JPH05502022A - Ｐｌａ↓２およびポキシゲナーゼ阻害剤としての２―アニリノフェニル酢酸誘導体 - Google Patents

Ｐｌａ↓２およびポキシゲナーゼ阻害剤としての２―アニリノフェニル酢酸誘導体

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ＰＬＡ、およびリポキシゲナーゼ阻害剤としての２−アニリノフェニル酢酸誘導 体 本発明は、リポキンゲナーゼ阻害活性、ホスホリパーゼＡ、阻害活性およびロイ コトリエンアンタゴニスト活性を有する、抗炎症剤、抗アレルキー剤および細胞 保護剤（ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　ａｇｅｎｔ）として有用な新規２−ア ニリノフェニル酢酸誘導体に関する。
哺乳動物において、アラキドン酸（Ａ　Ａ）か２つの異なった経路により代謝さ れることは、今やはっきりと確証されている。ンクロオキシケナーゼ酵素による アラキドン酸の代謝の結果、プロスタグラノン７類およびトロンホキサン類か生 成する。近年、プロスタグランノン類の生理的活性は十分明らかにされてきてい る。プロスタグランジン類が、アラキドン酸代謝の７クロオキ／ゲナーゼ経路に より、エンドペルオキシドＰＧＧ、およびＰ　Ｇ　Ｈ２から生じることは今や公 知である。また、これらのエンドベルオキシド類はトロンホキサン（Ｔｘ）Ａｔ およびＢ、の前駆体でもある。ＴｘＡ、は血小板凝集を刺激する血管収縮薬であ る。正常状態においては、トロンボキサン類の血管収縮性および血小板凝集性は 、ンクロオキシゲナーゼ経路によりエンドペルオキシドから生じるもう１つの生 成物であり、血小板凝集阻害活性を有する血管拡張薬であるプロスタサイクリン （ＰＣＩ、）により釣り合いが保たれている。プロスタサイクリン合成が減弱さ れ、および／または、血小板活性化が増強された場合は、血栓症および血管収縮 が助長される。衝面および血栓症におけるプロスタノイド類の役割については、 アール・ジエイ・グリブレラスキー（Ｒ，Ｊ　、Ｇｒｙｇｌｅ冑５ｋｉ）　［ン ーアールシー・クリティカル・リビューズ・イン・バイオケミストリー（ＣＲＣ Ｃｒ１Ｌ、Ｒｅｖ。
Ｂｉｏｃｈｅｍ、）　、７．２．９１　（１９８０）］およびジエイ・ビー・ス ミス（Ｊ、Ｂ、Ｓｍ１ｔｈ）　［アメリカン・ジャーナル・オブ・バソロジ−（ Ａｍ、　Ｊ　、　Ｐａｔｈｏｌ、）　、９９．７４３　（１９８０）］が論じて いる。／クロオキ７ゲナーゼ代謝物は炎症反応に直接関与することが公知である ［ヒ、グズ（Ｈｉｇｇｓ）ら、アナルズ・オブ・クリニカル・リサーチ（Ａｎｎ ａｌｓ　ｏｆ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）　、↓旦、２８７〜２９ ９　（１９８４）参照」。これは、それらの血圧降下作用、ペプチド・メチイエ イタの痛みおよび発熱の増加への関与、血管透過性およびｔ７腫形成性によるも のである。結局、細胞媒介性免疫の種々の面においてンクロオキシケナーセ生成 物により影響を受けている。
ＡＡ代謝の他の経路はりポキシケナーセ酵素を包含し、その結果、ロイコトリエ ンと呼ばれる多数の酸化生成物を生成する。後者はＬＴ命命名−より表され、リ ポキ／ケナーゼ代謝経路の最も重要な生成物はロイコトリエンＢ４、Ｃ４および Ｄ４である。アナフィラキ／−の遅反応性物質（Ｓ　Ｒ５−Ａ）と呼ばれる物質 は、ＬＴＣ，およびＬＴＤ、を主生成物として有し、他の種々の量のロイコトリ エン代謝物を有するロイコトリエン類の混合物からなることか示されていル［バ ッハ（Ｂａｃｈ）う、ジャーナル・オブ・イムノロ）−（Ｊ。
ｌ　ｍｍｕｎ、）　、２１５．１１５〜１１８　（１９８０）：バイオケミカル ・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケ−／ヨンズ６　（１９８０ ）参照］。
これらのロイコトリエン類の重要性は、ロイコトリエフ類が炎症反応に関与し、 走化性活性を示し、リソソーム酵素の放出を刺激し、即時型過敏症反応において 重要な因子として作用する多数の証拠か蓄積されてきていることである。ＬＴＣ ，およびＬＴＤ、はｉｎ　ｖｉｔｒ。
における粘液の気道からの放出を刺激する［マローム（Ｍ　ａｒｏｍ）ら、支の 強力な気管収縮薬であり［ターレン（Ｄａｈｌｅｎ）ら、不イチャ３　（］　９ ８５）　Ｈｌ、Ｕ］　、皮膚における強力な１ｒｌ′ｌ管拡張薬てあり［ビア） （Ｃａｍｐ）　ラ、７’リテイ／ユ・７ヤーナル・オブ・ファーマフか示されて いる。非ペプチド性ロイコトリエンであるＬＴＢ、は、白血球の強力な化学走化 性因子であり［エイ・ダブリユウ・フォード・フノチンソン（Ａ、Ｗ、　Ｆ　ｏ ｒｄ　−Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ）　、’／’−？−ナル・オ刺激し、血管平滑筋 に作用する［プレイ（Ｂ’ｒａｙ）　、ブリティ／具・メディカル・ブルチベＢ 　ｒ、　Ｍｅｄ、　Ｂ　ｕｌｌ、　）　、３９．２４９　（１９８３）参照］。
炎症および過敏症のメディエータ−としてのロイコトリエン類の活性は、ヘイジ ー（Ｂａｉｌｅｙ）およびケイジー（Ｃａｓｅｙ）、Ａ　ｎｎ、　Ｒｅｐｏｒｔ ｓ　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、上７，２０３〜２１７　（１９８２）およびプレイ （Ｂｒａｙ）、エイジエンソ・アンド・アク７ヨンズホスホリバーセＡ、（ＰＬ Ａ、）は、膜リン脂質のＣ−２位から、エステル化されたＡＡを加水分解する働 きをするので、アラキドン酸（ＡＡ）カスケードにおける重要な律速酵素である 。この反応により２個の生成物、すなわち（１）後に７クロオキシゲナーセまた はリボキンゲナーゼ酵素のいずれかによる後の代謝に利用される遊離ＡＡ、およ び（２）リゾリン脂質が生じる。アルキル−アラキトノイル−グリセロホスファ チジルコリンがＰＬＡ２により作用する場合に血小板活性化因子（ＰＡＦ）の生 成か開始する。ＰＡＦはそれ自体の能力でありプロ炎症性（ｐｒｏ−ｉｎｆ　ｌ ａｍｍａｔｏｒｙ）である［ウェットモアー（Ｗｅｄｍｏｒｅ）ら、ブリティン ユ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒ、　Ｊ　、　Ｐｈａｒｍａｃｏ ｌ、）　、７４．９１６〜９１７（］９８１）参照］。この点について、抗炎症 性ステロイドか、マクロコルチン（ｍａｃｒｏｃｏｒｔｉｎ）またはりポモンユ リン（ｌｉｐｏｍｏｄｕｌｉｎ）七呼ばれるＰＬＡ、阻害性蛋白の合成を誘導す ることにより、エイコサフィトの合成を阻害すると考えられていることは注目し てもよい［フグス・オブ・す／ヨナル・アカデミ−・オブ・サイエンシズ・ニー ニスエイ　（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｎ、　Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、　Ｕ、　Ｓ、　Ａ、 ）　、ヱｌ、２５３３（１９８０）参照］。
シクロオキ／ゲナーゼおよびリボキ／ゲナーセ経路による種々のエイコサノイド 類へのＡＡの逐次変換へとつながる最初の段階としては、ＡＡの膜リン脂質から のＰＬＡ、媒介放出は、エイコサノイド類および／またはＰＡＦの活性に基つく 種々の生理学的徴候を論じようとする場合に重要な過程である。すなわち、ＰＬ Ａ、は血小板凝集［ピケノド（Ｐ　１ｃｋｅｔｔ）ら、バイオケミカル・ジャー ナル（Ｂ　ｉｏｃｈｅｍ、　Ｊ　、）　、１６０．４０５　（１９７６）］、心 臓収縮および興奮［カイスラー（Ｇｅｉｓｌｅｒ）ら、ファーマフロジカル・リ サーチ・コミュニケーションズ（Ｐ　ｈａｒｍ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍｕｎ、　 ）　、旦、１１７（１９７７）］ならひにププロスタグランノン成〔ホグト（Ｖ ｏｇｔ）、Ａ　ｄｖ、　Ｐ　ｒｏｓｔａｇｌ、　Ｔ　ｈｒｏｍｂ、　Ｒｅｓ、、 立、８９（１９７８）］に必要であることが示されており、一方、ＰＬＡ、の阻 害は、ＰＡＦ誘導または／クロオキシゲナーゼおよび／またはリボキンゲナーゼ 経路生成物媒介生理的状態の治療において示される。
マタ、／クロオキシケナーゼ／リボキ／ゲナーゼ経路の生成物は、細胞外作用因 子（胃腸内容物、微生物など）または細胞内作用因子（虚血、ウィルス）による 胃粘膜損傷の病原および該損傷に対する細胞保護の双方において鍵的な役割を果 たすでいう証拠もある。すなわち、一方においては、プロスタグランジン類は胃 粘膜に対して細胞（８ｉ　作用を示し［ロバート（Ｒｏｂｅｒｔ）　、ガストロ エンテロロン−（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ）　、７７、　７６１〜７ ６７　（１９７９）参照］、プロスタグランジン類、特にそのＥ系列のこの作用 は、胃腸潰瘍化の治療に重要であると考えられている［イノゼルバノチャは、エ タノールで前処理されたラットからの胃粘膜組織はＬＴＣ。
生成能を有し、このＬ　Ｔ　Ｃ４生成はエタノール損傷の激しさと定量的に関係 することを示している［ランテ（Ｌ　ａｎｇｅ）ら、ナウニノー／ユミードヘル グズ・アーカイブス・オブ・ファーマフロ／−・廿粘膜下組織における静脈血管 および小動脈血管の双方において、血管収縮を誘導しつることが示されている［ ウィノトル（Ｗｈｉｔｔｌｅ）、照］。胃粘膜におけるエタノール誘導損傷形成 は、例えば、組織傷害の出血壊死性の側面の進行に重要な寄与をしている胃血流 のぎ血に関して多要素からなりうるので、これは重要である［ゲス（Ｇ　ｕｔｈ ）ら、ガストロエンテロロン−（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ）　、８ユ 、１０８３〜９０　（＋９８４）参照］。さらに、麻酔した不フにおいては、外 因性ＬＴＤ、はペプシン分泌の増大およびトランスガストリノクボテンシャル（ ｔｒａｎｓｇａｓｔｒｉｃ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）の減少を起こす［ペンドレト ン（Ｐｅｎｄｌｅｔｏｎ）　ラ、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコ ｏン−（Ｅｕｒｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）、１２５．２９７〜９９　（１９８ ６）］。この点についての特に重要な最近の発見は、５−リボキンケナーゼ阻害 剤および幾つかのロイコトリエンアンタコニストか、はとんどの非ステロイド性 抗炎症薬の経口または非経口投与により誘導された損傷に対して胃粘膜を保護す ることである〔レインズフォード（Ｒａｉｎｓｆｏｒｄ）　、エイジェンツ・ア ンド・アクンヨンズ（Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ａｃｔｉｏｎｓ）、えよ、３１６ 〜１９　（１９８７）参照］。
また、血小板活性化因子（ＰＡＦ）は、胃腸損傷のメディエータ−として関与し ており、最近、５−リポキンゲナーゼ阻害剤がＰＡＦ銹導胃粘膜損傷を抑制する ことが示された［ガストロエンテロロン−（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ）　、旦６．Ａ５５、Ａ４３４．１９８９］。
従って、証拠の重要な内容は、例えば、エタノールにさらしたり非ステロイド性 抗炎症剤を投与することにより誘導された胃粘膜損傷と結びついた病理学的特徴 の進行におけるリポキノゲナーゼ生成物の関与を暗示する。すなわち、５−リポ キンゲナーゼを阻害することにより、ロイコトリエン類およびＰＡＦの生物学的 効果を抑制し、および／またはこれらの物質の生合成を制御する化合物は、細胞 保護剤として貴重であると考えられている。
従って、ロイコトリエン類およびＳＲ３類の生物学的活性および、ＡＡからロイ コトリエン類への代謝に通じる酵素としてのリポキンゲナーゼの生物学的活性の 示すところによると、アレルギー、アナフィラキ／−１喘息および炎症を予防、 除去または改善するための、また胃の細胞保護のための薬物治療への合理的なア プローチは、これらの様態のメディエータ−の放出を阻止するか、それらの効果 に拮抗させるかのいずれかに焦点を合わせなければならないことになる。すなわ ち、膜リン脂質からのアラキドン酸のＰＬＡ、媒介放出を抑制することにより、 またはりボキ／ゲナーセを抑制することにより、ロイコトリエン類およびＳＲ３ 類の生物学的効果を抑制し、および／または、これらの物質の生合成を制御する 化合物は、アレルギー性気管支喘息、アレルギー性鼻炎の治療ならびに池の即時 型過敏症反応および胃細胞保護に貴重であると考えられている。
今回、ある種の新規２−アニリノフェニル酢酸誘導体がＰＬＡ。
およびリポキンゲナーゼを阻害し、リボキンケナーセ経路の生成物に拮抗し、そ れゆえ、抗炎症剤、抗アレルキー剤および細胞保護剤として有用であることが見 いだされた。本発明は、以下の式。
Ｒはヒドロキシ、低級アルコキンまたは低級アルコキ／アミノ；Ｒ’およびＲ′ の１つはＡ　（ＣＨ、）ｎｏ−１他方は水素。
ｎは１〜２： Ａはフェノキ／エチル、フェノキ／フェニルまたは式Ｘは、−Ｎ−または−〇＝ 。
Ｒ５Ｒ５Ｒ５Ｒ５Ｒ５ −８−または−〇−１ Ｒ３は、水素、低級アルキルまたはフェニル。
Ｒ′は、水素または低級アルキル、またはＲ３およびＲ“は−緒になって、所望 によりハロゲンで置換されていてもよいヘンゼン環を形成する。この場合、該分 子の残余部へのＡの結合はこの環から伸びていてもよい。
Ｒ５は、水素または低級アルキルてあり、各々は同一であっても異なっていても よい。
Ｒ６は、水素、ハロまたは低級アルキルであり、各々は同一であっても異なって いてもよい） を有する基」 を有する新規化合物およびその薬理学的に許容しうる塩を提供する。
「低級アルコキシ」、「低級アルコキシアミノ」および「低級アルキル」なる語 は、炭素鎖中、１〜６個の炭素原子を有する基を示す。「ハロ」なる語は、フル オロ、クロロまたはブロモを示す。
基Ａは、とりわけ、所望によりハロゲン、低級アルキルまたはフェニルで置換さ れていてもよい５または６員不飽和窒素、硫黄または酸素含有モ／−またはベン ゾ縮合複素環を包含する。前記の定義は、以下の複素環状基を包含する　フリル 、ピロリル、チェニル、オキサシリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、 ピラジニル、ピリミンニル、ベンゾフラニル、ベンゾチェニル、ベンゾチアゾリ ル、インドリル、ベンゾオキサシリル、キノリニル、キナゾリニル、ベンゾイミ ダ・ノリル、キノキサリニル、キナゾリニル等。特に、キノリニル、ベンゾチア ゾリルおよびベンゾイミダゾリルが好ましい。
Ａとしては、例えば、キノール−２−イル、７−クロロキノール−２−イル、ナ フタレン−２−イル、フェノキ７エチル、１−メチル−ＩＨ−ペンツイミダ／− ルー２−イルまたは３−フェノキ／フェニルか挙げられる。
Ｒとしては、例えば、ヒドロキシ、メトキシおよびメトキノアミンか挙げられる 。Ｒ６は、例えば、クロロであってもよい。Ｒ１かＡ　（ＣＨ、）ｎｏ−の場合 、Ｒ２は水素であってもよい。
本発明の化合物は、塩酸、臭化水素酸、スルホン酸、硫酸、リン酸、硝酸、マレ イン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、ノ寸モ酸、コハク酸、メタンス ルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、リンク酸、マンデル 酸、ケイ皮酸、パルミチン酸、イタコン酸およびヘンセンスルホン酸のような薬 理学的に許容しうる有機酸または無機酸から薬理学的に許容しうる塩を形成しう る。
カルホン酸である化合物は、アルカリ金属およびアルカリ土類カルホン酸塩およ びアンモニアまたは塩基性アミン由来の薬理学的に許容しうるカチオンのカルボ ン酸塩を形成することができる。後者の例としては、これらに限定されるもので はないか、アンモニウム、モノ−、ジーおよびトリメチルアンモニウム、モノ− 、ジーおよびトリエチルアンモニウム、モ／−、ジーおよびトリプロピルアンモ ニウム（イソおよびノルマル）、エチルジメチルアンモニウム、ベノノルソメチ ルアンモニウム、シクロヘキシルアンモニウム、ベンノルアンモニウム、ジヘン ジルアンモニウム、ピペリジニウム、モルホリニウム、ピロリジニウム、ピペラ ジニウム、１−メチルピペリジニウム、４−エチルモルホリニウム、１−イソプ ロピルピロリジニウム、１．４−７メチルピペラジニウム、１−ｎ−ブチルーピ ベリジニウム、２−メチルピペリジニウム、１−エチル−２−メチルピペリジニ ウム、モノ−、ジーおよびトリエタノールアンモニウム、エチルジェタノールア ンモニウム、ｎ−ブチルモノエタノールアンモニウム、トリス（ヒドロキシメチ ル）−メチルアンモニウム、フェニルモノエタノールアンモニウム等のカチオン が挙げられる。
また、本発明は、本明細書において前記し定義した式Ｉおよびｌａの化合物の、 以下の１からなる製造法をも提供する。
［式中、Ｒ８は前記と同意義を有し、ＲｏおよびＲｇの１つかヒドロキシで他か 水素てあり、ＣＯＯＲ７はエステル基（Ｒ’は例えばアルキルまたはアラルキル ）を示す］ て表される化合物を式 ％式％） ［式中、Ａおよびｎは前記と同意義を有し、Ｘはハロゲン（例えば、塩素または 臭素）または有機スルホニルオキシ基（例えば、トシルのようなアリールまたは アルキルスルホニルオキ７基）のような脱離基を示Ｔコ で表される化合物とエーテル化させ、必要に応じて（１）該生成物を加水分解す るかまたは（１１）該生成物を環化させて Ｒかヒドロキシまたは低級アルフキ／である式１ａまたはＩの化合物を得るか、 または ｂ）前記と同意義を有する、ＲがＯＨまたは低級アルフキ／である式Ｉの化合物 を環化させて対応する式１ａの化合物を得るか；または ｃ）Ｒかヒドロキシである式Ｉの化合物を低級アルフキ／アミンと反応させて対 応するＲが低級アルフキ／アミノである式Ｉの化合物を得るか、または ｄ）Ｒが低級アルフキ／である式Ｉの化合物を加水分解してＲかヒドロキシであ る化合物またはその医薬上許容しうる塩を得る。
ｅ）式Ｉまたはｌａの化合物を医薬上許容しうる塩に変換する、またはその逆。
方法（ａ）については、エーテル化は塩基（例、アルカリ金属カルボン酸塩）の 存在下で、必要に応じて加熱して有利に行える。
方法（ｂ）は、加熱または例えば水酸化す″トリウムを使用するエステルの塩基 触媒環化により行ってもよい。核酸は、脱水環化剤（例えば、カルホンイミド） の存在下で環化してもよい。式Ｉの酸の低級アルコキン−アミド誘導体への変換 は、縮合剤（例、カルホンイミド）を用いて常法により行ってよい。
本発明の化合物は以下の反応式により製造することができる。式の化合物を製造 したい場合は、２，６−ジノ＼ロアニリン寡（例えば、２．６−ノクロロアニリ ン）を塩化アセチルと反応させ、ついで４−ブロモアニソールと反応させて中間 体であるＮ−（４−メトキンフェニル）−２，６−７クロロアニリンヲ得ル。
ｘ＊た、アニリンまたは２−ハロー、２−アルキル、２−アルキル−６−ハロ、 ２．６−ジアルキル−もしくは２，６−シハローアニリンから出発してもよい。
ＣＨ３ 後者の中間体を塩化クロロアセチルと反応させ、ついで塩化アルミニウムの存在 下に閉環して置換２−インドリノン中間体を得る。
後者の２−インドシン中間体を開環反応、カルボン酸のエステル化反応に付し、 ついて適当なハロアルキルＡ基（Ａは前記と同意義）と反応させる。
前記の反応式において、Ｒ＠がブロモまたはクロロ基を示す場合、２−インドリ ノン中間体またはその開環型を大気圧またはそれ以上の圧力で５％Ｐｄ／ＣＨ， と処理することにより、後者を除去してモノ−またはデス−Ｒ６化合物を得るこ とができる。ついで得られた中間体を前記のとおり処理する、すなわちエステル 化および中間体、Ａ　（ＣＨ＝）ｎＣｌと反応させる。最終生成物であるエステ ルをさらに加水分解して遊離の酸を得、これは次に常法により所望の薬理学的に 許容しつる塩に変換することができる。
式 で表される化合物を製造したい場合は、以下の反応式に従う。
８出発物質であるｐ−二トロフェノールは、塩化水素で飽和したメタノールおよ びトルエンとの処理に付すと、２，６−ノ置換基かクロロ基である中間体２．６ −シ置換−４−メトキシアニリンを得る。
ＲｌＩがクロロまたはブロモ基を示す、前記の第１の反応順と同様にして、５％ Ｐｄ／ＣＨ，で処理することにより後者を部分的または全体的に除去してモノ− またはデス−Ｒ６化合物を得ることができる。前に示したとおり、該最終生成物 である遊離の酸は、公知手段により、所望の薬理学的に許容しうる塩に変換する ことができる。
前記した反応式において使用する出発物質は商業的に入手可能であり、当該分野 で通常の公知方法により製造することができる。すなわち、例えば、中間体化合 物２−ブロモメチル−７−クロロキン本発明の化合物は、それらのＰＬＡ、酵素 およびリポキ／ゲナーセ酵素活性阻害能および酵素経路から生じるメディエータ −に対する拮抗能のため、アラキドン酸の酸化生成物により媒介された症状の治 療において有用である。従って、該化合物は、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患 、変形性関節症、謎炎、滑液包炎、乾廚（および関連皮膚炎）および炎症を包含 する同様の様態の治療において必要である。さらに、それらのリポキンゲナーゼ 酵素活性阻害能および５Ｒ３−Ａの構成要素であるＬＴＣ，、ＬＴＤ、およびＬ ＴＥ、の効果に対する拮抗能のため、該化合物はこれらのロイコトリエン類によ り誘導された徴候を抑制するために有用である。従って、該化合物は、例えば、 アレルギー性鼻炎、アレルギー性気管支喘息および他のロイコ）　＋７エン媒介 性鼻−気管支閉塞性気道状態のようなＬＴＣ４、ＬＴＤ、およびＬＴＥ、が要因 である病態の予防および治療、ならびにアレルギー性結膜炎のような他の即時型 過敏症反応において必要とされる。該化合物は、アレルギー性気管支喘息の予防 および治療において特に有用である。
本発明の化合物は細胞保護剤であり、主要な副作用か胃腸刺激であるＪＩ！常の 非ステロイド性抗炎症剤と共に投与する場合に特に有用であると考えられている 。本発明の化合物の細胞保護効果は、通常の抗炎症剤の胃刺激衝撃を著しく減少 させる。この効果は、本発明化合物がロイコ）　ｌ）エン類の生物学的効果を抑 制でき、これらの物質の生合成を制御できることだけでなく、１ノボキシゲナー ゼ経路の制御によりアラキドン酸の酸化をンクロオキシゲナーゼ経路にそらせて 細胞保護性プロスタグランジン類の形成を増加させる／ヤンティング効果（ｓｈ ｕｎｔｉｎｇ　ｅｆｆｅｃｔ）に基づく。これらの生物学的効果のため、本発明 の化合物は、びらん性食道炎、炎症性腸疾患およびアルコールまたは非ステロイ ド性抗炎症剤（Ｎ’５ＡＩＤ’ｓ）により誘導された出血性損傷、肝虚血、肝臓 、すい臓、腎臓または心筋の組織の有害剤で誘導された損傷または壊死、四塩化 炭素およびＤ−力ラクトサミンのような肝毒性剤により起こる肝実質損傷、虚血 性腎不全、疾患誘発肝損傷、胆汁酸塩誘発性すい臓または胃損傷、外傷またはス トレス誘発性細胞傷害、およびグリセロール誘発性腎不全のような症状の治療に おいて特に有用となる。
本発明の化合物を抗炎症剤および／または細胞（呆護剤としてアレルギー性気管 疾患の治療に使用する場合、該化合物は錠剤、カプセル剤などの経口投与形に製 剤化する口とができる。該化合物は単独でまたは炭酸マグネシウム、ステアリン 酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン 、セラチン、トラがカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ トリウム、低融点ワックス、ココアバターなとのような通常の担体と組み合わせ て投与するごとができる。希釈剤、着香剤、可溶化剤、ｌｆＲ剤、懸濁化剤、結 合剤、錠剤崩壊剤などを使用してもよい。
該化合物は他の担体と共に、またはそれなしにカプセルにつめてもよい。すべて の場合、固体および液体共に前記組成物中の有効成分の割合は、経口投与の際に 所望の活性を少なくとも付与するものである。また、該化合物は非経口的に注射 してもよい。この場合、該化合物は他の溶質、例えば、溶液を等張にするに十分 な生理食塩液またはグルコースを含有する滅菌溶液の形態中で使用する。吸入ま たは吹送による投与のためには、該化合物は水性または部分水性溶液に製剤化し てよく、ついでエアゾルの形態で利用できる。
必要用量は、（重用する個々の組成物、投与経路、示される症状の程度および治 療される個々の患者により変化する。一般に、治療は該化合物の最適用量より少 ない少用量で始める。その後、該状況下で最適効果に達するまで用量を増す。一 般に、本発明の化合物は、いずれの有害な副作用をも起こさずに効果的な結果を 一般に与える濃度で投与するのか最も望ましく、単一の１回量として、または必 要に応じ、該用量を１日に適回数で投与する便宜なサブユニットに分割してもよ い。
従って、別の態様において本発明は、式Ｉまたはｌａまたはその薬理学的に許容 しうる塩および医薬上許容しうるキャリヤーよりなる医薬組成物を提供する。
本発明の化合物のＰＬＡ、およびリボキ７ゲナーゼ阻害およびロイコトリエン拮 抗作用ならびに抗炎症および潜在的な胃刺激作用は、標準的な薬理学的方法によ り示すことかでき、後記の実施例中にさらに完全に記載する。
これらの方法はとりわけ、ラットのグリフーケノ誘因多形核白血球によるＬＴＢ 、およびＰＧＥ、の合成を阻害するそれらの能力によって測定されるようなＰＬ Ａ、阻害剤としての本発明の化合物の作用の特異性を示し、かつヒト起源ＰＬＡ 、によって媒介されるアラキドン酸放出を阻害するそれらの能力を測定する。該 薬理試験は、さらに、ｉｎ　ｖｉｖｏアラキドン酸代謝のりホキ／ゲナーゼおよ びシクロオキシケナーゼ経路を阻害する本発明化合物の能力を示す。
以下の実施例は本発明の範囲内の化合物の調製および薬理試験を示す。
実施例１ ２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（２−キメリニルメトキ７ ）−ベンゼン酢酸メチルエステル・シュウ酸塩（１：　１）Ａ、２．６−７クロ ロアセトアニリド 水酢酸６０３１１２に２．６−７クロロアニリン（７６ｇ、０．０４７モル）を 入れて機械的に撹拌した溶液に塩化アセチル（３６１ｆ！、０．５モル）を滴下 する。添加が終了した後、反応混合物を９０’Ｃて２０分間加熱する。溶液を氷 水（５００ＪＩの中に注ぎ、白色沈殿物を形成する。
固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、該生成物を得る（９１．８ｇ、９６％、 白色固体、融点１７９〜１８０’ｃ、氷酢酸からの文献の融点１８０〜１８１° Ｃ）。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１２，，２００ＭＨｚ）　６２．２２（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３Ｃｏ） 、７．０６（幅広、ＩＨ，ＮＨ）、７，１４　７．４５（ｍ、３Ｈ，ＡｒＨ）。
Ｂ、ｒｌ−（４−メトキンフェニル）−２，６−ジクロロアニリン窒素雰囲気下 、２．６−ジクロロアセトアニリド（３０ｇ、１５゜６ミリモル）、炭酸カリウ ム（１，０８９，７，８ミリモル）、銅粉末（０，１９）および４−ブロモアニ ソール３０１Ｑの混合物を、６時間、還流加熱する。該反応混合物を蒸気蒸留末 して、過剰のアニソールを除去する。残留物をエチルエーテルおよび水（各々３ ０１ので分配する。有機相を食塩水（３０ｍので洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ， ）。溶媒を除去して、琥珀色油状物として中間体Ｎ−（４−メトキ／）二ニル） −２，６−７クロロアセトアニリド３．９９を得る。該粗中間体を、１０％エタ ノール性ＫＯＨ２０ｉσ中で６時間還流する。溶媒を蒸発させ、残留物を水（５ ０肩ので希釈する。固体を濾過し、水でａＳ浄し、高真空下で乾燥しくＰ、Ｏ， 上）、標記化合物を得る（２．９９．６９％、茶色油状物、クロロホルムからの 文献の融点　７５〜７７’Ｃ）。
ＮＭＲ（ＣＤＣ＆３．４００ＭＨｚ）：６３．７７（ｓ、３Ｈ，ＯＣＨ，）、５ ．７６（幅広、ＩＨ，ＮＨ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２）（、ＡｒＨ）、 ６．８１（ｄ、Ｊ＝９）（ｚ、２Ｈ，ＡｒＨ）、６．９６（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｉ Ｈ。
ＡｒＨ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ，ＡｒＨ）。
ＭＳ（Ｅｌ、ｍ／ｚ）：　２６７（Ｍ’）；２５２（Ｍ−ＣＨ，”、ｂ、ｐ、） ；２１６．１８８、＋５４゜ 東蒸気蒸留の代わりに、もはやアニソールか共沸混合物中で検出され得なくなる まで、粗生成混合物から水を繰り返し蒸発させることによって、過剰のアニソー ルを除去してよい。
無水条件下、塩化クロロアセチル１７５ｘＣにＮ−（４−メトキンフェニル）− ２，６−ジク００アニゾン（２０，２ｔ、７５４ミリモルンを入れた混合物を１ 時間還流加熱する。過剰の酸塩化物を真空蒸発させ、残留物を飽和ＮａＨＣＯ， 溶液および酢酸エチル（各々３０ｘＣ）の間で分配する。有機相を食塩水（３０ ａので洗浄し、乾燥する（Ｎａ、ＳＯ，）。溶媒を除去して、琥珀色の油状物を 得る。メタノールから粗油状物を結晶化して、回転異性体の１１混合物として樟 記生成物（１６，６３９，６４％、白色針状物、融点１０５〜１０６°Ｃ１文献 、メタノールからの１２７〜１２８°Ｃ）を得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣＣ，，４００ＭＨｚ）：６３．７８および３．８１（２ｓ。
３Ｈ，０ＣＨ３）、３．９６（ｓ、ＩＨ，Ｃ０ＣＨＩＣの、４．　ｌ　６（ｓ、 　ＩＨ，Ｃ０ＣＨＩＣｆ２）、６．８５（ｄ、Ｉ　Ｈ，ＡｒＨ）、６．９０（ｄ 、１）（。
ＡｒＨ）、７，１９　７．５７（ｍ、５Ｈ，ＡｒＨ）。
ＭＳ（Ｅｌ、ｍ／ｚ）：　３４３（Ｍ’）＋　３０８（Ｍ−（ｊり”；　２５２ （ｂ、　ｐ、）。
Ｃ，５Ｈ，、ＣＣ，ＮＯ２に関する元素分析理論値　Ｃ５２，２８；Ｈ３，５１ ：Ｎ　４．０６゜測定値　Ｃ５１，９０：Ｈ３，７６：Ｎ　４．０３゜窒素雰囲 気下、Ｎ−（２，６−７クロロフエニル）−Ｎ−（４−メトキンフェニル）クロ ロアセトアミド（１０９，２９ミリモル）および塩化アルミニウム（ｔｏｇ）を よく混合した混合物を、機械的撹拌の開始時に、１９０’Ｃに加熱する。該混合 物を２５０°Ｃに１５分間加熱し、次いで、冷却し、さらに１時間１６０’Ｃで 維持する。さめた茶色の固体塊を水（５００ｘので処理する。該混合物を酢酸エ チル５００１で抽出する。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ，）。
溶媒を除去して、生成物を得る（７．６ｇ、茶色固体、ＮＭＲによるＮＭＲ（Ｃ ＤＣ（！、、４００ＭＨｚ）：δ３．７４（ｓ、２Ｈ，ＣＨ，Ｃｏ）、４７０（ 幅広、ＩＨ，ＣＨ）、６．２６（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、ＡｒＨ）、６．６ ６（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、ＡｒＨ）、６．８８（ｓ、ＩＩ（、ＡｒＨ） 、７．３６（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ａｒ）Ｉ）、７．４９（ｄ、２Ｈ，Ｊ 　＝７９Ｈ，ＡｒＨ）。
ＭＳ（Ｅ　Ｉ、ｍ／ｚ）：　２９３（Ｍ）’；　２５８（Ｍ−Ｃの；２３０（ｂ 、　ｐ、）。
Ｅ、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ１−５−ヒドロキシ２．５Ｎ　 ＮａＯＨ２５ｚｆ２に１−（２，６−ジクｏｏフエ＝ル）−５−ヒドロキシ−２ −インドリノン（２０ｇ、６．８ミリモル）を入れた溶液を２時間還流加熱する 。さめた反応混合物を水２０１Ｑで希釈し、エチルエーテルで洗浄する。塩基性 層を濃ＨＣＣで酸性化し、酢酸エチル（２Ｘ２５ｉので抽出する。有機相を食塩 水で洗浄し、乾燥する（Ｎａ、５ｏ４）。溶媒を除去して、（次工程で使用する のに適切な純度の）茶色の泡状物として生成物（２，０９，９５％）を得る。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ、３００ＭＨｚ）　６３．６１（Ｓ、２Ｈ。
Ｃ−ＣＨ，Ｃ００Ｈ）、６．２６（ｄ、ＩＨ，ＡｒＨ）、６．４８（ｄｄ。
ＩＨ，ＡｒＨ）、６．７０（ａ、　ｌＨ，ＡｒＨ）、６．７１（ｓ、　Ｉ　Ｈ， ＮＨ）、７．０６（ｍ、ｌ　Ｈ，ＡｒＨ）、７．４３５（ｄ、２Ｈ，ＡｒＨ）、 ９．０４（Ｓ。
１、Ｈ，ＯＨ）。
ＭＳ（Ｅ　Ｉ、’　ｍ／ｚ）：　３１１／３１３（Ｍ）’：　２９３．１３７（ ｂ、ｐ、）。
Ｆ、メチル−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノコ−５−ヒ数Ｒ９のｐ −トルエンスルホノ酸・−水和物を含有するメタノール２Ｍに上記工程Ｅの酸（ ２，０ｇ、６４ミリモル）を入れた溶液を３時間還流加熱する。溶媒を真空蒸発 させ、残留物を酢酸エチルに溶解する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗 浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ，）。溶媒を除去して、茶色の泡状物として生成物（ １９９，９０％）を得る。そのまま次工程で使用する。
ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏｄ　ｅ、　４００ＭＨｚ）　：δ３．６３（ｓ、３Ｈ。
ＣＯＯＣ）（、）、３．７２（ｓ、２Ｈ，ＣＣＨ，Ｃｏｏ）、６．２６（ｄ。
Ｊ”８．５Ｈｚ、！、Ｈ，ＡｒＨ）、６．５０（ｄｄ、ＩＨ，ＡｒＨ）、６５８ （ｓ、Ｉ　Ｈ，ＮＨ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝２．７９Ｈｚ、］、Ｈ，ＡｒＨ）、 ７．０３（ｔ、Ｊ−８Ｈｚ、ＩＨ，ＡｒＨ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．０４Ｈｚ 、２Ｈ。
ＡｒＨ）。
ＭＳ（Ｅ　ｌ、ｍ／ｚ）：　３２５（Ｍ）”、２３０（ｂ、ｐ、）。
ニルメトキン）ベンゼン酢酸メチルエステル窒素雰囲気下、アセトニトリル５０ ｊＩＱに上記工程Ｆの粗フェノール（５，０９，１５４ミリモル）、炭酸カリウ ム（１、’３　ｇ、９８ミリモル）、１８−クラウン−６（１３Ｃ）＋ｇ）およ び２−クロロメチルキノリン（４１ｇ、２３ミリモル）を入れた混合物を６０’ Ｃて２４時間撹拌する（ＴＬＣ、シリカ、ジクロロメタン−Ｍｅｎ）（１９・ｌ ）。
溶媒を蒸発し、残留物を酢酸エチルおよび水（各々７５３１のの間で分配する。
不溶物を濾過し、層を分離し、有機相をｌＮＮａＯＨおよび食塩水で洗浄する。
乾燥（ＭｇＳＯ３）後、溶媒を真空除去して、濃厚な茶色の油状物７０９を得る 。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ノリ力　メルク（Ｍｅｒｃｋ）　 ６０、ジクロロメタンおよびジクロロメタン−酢酸エチル１９１）によって精製 して、生成物を得る＜４．２９、透明油状物）。該油状物をエタノールでトリチ ュレートし、結晶性生成物（３，９８ｙ、５５５％、融点９０〜９１°Ｃ１白色 固体）を得る。
ＮＭＲ（ＤＭＳＣ−ｄ　ｅ、　４００ＭＨｚ）　：δ３．６２（ｓ、３）（。
Ｃ００ＣＨ，）、３．７９（ｓ、２Ｈ，Ｃ−ＣＨ，−Ｃｏｏ）、５．２７（ｓ。
２　Ｈ、ＯＣＨｔ　Ａ　ｒ　）、６．３（ｄ、ＩＨ，ＡｒＨ）、６．７６（Ｓ、 ＩＨ，ＮＨ）、６．８２（ｄｄ、ＬＨ，ＡｒＨ）、７．０５（ｄ、］　Ｈ，Ａｒ Ｈ）、７．０９（ｔ。
１１−（、Ｊ　＝　８．１　Ｈｚ、　ＡｒＨ）、７．４６（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８． １Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．６０（ｔ、Ｌ　Ｈ，ＡｒＨ）、７．６６（ｄ、ＩＨ，８ ，５Ｈｚ、ＡｒＨ）、７゜７６（ｔ、ＬＨ，ＡｒＨ）、７．９８（ｔ、ＩＨ，Ａ ｒＨ）、８．４０（ｄ、Ｉ　Ｈ。
Ｊ　＝　８．４７　Ｈｚ、ＡｒＨ）。
ＭＳ（ＦＡＢ、ｍ／ｚ）：　４６７（Ｍ＋Ｈ）’、３２４．２９２．１４３（ｂ 、ｐ、）。
Ｃｔ、Ｈ＝ｏＣＱ２ＮｔＯｓに関する元素分析：理論値・Ｃ６４，２５：Ｈ４， ３＋、　；Ｎ　５．９９゜測定値　Ｃ６４，３３：Ｈ４，３７；Ｎ　５．９３゜ メタノール−酢酸エチル（２０１，１１、ｖ　／　ｖ　）に実施例ＩＧの化合物 （２１ｇ、４．５ミリモル）を入れた溶液を、エーテル（１０ＩＯにシコウ酸（ ０，４０５ｇ、４．５ミリモル）を入れた溶液と混合する。沈殿物を濾過し、エ ーテルで洗浄し、真空乾燥して、塩（黄色固体、１．６９、融点１５２〜１５４ °Ｃ分解）を得る。塩を、融点を変化させずに、酢酸エチル（１，２９）から再 結晶する。
Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｒ’）：　１７３０（Ｃｏ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、４００ＭＨｚ）　：６３．６２（ｓ、３Ｈ。
０ＣＨ３）、３．７９（ｓ、２Ｈ，ＣＣＨ，Ｃｏｏ）、５．２７（ｓ、２Ｈ。
ＯＣＨ２Ａ　ｒ）、６．３０（ｄ、　Ｉ　Ｈ，Ｊ　＝８．７４　Ｈｚ、Ａ、ｒＨ ）、６．７５（Ｓ、　Ｉ　Ｈ，ＮＨ）、６．８１（ｄｄ、　ＩＨ，Ａｒ１（）、 ７．０１　（ｄ、　ｌ　Ｈ。
Ｊ　＝　２．９　Ｈｚ、　ＡｒＨ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ，ＡｒＨ ）、７４６（ｄ、２１−１．Ｊ＝８Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．６０（ｄ　ｔ、　Ｉ　 Ｈ，ＡｒＨ）、７６６（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、Ａｒｔ（）、７．７７（ｄ 　（、ＬＨ，ＡｒＨ）、７゜９７　８．０１（ｍ、２Ｈ，ＡｒＨ）、８．４０（ ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．５Ｈｚ。
ＡｒＨ）。
ＭＳ（ＣＩ、ｍ／ｚ）：　４７１／４６９／４６７（２ＣＣ，ｂ、ｐ、、Ｍ＋Ｈ ）’、３２６．１４４゜ Ｃ！７ＨｔｔＣ１２２Ｎ　ｔｏ　７に関する元素分析８理論値：Ｃ５８，１８： Ｈ３，９８；Ｎ　５．０３゜測定値・Ｃ５７，８８：Ｈ４，１０；Ｎ　４．８０ ゜エタノール（２０＋７りおよびｌＮＮａ０Ｈ（１０Ｊ１１２）に実施例ＩＧの 化合物（１，Ｉ９．２．３ミリモル）を入れた溶液を室温で１５分間撹拌する。
エタノールを除去（ｒｏｔｏｖａｐ）　Ｌ、残留物を水で希釈し、エチルエーテ ル−酢酸エチルＩｔて洗浄する。該混合物をｌＮ１（Ｃσ　１０村で中和する（ ｐＨ５）。形成する沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して粗生成物Ｏ８５９を 得る。メタノール＜２Ｍのから再結晶し、純粋な生成物（０，６８ｇ、６５％、 淡黄色固体、融点１６２°Ｃ半融物、１６８°Ｃ融成物）を得る。
ＮＭＲ（ＤＭＳＣ）−ｄ、、４００ＭＨｚ）：６３．６９（Ｓ、２Ｈ。
ＣＣＨ，Ｃ００Ｈ）、　５．２７　（ｓ、２　Ｈ，０ＣＨｔＡｒ）、　６．３１ （ｄ。
−ＬＨ，Ｊ＝８．７４Ｈｚ、ＡｒＨ）、６．８１（ｄ　ｄ、　Ｉ　Ｈ，ＡｒＨ） 、６，８９（ｓ、　ｌ　Ｈ，ＮＨ）、７．０２（ｄ、　ＬＨ，Ｊ　＝２．８４Ｈ ｚ、ＡｒＨ）、７゜０８（ｔ、　ＬＨ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．４５（ ｄ、２Ｈ，Ｊ　＝８．１Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．６（ｄ　ｔ、　ＩＨ，ＡｒＨ）、 ７．６６（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８゜５ｔ（ｚ、ＡｒＨ）、７．７７（ｄ　ｔ、　Ｉ Ｈ，ＡｒＨ）、７．９８（ｔ、２Ｈ。
ＡｒＨ）、８．４０（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ、ＡｒＨ）。
ＭＳ（ＦＡＢ、ｍ／ｚ）：４５３（Ｍ＋１−１）’、２１７．１３１．９１（ｂ 、ｐ、）。
Ｃｘ４Ｈ＋ａＣ（ｌｔＮｔＯ３に関する元素分析理論値　Ｃ６３，５８：Ｈ４， ００；Ｎ　６．１８゜ホリ定値　Ｃ６３，５２：Ｈ３，７８：Ｎ　６．１５゜エ タｙ　−ル（２Ｃ）ｍＱ）および］　Ｎ　Ｎａ０Ｈ（１０ｆｆ（りｉこ裏方ＩＮ Ｉ　ＧＯ化ａ物（０，９２９，１９７ミリモル）を入れｔこ溶液を室ｌ晶で１０ 与問撹拌する。反応混合物を真空濃縮して、容量を減少させる。形成される沈殿 物を濾過し、水で洗浄し、高真空下、Ｐ、０．によって乾燥して、標記化合物を 得る［０．６９９．７３９％、融点（半融物１２９°ＣＨ３１’Ｃ融成物、オフ ホワイト色固体］。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠、４００ＭＨｚ）：δ３．３２（ｓ、　２　Ｈ。
ＣＣＨ，Ｃｏ）、５．２５（ｓ、２Ｈ，ＯＣＨ，Ａｒ）、６．１８（ｄ、ＩＨ。
Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ、　ＡｒＨ）、６．６３（ｄｄ、ＩＨ，ＡｒＨ）、６．８ １（ｄ。
ＩＨ，Ｊ＝２．８８Ｈｚ、ＡｒＨ）、６．９７（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝８Ｈｚ、ＡｒＨ ）、７．３８（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８）１ｚ、ＡｒＨ）、７．５７−７．５９（ｍ、 ＩＨ。
ＡｒＨ）、７．６５５（ｄ、　１Ｈ，Ｊ−８，５Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．７７４− ７７８（、ｌＨ，ＡｒＨ）、７，９６　８．０１（ｍ、２Ｈ，ＡｒＨ）、８３８ ５（ｄ、ＩＨ，Ｊ−８，５１（ｚ、ＡｒＨ）、９．９０（ｓ、ＬＨ，ＮＨ）。
ＭＳ（十ＦＡＢ、ｍ／ｚ）：　４７５（Ｍ＋Ｈ）’、４５３（Ｍ十Ｈ−Ｎａ）” 。
Ｃ，、Ｈ，、ＣＩ！、ＮａＮ、０３に関する元素分析理論値　Ｃ６０，６５：Ｈ ３，６０：Ｎ　５．８９゜測定値　Ｃ６０，３７：Ｈ３，５９：Ｎ　５．８１０ 実施例４ トキシ）ベンセノ酢酸２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパ ンジオール塩（１１） アセトン−水（１：Ｌ　ｖ／ｖ）１０ｚＱに実施例２の化合物（０，８０ｇ、１ ７７ミリモル）およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（０，２１４９ ，１７７ミリモル）を入れた溶液を真空濃縮する。
薄縁色の残留物をエチルエーテルで一晩トリチュレートする。窒素（吸湿性）雰 囲気下、固体を濾過し、Ｐ　ｔ　Ｏｓによって乾燥して、標記化合物（０，７２ ｇ、７１％、融点８２〜８５°Ｃ（分解）、黄色固体）を得る。
Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ　ｓ、４００ＭＨｚ）　δ３．３９（ｓ、６Ｈ 。
ＣＨ２０日）、３．４３（ｓ、２Ｈ，ＣＣＨ，Ｃｏ）、５．２６（ｓ、２Ｈ。
ＯＣＨｔ　Ａ　ｒ）、６．２３（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、ＡｒＨ）、６６９ （ｄ　ｄ、Ｌ　Ｈ，ＡｒＨ）、６．８８（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．８８Ｈｚ、ＡｒＨ ）、７００（ｔ、Ｉ　Ｈ，Ｊ　＝８Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．４０（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝ ８Ｈｚ。
ＡｒＨ）、７．５７−７．６１（ｍ、ＩＨ，ＡｒＨ）、７．６６（ｄ、ＩＨ。
Ｊ””８．５Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．７４−７．７８（ｍ、ＩＨ，ＡｒＨ）、７， ９８（ｍ、２１（、ＡｒＨ）、８．３９（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、ＡｒＨ） 、８゜８８（幅広、ＩＨ，ＮＨ）。
ＭＳ（ＣＩ、ｍ／Ｚ）　δ４５６．４５４．４５３　［（Ｍ＋Ｈ）゛、２Ｃｆ！ ］　、１２２（ｂ、ｐ、）。
Ｃ２５Ｈ７，ＣＱ２Ｎ、Ｏ，−（１，７Ｈ，Ｏ）＋、：関する元素分析理論値・ Ｃ５８，０５；Ｈ５，１２；Ｎ　７．２７゜測定値　Ｃ５７，９３：）（５，３ ５；Ｎ　７．１２゜還流下に維持した６Ｎ　Ｈ（Ｊ！　］、０Ｏｙ（ｌにｍ−ク ロロアニリン（２５５１９，０２モル）を入れた溶液に、撹拌しつつ、８５％ク ロトンアルデヒド水溶液（１４，７９、水２．６１？中）を滴下する。還流下で さらに４５分後、混合物を冷却し、エチルエーテルで抽出してタール状物を除去 する。強く撹拌した溶液にＺｎＣｌ２２（２７，２ｇ、０２０モル）を添加する 。黄褐色のゴムボールが形成される。次いで、該混合物を合計３時間還流して、 透明な茶色の溶液を得る。冷却すると、コム状固体か形成され、これを濾過し、 ２−プロパツール、次いで、エチルエーテルでトリチュレートし、真空乾燥して 、キナルジンＨＣｔ２−ＺｎＣＱ、複合物を得る。次いで、水１５０村およびＮ Ｈ４０Ｈ５０１Ｃ中に該複合物を溶解することによって、７−クロロキナルノン を単離し、濃縮して、粗生成物（黄褐色固体１５．７７９．４４４％）を得る。
フラ／／ユクロマトグラフィ−（ノリ力　メルク６０、塩化メチレン　酢酸エチ ル９８２）によって該粗生成物の精製を行う。溶媒を除去して、淡黄褐色固体を 得る（１１．１９．３１．３％）、励声、（分解）６８〜７０°Ｃ（文献　４２ ％、融点７５〜７７°Ｃ）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｆ！、、４ＱＱＭＨｚ）　δ２．７３（Ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３）、 ７．２８（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ、Ａｒｔ（）、７．４４（ｄｄ、ｌＨ。
ＡｒＨ）、７．７０（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．００−８゜ ０３（ｍ、２Ｈ，ＡｒＨ）。
ＭＳ（Ｅ　Ｉ、ｍ／ｚ）、１７７　（ｂ、　ｌ）、、Ｍ）’、１４２（Ｍ−ＣＣ ）’、１６２（Ｍ−ＣＨ３）’。
Ｂ、２−ブロモメチル−７−クロロキナルジンＣＣＱ＝＜４００ｘのに７−クロ ロキナルジン（１８，Ｏｆ、０．１０モル）、Ｎ−プロモスクシンイミド（１８ ，０９，０，１０モル）および過酸化ベンゾイル（１，ＯＬｉ、０．００４モル ）を入れて撹拌した懸濁液に３００Ｗリフレクタ−バルブで６時間照射する。反 応混合物を冷却し、ヘキサン　酢酸エチル（７３）を使用して、ソリ力のプラグ を介して濾過する。黄色濾液をｌｌＩ縮して、モノブロモおよび小さい極性のジ ブロモ生成物と一緒に未反応出発物質の粗混合物を得る。
粗物質をフラノ／ユクロマトグラフィーによって精製して（塩化メチレンでシリ カ　メルク６０上で予備吸収させ、次いで、ヘキサン・酢酸エチル９５二５て溶 離する）、オフホワイト色固体として完全に純粋な標記生成物を得る。（１７， ３１ｇ、回収された出発物質に基づく収率４８，９％、融点ｌｌｌ−１１２℃） 。
ＮＭＲ（ＣＤＣ＋２１、　４００ＭＨｚン　：　δ　４．６８（ｓ、２Ｈ，ＣＨ ｒＢｒ）、７．５１　（ｃｌ　ｄ、ｉ　Ｈ，ＡｒＨ＞、７．５７（ｄ、ＩＨ，Ｊ ＝８．５５Ｈｚ。
ＡｒＨ）、７．７５（ｄ、ＩＨ，ＡｒＨ）、８．０７−８．２６（ｍ、２Ｈ。
ＡｒＨ）。
ＭＳ（Ｅ　ｌ、ｍ／ｚ）：　２５９／２５７／２’５５（Ｍ’、Ｂ　ｒ／　ＣＱ 比−７クロロフエニル）アミノコヘンセン酢酸メチルエステルアセトニトリル（ ４０ｘＱ）に実施例ＩＦの化合物（４９，１２４ミリモル）を入れた溶液に、炭 酸カリウム（０，９４５ｇ、６８４ミリモル）、臭化テトラブチルアンモニウム （２９）および２−ブロモメチル−７−クロロキノリノ（３５ｇ、１３．６４ｘ Ｑモル）を添加する。
該混合物を、窒素下、６０℃で４８時間加熱する。溶媒を蒸発させ、黄褐色残留 物を酢酸エチルおよび水の間で分配する。有機層を乾燥しくＮａ、Ｓｏ、）、濃 縮して、茶色油状物を得、これを放置する（６７５９）。粗生成物をフラッシュ クロマトグラフィー（シリカ　メルク６０上、塩化メチレン中で予備吸収され、 ヘキサン−酢酸エチル９．１で溶離する）によって精製し、黄褐色固体の標記化 合物（４，４３９，７１，２％）を得る。メタ／−ルでトリチュレートして（２ 回）、オフホワイト色の固体＜４．２２９．６７８％、融点１１５〜１１７’Ｃ ）を得る。
Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｒ’）：　１７４５（Ｃｏ）。
ＮＭＲ（ＣＤＣＣ，，４００ＭＨｚ）６３．７４（ｓ、３Ｈ，Ｃ００ＣＨ，）、 ３．８０（ｓ、２Ｈ，ＣＨ，Ｃ００）、　５．３９（ｓ、２Ｈ，０ＣＨ２Ａｒ） 、６．５３（ｄ、１．Ｉ（、Ｊ＝８．７３Ｈｚ、ＡｒＨ）、６．６３（ｓ、ＩＨ ，ＮＨ）、６．８０（ｄｄ、ＩＨ，ＡｒＨ）、６．９５（ｍｍ、２Ｈ，ＡｒＨ） 、７．３１（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．０３）１ｚ、ＡｒＨ）、７．５４（ｄ、ＩＨ， Ｊ＝８．５４Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．７５（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ、Ａｒ Ｈ）、７８０Ｃｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．１９（ｓ、ｌ　Ｈ ，ＡｒＨ）、８゜２５（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ、ＡｒＨ）。
ＭＳ（Ｅ　Ｉ、ｍ／ｚ）　５０４１５０２１５００（Ｍ’、３　Ｃの、３２４． ２９２（ｂ、ｐ、）、１７７゜ Ｃ、、Ｈ、。ＣＱ３Ｎ、Ｏ，に関する元素分析。
理論値：Ｃ５９，８４；Ｈ３，８２；Ｎ　５．５８゜測定値　Ｃ５９，６３；Ｈ ３，８７：Ｎ　５．５９゜実施例６ ５−［（７−クロロ−２−牛ノリニル）メト牛ノ］−２−［（２，６−ジクロロ フェニル）アミノコベンゼン酢酸エタノール（６２ｆｆのに実施例５の化合物（ ３，７９，７，３ミリモル）を入れた溶液に］　Ｎ　ＮａＯ［（（３１，７Ｉｖ のを滴下し、該混合物を窒素下で３５時間撹拌する（Ｔ　Ｌ、　Ｃ、ノリカ、ヘ キサン−酢酸エチル６５３５、ＵＶ）。少量の不溶物質を濾去し、濾液を水で希 釈する。エタノールを真空除去しく浴温〈３０°Ｃ）、残留物を水でトリチュレ ートして茶色味かかった固体を得る。後者を回収し、水で洗浄し、真空乾燥する （Ｐ、０５上）。粗ナトリウム塩（３，４５９）をエーテル−／クロロメタン中 でスラリー化し、濾過し、冷エーテルおよびヘキサンで数回洗浄する。さらに、 メタノール（少量の／クロロメタンおよび酢酸エチルを含有している）−エーテ ルから再結晶によって精製する（淡黄色固体、２．７ｇ、７２．５％）。１０％ ＨＯＡｃでナトリウム塩の懸濁液を中和することによって（ｐＨ６，５まで）、 対応する酸を得る。鎖酸を酢酸エチルで抽出し、該抽出物を水で洗浄し、乾燥し くＭｇ５Ｏ４）、少量に濃縮する。残留物をヘキサンで希釈し、固体を回収し、 洗浄し、真空乾燥する（オフホワイト色固体、融点１７５°Ｃで黒ずんだもの、 １９９〜２０１’Ｃで分解を伴った融成物）。
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｘ−リ　１７２０（Ｃｏ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、４００ＭＨｚ）：６３．６９（ｓ、２Ｈ。
ＣＨ，ＣＯＯ）、５．２７（ｓ、２Ｈ，○ＣＨ，Ａｒ）、６．３１（ｄ、Ｊ　＝ ８゜７Ｈｚ、］　Ｈ，ＡｒＨ）、６．８０（ｄｄ、ＬＨ，ＡｒＨ）、６．８９（ ｓ、ＩＨ。
Ｎ＋（）、７．０２（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、ＩＨ，ＡｒＨ）、７．０８（ｔ、Ｊ −８、０５Ｈｚ、　Ｉ　Ｉ−１，ＡｒＨ）、７．４（ｓ、　ＩＨ，ＡｒＨ）、７ ．４６（ｓ。
ＩＨ，ＡｒＨ）、７．６４（ｄｄ、ＬＨ，ＡｒＨ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．５ ）（ｚ、ＩＨ，Ａｒ）、８．０４（ｍ、２Ｈ，ＡｒＨ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝８ ．５Ｈｚ、ｌ　Ｈ，ＡｒＨ）、１２．６７（ｓ、ＩＨ，Ｃ００Ｈ）。
ＭＳ（ＣＩ、　ｍ／ｚ）：　４９３／４９　］／４８９／４８７（３ＣＱ、Ｍ＋ Ｈ）°、４６９（Ｍ−Ｈ，○）°、３１２．１７８．８９（ｂ、ｐ、）。
Ｃ，、［（、、（Ｊ３Ｎ、Ｏ，（０，０８％水）に関する元素分析理論値：Ｃ５ ９，０５：）ｌ　３．５Ｌ：Ｎ　５．７３゜測定値　Ｃ５８，６９；Ｈ３，５５ ；Ｎ　５．５６゜乾燥アセトニトリル（５０ｚ□に実施例ＩＦの化合物（１，０ ５９，３，２５ミリモル）、無水炭酸カリウム微細粉末（０，４５０９，３２５ ミリモル）、１８−クラウンへ６（０，０５０９）および２−ブロモメチルナフ タレン（０，７５９，３３５ミリモル）を入れた混合物を、窒素下、６５°Ｃて 一晩加熱する。溶媒を原発させ、残留物を酢酸エチルおよび水（各々５０ｒａの の間で分配する。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳ○、）。溶媒を除 去して、粗生成物（１，６ｙ、茶色油状物）を得る。メタ／−ルてトリチュレー トして、純な生成物（白色固体、ｌ　２４９、融点９２〜９３°Ｃ１分解）を得 る。
Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ、　ｃｘ−リ　３３７８（ＮＨ）、１７６７（ＣＱ）。
ＮＭＲ（ＣＤＣＣ３，４００ＭＨｚ）：６３．７４（ｓ、３Ｈ，Ｃ００ＣＨ，） 、３．８１（ｓ、２Ｈ，ＣＣＨ７Ｃｏｏ）、５．１７（ｓ、２Ｈ，ＯＣＨ，Ａｒ ）、６．５５（ｄ、ｌＨ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、ＡｒＨ）、６．６１（ｓ、ｌＨ，Ｎ Ｈ）、６、８１　（ｄ　ｄ、　］　Ｈ，ＡｒＨ）、６，９０　６．９’５（ｍ、 ２Ｈ，ＡｒＨ）、７．３０（ｓ、ＩＨ，ＡｒＨ）、７．３２（ｓ、ＩＨ，ＡｒＨ ）、７．４５−７５４　（ｍ、　３Ｈ，ＡｒＨ）、７．８２−７．８７　（ｍ、 　４　Ｈ，ＡｒＨ）。
ＭＳ（Ｅ　ｌ、ｍ／ｚ）：　４６９／４６７／４６５（２ＣＬ　Ｍ）”、３２８ ／３２６／３２４（２Ｃρ、ｂ、ｐ、、Ｍ−Ｃ，、Ｈ，）’。
ＣｚｅＨ２１ＣＩＬＮＯ：＋ｌ：関する元素分析理論値　Ｃ６６，９６：Ｈ４， ５４＋Ｎ　３．００゜測定値　Ｃ６７，０３：Ｈ４，４７；Ｎ　２．９８゜実施 例８ ２−Ｅ（２，６−ジクロロフェニル）アミン］−５−［（ナフタレニル）メ窒素 下、テトラヒドロフラン（３８貫のおよびＩＮ　Ｌｉ０Ｈ（１０Ｒ（１＞に実施 例７の化合物（３５ｇ、７５ミリモル）を入れた溶液を室温で一晩撹拌する。溶 媒を蒸発腰残留物をＱ、ＩＮＨｃσおよび酢酸エチルの間で分配する。有機相を 食塩水で洗浄腰乾燥する（ＭｇＳ　Ｏ、）。溶媒を真空除去して、橙色油状物と して粗酸を得て、これをエタノール（２０１のに再溶解し、］　Ｎ　Ｎａ０Ｈ（ １０収）でナトリウム塩に転換する。はとんとのエタノールを除去して、沈澱物 ヲ得、これを回収し、水で洗浄する。フラノ／ユクロマトグラフイ−（ノリ力　 メルク６０上、ンクロロメタンーメタノール勾配液１０ｏ：ｏ　９８：２）によ って、粗塩をさらに精製して、純粋なナトリウム塩１９５９を得る。エタノール に精製した塩を入ｈｆこスラ１ノーを１０％ＨＯＡｃで酸性化し、得られた固体 を回収し、水およびメタノールで洗浄し、乾燥する。標記化合物を得る（０．８ ６０ｇ、７９％、白色固体、融点、１４８°Ｃて半融し、１５８°Ｃて融解する ）。
ｌ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ、　ｃｉ−’）　：　３３４０（Ｎｌ−１）、１６９０および １７１５（Ｃｏ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、４００ＭＨｚ）　６３．６８（ｓ、２Ｈ。
ＣＣＨ，Ｃｏｏ）、５．］　７（ｓ、２Ｈ，ＱＣ！（、Ａｒ）、６．３２（ｄ、 ＩＨ。
Ｊ＝８．７Ｈｚ、ＡｒＨ）、６．８０（ｄｄ、ＩＨ，ＡｒＨ）、６．９９（ｄ。
Ｉ　Ｈ，Ｊ　＝２．８Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．０３（幅広ｓ、ＩＨ，ＮＨ）、７０ ７（ｔ、Ｌ　Ｈ，Ｊ　＝８Ｈｚ、ＡｒＨ）　、　７．４５　７．５７（ｍ、５Ｈ ，ＡｒＨ）　、７．８９−７．９６（ｍ、４Ｈ，ＡｒＨ）。
ＭＳ（ＣＩ、ｍ／ｚ）：　４５６／４５４／４５２　（２ＣＣ，ｂ、ｐ、。
Ｍ＋Ｈ）”、３１２　（Ｍ＋Ｈ−１４１）’、Ｉ　４１　（Ｃ，、Ｈ，）”。
Ｃ、、Ｈ、、Ｃ６，Ｎ　Ｏ３に関する元素分析理論値　Ｃ６６，３８；Ｈ４，２ ３；Ｎ　３．０９゜測定値　Ｃ６７，５０：Ｈ４，２７：Ｎ　３．０２゜ＨＰＬ Ｃ（Ｃ，１１ツババツク（Ｎ　ｏｖａｐａｋ）、ＣＨ，ＣＮ−リン酸アンモニウ ム緩衝液ｐＨ３，５）　純度９８．１％。
Ａ、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミン］−５−［（４−フエ乾燥アセ トニトリル（１００ｉ０に実施例ＩＦの化合物（２１９，６，４ミリモル）、無 水炭酸カリウム微細粉末（０８９ｙ、６．４ミリモル）、１８−クラウン−６（ ０，１００９）および４−フェノキンブチルブロマイド（１，５３ｇ、６．７ミ リモル）を入れた混合物を、窒素下、６５°Ｃて２４時間加熱する。溶媒を除去 し、残留物を酢酸エチルおよび水（各々５０Ｒのの間で分配する。有機相を食塩 水で洗浄し、木炭処理し、濾過し［ソルカーフロク（Ｓ　ｏｌｋａ−Ｆ　Ｉｏｃ ）Ｅ　、乾燥する（ＭｇＳＯ３）。溶媒を除去して、茶色の層状体として標記生 成物を得る（２８ｇ、さらなる精製をせずに使用した）。
ＮＭＲ（ＣＤＣＱ、３．２００ＭＨｚ）：６１．９６（ｍ、４Ｈ，ＣＣＨｔＣ） 、３．７４（ｓ、３Ｈ，０ＣＨ３）、３．８２（ｓ、２）１．ＣＣＨ，Ｃ００） 、４．０２（ｍ、４Ｈ，ＯＣＨ，Ｃ）、６．５２（ｄ、］　Ｈ，ＡｒＨ）、６． ６０（Ｓ、ＩＨ，ＮＨ）、６．７０（ｄ、ＩＨ，ＡｒＨ）、６．８０（ｄ、ＩＨ 。
ＡｒＨ）、６．８５−７．０（ｍ、４Ｈ，ＡｒＨ）、７．２５−７．３５（ｍ。
４Ｈ，ＡｒＨ）。
テトラヒドロフラン（］、０ＯＪｌのおよびＩ　Ｎ　Ｌｉ０Ｈ（１２，７ｘ１２ ）に上記工程Ａのエステル（２，０９，４，２ミリモル）を入れた溶液を、窒素 下で一晩撹拌する。溶媒を除去し、残留物を水中でスラリー化する。該混合物を 、希ＨＣｆ！を用いて酸性化し、酢酸エチル（２×５００ｊＩので抽出する。合 わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳ○、）。溶媒を除去して、茶 色の油状物を得、これをアセトニトリルから結晶化する（白色固体、０．６２０ ｇ、ＨＰ　Ｌ　Ｃによる純度約９０％）。この物質をさらにＨＰＬＣによって精 製して（グイナマノクス（Ｄｙｎａｍａｘ）Ｃ］　８．２パ−カラム、アセトニ トリル−酢酸アンモニウム緩衝液３：２）、純粋な標記化合物を得る（０．２５ ０ｇ、白色固体、融点１２８〜１３１°Ｃ１分解）。
＋Ｒ（ＫＢｒ、ｃｘ−’）：　３３１０（ＮＨ）、１６８０（Ｃｏ）。
ＮＭＲ（ＣＤＣＣ３，４００ＭＨｚ）：δ１．９５（ｍ、４Ｈ，ＣＣＨ，Ｃ）、 ３．８３（ｓ、２Ｈ，ＣＨ，Ｃｏｏ）、４．０２（ｍ、４　Ｈ，ＯＣＨ，Ｃ）、 ６゜４３（ｓ、ｌ　Ｈ，ＮＨ）、６．５５（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、ＡｒＨ ）、６゜７０（ｄ　ｄ、Ｉ　Ｈ，ＡｒＨ）、６．８１（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．８Ｈ ｚ、ＡｒＨ）、６．８８−６．９５（ｍ、４Ｈ，ＡｒＨ）、７．２５−７．３１ （ｍ、４Ｈ。
ＡｒＨ）。
ＭＳ（Ｅ　Ｉ、ｍ／ｚ）：　４６３／４６１／４’５９　（２ＣＱ、Ｍ）’、＋ ４９　［ｂ　ｐ、、Ｐｈ０（ＣＨ，）、］’。
Ｃ！４　Ｈｚ３ＣＩＬ　Ｎ　Ｏａｌ：関ｔ　ル元素分析：理論値：Ｃ６２，６２ ：Ｈ５，０４：Ｎ　３．０４゜測定値：Ｃ６２，８５：Ｈ４，９６：Ｎ　３．０ ００／メチルホルムアミド（８Ｍのに実施例ＩＦの化合物（０，５９，１５３ミ リモル）を入れた溶液に炭酸カリウム（０１７ｇ、１２３ミリモル）、ヨウ化テ トラブチルアンモニウム（０，３４７９）および２−ブロモメチル−Ｎ−メチル ベンゾイミタゾール（０，４５７９，２５３ミリモル）を添加する。該混合物を 、窒素下、６０℃で３日間加熱する。冷却した反応混合物に水を添加すると緑味 茶色の沈澱物か得られ、これを酢酸エチルで抽出しく３回）、乾燥する（ＭｇＳ 　Ｏ４）。
溶媒を除去し、暗褐色油状物として粗生成物を得る。これをフラッシュクロマト グラフィ−（ソリ力　メルク６０上、塩化メチレン中で予備吸収し、トルエン− 酢酸エチル８５：１５で溶離する）によって精製する。かくして得られた黄褐色 固体をメタノールで２回トリチュレートし、得られた白色固体を濾過し、乾燥す る（０．３６０ｇ、５０％、融点１６２〜１６３°Ｃ分解）。
＋　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ、　ａｍ−’）　：　１７５０、＋７３０（Ｃｏ）。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！１．４００　ＭＨｚ戸６３．７３（ｓ、３Ｈ，ｃＯＯｃＨ３ ）、３．７９（ｓ、２Ｈ，ＡｒＣＨｔＣｏｏ）、３．８８（ｓ、３Ｈ，ＮＣＲ， ）、５．３２（ｓ、２Ｈ，ＡｒＣＨ，Ｏ）、６．５２（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．７１ Ｈｚ。
ＡｒＨ）、６．６３（ｓ、ＩＨ，ＮＨ）、６．８７（ｄ　ｄ、　ｌ　Ｈ，ＡｒＨ ）、６゜９１−６．９８（ｍｍ、２Ｈ，ＡｒＨ）、７．２６−７．３７（ｍｍ、 ５Ｈ。
Ａｒ１（）、７．７７（ｄ、ｌＨ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ、ＡｒＨ）。
ＭＳ（ＣＩ、ｍ／ｚ）：　４７４／４７２／４７０（ｂ、ｐ、、２　Ｃ（！。
Ｍ＋Ｈ）’。
Ｃ，、Ｈ，、ＣＱ、Ｎ３０３に関する元素分析理論値：Ｃ６１，２９：Ｈ４，５ ０；Ｎ　８．’９３゜測定値　Ｃ６０，９８：Ｈ４，２４；Ｎ　８．７１゜エタ ノール（６０屑Ｃ）に実施例１０の化合物（１，，５９，３，１９ミリモル）を 入れた溶液に、］、　Ｎ　Ｎａ０Ｉ（（１：３１ｆ２）を添加し、該混合物を窒 素下で３５時間撹拌する。エタノールを真空除去しくｌ谷ｉＦＡ　３０°Ｃ）、 残留物を水中で一晩トリチュレートして、緑色の固体を得る。
粗ナトリウム塩（１，１５ｇ）を濾過し、水で洗浄し、乾燥（真空下）する。次 いで、水に懸濁しく低い溶解度）、１０％ＨＯＡｃで中和して（ｐＨ＝６．５） 対応する酸を得る。該混合物を酢酸エチルと一緒に振盪し、不溶生成物を濾過す る（０．３７４．ｙ、標記化合物）。有機相を蒸発して（ｒｏｔｏｖａｐ）、さ らなる生成物（０，３９）を得る。合わせた固体をエチルエーテルでトリチュレ ートしく２回）、回収し、ヘキサンで洗浄し、−晩、真空乾燥する。黄褐色固体 として純粋な標記化合物を得ル（０，５８６ｇ、４００％、融点１’８６〜１８ ５°Ｃ分解）。
ＪＲ（ＫＢｒ、ｃｘ−’）：　１６９０（Ｃｏ）。
ＮＭＲ（ＤＭ３０，４００ＭＨｚ）δ３　、６９　（ｓ　、２　Ｈ、Ａ　ｒ　Ｃ Ｈｔ　ＣＯＯ）、３．８４（ｓ、３Ｈ，ＮＣＨ３）、５．３１．（ｓ、２Ｈ，Ａ ｒＣＨ，Ｏ）、６．３２（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ、ＡｒＨ）、６．８８（ ｄｄ、ＩＨ，ＡｒＨ）、６．９３（ｓ、ＩＨ，ＮＨ）、７．０４（ｄ、Ｉ　Ｈ， Ｊ　＝２．９２Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．１０（ｔ、ｌＨ，Ｊ＝１６．１２Ｈｚ、Ａ ｒＨ）、７．２１（ｔ、　ＩＨ。
Ｊ　＝　１６．９１　Ｈｚ、　ＡｒＨ）、７．２８（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝１６．２６ Ｈｚ。
Ａ、　ｒ　Ｈ）、７．４７（ｍ、２Ｈ，ＡｒＨ）、７．５７（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８ ．０３Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．６３（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ、ＡｒＨ）、１ ２７２（幅広　ｓ、ＩＨ，ＯＨ）。
ＭＳ（ＦＡＢ、ｍ／ｚ）：　４６０／４５８／４５６（２ＣＣ，Ｍ＋Ｈ）’、４ ２２（Ｍ＋Ｈ−ＣＱ、）’、９１．７９　（ｂ、　ｐ、）。
ＣｙｓＨｌ＊ＣＱｔＮ、０３に関する元素分析：理論値：　Ｃ６０，５４；　Ｈ ４，，２０；　Ｎ　９．２１゜測定値　Ｃ６０，２５；　Ｈ４，，０２；　Ｎ　 ９．２１゜実施例１２ ２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−Ｎ−メトキン−［（２−キノリ ル）メトキシ］ヘンゼノアセトアミド窒素下、ジクロロメタン（５０ｚのにトリ エチルアミン（０，７５ｆｆｔ２．５４ミリモル）、４−７メチルアミンビソジ ン（０，ｌ　２ｇ、０９ミ１）モル）、メト牛／アミン・塩酸塩（０，２２５ｙ 、２．７ミリモル）および１−（３−／メチルアミノプロピル）−３−エチルカ ルナノイミド・塩酸塩（０，５７５９，３ミリモル）を入れて撹拌した溶ｌαに 、実施例２の化合物（１ｇ、２２ミリモル）を滴下する。室温で一晩撹拌した後 、反応混合物を／クロロメタン２５ｆｆｌ！て希釈上水（５０ｍＱ）および食塩 水で洗浄する。乾燥後（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去腰残留固体（１、１９）をフ ラッシュクロマトグラフィー（シリカ　メルク６０上、不純物の除去に関してジ クロロメタン−酢酸エチル１９：１９：１；生成物の回収に関してジクロロメタ ン−メタノール９８：２）によって精製して、所望の生成物を得る（油状物、０ ．４００９）。
酢酸エチル−ヘキサンから油状物の結晶化によって白色固体を得る（０．３２０ ９．３０％、融点　１５５°Ｃで半融し、１６０°Ｃで融解する）。
Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ、　ｃｍ−’）　：　３３２０（ＮＨ）、１６５０（Ｃｏ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、４００Ｍ！（ｚ）　６３．４２（ｓ、２Ｈ。
ＣＣＨ，Ｃｏ）、３．５６（ｓ、３Ｈ，Ｎ０ＣＨ３）、５．２８（ｓ、２Ｈ。
ＯＣＨ２Ａ　ｒ）、６．３０（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝８．７５１−ｆｚ、ＡｒＨ）、６ ８０（ｄ　ｄ、ｌ　Ｈ，ＡｒＨ）、　６．９４（ｄ、ｌＨ，Ｊ＝２．８Ｈｚ、Ａ ｒＨ）、　７０８（ｔ、Ｉｆ（、Ｊ−３Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．４６（ｄ、２Ｈ， Ｊ　＝８Ｈｚ。
ＡｒＨ）、７．５８−７．６６（ｍ、２Ｈ，ＡｒＨ）、７．７３−７．７９（ｍ 。
２Ｈ，ＡｒＮＨ＋ＡｒＨ）、７．９９（ｍ、２Ｈ，ＡｒＨ）、８．４（ｄ、ｌＨ 。
Ｊ−８，５Ｈｚ、ＡｒＨ）、Ｉ　１．．４６（ｓ、１．Ｈ，ＮＨ○Ｃ）。
ＭＳ（ＦＡＢ、ｍ／ｚ）：　４８６／４８４／４８２（２ＣＣ，Ｍ＋Ｈ）”、２ ９２．１４３．７９　（ｂ、　ｐ、）。
Ｃ□Ｈ，、Ｃ＆、Ｎ３０３に関する元素分析理論値：　Ｃ６２，２５；　Ｈ４， ３９；　Ｎ　８．７１゜測定値　Ｃ６２，４２；ｔ（４，２４：Ｎ　８．７２゜ 実施例１３ １（２，６−７クロロフエニルー５−（２−キノリニルメトキン）−２−インド リノン 窒素雰囲気下、アセトニ）　ＩＪルア５１１１Ｃに実施例ＩＦの化合物（３４８ ｇ、１０．７ミリモル）、炭酸カリウム（１，４８ｇ、１０．７ミリモル）、１ ８−クラウン−６（４０ｆｆｇ）および２−クロロメチル＋７リン（］、、９２ ９．１０８ミリモル）を入れた混合物を還流下（８０’Ｃ）で−晩加熱する。さ らに２−クロロメチルキノリノ０．５９を７＋、加し、反応混合物を還流下で２ ４時間加熱する。溶媒を蒸発によって除去し、残留物を酢酸エチルおよび水の間 で分配する。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ，）。溶媒を除去し て、茶色の油状物５０９を得る。粗生成物をフラノ／ユクロマトグラフィー（ノ リ力　メルク６０、ヘキサン−酢酸エチル１　ｌ）によって精製し、琥珀色油状 体として生成物１．４ｙ（３５％）を得る。メタノール（ＣＨ２（１！ｔ）から 結晶化して、純粋な標記生成物（０，９３３ｇ、靭皮色の針状物、融点１４７〜 １４７５°Ｃ〉を得る。
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｒ’）：　１７３０（Ｃ＝Ｏ）。
ＮＭＲ（ＣＤ（ｊ！３．４００ＭＨｚ）　：δ３．７２（ｓ、２Ｈ，ＣＣＨ，Ｃ ０Ｎ）、５．３３（ｓ、２Ｈ，ＣＣＨｔ　Ａ　ｒ）、６．２８（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝ ８．４Ｈｚ。
ＡｒＨ）、６．８４（ｄｄ、ＬＨ，ＡｒＨ）、７．０５（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．３３（ｔ、ＩＨ，ＡｒＨ）、７．４５（２ｓ、２Ｈ，Ａｒ Ｈ）、７．５３（ｔ、１．Ｈ，ＡｒＨ）、７．５５（ｄ、Ｌ　Ｈ，ＡｒＨ）、７ ．６７（ｔ。
ＩＨ，ＡｒＨ）、７．８１（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．０５（ ｄ。
ｉｆ（、Ｊ−８，２Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．１８（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａ ｒＨ）。
ＭＳ（ＥＩ、ｍ／　ｚ）：　４３４　（Ｍ）’、２９２．２５８．１４３（ｂ、 ｐ、）。
Ｃ，、Ｈ，、（Ｊ７．Ｎ、Ｏ，に関する元素分析理論値：Ｃ６６，２２：Ｈ３， ７０；Ｎ　６．４．３゜測定値：Ｃ６５，８３：Ｈ３，７３；Ｎ　６．３２゜実 施例１４ １−［２，６−ジクロロ−４−（２−キノリニルメトキン）フェニル］−１，３ −ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オノＡ、２．１３−ジクロロ−４−メトキ ノアニリントルエン（２０ＯＮのに４−ニトロソフェノール［６，８５ｇ、５６ ミリモル、ヘイズ（Ｈａｙｓ）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミスト リー（Ｊ、Ｏ，Ｃ，）、録、１５３（１９６７）による３己載（こ従って精製し た］を入れた溶液を、ｉｏ’ｃでＨＣＣガスで飽和させる。次いで、該混合物に メタノール（２ｐＱ）を添加し、室温で一晩撹拌し続ける。沈澱物を濾過し、組 物質（］０．５ｙ）をフラ、／ユクロマトグラフィー（／リカ　メルク６０上、 へ牛サンー酢酸エチル９１）によって精製して、純粋な標記化合物を得る（白色 固体、２．　ｆ３ｇ、２４％、融点７１〜７３°Ｃ文献融点　熱エタノールから ７２〜７３°Ｃ）。
ＮＭＲＣＣＤＣＱ３．２００ＭＨｚ戸６３．７２（ｓ、３Ｈ，ＯＣＨ，）、４、 ■（幅広、２Ｈ，ＮＨ，）、６．８２（ｓ、２Ｈ，ＡｒＨ）。
Ｂ、２．６−ジクロロ−４−メトキンアセトニトリド水酢酸（２，５贋Ｑ）に前 記中間体（４，９４９，２５，９ミリモル）を入れて機械的に撹拌した溶液に塩 化アセチル（１，９２１ρ、２７ミリモル）を滴下する。次いて、反応混合物を ９０°Ｃて２０分間加熱する。
該溶液を氷水（５０ｖの中に注ぎ、沈澱物を回収し、水で洗浄し、乾燥する。粗 生成物（白色固体、５５６９．９２％、融点１８４〜１８５°Ｃ）は、さらなる 精製をせずに次工程で使用する。
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１２３，２００ＭＨｚ）：δ２．２２（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３ ＣＯ）、３．８０（ｓ、３Ｈ，ＯＣＨ，）、６．９０（ｓ、２Ｈ，ＡｒＨ）。
窒素雰囲気下、ブロモベンゼン（５５１のに２，６−シクロロー４−メトキンア セトアニリド（５５ｇ、２３６ミリモル）、無水炭酸カリウム粉末（１，６３ｇ 、１１．８ミリモル）および銅粉末（０，１６９）を入れた混合物を３時間還流 加熱する。次いて、過剰のブロモベンセンを蒸気蒸留によって除去する。蒸気蒸 留の代わりに、過剰のブロモベンセンは、粗生成物混合物に水を添加した後、共 沸蒸留によって除去することかできる。この方法は、ブロモベンセンが共沸混合 物中で検出てきなくなるまで繰り返す。残留物を水およびエーテル（各々３０Ｒ のの間で分配し、有機相を食塩水（３０屑ので洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ，） 。溶媒を除去して、中間体Ｎ−フェニル−２，６−ジクロロ−４−メトキンアセ トアニリド（６，７９）を得る。後者を、窒素下、１０％エタノール性ＫＯＨ（ ５０Ｍ（り中で６時間還流する。
溶媒を蒸発し、残留物を水＜５０Ｒので希釈する。沈澱物を回収し、水で洗浄し 、真空乾燥（Ｐ、Ｏ６上）して、標記生成物（５４９，８６％、淡茶色固体）を 得る。
ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ！−１４００’ＭＨｚ）　６３．８１（ｓ、３Ｈ，０ＣＨ３） 、５．４７（ｓ、ＩＨ，ＮＨ）　、６．６２（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、Ａｒ Ｈ）、６．８５（ｍ、ＬＨ，ＡｒＨ）、６．９６（ｓ、２Ｈ，ＡｒＨ）、７．２ ０（Ｌ。
２Ｈ，Ｊ　＝７．６Ｈｚ、ＡｒＨ）。
ＭＳ（Ｅ　Ｉ、ｍ／ｚ）：　２７１／２６９／２６７（２Ｃｊ、ｂ、ｐ、。
Ｍ）゛、２５２（Ｍ−ＣＨ，）”。
Ｃ＋３ＨｘＣ（ｈＮＯに関する元素分析。
理論値　Ｃ５８，２３：Ｈ４，１３＋Ｎ　５．２２゜測定値：Ｃ５７，８４；Ｈ ４，０９；Ｎ　５．１３゜無水条件下、Ｎ−フェニル−（２，６−ジクロロ−４ −メトキシ）アニリン（５，３Ｌ　１９．９ミリモル）および塩化クロロアセチ ル（２６Ｒのの混合物を、還流下で１時間加熱する。過剰の酸塩化物を真空蒸発 させ、残留物を飽和ＮａＨＣ○３および酢酸エチル（各々３０１のの間で分配す る。有機相を食塩水（３０ｘ＆）で洗浄し、乾燥する（Ｍｇ　Ｓ　Ｏ＋）。溶媒 を除去して、回転異性体との１１混合物として標記化合物を得る（６７９、淡茶 色固体）。さらなる精製をせずに次工程に使用する。
Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　ｓ、４００ＭＨｚ）　δ３８１および３．８４ （２ｓ、３Ｈ，０ＣＨ３）、４．０９（ｓ、ＩＨ，Ｃ０ＣＨ，Ｃｌ２）、４．４ ３（ｓ、１　）１．Ｃ０ＣＨ，Ｃ＆）、７，２１　７．５０（ｍ、７Ｈ，ＡｒＨ ）。
ＭＳ（Ｅ　Ｌ　ｍ／ｚ）：　３４９／３４７／３４５／３４３（３ＣＱ。
Ｍ）°、１５２（ｂ、ｐ、）、７７゜ Ｎ−［（２，６〜ジクロロ−４−メトキ／）フェニル］−Ｎ−フェニル−クロロ アセトアミド（０，５ｇ、１．４５ミリモル）および塩化アルミニウム（０，５ ９）の均一混合物を、窒素下、２５０’Ｃて、機械的撹拌しつつ１５分間加熱す る。次いて、１６０’ｃまて冷却し、この温度でさらに１時間維持する。茶色固 体塊を水（５ＱＲρ）で処理し、酢酸エチル（２Ｘ５０＋σ）で抽出する。有茂 拒を食塩水てｉ’ｋｆｐシ、乾燥する（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ＋　）。溶媒を除去し、 茶色の泡状物を得、これをエーテルでトリチュレートし、淡茶色固体として標記 化合物を得（０３７ｇ、８７％、融点　１９５°Ｃて半融解し、２００’Ｃで融 解する）、これは、融点を変化させずに、メタノール−イソプロパツールから再 結晶することができる。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠、２００ＭＨｚ）：δ３．８０（Ｓ、２Ｈ。
ＣＨ，ＣＤ）、６．４０（ｄ、ｌＨ，ＡｒＨ）、７．０６　（ｍ、　３　Ｈ，Ａ ｒＨ）、７、ｌ　８（ｔ、ＩＨ，ＡｒＨ）、７．３２（ｄ、ＩＨ，ＡｒＨ）、１ ０．８０（幅広、ｌＨ，ＡｒＨ）。
ＭＳ（Ｅ　Ｉ、ｍ／ｚ）：　２９７／２９５／２’９３（２ＣＱ、Ｍ）’、２３ ０（ｂ、ｐ、、２５８−Ｃｏ）”。
工程Ｅのインドリノン（１６ｇ、５４６ミリモル）、無水に、Ｃｏ３扮末（１， １２ｇ、８．１ミリモル）、１８−クラウン−６（５０所）および乾燥アセトニ トワル（５０ｉ＆）の混合物を室温で３０分間撹拌する。次いで、２−クロロメ チルキノリン・塩酸塩（１，１７９，５，４６ミリモル）を添加し、混合物を９ ０’Ｃで４時間加熱する。溶媒を除去し、残留固体を水で洗浄し、真空乾燥する 。ジクロロメタン−メタノールから再結晶して、純粋な標記化合物を得る（淡灰 色固体、１５５ｇ、６４％、融点　１５２°Ｃで半融し、１５８°Ｃて融解する ）。
ＩＲ（ＫＢｒ、　！−’）：　１７４０（Ｃｏ）。
ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３．４００　Ｍ）Ｉｚ）　６３．７４（ｓ、２Ｈ，ＣＣＨ，Ｃ ｏ）、５．４１（ｓ、２Ｈ，ＡｒＣＨ，Ｏ）、６．４１（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ。
ＡｒＨ）、７．０８（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．２１（ｍ、３ Ｈ。
ＡｒＨ）、７．３１（ｄ、ＩＨ，Ｊ−７，１Ｈｚ、Ａｒ’Ｈ）、７．５８（ｔ、 ＩＨ。
Ｊ　＝　８　Ｈｚ、　Ａｒ１イ）、　７．６３（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａ ｒＨ）、　７７７（ｄ　ｔ、ｌ　Ｈ，ＡｒＨ）、７．８６（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７． ６Ｈｚ、ＡｒＨ）、８１、（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．２５（ ｄ、］、Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ。
ＡｒＨ）。
ＭＳ（＋ＦＡＢ、ｍ／ｚ）：　４３５（Ｍ＋Ｈ）’、２９４．１４３゜Ｃ，４Ｈ ，−ＣＱｔＮ−０−に関する元素分析理論値　Ｃ６６，２２；Ｈ３，７０：Ｎ　 ６．４３゜測定値　Ｃ６５，８６：Ｈ３，６８：Ｎ　６．３７゜実施例１５ １−フェニル−５−（２−キノリニルメトキ／）−１，：３−、；ヒドロ−２８ −インドール−２−オン メタノール（１０πのに実施例２Ｆの２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミ ン］＝５−ヒドロキシヘンセン酢酸メチルエステル（３，２５ｇ、１０ミリモル ）、トリエチルアミン（３０６膚Ｑ、２２ミリモル）および５％パラジウム−炭 素（５０ｇｇ）を入れた混合物を、室温および大気圧で水素添加する。水素４３ ０ｊｌＣの摂取後、反応を濾過し［ソルカ・クロロ（Ｓｏｌｋａ　Ｆ　ｔｏｅ） ］　、溶媒を蒸発させて、淡黄色固体を得る（２．５ｉｒ、ＮＭＲによる純度９ ７％）。ヘキサン−酢酸エチルによる粗生成物のトリチュレー７ヨンによって分 析試料を調製する。
純粋な物質は１０２〜１０３°Ｃて溶融し、空気、光および熱に敏感である。
ＮＭＲ（ＣＤＣρ８．４００ＭＩ（ｚ）：６３．６０（ｓ、２Ｈ，ＣＣＨ，Ｃｏ ）、３．６８（Ｓ、３Ｈ，ＣＣＨ３）、４．６７（ｓ、Ｌ　Ｈ，ＮＨ）、６．０ ２（ｓ。
ＩＨ，ＣＨ）、６，７２　６．８０（ｍ、５Ｈ，ＡｒＨ）、７．１６−７．２３ （ｍ、３Ｈ，ＡｒＨ）。
ＭＳ（Ｅ　ｌ、ｍ／ｚ）：　２５７（Ｍ）’、　２２６（Ｍ−ＯＣＨ３ン°、Ｉ ９６（ｂ、ｐ、）。
Ｃ、，８，５Ｎ○３に関する元素分析：理論値：Ｃ７０，０２：Ｈ５，８８＋Ｎ 　５．４４゜測定値　Ｃ７０，０１；Ｈ５，７４；Ｎ　５．’３５゜セン酢酸メ チルエステル 工ｆｕＡのフェノール（１，７８ｉ！、６，９ミリモル）、無水炭酸カリウムＩ 末（１，０３ｇ、７．４ミリモル）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０，３ ５０ｇ）および乾燥アセトニトリル（５０ｍのの混合物を、窒素下、室温で１５ 分間撹拌する。該スラリーに２−クロロメチル牛／１ノン（１，６ｇ、７，５ミ リモル）を添加し、Ｊ亥ｌ昆合物を６５°Ｃて７２時間加熱する。溶媒を除去し 、残留物を水および酢酸エチル（各々５０Ｊｌｊ）の開で分配する。有機相を食 塩水で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、残留物（３９ｇ、濃 厚な茶色油状物）をフラノ／ユクロマトグラフィー（ソリ力　メルク６ｏ上、ヘ キサン−酢酸エチル９１および３１で溶離する）に付して、標記化合物を得る（ 白色固体、１　ｏ２９．３７％、融点１０６〜１０７°Ｃ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、４００ＭＨｚ）：　δ３．４３（ｓ、３Ｈ。
ＣＯＯＣＨ３ン、　３．６　１（ｓ、２Ｈ，ＣＣＨ，ＣＯＯ）、　５．３３（ｓ 。
２Ｈ，ＯＣＨ，Ａｒ）、６，５８　６．６３（ｍ、３Ｈ，ＡｒＨ）、６９６（ｍ 、Ｉ　Ｈ，Ａｒｃ）、７，０４　７．１０（ｍ、４Ｈ，ＡｒＨ）、７．２１（Ｓ 。
ＩＨ，ＮＨ）、７．６１（ｓ、ＬＨ，ＮＨ）、７．６１（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ 。
ＡｒＨ）、７．６９（ｄ、ＩＨ，Ｊ−８，４９Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．７８（ｔ。
ＩＨ，Ｊ　＝７Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．０（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、ＡｒＨ） 、８゜４２（ｄ、１１（、Ｊ−３，５Ｈｚ、ＡｒＨ）。
ＭＳ（Ｅｌ、ｍ／ｚ）：　３９８（Ｍ）’、２５６．２２４　（ｂ、　ｐ、　２ ５６−ＣＨ３０Ｈ）’。
Ｃ２５８２２Ｎ　−０３に関する元素分析理論値：Ｃ７５，３６；Ｈ５，５６； Ｎ　７．０３゜測定値Ｉ　Ｃ７５，２３：　Ｈ５，３１；　Ｎ　６．９６゜ｃ、 １−フェニル−５−（２−キノリニルメトキン）−１，３−ジｌ　Ｎ　Ｎａ０Ｈ （１０ＲＱ）を含有しているメタノール（２０村）に工程Ｂのエステル（１２９ ，２４６ミリモル）を入れた溶ｔαを、窒素下、室温で一晩撹拌する。固体を回 収し、水で洗浄し、高真空下で乾燥して、生成物を得る（０．８１ｇ、融点１４ ８〜１４９°Ｃ１白色固体）。
酢酸エチルから粗生成物を再結晶して、純粋な標記化合物を得る（０．３２９． ３５５％、融点１４８〜１４９°Ｃ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＣ）−ｄ、、４００ＭＨｚ）：６３．７１（ｓ、２Ｈ。
ＣＣＨ，Ｃｏ）、５．３３（ｓ、２）１．○Ｃ）Ｉ　ｔ　Ａ　ｒ）、６．６２（ ｄ、　ｌ　Ｈ。
Ｊ−８，５Ｈｚ、ＡｒＨ）、６．９０（ｄ　ｄ、　Ｉ　Ｈ，ＡｒＨ）、７．１３ （ｄ。
ｌ　Ｈ，Ｊ　＝　２．３　Ｈｚ、　ＡｒＨ）、７，３７　７．４２（ｍ、３Ｈ， ＡｒＨ）、７．５１−７．５４（ｍ、２Ｈ，ＡｒＨ）、７．６０（ｔ、１）（、 Ｊ　＝７Ｈｚ。
八ｒＨ）、　７．６６＜ｄ、ＩＨ，ノ　−８．５Ｈｚ、ＡｒＨ）、　７．７７（ ｄｔ。
１）（、Ａｒ）１）、７．９９（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．４ ０（ｄ。
Ｉ　Ｈ，Ｊ　＝　８．５　Ｈｚ、　ＡｒＨ）。
ＭＳ（Ｅｌ　、　ｍ／　ｚ）：　３　６　６（Ｍ）’、　２　２　４　（ｂ、ｐ 、ン、　１６７゜Ｃｔ　４Ｈ１，ＩＮ　、０２に関する元素分析・理論値：Ｃ７ ８，６７１Ｈ４，９５；Ｎ　７．６５゜測定値二Ｃ７８，６２：Ｈ４，９３；Ｎ 　７．７７゜実施例１６ ２−（フェニルアミノ）−５−（２−キノリニルメトキシ）ベンゼン酢顧 ＩＮ　Ｎａ０Ｈ（２０ｊｔ１２）を含有しティるメタ／−ル（３０ｆｆのに実施 例１５Ｂのエステル（１９，２５ミリモル）を入れた溶？戊を、窒素下で３時間 還流加熱する。冷却して得られた固体を回収し、水で洗浄し、真空乾燥する。が くして得られたナトリム塩（黄色固体、０９４ｇ）をメタノールおよび水（４： １）の混合物に溶解し、氷酢酸（０，１３ｙ＋＋２．２３ミリモル）で中和する 。生成物を回収し、乾燥する（０．７６９．７９％、融点２１ｏ５°ｃで半融し 、１２６〜１２８°Ｃて融解する）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｃｌ、、４００ＭＨｚ）：δ３．５３（ｓ、　２Ｈ。
ＣＣＨ、ＣＯ）、５．３２（ｓ、２Ｈ，○ＣＨｓ　Ａ　ｒ）、６．６２（ｍ、３ Ｈ。
ＡｒＨ）、６．９５（ｄｄ、１）（、Ａｒ）（）、７．０４−７．Ｉ　２（ｍ、 ４Ｈ。
ＡｒＨ）、７．２２（ｓ、ＩＨ，ＮＨ）、７．６１（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝７．１Ｈｚ 。
ＡｒＨ）、７．６９（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．７８（ｄｔ。
ＩＨ，ＡｒＨ）、８．０（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．４２（ｄ 。
ＩＨ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、ＡｒＨ）、１２．’２１（ｓ、ｒＨ，Ｃ００Ｈ）。
ＭＳ（＋ＦＡＢ、ｍ／ｚ）：　３８５（Ｍ＋Ｈ）’、９１（ｂ、ｐ、）。
Ｃ、、Ｈ、。Ｎ２Ｏ３に関する元素分析理論値・Ｃ７４，９８：Ｈ５，２４；Ｎ 　７．２９゜測定値：Ｃ７５，０５：Ｈ５，３０：Ｎ　７．３３゜実施例１７ ２−１＜２．６−７クロロフエニル）アミン］−５−（３−フェノキ／−ごキ／ ベン／ルオ牛／）ベンセン酢酸メチルエステル実施例２Ｆの２−［（２，６−７ クロロフ１．ニル）アニメ］−５−ヒドロキシベンゼン酢酸メチルエステル（２ ，５９，７，６７ミリモル）、無水炭酸カリウム粉末（０，５５９，４ミリモル ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０，０５０９）および乾燥アセトニトリ ル（５０１のの混合物を、窒素下、室温で３０分間撹拌する。次いで、該スラリ ーに塩化３−フェノキンベノンル（２Ｌ　９．１７　ミリモル）を添加し、混合 物を６５〜７０″Ｃに維持した油浴中に一装置く。溶媒を除去し、残留物を水お よび酢酸エチル（各々５０峠）の間に分配する。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥 する（Ｎ　ａｔ　Ｓ　Ｏ４）。溶媒を蒸発させ、残留物（茶色油状物、４２ｇ） をフラッシュクロマトグラフィー（シリカメルク６０上、へ牛サンー酢酸エチル ８５：１５）によって精製して、標記化合物を得る（黄色油状物、２８３ｇ、７ ３％）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、２００ＭＨｚ）：δ３．６３（ｓ、３Ｈ，ＯＣＨ，、 ）、３．７８（ｓ、２Ｈ，ＣＨ２Ｃｏ）、５．０（ｓ、２Ｈ，０ＣＨｔＡｒ）、 ６．３０（ｍ、ＬＨ，Ａｒｔ（）、６．７５（ｍ、２Ｈ，Ｎ［（＋ＡｒＨ）、６ ．９０−７゜２５（ｍ、８Ｈ，ＡｒＨ）、７，３０　７．５０（ｍ、５［（、Ａ ｒＨ）。
オールによる２−［（２，６−７クロロフエニル）アミノ］−５−（３−フエノ キノベン／ルオキ７）−ヘンセン酢酸塩］、Ｎ　Ｎａ０Ｈ（７ｆｆｉのを含有し ている／オキサン（２０３＋のに工程Ａのエステル（２２ｇ、４３ミリモル）を 入れた溶液を窒素下で４時間還流加熱する。溶媒を除去し、残留物を希ＨＣ＆お よびエーテル（各々３０ｉｖのの間に分配する。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥 しくＮａ、５ｏ４）、濾過する。該濾液を、メタノール（２０Ｒのに入れたトリ ス（ヒドロキシメチル）アミンメタン（０，４８５ｇ）で処理する。
溶媒を／ロノブに真空蒸発させ、酢酸エチルで希釈する。結晶固体を回収しく白 色固体、１．．６９．６０％）、メタノール−水から再結晶して、純粋な（票記 化合物を得る（０．８９９、融点１．３７〜１３８°Ｃ）。
Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　ＳＯ−ｄＢ、４００ＭＨ２）　δ３．４１（Ｓ、６Ｈ。
○ＣＨ，Ｃ）、　３．４　３（ｓ、２Ｈ，ＣＣＨｒＣＯ）、　４．９９（ｓ、２ Ｈ。
ＯＣ）（ｒ　Ａ　ｒ）、６．２３（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、ＡｒＨ）、６６ ２（ｄ　ｄ、　ｌ　Ｈ，Ａｒｔ（）、６．７９（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．９）１ｚ、 ＡｒＨ）、６９３（ｄ　ｄ、　ｌ　Ｈ，ＡｒＨ）、６，９９　７．０６（ｍ、３ Ｈ，ＡｒＨ）、７０６（ｔ、　ＩＨ，ＡｒＨ）、７．１３（ｄ　ｔ、　ｌ’Ｈ， ＡｒＨ）、７．１９（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝７．５Ｈｚ、ＡｒＨ）、７，３６　７ ．４２（ｍ、５Ｈ，ＡｒＨ）、８８１（幅広、Ｄ、Ｏと交換した。１．Ｈ，ＮＨ ）。
ＭＳ（＋ＦＡＢ／ｍｚ／）：　４９３（Ｍ）’。
Ｃ３，Ｈ３，ＣＱ、Ｎ、Ｏ，に関する元素分析理論値：Ｃ６０，４９；Ｈ５，２ ４；Ｎ　４．’５５゜測定値　Ｃ６０，３３：Ｈ５，２４；Ｎ　４．６３゜エー テルおよび水（各々５ｍのの混合物に工程Ｂの塩（０，５７５９，０’９３５１ １モル）を入れた懸濁液をＩＮ　ＨＣＱて酸性化する（ｐ）！５５に）。層を分 離し、有機相を食塩水で洗浄する。乾燥（Ｎａ、ＳＯ，）後、濾液を約２ｍＱに ｌｓ縮する。ヘキサンの添加によって結晶化を誘導する。結晶を回収し、乾燥し て、純粋な標記化合物を得る（白色固体、０３３９、融点・１１２°Ｃで黄色に なりつつ、１１６〜１１７°Ｃ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、４００ＭＨｚ）：　６３．６７（ｓ、２Ｈ。
ＣＣＨ，ＧＯ）、５．０１（ｓ、２Ｈ，ＯＣＨ，Ａｒ）、６．３１（ｄ、ＩＨ。
ＡｒＨ）、６．７３（ｄｄ、ＬＨ，ＡｒＨ）、６．８８．（ｓ、ＬＨ，ＮＨ）、 ６゜９１　７．２（ｍ、８Ｈ，ＡｒＨ）、７，３５　７．４０（ｍ、３Ｈ，Ａｒ Ｈ）、７．４６（ｄ、ＩＨ，Ｊ　＝８Ｈｚ、ＡｒＨ）、１２．６９（ｓ、ＩＨ， Ｃ００Ｈ）。
ＭＳ（Ｅ　Ｉ、ｍ／ｚ）：　４９７／４９５／４’９３（２ＣＱ、Ｍ）’、４７ ５　（Ｍ−Ｈ、Ｏ）’、３１０．２９２、（ｂ、ｐ、、３１Ｏ−１（、○）゛。
Ｃ，、Ｈ，、ＣＧＮｏ、に関する元素分析理論値・Ｃ６５，６０：ＨＣ２８：Ｎ 　２．８３゜測定値：Ｃ６５，４６；Ｈ４，２４；Ｎ　２．８３゜実施例１８ １（２，６−／クロロフェニル）−５−［７−クロロ−２−（キメリニルメトキ ／）］　］１．３−／ヒトロー２＋−インドール−２−オフ実施例５の２−［（ ２，６−７クロロフエニル）アミン］−５−（７−クロロ−２−キノリニルメト キ／）ヘンセン酢酸メチルエステルで出発する以外は、実施例１５Ｃの方法を使 用して、標記化合物を調製する。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ノリ ヵメルク６０上、ジクロロメタン中で予備吸収し、ヘキサン−酢酸エチル８２て 溶離する）に付して、オフホワイト色の固体を得、これを酢酸エチルから再結晶 する。該結晶をヘキサンで洗浄し、乾燥する。融点１７５〜１７６℃。
ＮＭＲ（ＣＤＣｆ２３．４００　Ｍ　Ｈｚ）　：　６３　、７４　（ｓ　、　２ 　Ｈ、ＣＨｔ　ＣＯ）、５　、３２　（ｓ　、　２　Ｈ、Ａ　ｒ　ＣＨｔ　Ｏ） 、６．２９（ｄ、ＩＨ，Ｊ　＝８．５Ｈｚ。
ＡｒＨ）、６．８４（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．０６（ｓ。
ＩＨ，ＡｒＨ）、　７．３３−７．５２（ｍ、４Ｈ，ＡｒＨ）、　７．６７（ｄ 、ｌＨ。
Ｊ　＝　３．５　Ｈｚ、　ＡｒＨＯ５７，７６（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、Ａ ｒＨ）、８．０６（ｓ、ＬＨ，ＡｒＨ）、８．］　７（ｄ、ＩＨ，Ｊ　＝８．５ Ｈｚ、ＡｒＨ）。
ＭＳ（Ｅ　Ｉ、ｍ／ｚ）：　４７４／４７２／４７０／４６８（３塩素。
Ｍ）゛、２０５／２０３／２０１（２塩素、Ｍ−２６７）’、２９４／２９２（ ｌ　塩素、　ｂ、　ｐ、）。
Ｃｔ４Ｈ１ｓ　ＣＱ３Ｎ　２０．に関する元素分析理論値・Ｃ６１，３６；Ｈ３ ，２２；Ｎ　５．９６゜測定値：Ｃ６１，１６；Ｈ３，１５；Ｎ　５．８８゜実 施例１９ 化合物５−および１２−ヒドロキシエイコサテトラエン１１！（５−ＨＥＴＥお よび１２−ＨＥＴＥ）ならびにＬＴＢ、は、リボキ／ケナーセカスケード中の初 期のアラキドン酸酸化生成物であり、炎症およびアレルキ一応答のいくつかの態 様を媒介することが判明した。
これは、ＬＴＢ、とも記される５、１２−ジＨＥＴＥに関して特に真実である［ フォードーヒノチンソン（Ｆ　ｏｒｄ−Ｈ１ｔｃｈｉｎｓｏｎ）、ジャーナル・ オフ・ロイヤル・ソサイアテイ・オフ・メデインン（Ｊ、Ｒｏｙ。
Ｓ　ｏｃ、　Ｍ　ｅｄ、　）、７４．８３１　（１９８１）参照］。アラキドン 酸のＰＬＡ２−媒介放出を阻害する化合物は、これによって、リボキ／ケナーセ カスケートを介して、アラキドン酸から種々のロイフトリエン生成物への酸化を 有効に防止する。したがって、Ｐ　Ｌ　Ａ　、阻害剤の作用の特異性は、外因性 基質の存在下、化合物の、ラットのグリコーゲン−誘発多形核白血球（ＰＭＮ） によってＬＴＢ、の合成を抑制する能力を測定するこのアッセイにおいて、試験 化合物の活性によって測定することができる。
該アッセイは以下のように行われる。
６％グリコ−ケンの注射を受けている（１０ｉＣ腹腔内）雌性ウィスターラット （１５０〜２００９）からラット多形核白血球（ＰＭＮ）を得る。うｙｈを、注 射の１８〜２４時間後にＣＯ２窒息によって殺し、誘発された細胞を、生理食塩 水（０，９％ＮａＣのを使用する腹膜洗浄によって収穫する。滲出物を４００ｘ ｇで１０分間遠心分離する。上澄液を廃棄し、細胞ベレットを、Ｃａ”およびＭ ｇ”を自存するＨＢＳＳならひに１０ＭＭＬ−７ステイン中、２．０ＸＩＯ’細 胞／Ｒ（ｌの濃度に再懸濁する。
細胞懸濁液の１ｍａアリコートに、試験薬物または賦形剤を添加し、次いて、３ ７°Ｃて１０分間、前インキーヘートする。次いて、Ａ２３１８７（１ＨＭ）、 ［：３Ｈ］−ＡＡ（３，０μＣｉ／ｘのおよび非標識ＡＡ（１８Ｍ）を添加し、 試料をさらに１０分間インキュベートする。
該反応を遠心分離および細胞ベレット化によって終わらせる。次いで、以下のと おりの全流１ｋＬ４ＲＱの流量割合で２つの溶媒系を使用して、上澄液を、ｌ　 ５ｃｚＸ４．５ｘｚｌ　Ｄスベルフシル（ｓｕｐｅｌｃｏｓ　ｉ　Ｉ）ＬＣ−１ ８（スベルコ（Ｓ　ｕｐｅｌｃｏ））（３Ｍ）カラム上で、ＨＰＬＣ分析によっ て分析する゛ 溶媒Ａ：　７０１３０１７．４ＪＩＭＨ３ＰＯ，：ＣＨ３ＣＮ溶媒Ｂ：　ＣＨ３ ＣＮ 勾配液・　（系は溶媒へで平衡化される）１５．０　１００　０ ２０、０　６５　３５ ４０．０　６５　３５ ４２．０　１０　９０ ５０．０　１０　９０ ５０．１　１００　０ 溶媒変化パーセンＦ（Ｊ線形で行われる。
注入　各上澄ｉ６１５０μＱを、カラム上に直接注入し、オフライン放躬能検出 器［ラモナ（Ｒａｍｏｎａ）、ＩＮ／ＵＳ、７エアフイールド、ＮＪ］を１吏用 して３Ｈアラキドノ酸代謝産物をモニターする。
標準・　課題のエイフサ／イド類１０”〜２．０Ｘ１０’ｄｐｍをＥｔＯＨカク テル９０μρ中に注入する。
薬物に暴露された刺激ＰＭＮの培地中で標準［３Ｈ］ロイコトリエンＢ、（ＬＴ Ｂ、）によるフタロマドグラフィーを、薬物に暴露されていない刺激された細胞 の培地中において見い出されたものと比較し、抑制パーセントを得る。
結果は、所定の化合物投与量での抑制パーセントとして、またはＩｃ５ｏ値とし て表される。
このアッセイにおける本発明の化合物の試験によって以下の結果を得る。
第１表 ソクロフエナク　ＮＡ（刺激物） ５　５６（０，５μＭで） ９５（１，０μＭで） ６　８０　（０，５μＭで） ７　３４−（１０μＭで） ８　６７　（０，５μＭで） ９　１６（０，５μＭて） ＋００　（１０μＭで） ｌ○　６５（０，５μＭで） １１　−６”（０，５μＭで） １２　７０（０，５μＭで） １３　８９（０，５μＭて） １．５　４０（０，５μＭで） １．６　９０（０，５μＭで） ＮＡ　−活性ではない。
Ｉ負の値はンクロオキシゲナーゼの増強作用（ＰＧＥ２合成）を示す。
実施例２０ 実施例１９の方法は、本発明化合物がアラキドン酸ンクロオキ／ゲナーセ酸化生 成物ＴｘＢ、の合成を抑制する量のホ１１定のためにも使用される。
このアッセイにおいて、上記と同様に、実施例１９の方法を行う。
しかし、／クロオキ／ゲナーゼ活性を測定するために、試１４を真正な対照［’ 　Ｈ］　Ｔ　ｘ　Ｂ　、と−緒に、フタロマドグラフィーに付す。
結果を実施例１９におけると同様に計算し、以下に示す。
１、　４（０，５μＭで） ５　０（０，５μＭで） ２７　（１０μＭで） ６　２６（０，５１１Ｍて） ７　−２６”（０，５ｔｔＭで） ８　３０（０，５μＭで） 第■表（続き） ９　３８（０，５μＭで） １００　（１０μＭで） １０　３２（０，５μＭで） １１　−８工（０，５μＭで） １２　−２”（０，５μＭで） １３　１０（０，５μＭで） １５　−９本（０，５μＭで） １６　１０（０，５μＭで） Ｘ負の値は／クロオキ／ゲナーセの増強作用（ＰＧＥ、合成）を示す。
実施例２１ ｉｎ　ｖｉｔｒｏｊ１！ホスホリパーセＡ、アッセイにおいて本発明化合物を試 験して、該試験化合物の、ヒトまたは非ヒト源からのホスホリパーセＡ、酵素の 作用によってアラキトノ酸含有基質からアラキト／酸の放出を抑制する能力を測 定する。
このアッセイは以下のとおり行われる １５畔ポリプロピレン管中に以下のものを添加する耕　容量μＱ　最終濃度 ＣａＣｌ２２（０，Ｉ　Ｍ）’　５　５ｍＭトリスーＨＣｒ２（０，５Ｍ）ｐＨ ７，５３２０１００１Ｍ水“　２５ 薬物／賦形剤５　１　５０μＭ８ ８基質添加の３０分前に室温で前インキュベートする。
＋３）（−アラキドン酸標識イー・コリ（Ｅ、ｃｏｌｉ）（より低い数）２ｆｆ Ｃに脱イオン蒸留水２村を添加することによって調製し、これに３８−アラキド ン酸（稟議イー・コリ（Ｅ　、　ｃｏｌ　ｉ）（より高い数層ｘ（ｌを添加して 、６８１’　５　ｍ基質（１００ナノモルのリン脂質を含有している）を得る。
２酵素活性のために必要とされる貯蔵０．１ｍ　ＣａＣＱ、。
３貯蔵０　、５　ｍ　Ｔ　ｒｉｓｍａ−Ｂ　ａｓｅ。
貯蔵０　、５１ｖｌ　Ｔ　ｒｉｓｍａ−ｆ（ＣＱｏ　ｐＨを７５（酵素にとって 最適）に調整する。
゛脱イオン蒸留水。
５ツメチルスルホキ／ド中で調製した貯蔵ＩＱｘＭ０　ジメチルスルホキ７ドで １＝２に希釈し、１００μＱアツセイ管にｌμＱを加える。
＠２つのヒ）ＰＬＡ２酵素を使用する。
ａ）手積製ヒト血小板酸抽出物ＰＬＡ、（１０３１Ｍ酢酸すｌ−１，１ウム緩衝 液中、ｐＨ４，５）。約２２００　ｒ　ｐｍで１０分間遠心分離することによっ て蛋白沈殿物を除去する。
ｂ）精製ヒト滑液。
振盪水浴中、３７°Ｃて１０分間、反応混合物１００μＱをインキ二ヘートする 。該反応を、テトラヒドロフラン２ＩＱの添加、次いて、渦巻によって停止する 。ＮＨ，カラムし１００μｇ／ｙ（１−アナリティケム・インターナショナル（ Ａｎａｌｙｔｉｃｈｅｍ　ｌ　ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）］をテトラヒドロフ ラン０．５ＪＩＣ，次いて、テトラヒドロフラン／水（２ｉＣ：　０．ＩＲＬ　 ｖ／ｖ）０．５ｚ＆で調整する。
試料をカラムに付し、それらをノΦしてゆっくりと引く。カラム中に残存する加 水分解されたアラキドン酸を、テトラヒドロフラン／氷酢酸（２％月ＪＩＱでそ れらから溶離する。アラキドン酸をンンチレーションバイアルに移し、β−計数 分析によって定量化する。「全カウント」試１４は、テトラヒドロフラン１ｉ１ ２を添加するシンチレーションバイアル中に直接３Ｈ−アラキドン酸イー・コ１ バＥ、ｃｏｌｉ）２５μＱをピペットで入れることによって調製する。アクアゾ ル（シンチレーションカクテル）１０峠を全試料に添加する。
アラキト／酸　８．６　３．２ モノアライド（Ｍｏｎｏａｌｉｄｅ）　２５　、２　０　、　Ｉ　４このアッセ イにおいて試験すると、本発明化合物から以下の結果が得られた ジクロフェナク　２３　０ ５　−５．３””　−１２７宜Ｘ哀 ６　−８．６”宜　３８　８ ７　３．６　−６５．４”本 ８　−３．９寡末太　４２５ Ｘ　ヒト血小板。
Ｘ末　ヒト滑液。
ｘｘ末負の値はＨＰまたはＨＳ　Ｆの増強作用を示す。
さらに、実施例２の化合物を種々の起源から誘導されたＰＬＡ。
に対して、このアッセイでｉｎ　ｖｉｔｒｏで試験する。結果を第■表に示す。
第■表 １２．７　４７，６　８４．±　６９．７　９０．１　３８．７この結果は、試 験された化合物が種々の起源からのアラキドン酸放出ＰＬＡ、酵素を抑制するの に非常に有効であることを示す。
実施例２２ 本発明の化合物のＰＬＡ、の、外因性投与によって誘発した足（ｐａｗ）の水腫 を抑制する能力を、ｉｎ　ｖｉｖｏＰ　Ｌ　Ａ　を不ズミ足水腫ア。
セイてｌバ１ｊ定する。
このアッセイは以下のとおり行われる プラスチックホックス中に６つのグループの非断食雄性ｃＤｉマウス（８週齢、 ３１〜３６ｇ）を置く。水銀プレスチモグラフィを用いて右後ろ足の体積を測定 する（０時）。化合物を、ＰＬＡ、注射の１または３時間前に経口投与する（０ ．５％Ｔｗｅｅｎ−８００，５ｉｉりか、またはＰＬＡ、注射の３分前に静脈内 投与する（０３％ツメチルスルホキット’／　食塩水中０　、２　ｘＱ）。ヒ／ モンヌママムン（ｄｉａｍｏｎｄｂａｃｋ　ｃｏｔｔｏｎ　ｍｏｕｔｈ　５ｎａ ｋｅ）（Ａ、ｐｉｓｃｉｖｏｒｕｓ　ｐｉｓｃｉｖｏｒｕｓ）からの精製したＰ ＬＡ、の溶液を、６μｇ／ｙ１２の濃度で食塩水中で調製する。
このＰ　Ｌ　Ａ　、溶液５０μＱ、（０，３μｇ）を、プラスチック類のＩＩＩ ＩＱプラスチック注射器（２７ケーノ、１針）で右後ろ足に皮下注射する。
Ｐ　Ｌ　Ａ　を注射後、１０分、３０分および６０分目に、注射した足の体積を 再度測定する。動物は、実験終了時にＣ○、て殺す。
各時間で記録した体積から０時の体積を引いて、足の水腫を算出する。次いて、 各治療グループについての平均足水腫を算出し、ぐμＱ±Ｓ、Ｅ、）て表す。薬 物効果は、対照（賦形剤）値からの変化率く％）として表す。統計学的有意性は 、対照とのＬＳＤ比較による分散の一方向分析によって決定する（ｐ＜０．０５ ）。ＥＤ５ｏは抑制分析を使用して測定する。
このアッセイにおける＋＝ｉ薬物の活性は以下のとおりである。
化　合　物　＋１０分でのＥ　Ｄ　ｓｏ　１９／　ｋｇ　ｐ、　。
アリストロキン酸ｘ束　活性ではない ”ｐ、ｏ、−３時間 ｘ本酵素と一緒に注射する場合たけ多少活性（抑制率３０％）。
このアッセイで試験すると、本発明の化合物から以下の結果が得られた。
第７表 ツクσフｘｔり　１０（ｉ、ｖ、）宜　−−１９−１５−１１００（ｐ、ｏ、） 意寡　−−２８−３８−１５１１（ｉ、ｐ、）業”　−１０−３１−２３−１０ （ｉ、ｐ、）　３９　−７７　−３７　−２　１０（ｉ、ｖ、）　−４５−３７ −３２１００（ｐ、ｏ、）　−−５２−４８−２８３１０（ｉ、ｐ、）　−＋１ ２　−１０　＋１２６　１（ｉ、ｐ、）　４　１８　１２　−１０（ｉ、ｐ、） 　−−２４−２４−３２５０（ｐ、ｏ、）　−１８−３９−１０８１０（ｉ　ｐ 、ン　−−２８−４３１７５０（ｐ、ｏ、）　−＋３５　−３７　−２４９　１ ０（ｉ、ｐ、）　−４１−５４−３２＝５０（ｐ、ｏ、）　＋３７　−１２　− ４　−１０　１（ｉ、ｐ、）　２９　２０　−１０（ｉ、ｐ、）　４９　−３６ 　− １２　１０（ｉ、ｐ、）　−−１５−４５−２８５０（ｐ、ｏ、）　２　３６　 ２２ 本　静脈内 窯業　経口 宜ｘｘ腹腔内 この結果は、本発明化合物がヘビ毒液ＰＬＡ、の外因性投与にょついてアラキド ン酸代謝のリボキノゲナーゼおよび／またはンクロオキシゲナーセ経路を阻害す る能力について評価する。
このアッセイは以下のとおり行われる プラスチックボックス中に６つのグループの雄性ＣＤ−１マウス（８週齢）を置 く。動物に、発熱物質不含０９％食塩水中１％チモサンまたは食塩水（非刺激対 照）のいずれかを１ＪＩＱ腹腔内注射する。
チモサン注射の１時間前に化合物を経口投与する。チモサン注射の２０分後に、 該マウスをＣＯ３吸入によって窒息させ、腹膜腔を、ＣａＣＱｔ％ＭｇＳＯ４’ 　７Ｈ＊ＯおよびＭｇＣｔ２．　”　６　Ｈ、Ｏを含まない水冷ハンクス平衡塩 類溶液（ＨＢＳＳ）２ｙｆ２で洗浄する。各マウスからの腹膜洗浄液を注射器に よって取り出し、氷上に置いた５ｘ１２のプラスチック試験管中に入れ、容量を 記す。ＥＬＩＳＡによる評価用の試料の調製は以下のとおりである。試料を８０ ０Ｘｇで１５分間遠心分離し、上澄液１ｘＱを水冷メタノール８村に添加し、− ７０°Ｃで一晩維持して蛋白を沈殿させ１次いで、試料を８００Ｘｇで１５分間 遠心分離し、次いで、サバント・スピード・バク・コンセントレータ−（Ｓ　ａ ｖａｎｔ　５ｐｅｅｄ　ｖａｃ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｏｒ）中で乾燥処理を行 う。該試料を水冷ＥＬ　Ｉ　ＳＡ緩南液ＩＲＱで再構成し、アッセイまで一７０ ℃で貯Ｍ、する。慣用のＥＬＩＳＡ法に従って、エイフサノイド類（ＬＴＣ，お よび６−ケドーＰＧＦ、、、）についてのアッセイを行う。
経口試験されるべき化合物は０５％トウィーン（Ｔ　ｗｅｅｎ）　８０中に懸濁 する。腹腔内試験されるへき化合物は０．９％食塩水中０５％メチルセルロース 中に懸濁する。
マウス１四半たりの洗浄液中の合計代謝産物レヘルを計算し、対照とのＬＳＤ比 較による分散の一方向分析によって有意性を測定する（ｐ≦０）。薬物効果は対 照値からの変化率として表される。
このアッセイにおける標準薬物の活性は以下のとおりであるＢＷ７５５Ｃ＜１０ 　２２．０ フエニドン（ｐｈｅｎｉｄｏｎｅ）　２４　、０　＜　３０　、０インドメタシ ン　活性ではない　０．１２６イブプロフエン　活性ではない　７０ このアッセイにおいて試験すると、本発明化合物および抗炎症性化合物（ｄｉｃ ｌｏｆｅｎａｃ）は以下の結果を示した：ジクロフェナク　活性ではない　０． ７７２　ｔｏｃ＋（ｐ、　ｏ、　）宜　７８６５５０（ｐ、ｏ、）　４７　−２ ５” 本　経口投与。
末ｘ負の値は増強作用を示す。
結果は、ンクロオキシゲナーゼ経路での抑制活性によって抗炎症活性を生じる薬 物のジクロフェナクとは違って、本発明化合物がリポキシゲナーゼ経路およびン クロオキシゲナーセ経路の両者への有効な抑制効果を与えることを示す。
モノト気管アッセイで評価する。
このアッセイは以下のように行われる 雄性ハートレイ（Ｈａｒｔｌｅのモルモット（３５０〜４００ｇ）を、頭部の殴 打によって殺腰首を開き、気管支を取り出す。該気管を通気した生理塩溶液中に 維持し、結合組織および脂肪を取り除き、幅約２１１Ｒのリングに切断する（通 常、１つのリングにつき２つの軟骨部分を含有している）。次いて、２本の組紐 合糸を気管リングの管腔に通し、気管筋の両端の一方の軟骨の回りを縛る。気管 リングを、等尺性張力測定用の１０＋１１２器官浴中、ガラスのフックおよび力 置換変換器（ｆｏｒｃｅ　ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ　ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ） の間にかける。組織を、以下の組成　ＮａＣ（（１，ＯＯＩＩＭ）、ＫＨ，ＰＯ ，（１，］、３ｚＭ）、ＫＣＱ（４、７４ｘＭ）、ＣａＣｆ！ｔ（２、５ｚＭ） 、Ｍｇ５Ｏ−・７ＨｔＯ（１，１９ｇＭ）、ＮａＨＣ○ａ（２５ｘＭ）、デキス トロース（１１，，１１Ｍ）およびインドメタンン（ｌμＭ）からなる通気した （９５％Ｃｏ、１５％ＣＯ，）生理塩溶液中、３７°Ｃに維持する。気管リング を２９静止張力に維持し、４５分間、平衡化する（頻繁な洗浄および静止張力の 再調節を伴う）。
気管リングを、まず、カルバコール（３Ｘ　１０’−＠Ｍ）の添加ニヨって収縮 させて、組織応答性を測定し、参照収縮を確立する。安定レベルの収縮の達成時 （約３０分）、該組織を、基準張力が回１反するまで数回洗浄し、次いで、３０ 分間再平衡化させる。次いで、該組織を試験アンタゴニスト（ＩＸＩＯ−’Ｍま たはｌＸｌ０−’Ｍのいずれか）または適当な溶媒対ｊ＋、＠　（対照、未処理 ）１０μＱと一緒に４５分間インキュベートする。各グループ中１つの組織か対 照としての役割をする。Ｌ　Ｔ　Ｄ、累積ｉ１４度一応答曲線の作図の２０分前 に、Ｌ−／スティン（最終浴濃度ｌＸｌ０−’Ｍ）を添加してＬＴＤ４からＬＴ Ｅ。
への生体変換を抑制する。各組織において１つたけＬＴＤ４度一応答曲線を作図 する。
個々の組織におけるＬＴＤ、への全ての応答は、カルバコールに対する組織の参 照収縮の割合（％）として測定される。ＬＴＤ４アンタコニスト活性は、アンタ ゴニストの存在下および非存在下のＬＴＤ４の濃度応答曲線の比較によって決定 される。溶媒（対照）処理組織に対するアンタゴニスト処理された曲線の比較的 右側への移動の評価は、濃度比として計算され（式Ａ）、続く計算において使用 して、アンタコニストｐＫＢ値を導く（弐ＢおよびＣ）。ＬＴＤ、に対する最大 応答が低下する場合、個々の曲線に関するＥＣ，。か決定され、［明らかなＪｌ ）ＫＡか報告され、化合物か「非競合」として報告される。
化合物が活性であり、および／またはＬＴＤ、に対する最大応答を低下させるこ とか判明した場合、該試験化合物の濃度の範囲が多くの７１Ａ度比を生じるのに 使用されるべきであり、ンルド（Ｓｃｈｉｌｄ）分析および適切なｐ　Ａ　ｙ値 の決定を行うのに使用されるであろう。
このアッセイにおける参照ロイコトリエンアンタゴニストの活性は以下のとおり である。
化合物　ｐＫＢ Ｌｙ−１７１，８８３７，４４±０．１２Ｗｙ−４８，２５２６，９０±０２３ このアッセイにおいて試験すると、本発明化合物から以下の結果実施例番号 の化合物　ｐ　Ｋ　ｅ　／ｌＡ度比（Ｍ）２　６２６±０．４　１ＸＩＯ′’ 」二記の結果は、試験された化合物か、ｉｌ　ｖｉＬｒｏ単離モルモット気管ア ッセイにおいて測定した場合に有意なロイコトリエンアンタコ′ニスト活性を有 するごとを示す。
実施例２５ さらに、本発明化合物を、ラノトカラゲナン足水腫アッセイにおいて試験して、 急性炎症応答を抑制する能力を測定する。
このアッセイは以下のように行われる。
０時に、動物６匹ずつのグループの１４０−１８０９の雄性スブラーギュードゥ レイ（Ｓ　ｐｒａｇｕｅ−Ｄ　ａｗｌｅｙ）ラットの右足に１％力ラうナン０． １ｘＩ２を皮下注射する。足の水銀プレスチモグラフの目盛すを０時および３時 間後に読む。試験化合物を０５％メチルセルロースに懸濁または溶解し、カラゲ ナン投与の１時間前に経口投与する。
カラゲナンによって生じた定体積の増加（水腫のｍのを測定する。
足の水腫を計算しく３時間目の体積からＯ時体積を引く）、水腫の抑制％を決定 する。不対のスチューテントのｔ−試験を用いて、統計学的有意性を測定する。
このアッセイにおける標準薬物の活性は以下のとおりである。
薬物　経口Ｅ　Ｄ　５．（９５％Ｃ，Ｌ、）ａｙ／に９インドメタ／ン　３．７ （０，６、２３，８）アスピリン　１４５．４（３３，１，６４５，６）フェニ ルブタシン　２６．２（２３，２９１，０）このアッセイにおいて試験すると、 本発明化合物および抗炎症薬ジクロフェナクから以下の結果が得られた。
ジクロフェナク　０．５　１５　２．３本経口没与。
結果は、試験した化合物がラノトカラゲナン足水腫ア、セイにおいて有意な活性 を有することを示し、急性炎症応答への効果を立証する。
実施例２６ 本発明化合物をラット急性胃刺激アッセイにおいて試験して、有効投与型より過 剰の投与量で投与する場合に胃刺激を生じる能力を試験する。胃刺激副作用を有 することか知られている化合物の標準として非ステロイド系抗炎症薬ジクロフエ ナクを試験する。
このアッセイは以下のとおり行う。
雄性スプラーキュ・ドウレイラット（１９０〜２２０９）を、薬物投与前１８時 間、断食する。う、トを８つのグループに分け、コード化する（すなわち、胃損 傷の観察者は薬物治療を知らない）。薬物を０．５％Ｔｗｅｅｎ８０に溶解また は懸濁し、体重１００ｇ当たり１峠の容量て胃挿管によって投与し、対照う、ト はＴｗｅｅｎ８０だけを投与する。薬物投与の４時間後、以下の評価システムを 用いて胃刺激の発生および重篤度を記録することによってラットを評価する、０ ）刺激または損傷なし、１）刺激（赤さ）、２）損（８（潰瘍）〈５個、および ３）損傷〉５個。タンネット（Ｄｕｎｎｅｔｔ）試験（α−０，０５）を用いて 、各試験クループの平均±ＳＥおよび統計学的有意性を計算する。
このアッセイの結果を第１Ｘ表に示す。
第１Ｘ表 ンクロフェナク　２０ ２　４００　０’ ２００　０’ １化合物の一回投与■投与後６時間。
２所定の投与レベルの化合物の投与の３日後の結果。
結果は、試験した本発明化合物がジクロフェナクと比較した場合に急性胃刺激作 用の潜在能力を有しないことを示す。
補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８）　ｕ町 平成４年４月２７日

Claims (34)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼〔 式中、 Ｒはヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルコキシアミノ；Ｒ１およびＲ２ の１つはＡ（ＣＨ２）ｎＯ−、他方は水素；ｎは１〜２； Ａはフェノキシエチル、フェノキシフェニルまたは式▲数式、化学式、表等があ ります▼ （式中、 Ｘは、−Ｎ＝または▲数式、化学式、表等があります▼；Ｚは、▲数式、化学式 、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表 等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、−Ｓ−または−Ｏ−； Ｒ３は、水素、低級アルキルまたはフェニル；Ｒ４は、水素または低級アルキル ；またはＲ３およびＲ４は一緒になって、所望によりハロゲンで置換されていて もよいベンゼン環を形成する；この場合、該分子の残余部へのＡの結合はこの環 から伸びていてもよい；Ｒ５は、水素または低級アルキルであり、各々は同一で あっても異なっていてもよい； Ｒ６は、水素、ハロまたは低級アルキルであり、各々は同一であっても異なって いてもよい） を有する基］ を有する化合物およびその医薬上許容しうる塩。
  2. （２）Ａが所望によりハロゲン、低級アルキルまたはフェニルで置換されていて もよい５−または６−員の不飽和窒素、硫黄または酸素含有モノ−またはベンゾ 縮合複素環である請求項（１）記載の化合物。
  3. （３）複素環がフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミ ダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエ ニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、キナ ゾリニル、ベンゾイミダゾリル、キノキサリニルまたはキナゾリニルのうちの１ つである請求項（２）記載の化合物。
  4. （４）Ａがキノール−２−イル、７−クロロキノール−２−イル、ナフタレン− ２−イル、フェノキシエチル、１−メチル−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−２−イ ルまたは３−フェノキシエチルから選択される請求項（２）記載の化合物。
  5. （５）Ｒが存在する場合にヒドロキシ、メトキシまたはメトキシアミノである請 求項（１）〜（４）のいずれか１項記載の化合物。
  6. （６）ｎが１である請求項（１）〜（５）いずれか１項記載の化合物。
  7. （７）Ｒ８がクロロである請求項（１）〜（６）いずれか１項記載の化合物。
  8. （８）Ｒ２が水素である請求項（１）〜（７）いずれか１項記載の化合物。
  9. （９）２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（２−キノリニルメ トキシ）ベンゼン酢酸メチルエステルまたはその医薬上許容しうる塩。
  10. （１０）２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（２−キノリニル メトキシ）ベンゼン酢酸またはその医薬上許容しうる塩。
  11. （１１）２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（２−キノリニル メトキシ）ベンゼン酢酸ナトリウム塩。
  12. （１２）２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（２−キノリニル メトキシ）ベンゼン酢酸２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロ パンジオール塩（１：１）。
  13. （１３）５−［（７−クロロ−２−キノリニル）メトキシ］−２−［（２，６− ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン酢酸メチルエステルまたはその医薬上許容 しうる塩。
  14. （１４）５−［（７−クロロ−２−キノリニル）メトキシ］−２−［（２，６− ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン酢酸、またはその医薬上許容しうる塩。
  15. （１５）２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−［（２−ナフタレ ニル）メトキシ］ベンゼン酢酸メチルエステルまたはその医薬上許容しうる塩。
  16. （１６）２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−［（ナフタレニル ）メトキシ〕ベンゼン酢酸またはその医薬上許容しうる塩。
  17. （１７）２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ〕−５−［（４−フェノキ シ）ブトキシ］ベンゼン酢酸またはその医薬上許容しうる塩。
  18. （１８）２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−［（１−メチル− １Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンゼン酢酸メチルエステル またはその医薬上許容しうる塩。
  19. （１９）２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−［（１−メチル− ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］ベンゼン酢酸、またはその医薬 上許容しうる塩。
  20. （２０）２−［（２，６−ジクロロフェニルアミノ］−Ｎ−メトキシ−［（２− キノリニル）メトキシ］ベンゼンアセトアミド、またはその医薬上許容しうる塩 。
  21. （２１）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−キノリニルメトキシ） −２−インドリノン、またはその医薬上許容しうる塩。
  22. （２２）１−［（２，６−ジクロロ−４−（２−キノリニルメトキシ）フェニル 〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、またはその医薬上許容し うる塩。
  23. （２３）１−フェニル−５−（２−キノリニルメトキシ）−１，３−ジヒドロ− ２Ｈ−インドール−２−オン、またはその医薬上許容しうる塩。
  24. （２４）２−（フェニルアミノ）−５−（２−キノリニルメトキシ）ベンゼン酢 酸またはその医薬上許容しうる塩。
  25. （２５）２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（３−フェノキシ ベンジルオキシ）ベンゼン酢酸、またはその医薬上許容しうる塩。
  26. （２６）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（７−クロロ−２−キノリ ニル）メトキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、またはそ の医薬上許容しうる塩。
  27. （２７）２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（２−キノリニル メトキシ）ベンゼン酢酸メチルエステル・シュウ酸塩（１：１）。
  28. （２８）（ａ）塩酸、臭化水素酸、スルホン酸、硫酸、リン酸、硝酸、マレイン 酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、メタンスルホン 酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、ケ イ皮酸、パルミチン酸、イクコン酸およびベンゼンスルホン酸から選択される酸 による塩、あるいは（ｂ）アルカリ金属もしくはアルカリ土類カルボン酸塩また はアンモニウム、モノ−、ジ−およびトリメチルアンモニウム、モノ−、ジーお よびトリエチルアンモニウム、モノ−、ジ−およびトリプロピルアンモニウム（ イソおよびノルマル）、エチルジメチルアンモニウム、ベンジルジメチルアンモ ニウム、シクロヘキシルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、ジベンジルアン モニウム、ピペリジニウム、モルホリニウム、ピロリジニウム、ピペラジニウム 、１−メチルピペリジニウム、４−エチルモルホリニウム、１−イソプロピルピ ロリジニウム、１，４−ジメチルピペラジニウム、１−ｎ−ブチルピペリジニウ ム、２−メチルピペリジニウム、１−エチル−２−メチルピペリジニウム、モノ −、ジ−およびトリエタノールアンモニウム、エチルジエクノールアンモニウム 、ｎ−ブチルモノエタノールアンモニウム、トリス（ヒドロキシメチル）−メチ ルアンモニウムおよびフェニルモノエタノールアンモニウムから選択される医薬 上許容しうるカチオンのカルボン酸塩の形態である請求項（１）〜（１０）およ び（１３）〜（２６）いずれか１項記載の化合物。
  29. （２９）ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ８は前記と同意義を有し、Ｒ８およびＲ９の１つがヒドロキシで他方 が水素であり、ＣＯＯＲ７はエステル基を示す］で表される化合物を式 Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ ［式中、Ａおよびｎは前記と同意義を有し、Ｘは脱離基を示す］で表される化合 物でエーテル化させ、必要に応じて（ｉ）該生成物を加水分解するか、または（ ｉｉ）該生成物を環化させて、 Ｒがヒドロキシまたは低級アルコキシである式ＩａまたはＩの化合物を得るか； あるいは ｂ）前記と同意義を有する、ＲがＯＨまたは低級アルコキシである式Ｉの化合物 を環化させて対応する式Ｉａの化合物を得るか；あるいは ｃ）Ｒがヒドロキシである式Ｉの化合物を低級アルコキシアミンと反応させてＲ が低級アルコキシアミノである式Ｉの対応する化合物を得るか；あるいは ｄ）Ｒが低級アルコキシである式Ｉの化合物を加水分解してＲがヒドロキシであ る式Ｉの化合物またはその医薬上許容しうる塩を得、ｅ）式ＩまたはＩａの化合 物を医薬上許容しうる塩に変換する、またはその逆 の工程のうち１つからなることを特徴とする請求項（１）記載の式ＩまたはＩａ の化合物の製造方法。
  30. （３０）実施例１Ｇ、１Ｈ、２、３、４、５Ｃ、６、７、８、９Ａ、９Ｂ、１０ 、１１、１２、１３、１４Ｆ、１５Ｂ、１５Ｃ、１６、１７Ａ、１７Ｂ、１７Ｃ および１８のいずれか１つに実質的に記載の請求項（２９）記載の製造方法。
  31. （３１）請求項（２９）または請求項（３０）記載の製造方法によって製造され た式ＩまたはＩａの化合物または医薬上許容しうる塩。
  32. （３２）薬剤として使用するための請求項（１）記載の式ＩまたはＩａの化合物 またはその医薬上許容しうる塩。
  33. （３３）抗炎症剤、抗アレルギー剤または細胞保護剤を必要とする症状を治療ま たは予防するための薬物の調製における請求項（１）記載の式ＩまたはＩａの化 合物またはその医薬上許容しうる塩の使用。
  34. （３４）請求項（１）〜（２８）いずれか１項記載の式ＩまたはＩａの化合物お よびその医薬上許容しうる担体からなる医薬組成物。
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