CN1037179C - 1,4－苯并噁嗪衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了下式(1)1，4-苯并嗪衍生物及其盐，式中各取代基定义见说明书。

Description

1，4-苯并噁嗪衍生物
本发明涉及新的苯并噁嗪衍生物及其盐，它们可用作药物，尤其可用作防治循环疾病或支气管疾病的药物。
迄今为至作为局部缺血性心脏病如胸绞痛和心肌梗塞引起的循环疾病包括高血压或支气管疾病如支气管气喘的予防剂和治疗剂，具有平滑肌松驰作用的药物和直接平滑肌松驰剂、钙拮抗剂、β-阻断剂、α-阻断剂等已被广泛使用。但是，这些药物都带有一项或多项缺点，如药效不足和/或副作用大，从而导致了人们对开发更有效和更安全的药物的强烈需求。
同时，近年来开发出了按照新机制起作用的平滑肌松驰剂，所述新机制即激活平滑肌细胞中的钾通道。它们作为上述循环疾病或支气管疾病的治疗剂而引起人们兴趣。已知的具有所述钾通道激活效应的化合物的例子包括cromakalim[(±)-反式-6-氰基-2，2-二甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-醇)。
然而，从有效性和安全性的角度来看，这些钾通道激活剂作为医用药物仍然不能说是完全令人满意的。因此，人们一直期望开发出更为有效和更为安全的钾通道激活剂。
因此，本发明合成了多种化合物并且以其钾通道激活效果为指标进行了筛选。结果，我们发现下述式(1)表示的新的苯并噁嗪衍生物及其盐具有很强的钾通道激活作用资助可用作药物，从而完成了本发明。
从而，本发明的一个方面是提供下式(1)代表的1，4-苯并噁嗪衍生物及其盐，式(1)如下：
Figure C9312015000041
式中R1代表未取代的或卤代的低级烷基、未取代的或卤代的低级烷基磺酰基、硝基或氰基基团，R2和R3可相同或不同，各自代表氢原子或低级烷基基团或者与相邻的碳原子一起稠合形成3至6元碳环，R4代表氨原子或未取代的或取代的低级烷基或酰基基团，R5代表氢原子或未取代的或取代的低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基、芳基、芳氧基或杂环基团，并且Y代表氧或硫原子；条件是：当R2和R3各自是甲基基团、R4是氢原子、R5是3-氯丙基基团且Y是氧原子时，R1不是硝基或氰基基团。
本发明化合物具有钾通道激活作用并且可用作局部缺血血性心脏病如胸绞痛和心肌梗塞包括高血压和心律失常引起的循环疾病的预防剂和治疗剂。它们也可用作多种与平滑肌收缩有关的疾病如支气管疾病或生殖器疾病的治疗剂。
在本发明的化合物(1)中，低级烷基基团可以是具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，具体地是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基或正己基。3至6元碳环的例子包括环丙烷、环戊烷或环己烷环。
酰基基团可以是乙酰基、丙酰基或丁酰基。低级链烯基可以是具有2-6个碳原子的直链或支链链烯基，具体地是乙烯基、烯丙基、2-丙烯基或3-丁烯基。低级烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基基团。芳基可以是苯基或萘基。杂环基团的实例包括吡咯基、噁唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基和噻吩基基团。
卤原子的例子包括氟、氯、溴和碘原子。可用作上述“取代的”一词所指的取代基的实例包括卤原子、羟基、具有1-6个碳原子的烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、硝酰基、氨基、氰基、硝基、具有1-6个碳原子的烷氨基、具有2-12个碳原子的二烷基氨基、环氨基基团、芳基、氨磺酰基和具有1-6个碳原子的烷基(作为芳基或杂环基团的取代基)。可带有一个到多个上述取代基。
1，4-苯并噁嗪衍生物(1)的盐的实例包括无机酸盐如盐酸盐、硝酸盐、硫酸盐和氢溴酸盐，和有机酸盐如乳酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐柠檬酸盐和乙酸盐。
本发明涉及的每一种化合物(1)或其盐均可按照例如下述反应路线制得：
Figure C9312015000051
Figure C9312015000061
其中R4a代表未取代的或取代的低级烷基，R6代表低级亚烷基，R7和R8可相同或不同，各自代表氢原子或未取代的或取代的低级烷基或者与相邻碳原子稠合形成可包括一个或多个杂原子的环，X1和X2各自代表卤原子，R1至R5具有与上文相同的定义。
也就是说，将羧酸或其活性衍生物(3)与N-氨基-1，4-苯并噁嗪(2)反应制得化合物(1-a)，将羧酸的活性衍生物(3′)与N-氨基-1，4-苯并噁嗪(2)反应则制得化合物(1-a′)。化合物(1-b)是通过将未取代的或取代的低级烷基卤化物(4)与化合物(1-a)反应制得的。此外，Y代表硫原子的化合物(1-c)是通过将硫化剂如五硫化二磷或Lowson试剂与化合物(1-a)或(1-b)反应制得的。
胺(烷基胺、二烷基胺、环胺等)与化合物(1-d)的反应产生化合物(1-e)。此外，硝化剂与化合物(1-d)的反应产生化合物(1-f)。
原料N-氨基-1，4-苯并噁嗪(2)可按照例如日本专利申请公开第HEI 4-178375号所述的方法制得。
羧酸的活性衍生物(3)的例子包括酯类如甲酯和乙酯，酰卤如酰氯、酸酐以及含有碳酸烷酯的混合酸酐等。
N-氨基-1，4-苯并噁嗪(2)与羧酸或其活性衍生物(3)的反应最好在0℃至回流温度之间反应一至数小时。当羧酸(3)以游离形式反应时，尽管不加缩合剂亦可直接反应，但是最好使反应在缩合剂如二环己基碳化二亚胺的存在下进行。反应可在没有任何反应溶剂的条件下进行，但也可使用二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺、吡啶、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙腈等溶剂。反应最好在碱的存在下进行，所述碱的例子包括有机碱如三乙胺、吡啶和二甲基苯胺，和无机碱如碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾和氢氧化钠。
化合物(2)与羧酸的活性衍生物(3′)的反应最好在室温至回流温度下进行1-40小时。尽管不加任何反应溶剂反应亦能进行，但也可使用吡啶等溶剂。反应最好在碱的存在下进行。可用的碱的例子包括4-二甲氨基吡啶。
羧酸的活性衍生物(3′)的实例包括酰卤如酰氯和酸酐。
化合物(1-a)与未取代的或取代的低级烷基卤化物(4)的反应可以在例如下述条件下进行：在碱的存在下、在0℃至室温将它们在溶剂中搅拌0.1小时至数小时。可用的溶剂的例子包括乙醚、四氢呋喃、二氧六环、苯、甲苯、二甲苯和二甲基甲酰胺等，另一方面，可用的碱的例子包括氢化钠、乙醇钠和氨基钠等。
化合物(1-a)或化合物(1-b)与硫化剂之间的反应可用五硫化二磷、Lawson试剂等在溶剂中加热0.5小时至数小时来完成。可用的溶剂的例子包括苯、甲苯和二甲苯。
化合物(1-d)与胺之间的反应可通过将其在溶剂(如低级醇)中搅拌约1小时进行。
化合物(1-d)与硝化剂之间的反应可通过将其在溶剂(如乙腈)中于0℃至回流温度下搅拌1-60小时来完成。可用的硝化剂的例子包括硝酸银。
在从上述反应的反应混合物中分离目标化合物时，可以单独或结合使用洗涤、提取、重结晶、硅胶柱色谱等方法。
我们测定了按上述方法制得的某些本发明化合物(I)的药效，试验及其结果总结如下：
对大鼠主动脉的内皮剥离标本的血管舒张效应
将各大鼠(体重200-330g)的主动脉分离，切成宽约3mm的环，然后剥去内皮得到环状标本。将标本于37℃培养，然后以2g的负荷悬挂于10ml充以混合气体(95％O2，5％CO2)的Krebs-Henseleit溶液中。用FD换能器(“T2-30-240”，商品名，由Orientec制造)和动力应变仪( “6M81”，商品名，由NEC-San-ei制造)等距记录张力。悬挂60分钟或更长时间后，多次使用10-7M的去甲肾上腺素(Nor)。在10-1M Nor的收缩下，使用10-7M乙酰胆碱。在试验中使用10-7M乙酰胆碱不能使标本舒张。使用30mM K+。从呈现出均匀收缩的时刻起，每隔10分钟将样品化合物累次加入以便计算50％抑制浓度(IC50)。结果列于表1。
  化合物序号   IC50(x10-8M)
    8     1.26
    11     2.88
    20     5.14
    24     3.79
    27     3.36
    56     0.96
    57     1.52
    58     1.43
  Cromakalim     13.4
由上述结果显而易见，本发明化合物具有较cromakalim更好的效果。
下面用下述对比实施例和实施例详述本发明。但应记住它们决不构成对本发明的限定。对比实施例1
3，4-二氢-6-三氟甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-2-螺-环丙
烷
在冰冷却下，将1.1ml 1M二硼烷的四氢呋喃溶液滴加到1.07g 3，4-二氢-6-三氟甲基-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-螺-环丙烷的四氢呋喃溶液中，随后于室温搅拌4小时。用冰冷却反应混合物，加入冰水，随后于室温搅拌15分钟。用乙醚提取反应混合物，用硫酸镁干燥提取液。蒸去乙醚，残留物用硅胶柱色谱法纯化，得到0.96g标题化合物(收率：95％)外观：油IRνmax KBrcm-1：  3406，1493，1342.1H-NMR(CDCl3)δ：0.58-0.85(m，2H)，0.90-1.17(m，2H)，
                 3.31(s，2H)，3.66(br，1H)，
6.64-7.00(m，3H).
按类似方法制得了下列化合物：
6-氰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-螺-环丙烷
外观：无色晶体m.p.：             93-94℃IRνmaxKBrcm-1：  2222，1497，1300.1H-NMR(CDCl3)δ：0.58-0.84(m，2H)，
               0.90-1.16(m，2H)，3.33(s，2H)，
               3.72(br，1H)，6.71(d，J＝8Hz，1H)，
               6.86-7.00(m，2H).3，4-二氢-2，2-二甲基-6-(五氟乙基)磺酰基-2H-1，4-苯并噁嗪外观：无色棱晶m.p.：             100-102℃(乙醚)IRνmax KBrcm-1： 1514，1360.1H-NMR(CDCl3)δ：1.37(s，6H)，3.15(s，2H)，
               4.00(br，1H)，6.92(d，J＝9Hz，1H)，
               7.20(d，J＝3Hz，1H)，
               7.33(dd，J＝3.9Hz，1H).3，4-二氢-2，2-二甲基-6-(九氟丁)基磺酰基-2H-1，4-苯并噁嗪外观：无色棱晶       m.p.105-166℃IRνmax KBrcm-1：    1516，1360.1H-NMR(CDCl3)δ：   7.12-7.42(m，2H)，
                  6.91(d，J＝9Hz，1H)，3.70(br，2H)，
                  3.15(s，2H)，1.37(s，6H).
3，4-二氢-2，2-二乙基-6-三氟甲基-2H-1，4-苯并噁
嗪
外观：油状物IRνmax KBrcm-1：   1494.1H-NMR(CDCl3)δ： 0.92(t，J＝8Hz，6H)，1.60(m，4H)，
                  3.12(s，2H)，3.30-3.90(br，1H)，
                  6.75-7.00(m，3H).对比实施例2
4-氨基-3，4-二氢-6-三氟甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-2
-螺-环丙烷
将3，4-二氢-6-三氟甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-2-螺-环丙烷(930mg)溶解于0.6ml乙酸和10ml甲醇中。向所得溶液中滴加亚硝酸钠(616mg)的水(2ml)溶液。将反应混合物于室温搅拌3小时，倒入水中，然后用氯仿提取。有机层用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。蒸去氯仿，将残留物溶于1.1ml乙酸和12ml乙醇中。一点一点地加入锌粉(1.13g)，随后于室温搅拌2小时。滤除不溶物，将滤液浓缩，残留物溶解于氯仿中。所得溶液依次用10％氢氧钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，残留物用硅胶色谱法纯化，得707mg标题化合物(收率71％)。外观：无色晶体m.p.：           38-39℃IRνmax KBrcm-1：3344，1509，1313.1H-NMR(CDCl3)δ：0.63-0.87(m，2H)，0.94-1.18(m，2H)，
               3.33(s，2H)，3.60(br，2H)，
               6.73(d，J＝8Hz，1H)，
               6.98(dd，J＝8，2Hz，1H)，
               7.47(d，J＝2Hz，1H).
按类似方法制得了下列化合物：
4-氨基-6-氰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-螺
-环丙烷
  外观：无色晶体
m.p.：             144-145℃
IRνmax KBrcm-1： 2222，1500，1291.
1H-NMR(CDCl3)δ：0.64-0.88(m，2H)，
                   0.94-1.18(m，2H)，3.32(s，2H)，
                   3.54(br，2H)，6.69(d，J＝8Hz，1H)，
                   7.01(dd，J＝8，2Hz，1H)，
                   7.50(d，J＝2Hz，1H).
4-氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-6-(五氟乙基)磺酰基
-2H-1，4-苯并噁嗪
  外观：无色棱晶
m.p.：             105-106℃
IRνmax KBrcm-1： 1501，1349.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.40(s，6H)，3.24(s，2H)，
                   4.24(br，2H)，6.93(d，J＝9Hz，1H)，
             7.42(dd，J＝3，9Hz，1H)，
             7.85(d，J＝3Hz，1H).4-氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-6-(九氟丁基)磺酰基-2H-1，4-苯并噁嗪
外观：无色棱晶m.p.：             105-106℃IRνmax KBrcm-1： 1501，1350.1H-NMR(CDCl3)δ：1.41(s，6H)，3.20(s，2H)，
               3.50(br，2H)，6.91(d，J＝9Hz，1H)，
               7.40(dd，J＝3，9Hz，1H)，
               7.82(d，J＝3Hz，1H).4-氨基-3，4-二氢-2，2-二乙基-6-三氟甲基-2H-1，4-苯并噁嗪
外观：无色晶体m.p.：             64-66℃IRνmax KBrcm-1： 1506，1321.1H-NMR(CDCl3)δ：0.92(t，J＝8Hz，6H)，
               1.54-1.84(m，4H)，3.14(s，2H)，
               3.24-3.80(br，2H)，
               6.79(d，J＝8Hz，1H)，
               7.00(dd，J＝8，2Hz，1H)，
               7.39(d，J＝2Hz，1H).实施例1
4-乙酰氨基-2，2-二甲基-6-三氟甲基-1，4-苯并噁嗪(
2号化合物)
将乙酸(3ml)加到123mg 4-氨基-2，2-二甲基-6-三氟甲基-1，4-苯并噁嗪中，随后回流1小时。减压蒸去乙酸，残留物溶于乙酸乙酯。所得溶液依次用1N氢氧化钠水溶液和水洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，残留物用硅胶柱色谱法纯化，得90mg 2号化合物(收率：63％)。实施例2
2，2-二甲基-4-三氟乙酰氨基-6-三氟甲基-1，4-苯并噁
嗪(4号化合物)
将4-氨基-2，2-二甲基-6-三氟甲基-1，4-苯并噁嗪(123mg)溶于1.5ml吡啶中，随后在冰冷却下滴加0.085ml三氟乙酸酐。将所得反应混合物于室温搅拌1.5小时。加入冰水，随后用乙醚提取。乙醚层用水洗，然后用硫酸镁干燥。蒸去乙醚，残留物用硅胶柱色谱法纯化，得157mg 4号化合物(收率：92％)实施例3
4-苯甲酰氨基-2，2-二甲基-6-三氟甲基-1，4-苯并噁嗪
(5号化合物)
将4-氨基-2，2-二甲基-6-三氟甲基-1，4-苯并噁嗪(123mg)和三乙胺(0.085ml)溶于2ml二氯甲烷中，随后在冰冷却下滴加0.07ml苯甲酰氯。将所得反应混合物于室温搅拌3小时。加入冰水，随后用二氯甲烷提取。二氯甲烷层用水洗，然后用硫酸镁干燥。蒸去溶剂，残留物用硅胶柱色谱法纯化，得161mg 5号化合物(收率：92％)。实施例4
2，2-二甲基-6-硝基-4-(N-丙酰基-N-甲基)氨基-1
，4-苯并噁嗪(17号化合物)
将2，2-二甲基-6-硝基-4-丙酰氨基-1，4-苯并噁嗪(8号化合物；368mg)溶于3ml二甲基甲酰胺中。冰冷却下加入63mg 60％氢化钠，然后搅拌5分钟。接着加入碘甲烷(0.2ml)，继续搅拌15分钟。向反应混合物中加入冰水，然后用乙醚提取，提取液用水洗涤，然后用硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，残留物用硅胶柱色谱法纯化，得215mg 17号化合物(收率：56％)。实施例5
2，2-二甲基-4-硫代丙酰氨基-6-三氟甲基-1，4-苯并噁
嗪(18号化合物)
将2，2-二甲基-4-丙酰氨基-6-三氟甲基-1，4-苯并噁嗪(3号化合物；282mg)和Lawson试剂(377mg)悬浮于5ml甲苯中，随后在氮气氛中回流1小时。反应混合物逐渐自然冷却下来后，滤除沉淀晶体，将滤液减压浓缩。残留物用氧化铝柱色谱法纯化，用氯仿/己烷重结晶。这样得到180mg 18号化合物(收率：60％)。实施例6
3，4-二氢-6-氰基-2，2-二甲基-4-[2-(二甲氨基)
乙酰基]氨基-2H-1，4-苯并噁嗪(44号化合物)
将3，4-二氢-6-氰基-2，2-二甲基-4-(氯乙酰基)氨基2H-1，4-苯并噁嗪(15号化合物，0.124g)溶于5ml甲醇中，然后于0℃搅拌下加入0.2g 50％二甲胺水溶液，室温下将反应混合物搅拌1小时后，蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱法纯化，然后用乙醚重结晶，得19.9mg 44号化合物，为无色针状晶体(收率：15.6％)。实施例7
3，4-二氢-2，2-二甲基-6-(九氟丁基)磺酰基-4-(甲
氧羰基)氨基-2H-1，4-苯并噁嗪(53号化合物)
将3，4-二氢-4-氨基-2，2-二甲基-6-(九氟丁基)磺酰基-2H-1，4-苯并噁嗪(0.46g)溶于5ml吡啶中，然后在冰冷却和搅拌下滴加0.12ml氯甲酸甲酯。将反应混合物于室温搅拌15小时后，向其中加入10％盐酸，然后用氯仿提取两次。合并氯仿层，用水洗涤并用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。蒸去溶剂，残留物用硅胶柱色谱法纯化，得0.77g 53号化合物(收率：70％)。实施例8
6-氰基-4-二乙酰氨基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-
2-螺-环丙烷(38号化合物)。
将4-氨基-6-氰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-螺-环丙烷(0.201g)、乙酐(0.14ml)和4-二甲氨基吡啶(0.01g)溶于3ml吡啶中，然后于室温搅拌24小时。向反应混合物中加入氯仿，依次用稀盐酸和水洗涤，用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，残留物用硅胶柱色谱法纯化，得100mg 38号化合物(收率：35％)。实施例9
3，4-二氢-6-硝基-2，2-二甲基-4-[2-(硝酰基)乙
酰基]氨基-2H-1，4-苯并噁嗪(23号化合物)
将3，4-二氢-6-硝基-2，2-二甲基-4-(溴代乙酰基)氨基-2H-1，4-苯并噁嗪(22号化合物；0.258g)溶于3ml乙腈中，再加入0.255g硝酸银，然后于室温搅拌48小时。蒸去溶剂，残留物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯重结晶，得0.08g 23号化合物，为无色晶体(收率：33％)。实施例10
按类似于实施例1-9的方法，制得了表1至表9中的化合物，表1至表19也列出了实施例1至9所得化合物的物理性质。
                                       表1
                                                 表2
                                             表3
Figure C9312015000211
                                             表4
Figure C9312015000221
                                          表5
Figure C9312015000231
                                           表6
                                        表7
Figure C9312015000251
                                         表8
Figure C9312015000261
                                      表9
                                          表10
Figure C9312015000281
                                      表11
Figure C9312015000291
                                        表12
Figure C9312015000301
                                      表13
Figure C9312015000311
                                          表14
                                      表15
                                      表16
                                      表17
Figure C9312015000351
                                              表18
Figure C9312015000361

Claims (1)

1.一种由式(I)表示的1，4-苯并噁嗪衍生物或其盐：式中，
R1表示一个未取代的或被卤素取代的低级烷基、未取代的或卤素取代的低级烷基磺酰基、硝基或氰基，
R2和R3可相同或不同，各自代表氢原子或低级烷基或者与相邻的碳原子一起稠合形成3至6元碳环，
R4表示一个氢原子或一个低级烷基，或低级烷基羰基，
R5表示一个氢原子；一个低级烷基，它可以被一个或多个卤原子、羟基、低级烷基氨基、二-低级烷基-氨基、硝氧基、苯基或吗啉代基取代；
一个低级链烯基，它可以被苯基取代；
一个低级烷氧基；
一个苯基，它可以被卤素，氨基磺酰基，氰基或硝基取代；
一个苯氧基；
一个呋喃基；或
一个吡啶基，Y表示一个氧或硫原子，条件是：当R2和R3各自是甲基，R4是氢原子、R5是3-氯丙基基团且Y是氧原子时，R1是其定义中硝基或氰基以外的基它基团。
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