシ置換基が7および8位である請求項17記載の方法。
- 式I′の化合物が請求項1、2、3、4、5、6、7および/または8のいずれかに定義されている式Iの化合物である請求項17記載の使用。
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