CN1199963C - 具comt抑制活性的香豆素衍生物 - Google Patents

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Abstract

式(I′)化合物，其中苯基部分的两个OH-取代基彼此处于邻位，且R1位于其中一个羟基的邻位；并且X、R1至R6如权利要求中所定义，该化合物表现出COMT酶抑制活性，因此它们可用作COMT抑制剂。

Description

具COMT抑制活性的香豆素衍生物
发明领域
本发明涉及香豆素衍生物及其可药用盐和酯。本发明还涉及它们的药物组合物以及它们作为儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂的用途。
现有技术简述
具有COMT抑制活性的化合物早已为人所熟知。例如，尤其是分别在US-A-5 446 194、US-A-5 389 653和在US-A-3 973 608中已公开的作为COMT抑制剂的儿茶酚类和异黄酮类。COMT抑制剂尤其用于治疗帕金森病。COMT抑制剂还显示出可用于治疗尤其是高血压、心力衰竭和抑郁症(参见例如上述US-A-5446 194)以及作为预防糖尿病性血管功能失调的抑制剂(参见WO-A-98 27973)。
至于已知的香豆素衍生物，WO-A-93 16064上公开了将具酪氨酸激酶抑制活性的香豆素用作抗癌剂。此外，J.Mazur和T.Zawadowski(波兰药理学报(Acta Pol.Pharm.)，54(5)卷，1997，371-374页，也见于波兰化学杂志(Pol.J.Chem.)，55(5)卷，1981，1151-5页)，D.Desai和R.H.Mehta(印度杂环化学杂志(Indian J.Heterocycl.Chem.)，6(3)卷，1997，241-244页)和A.C.Jain等人(日本化学学会通报(Bull.Chem.Soc.Jpn.)，52(4)卷，1979，1203-4页)描述了尤其是具有抗菌、降血压、解痉和/或抗白细胞活性的多种香豆素衍生物。
发明概述
本发明的目的是提供另外的具有儿茶酚-O-甲基转移酶抑制活性的化合物。
本发明也提供了用于治疗这样的紊乱或疾病的化合物，在所述紊乱或疾病中对COMT的抑制表明对其是有用的，本发明还提供了这些化合物的用途，用于生产作为COMT抑制剂的药物。此外，本发明还提供含有本发明化合物的药物组合物。
发明详述
本发明因此提供了通式I′的化合物或其可药用盐或可药用酯：
Figure C0181219300071
其中苯基部分的两个OH-取代基彼此处于邻位，并且R1位于其中一个羟基的邻位；
X为O或NR7；其中R7为H、(C1-C6)烷基或-(C1-C6)亚烷基-COOH；
R1为NO2、CN、CHO、CF3或(C1-C6)烷基-CO-；
R2和R3各自独立地选自H、OH、卤素、NO2、SH、NH2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、OH-(C1-C6)烷基、卤代-(C1-C6)烷基、单-或二(C1-C6)烷基氨基、SO2R10、-CO-(C1-C9)烷基、-(Y)n-(B)m-COOH和-(Y)n-(B)m-R8；其中
m为0或1；
n为0或1；
Y为-CO-或-CHOH-；
B为(C1-C6)亚烷基或(C2-C6)亚链烯基；
R8为苯基、萘基、(C3-C7)环烷基或者5元或6元杂环基，其中所述5元或6元杂环基具有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子，其中所述苯基、萘基、(C3-C7)环烷基或者5元或6元杂环基任选地被1至5个取代基R9取代，每个R9取代基独立地选自OH、卤素、COOH、5-四唑基、NO2、SH、NH2、CN、CHO、＝O、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代-(C1-C6)烷基、单-或二(C1-C6)烷基氨基、CO-(C1-C6)烷基、CO-NH2、单-或二(C1-C6)烷基氨基-CO-、NHOH、CONHOH以及SO2R10；
或R8为
或R2和R3共同形成-(CH2)r-；其中r为3，4或5；
R4和R5独立地为H或(C1-C6)烷基；或R4和R5共同形成＝O，＝S或＝NR11，其中R11为H或(C1-C6)烷基；
R6为H、NO2、CN、CHO、卤素、CF3或(C1-C6)烷基；且
R10为(C1-C6)烷基、NH2、OH或单-或二(C1-C6)烷基氨基。
作为化合物I′的子群，本发明提供了新的式I化合物或其可药用盐或可药用酯：
Figure C0181219300082
其中X、R1至R6为如上述式I′化合物中所定义的，其条件是(a)当X为O，R2为甲基，R3为H，R4和R5共同形成＝O，R6为H并且两个羟基取代基在7-和8-位时，则R1不为CHO，(b)当X为O，R2为H或甲基，R3为H，R4和R5共同形成＝O，R6为H并且两个羟基取代基在6-和7-位时，则R1不为8-CO-CH3，(c)当X为O，R2和R3为H，R4和R5均为甲基，R6为H并且两个羟基取代基在7-和8-位时，则R1不为-CO-CH3。
式I′和I的化合物表现出COMT抑制活性，并且因而可用作治疗剂，该治疗剂用于治疗COMT抑制剂显示出对其有作用的疾病或病症，例如用于治疗帕金森病。
优选地单独使用式I′或I化合物的下列(1)至(15)子群或使用它们相互之间的任意组合，
(1)R1为NO2，CN或CF3，例如NO2或CN，比如NO2；
(2)X为O；
(3)X为NR7；R7为H或(C1-C6)烷基，例如H；
(4)R2和R3各自独立地选自H、OH、卤素、NO2、NH2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、OH-(C1-C6)烷基、卤代-(C1-C6)烷基、单-或二(C1-C6)烷基氨基、-CO-(C1-C9)烷基，如-CO-(C1-C6)烷基、-(Y)n-(B)m-COOH，如-(B)m-COOH和-Y-B-COOH以及-(Y)n-(B)m-R8；其中n为0或1；m为0或1；Y为-CO-或-CHOH-，如-CO-；B为(C1-C6)亚烷基或(C2-C6)亚链烯基，如(C1-C6)亚烷基；R8为苯基、萘基、(C3-C7)环烷基或者5元或6元杂环基，其中所述5元或6元杂环基具有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子，R8例如为苯基、(C3-C7)环烷基或者5元或6元杂环，其中所述5元或6元杂环具有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子(如哌啶基，哌嗪基，吗啉基，四唑基，噻吩基，呋喃基或吡啶基，例如四唑基或吡啶基)，R8的上述每一个基团任选地被1至5个，例如1至3个，比如1个或2个，例如1个取代基R9取代，所述R9各自独立地选自OH、卤素、COOH、5-四唑基、NO2、SH、NH2、CN、CHO、＝O、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代-(C1-C6)烷基、单-或二(C1-C6)烷基氨基、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-NH2、单-或二(C1-C6)烷基氨基-CO-、-NHOH、-CONHOH以及SO2R10，其中R10定义如上(如(C1-C6)烷基、NH2或OH)，例如选自OH、卤素、COOH、5-四唑基、NO2、NH2、CN、CHO、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代-(C1-C6)烷基、单-或二(C1-C6)烷基氨基、-CO-(C1-C6)烷基、CO-NH2、单-或二(C1-C6)烷基氨基-CO-、-NHOH以及-CONHOH；比如选自OH、卤素、COOH、5-四唑基、NO2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基以及卤代-(C1-C6)烷基；例如选自OH、卤素、COOH、5-四唑基、NO2和(C1-C6)烷基；
(5)R2和R3各自独立地选自H、-CO-(C1-C9)烷基、(Y)n-(B)m-COOH，如-(B)m-COOH和-Y-B-COOH以及-(Y)n-(B)m-R8；其中n为0或1；m为0或1；Y为-CO-或-CHOH-，如-CO-；B为(C1-C6)亚烷基或(C2-C6)亚链烯基，如(C1-C6)亚烷基；R8为苯基、萘基、(C3-C7)环烷基或者5元或6元杂环，其中所述5元或6元杂环具有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子，R8例如为苯基、(C3-C7)环烷基或者5元或6元杂环，其中所述5元或6元杂环具有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子(如哌啶基，哌嗪基，吗啉基，四唑基，噻吩基，呋喃基或吡啶基，例如四唑基或吡啶基)，R8的上述每一个基团未被取代或可用1至5个，例如1至3个，比如1个或2个，例如1个取代基R9取代，所述R9各自独立地选自OH、卤素、COOH、5-四唑基、NHOH、CONHOH、NO2、SH、NH2、CN、CHO、＝O、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基以及卤代-(C1-C6)烷基，例如CF3；或者R8为
Figure C0181219300101
(6)R2和R3其中之一选自-CO-(C1-C9)烷基、-(Y)n-(B)m-COOH，如-(B)m-COOH和-Y-B-COOH以及-(Y)n-(B)m-R8；其中n为0或1；m为0或1；Y为-CO-或-CHOH-，如-CO-；B为(C1-C6)亚烷基或(C2-C6)亚链烯基，如(C1-C6)亚烷基；R8为苯基、萘基、(C3-C7)环烷基或者5元或6元杂环，其中所述5元或6元杂环具有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子，R8例如为苯基、(C3-C7)环烷基或者5元或6元杂环，其含有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子(如哌啶基，哌嗪基，吗啉基，四唑基，噻吩基，呋喃基或吡啶基，例如5-四唑基或吡啶基)，R8的上述每一个基团不被取代或用1至5个，例如1至3个，比如1个或2个，例如1个取代基R9取代，所述R9各自独立地选自OH、卤素、COOH、5-四唑基、NHOH、CONHOH、NO2、SH、NH2、CN、CHO、＝O、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基以及卤代-(C1-C6)烷基(如CF3)，例如选自COOH、5-四唑基、NHOH和CONHOH，例如选自COOH和5-四唑基；或R8为
Figure C0181219300111
(7)R2和R3其中之一选自H、OH、卤素、NO2、NH2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、OH-(C1-C6)烷基、卤代-(C1-C6)烷基、单-或二(C1-C6)烷基氨基、-CO-(C1-C9)烷基以及-(Y)n-(B)m-R8；例如R2和R3其中之一为-(Y)n-(B)m-R8，其中n为0或1；m为0或1；Y为-CO-或-CHOH-，如-CO-；B为(C1-C6)亚烷基或(C2-C6)亚链烯基，如(C1-C6)亚烷基；R8为苯基、萘基、(C3-C7)环烷基或者5元或6元杂环，其中所述5元或6元杂环具有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子，R8例如为苯基、(C3-C7)环烷基或者5元或6元杂环，其中所述5元或6元杂环具有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子(如哌啶基，哌嗪基，吗啉基，四唑基，噻吩基，呋喃基或吡啶基，例如四唑基或吡啶基)，R8的上述每一个基团不被取代或用1至5个，例如1至3个，比如1个或2个，例如1个取代基R9取代，所述R9各自独立地选自OH、卤素、COOH、5-四唑基、NO2、SH、NH2、CN、CHO、＝O、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基以及卤代-(C1-C6)烷基(例如CF3)，例如选自OH、卤素、NO2、CN、CHO、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基以及卤代-(C1-C6)烷基(例如CF3)；诸如选自卤素、NO2、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；
(8)R2选自上述(7)；
(9)R2和R3其中之一，例如R3为-CO-(C1-C9)烷基、-(Y)n-(B)m-COOH，如(B)m-COOH或-Y-B-COOH或-(Y)n-(B)m-R8，诸如-(B)m-COOH、-Y-B-COOH或-(Y)n-(B)m-R8，其中n为0或1；Y为CO；m为0或1，B为(C1-C6)亚烷基，例如-CH2-；并且R8为苯基，其未被取代或用COOH或四唑基取代；或R8为四唑基，如5-四唑基或者吡啶基。
(10)Y为CO；
(11)B为(C1-C6)亚烷基；
(12)R2和R3其中之一为上述(4)至(7)和/或(9)中任意一条所定义的，并且R2和R3中的另外一个独立地选自H、OH、卤素、NO2、NH2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、OH-(C1-C6)烷基、卤代-(C1-C6)烷基以及单-或二(C1-C6)烷基氨基；例如H、OH、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；如H、OH和(C1-C6)烷基；
(13)R2和R3共同形成-(CH2)r-，r为3，4或5，例如3或4；
(14)R6为H、NO2、CHO、卤素、CF3或(C1-C6)烷基(例如甲基)；诸如H、NO2、CHO或(C1-C6)烷基(例如甲基)；例如H；和/或
(15)R4和R5独立地为H或(C1-C6)烷基；如R4和R5均为甲基；或R4和R5共同形成＝O，＝S或＝NH；例如＝O或＝NH；诸如＝O。
式I′或I化合物的一个子群是式Ia的化合物，
Figure C0181219300121
其中X、R1至R5定义如上所述。
式I′或I化合物的另一个子群是式Ib的化合物，
其中X、R1至R5定义如上所述。
在另外的式I′、I、Ia或Ib化合物的子群中，R1为NO2或CN，如NO2，并且R2和R3其中之一，如R3为-(Y)n-(B)m-COOH，如-(B)m-COOH或-Y-B-COOH或为-(Y)n-(B)m-R8。在式I′、I、Ia或Ib化合物的另一子群中，R2和R3其中之一，如R3为-(B)m-COOH、-Y-B-COOH或-(Y)n-(B)m-R8，n为0或1，Y为CO；m为0或1；B为(C1-C6)亚烷基；R8为5-四唑基，或R8为苯基或吡啶基，其不被取代或被1个或2个，如1个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、卤素、NO2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、COOH和5-四唑基。在式I′、I、Ia或Ib化合物的另一子群中，R2和R3其中之一，如R3为-CO-(C1-C9)烷基、-(Y)n-(B)m-COOH，如-(B)m-COOH或-Y-B-COOH，或为-(Y)n-(B)m-R8。
在化合物I′、I、Ia或Ib的另一子群中，R2和R3其中之一为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、-CO-(C1-C9)烷基或-(Y)n-(B)m-R8，其中n、m、Y和R8定义如上；并且R2和R3的另外一个为-CO-(C1-C9)烷基、-(Y)n-(B)m-COOH，如-(B)m-COOH或-Y-B-COOH或为如上所定义的-(Y)n-(B)m-R8。例如R2和R3其中之一，如R2为H或(C1-C6)烷基；并且R2和R3另外一个，例如R3为-(B)m-COOH，-Y-B-COOH或为如上所定义的-(Y)n-(B)m-R8，如-(B)m-COOH或-(Y)n-(B)m-R8，例如(C1-C6)亚烷基-COOH或-(Y)n-R8，Y为CO，R8为苯基或吡啶基，其不被取代或被1或2个，如1个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、卤素、NO2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、COOH和5-四唑基，例如选自OH、卤素、NO2、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；或者R8为四唑基，如5-四唑基。
在化合物I′、I、Ia或Ib的另一子群中，R2和R3共同形成-(CH2)r-，r为3或4，如4。此外，优选地在式I′、I、Ia或Ib化合物中，R4和R5共同形成＝O或＝NH，例如＝O，或R4和R5均为(C1-C6)烷基，如甲基。
在式I′或I化合物的一个优选子群中，苯环上的两个羟基取代基在6-和7-位。优选地，R2和R3其中之一不能为H。
在下文提及时，式I′及其子群I、Ia和Ib的化合物以及它们的可药用盐及可药用酯均指本发明的化合物，除非另有指明。
本发明的化合物在它们的结构中可以含有手性碳原子。本发明在它的范围内包括式I化合物所有可能的立体异构体，包括几何异构体，如Z和E异构体(顺式和反式异构体)和光学异构体，如非对映异构体和对映异构体。此外，本发明在其范围内包括单一异构体及其任何混合物，如外消旋混合物。单一异构体可通过使用起始材料中相对应的异构形式获得或者它们也可以在制备最终化合物后按照常规分离方法分离得到。对于从其混合物中分离尤其是光学异构体，如对映异构体，可以采用常规的拆分方法，如分级结晶。
生理可接受盐可以通过已知方法制备。可药用盐为本技术领域中通常的有机和无机盐。此外，当本发明化合物中存在COOH-、OH-和/或氨基-官能团，如COOH-和/或OH-官能团，例如COOH-官能团时，可以以本领域已知的方法，分别利用文献已知的可药用酸或可药用醇，分别转换为可药用酯或可药用酰胺。这些可药用酸和醇的例子有如脂族(例如C1-C9，比如C1-C6)酸和醇，或芳香族酸和醇，它们在医药品领域是习见的并且保留游离形式的药理学特性。
此处使用的术语有如下的含义：卤素或卤是指氟、氯、溴或碘。此处单独使用或作为其它基团的一部分而使用的术语(C1-C6)烷基包括直至6个碳原子优选地包括1、2、3或4个碳原子的直链和支链基团，在CO-(C1-C9)烷基中，烷基部分包括直至9个碳原子的直链和支链基团，优选地包括直至6个碳原子，例如包括1、2、3或4个碳原子。此处单独使用或其它基团的一部分而使用的术语(C1-C6)烷氧基指-O(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基定义如上。术语(C2-C6)链烯基包括直至6个碳原子优选地包括2、3或4个碳原子的直链和支链基团，其含有双键，例如含有一个双键。术语卤代-(C1-C6)烷基指如上所定义的(C1-C6)烷基被一个或多个如上定义的卤素取代，例如三氟甲基、二氟甲基等。术语(C1-C6)亚烷基指直链或支链饱和烃链二价基团，例如亚甲基、1，2-亚乙基、1，2-亚丙基、亚丁基等。术语(C2-C6)亚链烯基指直链或支链不饱和烃链二价基团，其中不饱和是指存在一个或多个双键，例如一个双键，例如1，2-亚乙烯基、1，3-亚丙烯基、亚丁烯基等。术语(C3-C7)环烷基指单环的3至7元饱和碳环，即环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基环。具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂环是指部分或完全饱和的单环或芳香族杂环体系。这些杂环基的例子包括哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基(pyridatsinyl)、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基等，比如四唑基(如5-四唑基)、噻吩基或吡啶基。
至于二(C1-C6)烷基氨基，其中的(C1-C6)烷基链可以相同或不同。
对技术人员来说，显而易见的是在化合物I′、I、Ia或Ib中，可选择的取代基R9的性质和其在环R8上的最大可能数目依赖于环R8的性质。例如只有当R8为(C3-C7)环烷基或者饱和或部分饱和杂环时，选择＝O作为R9才成为可能，其中在R8的环原子和所述氧原子之间可以形成一个双键。
本发明的化合物可以利用合适的起始材料通过多种合成途径制备，所述合成途径为类似或按照文献上已知的方法而进行。
通常地，式I′、I、Ia或Ib化合物，其中R4和R5共同形成＝O(化合物Ic)，可采取例如类似或按照示意图1来制备：
其中X、R1至R3以及R6定义如上，每一R′独立地为H或常规的用于保护羟基的基团，如(C1-C6)烷基，并且R为(C1-C6)烷基，如甲基或乙基。
因此，示意图1的反应对应于已知的von Pechman反应。化合物II与化合物III在酸性反应条件如在HCI/醇或75％H2SO4下，于0℃至室温之间的温度下进行反应来获得化合物Ic′，然后将化合物Ic′去保护并以常规方法导入取代基R1，如NO2来获得化合物Ic。
化合物I′、I、Ia或Ib，其中R4和R5共同形成＝O(化合物Ic)，还可采取例如类似或按照示意图2来制备：
其中X、R1至R3以及R6定义如上，每一R′独立地为H或常规用于保护羟基的基团，如(C1-C6)烷基，且L为一常规离去基团，如OH、O-(C1-C6)烷基或卤素。
示意图2所示反应与已知的Knvenagel缩合类似。总之，化合物IV在合适的溶剂(如醇、DMF、含醇的DMF或者THF)中与化合物V在碱存在的条件下高温缩合反应以获得化合物Ic′，所述碱如无机氟化物或有机胺，比如哌啶，将化合物Ic′去保护得到如上所定义的Ic。
更明确地，例如化合物I′、I、Ia或Ib，其中R4和R5共同形成＝O，R2为H并且R3为-(B)m-COOH(化合物Id)，也可以采取例如类似或按照示意图3来制备：
Figure C0181219300161
其中X和R1以及R6定义如上，每一R′独立地为H或常规用于保护羟基的基团，如(C1-C6)烷基，并且R为(C1-C6)烷基，如甲基或乙基。
示意图3所示反应与已知的斯滔布(Stobbe)缩合相类似。因此，化合物VI与化合物VII在合适的溶剂如醇中，在强碱如(C1-C6)烷基-OMe存在下高温反应以获得化合物VIII，其中所述Me为金属离子，如碱金属离子，比如Na。采用已知的技术方法，用已知的脱甲基试剂例如三溴化硼在冷却的温度下(例如(-20)℃)将化合物VIII环化并脱甲基化，然后采用常规方法向产生的化合物Id′中引入R1，如硝基来获得如上所定义的化合物Id。
另外一种制备化合物I，其中R4和R5共同形成＝O，R1为NO2且X为NR7，其中R7为如上所定义，(化合物Ie)的方法在示意图4中阐明：
Figure C0181219300171
其中R2、R3以及R6定义如上，R′为一个常规用于保护羟基的基团，如(C1-C6)烷基，并且R为(C1-C6)烷基。
因此，化合物IX在存在或缺乏合适的溶剂时，与化合物III在高温例如约160℃反应一段时间。然后，优选地不经过分离反应产物，在50-100℃向反应混合物中加入酸来获得化合物X，化合物X可任选地在下一步用Hal-R7来烷基化，其中Hal为卤素且R7为(C1-C6)烷基。化合物X或任选地XI去保护，例如脱甲基，然后以常规方法硝化来获得如上所定义的最终化合物Ie。
化合物I，其中R4和R5同时为(C1-C6)烷基，例如甲基，且X为O(化合物If)，可以由如类似或按照Cook等人在有机化学杂志(J.Org.Chem.)，30卷，1965，4114页所述的方法来制备，在示意图5中阐明了其制备：
Figure C0181219300172
其中R1至R3和R6定义如上，并且R′为一个常规的用于保护羟基的基团，例如Me3Si。
因此，化合物XIII与MeMgCl在合适的溶剂如THF中反应，然后用酸去保护以获得如上所定义的最终化合物If。
起始物质II，III，IV，V，VI，VII，IX和XIII可通过商业途径来获得或者通过文献中公知的或上述多种已知合成路径来制备。
显而易见，对熟练人员而言，如果需要，在上述反应中任何起始原料或中间产物可以使用化学领域熟知的方法进行保护。任何被保护的官能团可以随后以通常方法去保护。
此外，如果愿意的话，可以利用熟练人员所知的方法将在上述反应示意图中本发明的中间产物和/或最终化合物中的取代基R1至R6和/或R7进一步转变成本发明的另一官能团。
需要注意的是以上所描述的合成路径是为了阐明本发明化合物的制备，而制备决不仅限于此，即其它合成方法同样可行，所述方法是指熟练人员一般知识内的合成方法。
如果需要，本发明化合物可以利用本领域已知的方法转变为它们的可药用盐或酯形式。
正如上文所提及，本发明的化合物显示出有意义的药理学特性，即它们表现出儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制活性。本发明化合物所述活性利用下述药理学试验证明。
实验1：COMT活性的测定(IC50)
IC50的测定通过测定测试样品中的COMT活性进行，所述样品中含有S-COMT酶(约30nM)、3mM多巴胺(作为COMT的底物)、5mM氯化镁、0.05mM S-腺苷-L-甲硫氨酸(AdoMet)和一种待测试本发明化合物，其以不同浓度存在于0.1M磷酸盐缓冲液(pH7.4，37℃)中。
测试样品的反应通过向样品混合物中加入多巴胺底物起始，在37℃孵育15分钟后反应用4M高氯酸终止，并且在冰浴中再稳定10分钟。随后通过离心(4000×g10分钟)除去沉淀的蛋白质。通过用HPLC确定反应产物3-甲基多巴胺和4-甲基多巴胺的浓度来测量COMT酶活性。结果用3-甲基多巴胺标准来校准。也见于T.Lotta等人，生物化学(Biochemistry)，34(13)卷，1995，4204页。IC50的值为引起COMT活性50％下降的测试化合物的浓度。结果如表1所示。
表1
    实施例的化合物     IC50(nM)
    实施例6(b)     30
    实施例7     30
    实施例8     50
    实施例9(c)     20
    实施例10(d)     35
    实施例11(c)     10
    实施例12(b)     10
    实施例13(c)     60
尤其是，本发明的化合物作为治疗剂具有优选的特性。它们可用于治疗其中COMT抑制剂表明有作用的疾病，尤其是在治疗帕金森病时用于增强左旋多巴(+DDC)的治疗。
本发明化合物可以肠道、局部或肠道外的方式施用。
利用常规技术，本发明化合物根据施用途径的不同，可单独配制或连同一种或多种活性剂和/或连同可药用赋形剂配制成不同的药物单位剂量形式，例如片剂、胶囊剂、溶液、乳剂和粉剂等。可药用赋形剂在注意所选择施用途径的前提下可以选自在制药领域常规使用的赋形剂。
尤其依据剂型的类型，活性成分的量可在0.01到100重量-％变化。
当然，本发明化合物的特定剂量水平依赖于几个因素，比如所施用的化合物、所处理的受试者的种类、年龄和性别、所治疗的疾病以及施用途径和方法。例如，对成年男性而言，本发明化合物可以每天以从0.5μg/kg至100mg/kg来施用。
本发明还提供了将本发明的化合物或其酯或其盐用于治疗人或动物体的方法。
本发明还提供了将本发明的化合物或其酯或盐以及它们的药物组合物作为COMT抑制剂在治疗疾病中的用途，所述疾病是指其中COMT的抑制对治疗该疾病是有用的，例如用于治疗帕金森病。本发明也提供了本发明化合物的用途，其用来制备用于上述适应症的药物。本发明还涉及治疗上述疾病的方法，所述方法系指通过向需要此类治疗的受试者施用有效量的本发明化合物或其可药用酯或盐。
本发明将通过下列实施例详述。实施例仅仅用于举例说明的目的，而不限制权利要求中定义的本发明的范围。
准备实施例1
(1a)2-羟基-3，4-二甲氧基-5-硝基-苯甲醛
向3，4-二甲氧基-2-羟基苯甲醛(0.5g)在乙酸(10ml)的溶液中加入发烟硝酸(0.12ml)。将反应混合物倒入冰水中，产物用乙酸乙酯提取，用水洗涤，干燥并蒸发。产物用水研制并过滤。产量：0.15g。
NMR(90MHz)：3.82(s，3H，CH3O)，4.00(s，3H，CH3O)，8.02(s，1H，ArH)，10.20(s，1H，CHO)。
实施例1：
(a)7，8-二甲氧基-6-硝基-3-(4-硝基-苯基)-色烯-2-酮
于0℃用苯基二氯磷酸(0.44ml)处理获得自准备实施例(1a)的2-羟基-3，4-二甲氧基-5-硝基-苯甲醛(0.46g)、4-硝基苯乙酸(0.39g)和三乙胺(0.84ml)在1，2-二氯乙烷中的溶液(30ml)。混合物回流5小时并冷却。用二氯甲烷稀释冷却的反应混合物，依次用2.5M NaOH、2M HCI和水洗涤，干燥并蒸发。产物最后用石油醚研制并过滤。产量：0.52g，熔点219-223℃。
NMR(90MHz)：4.08(s，3H，CH3O)，4.10(s，3H，CH3O)，7.98-8.5(m，6H)。
(b)7，8-二羟基-6-硝基-3-(4-硝基-苯基)-色烯-2-酮
在氮气下，将上一步(a)的产物(0.5g)在浓溴化氢(10ml)中回流5小时。产物依常规方法处理，并从甲醇中重结晶。产量：0.18g，熔点270-280℃。
NMR(90MHz)：7.92-8.04(m，3H)，8.2-8.45(m，3H)。
实施例2：
(a)7，8-二甲氧基-6-硝基-2-氧代-2H-色烯-3-羧酸乙酯
获得自准备实施例(1a)的3，4-二甲氧基-2-羟基-5-硝基苯甲醛(0.46g)、丙二酸二乙酯(0.61ml)和哌啶(两滴)的溶液回流过夜。产物冷却结晶。产量：0.30g。
NMR(400MHz)：1.32(t，3H，CH3CH2O，J＝7.5Hz)，4.00(s，3H，MeO)，4.08(s，3H，MeO)，4.32(q，2H，CH3CH2O，J＝7.5Hz)，8.35(s，1H，ArH)，8.77(s，1H，内酯-H)。
(b)7，8-二羟基-6-硝基-2-氧代-2H-色烯-3-羧酸
在氮气下，上一步(a)的产物(0.25g)在47％HBr(3ml)中回流6小时，蒸发并用水处理。产量：0.11g，熔点287-295℃。
NMR(90MHz)：8.15(s，1H，ArH)，8.74(s，1H，内酯-H)，9-12(br，3H)。
实施例3：
(a)7，8-二甲氧基-6-硝基-3-苯基-色烯-2-酮
获得自准备实施例(1a)的3，4-二甲氧基-2-羟基-5-硝基苯甲醛(0.91g)、苯乙酰氯(1.1ml)和碳酸钾(2.0g)的混合物在无水丙酮(40ml)中回流过夜。将丙酮蒸发，加入冷水并过滤。产量：0.69g。
NMR(90MHz)：4.00(s，6H，2xCH3O)，7.35-7.8(m，5H，Ph)，8.16(s，1H，ArH)，8.25(s，1H，内酯-H)。
(b)7，8-二羟基-6-硝基-3-苯基-色烯-2-酮
在氮气下，上一步(a)的产物(0.6g)在47％HBr(6ml)中回流10小时，倒入冰水中并过滤。产量：0.38g，熔点217-223℃。
NMR(90MHz)：7.32-7.8(m，5H，Ph)，7.98(s，1H，ArH)，8.23(s，1H，内酯H)。
实施例4：
(a)3-(4-氯-苯基)-7，8-二甲氧基-6-硝基-色烯-2-酮
2-羟基-3，4-二甲氧基-5-硝基-苯甲醛(2.44g)、4-氯苯基乙酸(1.82g)、PhOPOCl2(1.6ml)和三乙胺(4.5ml)在1，2二氯乙烷(125ml)中的溶液依实施例1(a)中所述回流5小时。产量：2.40g。
NMR(90MHz)：4.00(s，3H，CH3O)，4.02(s，3H，CH3O)，7.4-7.7(m，4H，Ph)，8.16(s，1H，ArH)，8.20(s，1H，内酯-H)。
(b)3-(4-氯-苯基)-7，8-二羟基-6-硝基-色烯-2-酮
在氮气下，上一步(a)的产物(2g)和47％溴化氢(50ml)的混合物回流6小时。经过常规处理，产物从甲醇中重结晶。产量：0.85g。
NMR(90MHz)：7.4-7.7(m，4H，Ph)，7.98(s，1H，ArH)，8.10(s，1H，内酯-H)，8.2-10(br，2H，OH)。
实施例5：
(a)7，8-二甲氧基-6-硝基-3-邻甲苯基-色烯-2-酮
2-甲基苯乙酸(0.60g)、2-羟基-3，4-二甲氧基-5硝基-苯甲醛(0.91g)、PhPOCl2(0.60ml)和三乙胺(1.7ml)的混合物在1，2-二氯乙烷中按实施例4所述反应。产量：0.68g。
NMR(90MHz)：2.22(s，3H，CH3O)，4.03(s，3H，CH3O)，4.05(s，3H，CH3O)，7.2-7.4(m，4H，Ph)，8.07(s，1H，ArH)，8.20(s，1H，内酯-H)。
(b)7，8-二羟基-6-硝基-3-邻甲苯基-色烯-2-酮
在氮气下，上一步(a)的产物(0.68g)在47％HBr(10ml)中回流8小时，并经过常规处理，用沸腾的乙醚研制得到产物。产量：0.24g，熔点236-241℃。
NMR(90MHz)：2.20(s，3H，CH3)，7.28-7.38(m，4H)，7.95(s，1H)，7.98(s，1H)。
实施例6：
(a)7-羟基-6-甲氧基-8-硝基-3-苯基-色烯-2-酮
向7-羟基-6-甲氧基-3-苯基-色烯-2-酮(1.34g)在丙酮(40ml)中的溶液加入硝酸(0.22ml硝酸存在于5ml CH2Cl2中)，将所得混合物搅拌20分钟。产物经蒸发掉溶剂后从乙醇中重结晶。产量：0.85g。
NMR(400MHz)：3.92(s，3H，MeO)，7.52-7.56(m，2H，Ph)，7.63(s，1H，ArH)，7.67-7.71(m，1H，Ph)，7.90-7.92(m，2H，Ph)，8.37(s，1H，CH＝C)。
(b)6，7-二羟基-8-硝基-3-苯基-色烯-2-酮
在氮气下，上一步(a)的产物(0.8g)与三溴化硼(1.1ml)在二氯甲烷(25ml)中室温过夜反应。反应混合物用水处理，在乙酸乙酯中提取且最后从乙醇中重结晶。产量：100mg，熔点195-210℃。
NMR(400MHz)：7.28(s，1H，arH)，7.39-7.42(m，3H，Ph)，7.67-7.71(m，2H，Ph)，8.23(s，IH，CH＝C)，10.7(br，OH)。
实施例7：
3-苯甲酰基-6，7-二羟基-5-硝基-色烯-2-酮
于-16-10℃向3-苯甲酰基-6，7-二羟基-色烯-2-酮(0.89g)在乙酸乙酯中的溶液(50ml)加入硝酸溶液(1.6ml，以2M存在于CH2Cl2中)。将溶剂蒸发，并将产物以甲苯-乙酸乙酯-乙酸(8∶1∶1)为溶剂走二氧化硅柱。所得产物从乙醚中结晶。产量：40mg，熔点94-96℃。
NMR(400MHz)：7.02(s，1H，ArH)，7.53-7.55(m，2H，Ph)，7.69-7.70(m，1H，Ph)，7.87-7.88(m，2H，Ph)，8.03(s，1H，CH＝C)，10-12(br，2H，2×OH)。
实施例8：
2，3-二羟基-1-硝基-7，8，9，10-四氢-苯并[c]色烯-6-酮
向3-乙酸基-6-氧代-7，8，9，10-四氢-6H-苯并[c]色烯-2-基乙酸酯(1.6g)在浓硫酸(20ml)的溶液中加入存在于H2SO4的5M HNO3(1ml)，室温搅拌1小时。混合物用冰(150g)处理并过滤。产物通过二氧化硅柱层析纯化(溶于二氯甲烷中的10％甲醇)。产量：50mg，熔点238-255℃。
NMR(400MHz)：1.64(m，4H)，2.40(m，2H)，3.43(m，2H)，6.86(s，1H)，10.22(s，1H)，11.40(s，1H)。
实施例9：
(a)6，7-二羟基-2-亚氨基-2H-色烯-3-羧酸乙酯
向2，4，5-三羟基苯甲醛(2.94g)和氰基乙酸乙酯(1.62g)在DMF(20ml)的溶液中加入20滴(巴斯德吸液管)哌啶和8滴乙酸，并将溶液在氮气下保持80℃2小时。产物过滤并用DMF和二乙醚洗涤。产量：2.00g。
NMR(300MHz)：1.31(t，3H，J＝7Hz，CH2CH3)，4.29(q，2H，J＝7Hz，CH2CH3)，6.18(s，1H，ArH)，6.77(s，1H，ArH)，8.12(s，1H，CH＝C)，8.5(br，1H)，8.8(br，1H)，9.6(br，1H)。
(b)6，7-二羟基-2-氧代-2H-色烯-3-羧酸
上一步(a)的产物在1M盐酸中回流4小时，冷却并过滤。产量：97％
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：6.82(s，1H，ArH)，7.22(s，1H，ArH)，8.68(s1H，CH＝C-COOH)，9.38(b，1H，OH)，10.83(b，1H，OH)，12.8(b，1H，COOH)。
(c)6，7-二羟基-5-硝基-2-氧代-2H-色烯-3-羧酸
于(-10)℃用硝酸钾(0.10g)处理上一步(b)的产物(0.22g)在浓硫酸(6ml)中的溶液，然后倒入冰水并过滤。产量：0.21g，熔点大于300℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：6.97(s，1H，ArH)，8.26(s，1H，CH＝C-COOH)，9-13(br，3H，2×OH+COOH)。
实施例10：
(a)7-羟基-6-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-羧酸乙酯
用几滴哌啶和乙酸处理2，4-二羟基-5-甲氧基苯甲醛(1.68g)和丙二酸二乙酯(1.76g)的混合物在DMF(5ml)中的溶液，并保持在80-95℃过夜。反应混合物倒入冰水中，酸化并过滤。产量：2.2g。
NMR(300MHz)：1.30(t，3H，Et)，3.82(s，3H，MeO)，4.26(q，2H，Et)，6.79(s，1H，ArH)，7.44(s，1H，ArH)，8.65(s，1H，内酯-H)，10.90(s，1H，OH)。
(b)7-羟基-6-甲氧基-8-硝基-2-氧代-2H-色烯-3-羧酸乙酯
在室温下向上一步(a)的产物(1.06g)在乙酸(20ml)中的悬液加入溶于乙酸的1M硝酸溶液(4.1ml)。起始悬液溶解而产物结晶出来。将产物过滤，用乙酸和二乙醚洗涤。产量：0.53g。
NMR(300MHz)：1.30(t，3H，Et)，3.91(s，3H，MeO)，4.27(q，2H，Et)，7.69(s，1H，ArH)，8.72(s，1H，内酯-H)。
(c)7-羟基-6-甲氧基-8-硝基-2-氧代-2 H-色烯-3-羧酸
上一步(b)的产物(0.5g)通过在4M HCl(25ml)和乙酸(15ml)的混合物中回流30分钟水解。反应混合物在冰浴中搅拌并过滤。产量：0.34g。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：7.35(s，1H，ArH)，8.72(s，1H，CH＝C-COOH)，10.7(b，2H，2×OH)，12-13(b，1H，COOH)。
(d)6，7-二羟基-8-硝基-2-氧代-2H-色烯-3-羧酸
于-25℃用三溴化硼(1.05ml)处理上一步(c)的产物(0.3g)在二氯甲烷(30ml)中的悬液，然后保持在室温2天。反应混合物用冰水处理，并用乙酸乙酯提取。产物从水和2-丙醇的混合物中重结晶。产量：0.18g。
NMR(400MHz)：7.35(s，1H，ArH)，8.73(s，1H，内酯-H)，10.7(br，1-2H)，12-13(br，1H)。
实施例11：
(a)2-(2，4，5-三甲氧基-亚苄基)-琥珀酸1-乙酯
2，4，5-三甲氧基苯甲醛(19.6g)、丁二酸二乙酯(17.4g)和叔丁氧化钾(11.2g)在乙醇(70ml)中的溶液回流4小时。蒸发掉乙醇，加入水(400ml)，且用二乙醚洗涤水溶液。将水相酸化并用乙醚提取产物。从乙醚中重结晶产生约4∶1的顺反式异构体混合物。产量：22g。
主要异构体的NMR(400MHz)：1.24(t，3H，Et-CH3)，3.65(s，2H，CH2COOH)，3.65(s，3H，Meo)，3.84(s，3H，MeO)，4.02(s，3H，MeO)，4.19(q，2H，Et-CH2)，6.75(s，1H，ArH)，6.91(s，1H，ArH)，7.79(s，1H，CH＝C)，12.45(s，1H，COOH)。
(b)(6，7-二羟基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-乙酸
在氮环境下，于-20℃向上一步(a)的产物2-(2，4，5-三甲氧基亚苄基)-琥珀酸1-乙酯(4g)在二氯甲烷(40ml)的溶液中加入三溴化硼(3ml)。反应置于冰上1小时，然后室温下3天。经过水处理、过滤并用温的2-丙醇研制，所得产物过滤。产量：1.1g
NMR(400MHz)：3.39(s，2H，CH2)，6.75(s，1H，ArH)，7.03(s，1H，ArH)，7.77(s，1H，CH＝C)，9.38(s，1H，OH)，10.15(s，1H，OH)，12.15(br，1H，COOH)。
(c)(6，7-二羟基-5-硝基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-乙酸
于(-18)℃-(-12)℃向上一步(b)的产物(0.46g)在硫酸的溶液中加入少量硝酸钾(0.21g)。然后溶液保持在0℃1小时，倒入冰中并过滤。产物用热水研制并于环境温度下过滤。产量：0.15g，熔点大于350℃。
NMR(400MHz)：3.51(s，2H，CH2)，6.94(s，1H，ArH)，7.69(s，1H，CH＝C)，10.5(br，1H，OH)，11.6(br；1H，OH)，12.47(br，1H，COOH)。
实施例12：
(a)6，7-二羟基-3-(2H-四唑基-5-基)-色烯-2-酮
在氮气下，将2，4，5-三羟基苯甲醛(1.23g)、(2H-四唑基-5-基)-乙酸乙酯(1.25g)、哌啶(1.36g)和乙酸(0.06g)在DMF(10ml)中的混合物于90℃搅拌2小时。经过冰水处理和酸化至pH2后，将产物过滤并用热乙醇研制。产量：0.55g。
NMR(400MHz)：6.80(s，1H)，7.06(s，1H，ArH)，8.71(s，1H，内酯-H)，10-11(br，3H)。
(b)6，7-二羟基-5-硝基-3-(1H-四唑基-5-基)-色烯-2-酮
于-18℃至-12℃向上一步(a)的产物(0.4g)在硫酸(10ml)的溶液中加入硝酸钾(0.14g)。将反应混合物倒入冰水中并过滤。产物在热丙酮中提取、浓缩并过滤。产量：50mg，熔点大于315℃。
NMR(400MHz)：7.08(s，1H，ArH)，8.49(s，1H，CH＝C)，10-12.2(br，3H，OH，CN4H)。
实施例13：
(a)(6，7-二羟基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-乙酸乙酯
于5-10℃向1，2，4-三羟基苯(2.5g)在75％硫酸(30ml)的溶液中加入2-乙酰戊二酸二乙酯(4.3g)。混合物在室温搅拌过夜、倒入冰中并过滤。这样得到的产物(4.2g)用于如下步骤(b)。
(b)(6，7-二羟基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-乙酸
将获得自上一步(a)的(6，7-二羟基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-乙酸乙酯(4.2g)在乙酸(20ml)和6N盐酸(50ml)中的溶液回流2小时，冷却并过滤。产量：2.3g。
NMR(400MHz)：2.28(s，3H，CH3)，3.62(s，2H，CH2COOH)，6.74(s，1H，ArH)，7.07(s，1H，ArH)，9.34(s，1H，OH)，10.19(s，1H，OH)。
(c)(6，7-二羟基-4-甲基-5-硝基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-乙酸
于-15℃向上一步(b)的产物(2g)在浓硫酸(10ml)的溶液中加入硝酸钾(1.02g)。混合物保持0℃1小时，冰水处理并过滤。产量：0.41g，熔点大于350℃。
NMR(400MHz)：2.49(s，3H，CH3)，3.57(s，2H，CH2)，6.92(s，1H，ArH)，10.3(br，1H，OH)，11.6(br，1H，OH)

Claims (15)

1.式I的化合物或其可药用盐或可药用酯：
其中苯基部分的两个OH-取代基彼此处于邻位，且R1位于其中一个羟基的邻位；
X为O或NR7；其中R7为H、(C1-C6)烷基或-(C1-C6)亚烷基-COOH；
R1为NO2、CN、CHO、CF3或(C1-C6)烷基-CO-；
R2和R3各自独立地选自H、OH、卤素、NO2、SH、NH2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、OH-(C1-C6)烷基、卤代-(C1-C6)烷基、单-或二(C1-C6)烷基氨基、SO2R10、-CO-(C1-C9)烷基、-(Y)n-(B)m-COOH和-(Y)n-(B)m-R8；其中
m为0或1；
n为0或1；
Y为-CO-或-CHOH-；
B为(C1-C6)亚烷基或(C2-C6)亚链烯基；
R8为苯基、萘基、(C3-C7)环烷基或者5元或6元杂环基，其中所述5元或6元杂环基具有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子，其中所述苯基、萘基、(C3-C7)环烷基或者5元或6元杂环基任选地用1至5个取代基R9取代，所述1至5个取代基R9各自独立地选自OH、卤素、COOH、5-四唑基、NO2、SH、NH2、CN、CHO、＝O、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代-(C1-C6)烷基、单-或二(C1-C6)烷基氨基、CO-(C1-C6)烷基、CO-NH2、单-或二(C1-C6)烷基氨基-CO-、NHOH、CONHOH或SO2R10；
或R8为
                                   <PN 021023-电话讨论>
或R2和R3共同形成-(CH2)r-；其中r为3、4或5；
R4和R5独立地为H或(C1-C6)烷基；或R4和R5共同形成＝O、＝S或＝NR11，其中R11为H或(C1-C6)烷基；
R6为H、NO2、CN、CHO、卤素、CF3或(C1-C6)烷基；以及
R10为(C1-C6)烷基、NH2、OH或单-或二(C1-C6)烷基氨基；
务件是(a)当X为O，R2为甲基，R3为H，R4和R5共同形成＝O，R6为H并且两个羟基取代基在7-和8-位时，R1不为CHO，(b)当X为O，R2为H或甲基，R3为H，R4和R5共同形成＝O，R6为H并且两个羟基取代基在6-和7-位时，R1不为8-CO-CH3，(c)当X为O，R2和R3为H，R4和R5均为甲基，R6为H并且两个羟基取代基在7-和8-位时，R1不为-CO-CH3。
2.根据权利要求1的化合物，其为式Ia的化合物，
其中X、R1至R5如权利要求1所定义。
3.根据权利要求1的化合物，其为式Ib的化合物，
其中X、R1至R5如权利要求1所定义。
4.根据权利要求1至3中任意一项所述的化合物，其中X为O。
5.根据权利要求1至3中任意一项所述的化合物，其中R1为NO2、CN或CF3。
6.根据权利要求1至3中任意一项所述的化合物，其中R4和R5共同形成＝O。
                               <PN 021023-电话讨论>
7.按照权利要求1至3中任意一项所述的化合物，其中R3为-(Y)n-(B)m-COOH或-(Y)n-(B)m-R8。
8.根据权利要求1至3中任意一项所述的化合物，其中R8为苯基或(C3-C7)环烷基，所述每个基团不被取代或被1个或2个取代基R9取代，所述1个或2个取代基R9各自独立地选自OH、卤素、COOH、5-四唑基、NO2和(C1-C6)烷基，或者R8为5-四唑基。
9.权利要求1至8中任意一项所述的化合物在制备药物中的用途。10.药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1至8中任意一项所述的化合物以及可药用赋形剂。
11.根据权利要求10的药物组合物，其中苯基部分的两个羟基取代基在6-和7-位。
12.根据权利要求10的药物组合物，其中苯基部分的两个羟基取代基在7-和8-位。
13.式I′化合物或其可药用盐或可药用酯的用途，用于制备作为COMT抑制剂的药物，
其中苯基部分的两个OH-取代基彼此处于邻位，且R1位于其中一个羟基的邻位。
X为O或NR7；其中R7为H、(C1-C6)烷基或-(C1-C6)亚烷基-COOH；
R1为NO2、CN、CHO、CF3或(C1-C6)烷基-CO-；
R2和R3各自独立地选自H、OH、卤素、NO2、SH、NH2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、OH-(C1-C6)烷基、卤代-(C1-C6)烷基、单-或二(C1-C6)烷基氨基、SO2R10、-CO-(C1-C9)烷基-、-(Y)n-(B)m-COOH以及-(Y)n-(B)m-R8；其中
m为0或1；
n为0或1；
                                      <PN 021023-电话讨论>
Y为-CO-或-CHOH-；
B为(C1-C6)亚烷基或(C2-C6)亚链烯基；
R8为苯基、萘基、(C3-C7)环烷基或者5元或6元杂环基，其中所述5元或6元杂环基具有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子，其中所述苯基、萘基、(C3-C7)环烷基或者5元或6元杂环基任选地用1个至5个取代基R9取代，所述1个至5个取代基R9各自独立地选自OH、卤素、COOH、5-四唑基、NO2、SH、NH2、CN、CHO、＝O、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代-(C1-C6)烷基、单-或二(C1-C6)烷基氨基、CO-(C1-C6)烷基、CO-NH2、单-或二(C1-C6)烷基氨基-CO-、NHOH、CONHOH或SO2R10；或R8为
或R2和R3共同形成-(CH2)r-；其中r为3、4或5；
R4和R5独立地为H或(C1-C6)烷基；或R4和R5共同形成＝O、＝S或＝NR11，其中R11为H或(C1-C6)烷基；
R6为H、NO2、CN，CHO、卤素、CF3或(C1-C6)烷基；以及
R10为(C1-C6)烷基、NH2、OH或单-或二(C1-C6)烷基氨基。
14.根据权利要求13的用途，其中苯基部分的两个羟基取代基在6-和7-位。
15.根据权利要求13的用途，其中苯基部分的两个羟基取代基在7-和8-位。
16.根据权利要求13的用途，其中式I′的化合物为权利要求1，2，3，4，5，6，7和/或8任意一项中所定义的式I化合物。
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