CN1049658A - 含环状取代基的(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物 - Google Patents

含环状取代基的(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物 Download PDF

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Abstract

将相应的酸性CH化合物与开链的二卤代化合 物反应可制备含环状取代基的(喹啉-2-基-甲氧基) 苯乙酸衍生物。所述衍生物可用作药物的活性化合 物。

Description

本发明涉及含环状取代基的（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸衍生物及其制备方法和药物用途。
在EP-A2  181，568中描述了间取代的3-（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸和2-[3-（喹啉-2-基甲氧基）苯基]丙酸及其酯。已知取代的（喹啉-2-基-甲氧基）苯基衍生物具有抗炎和抗变应作用（参见EP-A3  110，405）。
本发明提供了新的通式（Ⅰ）含环状取代基的（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸衍生物及其盐，式（Ⅰ）为
式中
A，B，D，E，G，K和M可相同或不同，并代表氢，羟基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，
代表含多至10个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基可任意被羟基或卤素取代，
代表含多至10个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基，或
代表含6至10个碳原子的芳基，该芳基可任意被卤素、硝基、氰基或含多至8个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代，
R1和R2共同形成4至8元饱和或不饱和碳环，该碳环可任意被多至3个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自含多至8个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基、卤素、羟基和含6至10个碳原子的芳基，或
R1和R2及与它们相连的碳原子共同代表下式的基团
式中
m和n可相同或不同，并代表数字0，1，2，3或4，
R4和R5一起形成含6至10个碳原子的芳基或含多至3个杂原子的5元至7元饱和或不饱和杂环基，所述杂原子选自氮、硫或氧，所述芳基和杂环基可任意被多至8个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基、卤素、或含6至10个碳原子的芳基取代，和
R3代表氢，含多至8个碳原子的直链或支链烷基或苯基。
本发明范围中，优选的是生理上可接受的盐。含环状取代基的（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸衍生物的生理上可接受的盐可以是本发明化合物与矿酸、羧酸或磺酸形成的盐。特别优选的盐是与下述酸形成的盐：例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸。
此外，本发明范围的盐还包括单价金属盐（如碱金属盐）和铵盐。优选的是钠、钾和铵盐。
通式（Ⅰ）的优选化合物是下述化合物和其盐：
式中
A，B，D，E，G，K和M可相同或不同，并代表氢，氟，氯，三氟甲氧基或羧基，
代表含多至8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意被羟基、氟、氯或溴取代，
代表含多至8个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基，或
代表苯基，该苯基可任意被氟、氯、溴、硝基、氰基或含多至6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代，
R1和R2共同代表环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环戊烯基，环己烯基，环庚烯基，所述基团可任意被多至2个相同或不同的基团取代，所述取代基选自含多至6个碳原子的直链或支链烷基或苯基，或
R1和R2及与它们相连的碳原子一起代表下式的基团
式中
m和n可相同或不同，并代表数字0，1，2，或3，
R4和R5共同代表苯基，呋喃基，噻吩基，吡啶基或吡咯基，所述基团可任意被含有多至6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基、氟、氯、溴或苯基取代，和
R3代表氢，含多至8个碳原子的直链或支链烷基或苯基。
通式（Ⅰ）的特别优选的化合物是下述化合物及其盐：
式中
A，B，D，E，G，K和M可相同或不同，并代表氢，氟，氯，或含有多至6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，
R1和R2共同代表环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基，环庚基或环庚烯基，所述基团可任意被含多至4个碳原子的直链或支链烷基和/苯基取代，或
R1和R2及与它们相连的碳原子一起代表下式的基团
Figure 901073032_IMG12
式中
m和n可相同或不同，并代表数字1或2，
R4和R5一起代表苯基，噻吩基，吡啶基或吡咯基，所述基团可任意被含有多至4个碳原子的直链或支链烷基或苯基取代，和
R3代表氢，含多至6个碳原子的直链或支链烷基。
通式（Ⅰ）的最优选化合物是下述化合物，即式中，苯基上的喹啉基甲氧基相对于含有环状取代基的乙酸基团处于4-位。
本发明还提供了制备通式（Ⅰ）化合物的方法，通式（Ⅰ）为
Figure 901073032_IMG13
式中
A，B，D，E，G，K，M，R1，R2，和R3的定义同前，
该方法的特征在于：在惰性溶剂中，必要时可在碱存在下，将通式（Ⅱ）的酸性CH化合物与通式（Ⅲ）的二卤代化合物反应，当要制备酸时，可将得到的酯再水解，式（Ⅱ）为
式中
A，B，D，E，G，K和M的定义同前，和R6的定义同上述的R3，但不代表氢，
式（Ⅲ）为
Figure 901073032_IMG15
式中
R1′和R2′的定义同前述的R1和R2，但是开链的，和
X代表卤素。
该方法可用下述反应式解释：
对于本发明方法，适宜的溶剂是反应条件下不发生变化的常规有机溶剂，它们包括：优选的是醚类（如乙醚，二噁烷，四氢呋喃或乙二醇二甲醚），烃基（如苯，甲苯，二甲苯，己烷，环己烷或石油馏分），卤代烃（如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烯，三氯乙烯或氯苯），乙酸乙酯，三乙胺，吡啶，二甲亚砜，二甲基甲酰胺，六甲基磷酸三酰胺，乙腈，丙酮或硝基甲烷。也可用上述溶剂的混合物。最好是二甲基甲酰胺。
适宜的碱是碱金属，碱金属氢化物，碱金属酰胺，碱金属醇盐或有机锂化合物;优选的是碱金属氢化物（如氢化钠或氢化钾）。
本发明方法通常在-10℃至+80℃，最好在室温下进行反应。
本发明方法一般在常压下实施，然而，也可在加压或减压（例如0.5-5巴）下实施。
通常每摩尔通式（Ⅱ）的酸性CH化合物采用2至3摩尔，最好是2摩尔碱。
通式（Ⅲ）的二卤代化合物是已知化合物，或可按已知方法制备[参见：Beilstein  1，120;1（32），740;5（3），981]。
可提及的实例包括：
顺式-1，4-二氯-2-丁烯，
1，2-双（氯甲基）-4，5-二甲基苯，
3，4-双（氯甲基）-2，5-二甲基噻吩，
1，4-二溴丁烷，
1，5-二溴丁烷，
1，5-二溴-3-甲基-3-苯基戊烷，
1，5-二溴-3-甲基戊烷。
已证明：最好在惰性气体中实施上述方法。
按常规方法进行羧酸酯的水解：在惰性溶剂中用常用的碱处理酯。可用酸处理将生成的盐转化成游离羧酸。
水解反应的适宜的碱是惯用无机碱。它们包括：优选的是碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物（例如，氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化钡），碱金属碳酸盐（如碳酸钠或碳酸钾，碳酸氢钠）。最好采用氢氧化钠或氢氧化钾。
水解反应的适宜溶剂是水或常用于水解的有机溶剂。它们包括：最好是醇类（如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇或丁醇），醚类（如四氢呋喃或二噁烷），二甲基甲酰胺或二甲亚砜。最好采用醇类（如甲醇，乙醇，丙醇或异丙醇）。也可采用上述溶剂的混合物。
水解反应通常在0℃至+100℃，最好在+20℃至+80℃下实施。
水解一般在常压下进行，然而，也可在减压或加压（例如0.5-5巴）下进行。
在水解反应中，每摩尔酯一般采用1-3摩尔，优选为1-1.5摩尔碱。最好采用反应物的摩尔量。
反应中，第一步，先形成中间产物一本发明化合物的盐，该盐可分离出来。用常用的无机酸处理该盐，可得本发明的羧酸。无机酸包括：优选的是矿酸（如盐酸，氢溴酸，硫酸或磷酸）。已证明：在本发明羧酸的制备中，最好将水解的碱性反应混合物于第二步直接酸化，而不要将该盐分离出来。然后用常规方法分离本发明的羧酸（参见：GB  2，202，223  Al;US  4，769，461  A和EP  181，568  A2）。
部分通式（Ⅱ）的酸性CH化合物是已知物，并可按下法制备：例如，用常规方法除去保护基Y之后，在惰性溶剂中，必要时可在碱的存在下，用式（Ⅴ）的卤代甲基喹啉醚化通式（Ⅳ）化合物，式（Ⅳ）为
式中
M和R6的定义同前，和
Y代表典型的羟基保护基，如苄基或叔丁基，式（Ⅴ）如下
式中
A，B，D，E，G和K的定义同前，和
Z代表卤素。
通过常规方法从相应的醚分子中除去保护基，例如，在上述的惰性溶剂中，在催化剂的存在下，用氢气氢解苄基醚（参见：Th.Greene：“Protective  Groups  in  Organic  Synthesis”，J.Wiley  and  Sons，1981，New  York）。
醚化反应可在惰性有机溶剂中，必要时在碱的存在下实施。
醚化反应的溶剂可以是在反应条件下不发生变化的惰性有机溶剂，它们包括：优选的是醚类（如：二噁烷，四氢呋喃或乙醚），卤代烃类（如：二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷或三氯乙烯），烃类（如：苯，二甲苯，甲苯，己烷，环己烷或石油馏分），硝基甲烷，二甲基甲酰胺，乙腈，丙酮或六甲基磷酸三酰胺。也可用上述溶剂的混合物。
可用于醚化的碱是无机或有机碱。它们包括：优选的是碱金属氢氧化物（如：氢氧化钠或氢氧化钾），碱土金属氢氧化物（如：氢氧化钡），碱金属碳酸盐（如碳酸钠或碳酸钾），碱土金属碳酸盐（如：碳酸钙），有机胺类[三烷基（C1-6）胺]（如：三乙胺）或杂环化合物（如吡啶，甲基哌啶，哌啶或吗啉）。
也可采用碱金属（如钠）和其氢化物（如氢化钠）作为碱。
醚化反应通常在0℃至+150℃，最好在+10℃至+100℃下进行。
通常，醚化反应在常压下进行，然而，也可在减压或加压（如0.5-5巴）下进行。
每摩尔反应物一般采用0.5-5摩尔，最好是1-2摩尔卤化物。碱的用量按卤化物计，一般用0.5-5摩尔，最好用1-3摩尔。
通式（Ⅳ）和（Ⅴ）的化合物是已知化合物，可按常规方法制备可参见下述文献：
compare  Beilstein  10，191;C.Ferri，Reaktionen  der  organischen  Synthese  [Reactions  of  Organic  Synthesis]，Georg  Thieme  Verlag，Stuttgart  1978;and  Chem.Ber.120，649，1987.
使人惊奇的是：本发明的通式（Ⅰ）化合物作为白三烯（Leucotriene）合成抑制剂具有很高的体外活性，口服后具有很强的体内作用。
本发明的含环状取代基的（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸衍生物可用作药物的活性成分。这些物质在花生四烯酸的代谢中，特别是在酯氧合酶中充当酶反应的抑制剂。
因此，它们特别适用于下述疾病的治疗和预防：呼吸道疾病（如变应性/气喘，支气管炎，肺气肿，肺休克，肺动脉高血压），炎症/急性风湿病和水肿，血栓形成和血栓栓塞，局部缺血（外周，心脏和脑循环失调），心和脑梗塞，心律失调，胸绞痛和动脉硬化，皮肤移植，皮肤病（如：牛皮癣），皮炎（如湿疹），皮肤真菌感染，由细菌和转移引起的皮肤感染和用于胃肠道细胞保护。
本发明的含环状取代基的（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸衍生物可用作人药和兽药。
按下法测定本发明化合物的药理作用数据：
按P.Borgeat等人的方法[参见Proc.Nat.Acad.Sci.76，2148-2152（1979）]，用反相HPLC测定：在给药和Ca离子载体后，具有多形核白细胞大鼠之白细胞（PMN）的白三烯B4（LTB4）的释放，以此作为对体外5-脂氧合酶抑制作用的测量。按J.M.Young等人的方法[参见：J.of Investigative Dermatology 82，367-371，（1984）]，用小鼠耳炎模型来显示本发明化合物的体内活性。
按公知的方法，采用惰性无毒的制药上适宜的赋形剂或溶剂，可将本发明的新的活性化合物转变成常用制剂：例如，片剂，胶囊，包衣片剂，丸剂，粒剂，气雾剂，糖浆，乳化液，混悬液和溶液。在每种剂型中，治疗活性化合物存在的浓度为约0.5-90%（重量），最好是10-70%（重量），也就是说存在的量应足以达到所述的剂量范围。
制剂按下法制备：例如，用溶剂和/或赋形剂扩散活性化合物，必要时可采用乳化剂和/或分散剂;当用水作为稀释剂时，必要时也可用有机溶剂作为辅助溶剂。
可提及的辅剂实例包括：水，无毒有机溶剂，如烃类（例如石油馏分），植物油（如花生/芝麻油），醇类（如乙醇或丙三醇）和二醇类（如丙二醇和聚乙二醇），固体赋形剂，例如天然岩石粉（如高岭土、矾土、滑石粉或白垩），合成岩石粉（如高分散硅酸和硅酸盐），糖（如蔗糖，乳糖和葡萄糖），乳化剂（如聚氧乙烯脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪醇醚，烷基磺酸盐和芳基磺酸盐），分散剂（例如：木素，亚硫酸废液，甲基纤维素，淀粉和聚乙烯吡咯烷酮）和润滑剂（如：硬脂酸镁，滑石粉，硬脂酸和十二烷基硫酸钠）。
按常规方式给药，优选的方式是口服或非肠道给药，更优选的是舌下或静脉给药。口服给药时，除了上述的赋形剂外，片剂当然还可含有添加剂（如柠檬酸钠，碳酸钙和磷酸二钙）及各种其它物质（如淀粉，最好是土豆淀粉，明胶等）。润滑剂（如硬脂酸镁，十二烷基磺酸钠和滑石粉）也可复合用于制片。在用于口服的水混悬液和/或酏剂中，除了上述的辅剂外，还可加入各种矫味剂或着色剂于活性化合物中。
当非肠道给药时，可采用适宜的液体赋形剂将活性化合物制备成溶液使用。
静脉给药时，已证明优选的给药量为约0.01-10mg/kg体重，最好为约0.01-5mg/kg体重，以达到药效。口服给药的剂量通常是约0.1-200mg/kg体重，最好是1-100mg/kg体重。
然而，有时也可偏离上述的剂量范围，这要取决于体重，给药途径，个体对药物的反应，药物剂型，服药次数和间隔时间等因素。因而，有时给药量小于上述的最小剂量足够，而在另一些情况下必须超过上述剂量的最高限量。当相当大量给药时，最好在一天中分成数次给药。
起始化合物
实施例Ⅰ
4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸甲酯
将200g（1.2mol）4-羟基苯乙酸甲酯和166g（1.2mol）碳酸钾于2L二甲基甲酰胺中在25℃搅拌1小时。加入214g（1.2mol）2-氯甲基喹啉后，于50℃加热15小时，减压浓缩，残余物于水和乙酸乙酯中分配，用硫酸镁干燥有机相，浓缩，残留物于甲醇中重结晶得产物。
产率：293g（79%理论值）
m.p.：71-73℃
制备实施例（式Ⅰ）
实施例1
1-[4-喹啉-2-基-甲氧基）苯基]环戊烷羧酸甲酯
将在惰性气体中将10g（32.5mmol）实施例Ⅰ制备的化合物和3.88ml（32.5mmol）1，4-二溴丁烷溶于100ml二甲基甲酰胺中，分数次加入1.95g（65mmol）氢化钠（80%浓度），于室温下搅拌15小时，倒入200ml冰水中，抽滤出产物，粗产物于硅胶60上层析，用二氯甲烷/甲醇（100∶2）洗脱。
产率：5.47g（46.6%理论值）
m.p.：136℃（甲醇）。
按类似于实施例1的方法制备了表1所列化合物：
实施例9
1-[4-喹啉-2-基-甲氧基）苯基]环戊烷羧酸
Figure 901073032_IMG22
将5g（13.8mmol）实施例1制备的化合物于50ml二噁烷和15ml  2N氢氧化钠溶液中加热回流15小时，冷却，用盐酸中和，用旋转蒸发器蒸发反应混合物，将产物于水中搅拌，并抽滤出产物，干燥，于甲醇中重结晶。
产率：4.38g（91.5%理论值）
m.p.：195℃（甲醇）。
按类似于实施例9的方法制得了表2所列化合物：
Figure 901073032_IMG24

Claims (10)

1、通式(Ⅰ)的含环状取代基的(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物及其盐，式(Ⅰ)为
式中
A，B，D，E，G，K和M可相同或不同，并代表氢，羟基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，
代表含多至10个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基可任意被羟基或卤素取代，
代表含多至10个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基，或
代表含6至10个碳原子的芳基，该芳基可任意被卤素、硝基、氰基或含多至8个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代，
R1和R2共同形成4至8元饱和或不饱和碳环，该碳环可任意被多至3个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自含多至8个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基、卤素、羟基和含6至10个碳原子的芳基，或
R1和R2及与它们相连的碳原子共同代表下式的基团
式中
m和n可相同或不同，并代表数字0，1，2，3或4，
R4和R5一起形成含6至10个碳原子的芳基或含多至3个杂原子的5元至7元饱和或不饱和杂环基，所述杂原子选自氮、硫或氧，所述芳基和杂环基可任意被多至8个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基、卤素、或含6至10个碳原子的芳基取代，和
R3代表氢，含多至8个碳原子的直链或支链烷基或苯基。
2、按权利要求1的式（Ⅰ）的含环状取代基（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸衍生物及其盐，其中
A，B，D，E，G，K和M可相同或不同，并代表氢，氟，氯，三氟甲氧基或羧基，
代表含多至8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意被羟基、氟、氯或溴取代，
代表含多至8个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基，或
代表苯基，该苯基可任意被氟、氯、溴、硝基、氰基或含多至6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代，
R1和R2共同代表环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环戊烯基，环己烯基，环庚烯基，所述基团可任意被多至2个相同或不同的基团取代，所述取代基选自含多至6个碳原子的直链或支链烷基或苯基，或
R1和R2及与它们相连的碳原子一起代表下式的基团
式中
m和n可相同或不同，并代表数字0，1，2，或3，
R4和R5共同代表苯基，呋喃基，噻吩基，吡啶基或吡咯基，所述基团可任意被含有多至6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基、氟、氯、溴或苯基取代，和
R3代表氢，含多至8个碳原子的直链或支链烷基或苯基。
3、按权利要求1的式（Ⅰ）的含环状取代基（喹啉-2-基-甲氧基）苯基乙酸衍生物及其盐，其中
A，B，D，E，G，K和M可相同或不同，并代表氢，氟，氯，或含有多至6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，
R1和R2共同代表环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基，环庚基或环庚烯基，所述基团可任意含多至4个碳原子的直链或支链烷基和/苯基取代，或
R1和R2及与它们相连的碳原子一起代表下式的基团
式中
m和n可相同或不同，并代表数字1或2，
R4和R5一起代表苯基，噻吩基，吡啶基或吡咯基，所述基团可任意
被含有多至4个碳原子的直链或支链烷基或苯基取代，和
R3代表氢，含多至6个碳原子的直链或支链烷基。
4、将权利要求1的含环状取代基的（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸衍生物用于治疗疾病。
5、制备通式（Ⅰ）的含环状取代基的（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸衍生物及其盐的方法，式（Ⅰ）如下
式中
A，B，D，E，G，K和M可相同或不同，并代表氢，羟基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，
代表含多至10个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基可任意被羟基或卤素取代，
代表含多至10个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基，或
代表含6至10个碳原子的芳基，该芳基可任意被卤素、硝基、氰基或含多至8个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代，
R1和R2共同形成4至8元饱和或不饱和碳环，该碳环可任意被多至3个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自含多至8个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基、卤素、羟基和含6至10个碳原子的芳基，或
R1和R2及与它们相连的碳原子共同代表下式的基团
Figure 901073032_IMG6
式中
m和n可相同或不同，并代表数字0，1，2，3或4，
R4和R5一起形成含6至10个碳原子的芳基或含多至3个杂原子的5元至7元饱和或不饱和杂环基，所述杂原子选自氮、硫或氧，所述芳基和杂环基可任意被含6至8个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基、卤素、或含6至10个碳原子的芳基取代，和
R3代表氢，含多至8个碳原子的直链或支链烷基或苯基，
该方法的特征在于：
在惰性溶剂中，必要时可在碱存在下，将通式（Ⅱ）的酸性CH化合物与通式（Ⅲ）的二卤代化合物反应，当要制备酸时，可将得到的酯再水解，式（Ⅱ）为
式中
A，B，D，E，G，K和M的定义同前，和R6的定义同上述的R3，但不代表氢，
式（Ⅲ）为
Figure 901073032_IMG8
式中
R1′和R2′的定义同前述的R1和R2，但是开链的，和
X代表卤素。
6、含有权利要求1的环状取代基（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸衍生物的药物。
7、制备权利要求6的药物的方法，其特征在于：将权利要求1的环状取代基（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸衍生物制备成适宜的给药形式，必要时可借助常规的赋形剂和辅剂。
8、权利要求1的环状取代基（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸衍生物用于制备药物。
9、权利要求1的环状取代基（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸衍生物用于制备脂氧合酶抑制剂。
10、权利要求1的环状取代基（喹啉-2-基甲氧基）苯乙酸衍生物用于治疗疾病。
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