JPH02111759A - ヘテラゾールジアルカン酸類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ロイコトリエン類及びそれらの生物学的活性、特に様々
な疾患状態におけるそれらの役割については、既に記載
済である。例えば、参考のため本明細書に組込まれる米
国特許第４．６８３，３２５号（１９８７年７月２８日
付）明細書参照。

数種の化合物は、哺乳動物、特にヒトにおいて、ロイコ
トリエン類の作用に拮抗しうる能力を示す。

例えば、英国特許第２，０５８，７８５号及び第２，０
９４，３０１号明細書、並びに欧州特許第５６，１７２
号、第６１，８００号及び第６８，７３９号明細書参照
。

欧州特許第１１０，４０５号（１９８４年６月１３日付
）明細書は抗炎症性及び抗アレルギー性の置換ベンゼン
類について記載しているが、これはロイコトリエン阻害
剤、即ち５−リポキシゲナーゼ経路の阻害剤であること
が開示されている。

本発明は、ロイコトリエン及びＳＲＳ−Ａ拮抗剤又はロ
イコトリエン類生合成の阻害剤としての活性を有する化
合物、それらの製造方法、それらの製造に際して有用な
中間体、並びに哺乳動物（特に、ヒト）においてこれら
の化合物を用いるための方法及び薬学処方に関する。

ロイコトリエン拮抗剤又は生合成阻害剤としてのそれら
の活性の故に、本発明の化合物は抗喘息、抗アレルギー
及び抗炎症剤として有用であり、しかもアレルギー性鼻
炎及び慢性気管支炎の治療と乾徊及びアトピー性湿疹の
ような皮膚疾患の改善のためにも有用である。これらの
化合物は、心血管及び血管系におけるロイコトリエン類
の病理作用、例えばアンギナを生じるような作用に拮抗
するか又はそれを阻害するうえでも有用である。本発明
の化合物は、アレルギー性結膜炎をはじめとする炎症性
及びアレルギー性眼疾患の治療に際しても有用である。

本化合物は、細胞保護剤としても有用である。

したがって、本発明の化合物は、びらん性胃炎；びらん
性食道炎；炎症性腸疾患；エタノール起因性出血性びら
ん；肝虚血；肝臓、膵臓、腎臓又は心筋組織の毒性剤起
因性障害又は壊死；ＣＣ７！４及びＤ−ガラクトサミン
のような肝毒性剤に起因する肝実質組織障害；虚血性腎
不全；疾患性肝障害；胆汁酸塩起因性膵臓又は胃障害；
外傷性又はストレス性細胞障害：及びグリセロール起因
性腎不全のような哺乳動物（特に、ヒト）の疾患状態を
治療又は予防するためにも用いられる。

本発明の化合物は下記式Ｉによって最も良く理解される
： 〔上記式中： Ｒ１はＨ１ハロゲン、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ２Ｃ８ア
ルケニル、Ｃ２Ｃｌｌアルキニル、−ＣＦ：ｌ、−３Ｒ
２、−５（０）Ｒ２、−５（０）２Ｒ２−ＮＲ３Ｒ３０
Ｒ’−ＣＯＯＲ３−（Ｃ−０）Ｒ’　、−Ｃ（０１１）
Ｒ’Ｒ３−ＣＮ、　ＮＯ２、Ｎ：ｌ、置換もしくは非置
換フェニル、置換もしくは非置換ベンジル、置換もしく
は非置換２−フェネチル又は置換もしくは非置換ピリジ
ルである： Ｒ２はＣ，−Ｃ，７／Ｌ／キル、Ｃ２−Ｃ８７）Ｌｔケ
ニル、Ｃ２−Ｃ，アルキニル、−ｃｐ、　、置換もしく
は非置換フェニル、置換もしくは非置換ベンジル又は置
換もしくは非置換２−フェネチルである； Ｒ３は■］又はＲ２である； Ｒ４はＨ１ハロゲン、−Ｎｏ□、−ＣＮ、　−ＯＲ’Ｓ
Ｒ３、ＮＲ３Ｉ？３又はＣ，−Ｃ。アルキルである；Ｃ
Ｒ３Ｒ“は天然アミノ酸の基であってもよい；Ｒ５は）
ｌ、ハロゲン、　ＮＯｚ、Ｎ＋、−ＣＮ、　−５Ｒ２Ｎ
Ｒ３Ｒ’　　　ＯＲ”　、Ｃ＋　　　Ｃｏアルキル又は
−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’である； Ｒ６は−（ＣＩ＋２）、　　Ｃ（Ｒ’Ｒ’）　　（Ｃ１
１２）ＳＲ’又はＣＨ２Ｃ０ＮＲ”Ｒ”である； Ｒ７はＨ又はＣ＋　　　Ｃａアルキルである；Ｒｆｌは
Ａ）核炭素原子３乃至１２個及びＮ、Ｓもしくは０から
選択される核へテロ原子ｌもしくは２個を有しかつヘテ
ロ環基中の各項が原子５もしくは６個から形成されてい
る単環式もしくは二環式へテロ環基、又は Ｂ）基Ｗ−Ｒ”である； Ｒ９は炭素原子２１個以下を有しており、（１）炭化水
素基又は（２）有機非環式もしくは環内にヘテロ原子１
個以下を有する単環式カルボン酸のアシル基である； ＲＩＧは−Ｓ　Ｒｌ　ｌ　　　ＯＲ＋　２又は−ＮＲＩ
　ＺＲｌ　２である；Ｒ目はＣ，−Ｃ６アルキル、−（
Ｃ・０）Ｒ”、非置換フェニル又は非置換ベンジルであ
る； Ｒ＋ｚはＨ，Ｒ１１であるか、又は同一のＮに結合した
２つのＲＩＺ基はＯｌＳもしくはＮから選択されるヘテ
ロ原子２個以下を有する五もしくは六員環を形成してい
てもよい； ＲＩ３はＣ，−Ｃ，アルキル、Ｃｚ　　Ｃ８アルケニル
、Ｃ２−Ｃ，アルキニル、−ＣＦ、又は非置換のフェニ
ル、ベンジルもしくは２−フェネチルである； Ｒ目はＨ又はＲ１３である； ＲＩＳはＲ３又はハロゲンである； ＲＩｔｈはＨ，Ｃ，−Ｃ，アルキル又はＯＨである；ｍ
及びｍ′は各々独立して０乃至８である；ｎ及びｎ′は
各々独立してＯ又はｌである；ｐ及びｐ′は各々独立し
てＯ乃至８である；ｍ＋ｎ＋ｐは、Ｘ２がＯ，、Ｓ、　
５（０）又はｓ（ｏ）ｇ　テある場合に、１〜１０であ
る； ｍ　＋　ｎ　＋　ｐは、Ｘ２がｃＨｊＲ１＆である場合
に、０乃至１０である； ｍ　ｌ　＋　ｎｌ　＋　ｐＪは、Ｘ３がＯ，Ｓ、　５（
０）又はＳ　（０）　２である場合に、ｌ乃至１０であ
る；ｍ′＋ｎ′＋ｐ′は、Ｘ３がｃＲｆｆＲ１６である
場合に、Ｏ乃至ＩＯである； ｒは、ＺｌがＩＩＥＴ（−Ｒ”、−Ｒ５）である場合に
、０又は１である； ｒは、Ｚｌが−ＣＯＮＲ３である場合に、■である；ｒ
′は、Ｚ２がＨＥＴ（−Ｒ’、−Ｒ５）である場合に、
０又は１である； ｒ′は、Ｚ２がＣ０ＮＲ３である場合に、■である；Ｓ
はＯ〜３である； Ｑｌ及びＲ２は各々独立して−ＣＯＯＲ３、テトラゾー
ル、−ＣＯＯＲ＆−ＣＯＮＩＩＳ（０）！Ｒ”　　−Ｃ
Ｎ。

Ｃ０Ｎ１？”ｌ？”　　−Ｃ１１０、−Ｃ１（２０１（
、−ＣＯＣＩＩ□０Ｈ１ＮＨＳ（０）　ｚＲ’　３であ
るか、あるいはＱｌ又は０２がＣ００ＩＩで、Ｒ４が−
Ｏ１ｌ、　−３ｌｌ又は−ＮＩＩＲ′３である場合に、
ＱｌもしくはＲ２及びＲ４及びそれらが結合する炭素は
脱水によりヘテロ環基を形成していてもよい； ＷはＯ，Ｓ又はＮＲ”である； ＸＩは０、Ｓ、　−３（０）−−５（０）Ｚ−−ＮＲ’
又は−ＣＲ３Ｒ’−である； Ｘ２及びＸ３は各々独立して０．５ＳＳ（０）、５（０
）！、又はｃｐ３Ｒ１６である； Ｘ４はＮＲ’　、Ｏ又はＳである； Ｙは−ＣＩ？３＝ＣＲ’−−Ｃ＝Ｃ−−ＣＲ’Ｒ”−Ｘ
’Ｘ’−ＣＲ’Ｒ’−−ＣＲ’Ｒ’−Ｘ’−ＣＲ３Ｒ３
ＲＪ　　　Ｒ″ ０、Ｓ又はＮＲ３である； Ｚｌ及びＺ２は各々独立して−ＣＯＮＲ’−又は１１Ｅ
Ｔ（−Ｒ”、−Ｒ５）−である；及びその薬学上許容さ
れる塩も含む。

アルキル、アルケニル及びアルキニルとは、直鎖、分岐
鎖及び環状構造並びにそれらの組合せを含めた意味であ
る。

本明細書で用いられている“アルキル”という語は“低
級アルキル”を含んでおり、炭素原子２０個以下を有す
る炭素フラグメントを含めた意味まで拡張される。アル
キル基の例としては、オクチル、ノニル、ノルボルニル
、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、
ペンタデシル、エイコシル、３，７−ニチルー２．２−
メチルー４−プロピルノニル、シクロドデシル、アダマ
ンチルその他がある。

本明細書で用いられている“低級アルキル”という語は
、炭素原子１〜７のアルキル基を含んでいる。低級アル
キル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、ｓｅｅ及びｔｅｒｔ−ブチル、ペン
チル、ヘキシル、ヘプチル、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、２−メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル
その他がある。

アルケニル基としては、ビニル、アリル、イソプロペニ
ル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、シクロプロ
ペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロへ
キセニル、１〜プロペニル、２−ブテニル、２−メチル
−２−ブテニルその他がある。

本明細書で用いられている“アルコキシ”という語は、
直鎖、分岐鎖又は環状配置のうちいずれかの炭素原子１
〜３個のアルコキシ基を含んでいる。アルコキシ基の例
としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、シクロプロピルオキシその他がある。

置換されたフェニル、ベンジル、２−フェネチル及びピ
リジルは、Ｃ，−Ｃ６アルキル、ＲＩＧＮＯ２，５ＣＦ
３、−ＣＯＲ’、−ＣＯＲ”　、ＣＮ、ハロゲン及びＣ
Ｆ３から選択される１又は２個の置換基を芳香族環上に
有している。

ハロゲンとは、Ｆ、Ｃ１，Ｂｒ及び■である。

Ｑのプロドラッグエステル類（即ち、ロー−ＣＯＯＲ’
の場合）は、サーゾら、ジャーナル・オブ・メディシナ
ル・ケミストリー、第２１巻、第８号、第７４６−７５
３頁、１９７８年（Ｓａａｒｉ　ｅｔ　ａｌ、。

Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ、２１．Ｎ１１ｌｓ、　７４６７５３　　（
１９７８）　、サカモトら、ケミカル・アンド・ファー
マキューティカル・プレチン、第３２巻、第６号、第２
２４１−２２４８頁、１９８４年（Ｓａｋａｍｏｔｏ　
ｅｔ　ａｌ、、Ｃｈｅｍｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ、３２．Ｎａ　６
．　２２４１−２２４８（１９８４））及びバンドガー
ド（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）ら、ジャーナル・オブ・メデ
ィシナル・ケミストリー、第３０巻、第３号、第４５１
−４５４頁、１９８７年に記載されているようなエステ
ル類を含めた意味である。

Ｑ及びＲ４及びそれらが結合する炭素が環を形成してい
る場合、このようにして形成される環としてはラクトン
、ラクタム及びチオラクトンがある。

具体的分子におけるいずれの置換基（例えば、Ｒ’　、
Ｒ”　、ｍ、Ｑ、Ｘ等）の定義も分子中の他の箇所のそ
の定義から独立している。例えば、ＮＲ’Ｒ３は−ＮＨ
Ｈ、ＮＨＣｌ１ｚ　、ＮＨＣｌ１ｚＳ等を表わす。

２つのＲ１２基がＮを介して結合している場合に形成さ
れるヘテロ環としては、ピロリジン、ピペリジン、モル
ホリン、チアモルホリン、ピペラジン及びＮ−メチルピ
ペラジンがある。

その基がＣＲ３Ｒ’である天然アミノ酸としては、アラ
ニン、アスパラギン、アスパラギン酸、アルギニン、シ
スティン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒス
チジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン
、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、
トリプトファン、チロシン及びバリンがある。

本明細書に記載されている化合物の一部は１以上の不斉
中心を有しており、その場合にはジアステレオマー及び
光学異性体を生じる。本発明は、このように可能なジア
ステレオマー並びにそれらのラセミ及び分割された光学
活性体を包含した意味である。光学活性（Ｒ）及び（Ｓ
）異性体は常法に従い分割される。

本明細書に記載されている化合物の一部はオレフィン性
二重結合を有しており、他に指摘のない限りそれはＥ及
びＺ双方の幾何異性体を含んだ意味である。

式ｌの好ましい化合物は： Ｒ１はＩ］、ハロゲン、Ｃ，−Ｃ，アルキル、ＣＦ３．
５Ｒ２Ｓ（０）Ｒ２、５（０）ｚＲ２０Ｒ”又は−ＣＮ
である； Ｒ２はＣ，−ＣＩＩアルキル又は−Ｃｈである；Ｒ３は
Ｈ又はＲ２である； Ｒ４はＨ，−ＯＲ’　　、−ＳＲ”　、ＮＲ’Ｒ３又は
Ｃ９Ｃ６アルキルである； ＣＲ３Ｒ’は天然アミノ酸の基であってもよい；Ｒ５は
１１、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＲ”　　−０Ｒ３Ｃ＋　
　Ｃｓアルキル又は−（Ｃ・０）Ｒ３である；Ｒ＆は−
（ＣＨｚ）Ｓ−Ｃ（Ｒ’Ｒ’）　−（ＣＩＩ２）、−Ｒ
１１又はＣＨ２Ｃ０ＮＲＩ２Ｒ１２である； Ｒ７はＨ又はＣ＋　　　Ｃ４アルキルである；Ｒ１１は
Ａ）核炭素原子３乃至１２個及びＮ、ＳもしくはＯから
選択される核へテロ原子ｌもしくは２個を有しかつヘテ
ロ環基中の各項が原子５もしくは６個から形成されてい
る単環式もしくは二環式へテロ環基、又は Ｂ）基Ｗ−Ｒ９である； Ｒ９は炭素原子２１個以下を有しており、（１）炭化水
素基又は（２）有機非環式もしくは環内にヘテロ原子１
個以下を有する単環式カルボン酸のアシル基である； Ｒ１０は一８ＲＩ　ｌ　　　ＯＲＩ　２又は−ＮＲＩＺ
Ｒ１２である；Ｒ１１はＣＩＣｂアルキル、−（Ｃ＝Ｏ
）Ｒ１４、非置換フェニル又は非置換ベンジルである； ｐ′２はＨ，Ｒ１１であるか、又は同一のＮに結合した
２つのＲ１２基はＯ，ＳもしくはＮから選択されるヘテ
ロ原子２個以下を有する五もしくは六員環を形成してい
てもよい； Ｒ”はＣ＋　　Ｃ９アルキル、−ＣＦ：＋又は非置換の
フェニル、ベンジルもしくは２−フェネチルである； Ｒ”はＨ又はＲ１３である； ＲＩＳはＲ３又はハロゲンである； ｐ′６はＨ，Ｃｔ　　Ｃａアルギル又はＯ１〜１である
；ｍ及びｍ′は各々独立して０乃至４である；ｎ及びｎ
′は各々独立して０又はｌである；ｐ及びｐ′は各々独
立してＯ乃至４である；ｍ　＋　ｎ　＋　ｐは、Ｘ２が
０又はＳである場合に、１〜１０である； ｍ　＋　ｎ　＋　ｐは、×２がＣＲ３Ｒ１６である場合
に、０乃至１０である； ｍ　ｌ　＋　ｎｌ　＋　ｐＬは、Ｘ３が０又はＳである
場合に、ｌ乃至ＩＯである； ｍ’＋ｎ’＋ｐ’は、Ｘ３がＣＲ３Ｒ１６である場合に
、０乃至ＩＯである； ｒは、Ｚｌが旺Ｔ（−Ｒ３、−Ｒ５）である場合に、０
又はｌである； ｒは、Ｚｌが−ＣＯＮＲ３である場合に、■である；「
′は、Ｚ２がＩＩＥＴ（−Ｒ’、−Ｒ５）である場合に
、０又は１である； ｒ′は、Ｚ２がＣ０ＮＲ”である場合に、１である；Ｓ
は０乃至３である： Ｑｌ及びＱｌは各々独立して−ＣＯＯＲ”　、テトラゾ
ール、−Ｃ００Ｒ６−ＣＯＮＨ５（０）２Ｒ１３−ＣＯ
ＮＲ”ｐ′２−　Ｎｌｌ５（０）　２ＲＩ　’であるか
、あるいはＱｌ又はＱｌがＣ００Ｈで、Ｒ４が一０Ｈ１
−５ｌ＋又は−ＮＩＩＲ３である場合に、Ｑｌ　もしく
はＱｌ及びＲ４及びそれらが結合する炭素は脱水により
ヘテロ環基を形成していてもよい； ＷはＯ，Ｓ又はＮＨである； ＸＩはＯ，Ｓ、−ＮＲ３又は−ＣＲ”Ｒ３−である；Ｘ
２及びＸ３は各々独立してＯ，Ｓ又はＣＲ３Ｒ１６であ
る； Ｘ４はＮＲ’　、Ｏ又はＳである； Ｙは−ＣＲ３＝ＣＲ３−−ＣＥ：　Ｃ−−ＣＲ３Ｒ”−
Ｘ’又は−Ｘ’　−ＣＲ”Ｒ”　　Ｔ：’ｊｂ’、、ｒ
　；Ｚｌ及びＺ２は各々独立して−ＣＯＮＲ３−又は＋
１ＥＴ（−Ｒ’、＝Ｒ５）−である；化合物及びその薬
学上許容される塩である。

以下の治療方法の説明において、式Ｉの化合物というと
きは薬学上許容される塩並びにラクトン、ラクタム及び
チオラクトン体も含めた意味であることが理解されるで
あろう。

式■の化合物は、ＳＲＳ−Ａ、特にロイコトリエンＤ４
の拮抗剤として活性である。これらの化合物はロイコト
リエン生合成に関しても若干の阻害活性を有しているが
、但し拮抗剤として主に治療上重要である。式Ｉの化合
物の活性は、当業界で公知の方法により検出かつ評価す
ることができる。例えば、カジン（Ｋａｄｉｎ　）　、
米国特許第４．２９６．１２９号明細書参照。

ロイコトリエン類の作用に拮抗しかつロイコトリエン類
の生合成を阻害しうる式Ｉの化合物の能力は、ヒトにお
いてロイコトリエン類に起因する症状を抑制するうえで
それらを有用なものにしている。したがって、本化合物
は、例えば皮膚障害、アレルギー性鼻炎及び閉塞性気道
疾患のようにロイコトリエン類が原因ファクターとなる
ような疾患状態の予防及び治療に際して価値がある。本
化合物は、アレルギー性気管支喘息の予防及び治療にお
いても特に価値がある。それらは眼炎症疾患の治療にも
有効である。

化合物の細胞保護活性は、例えばアスピリン又はインド
メタシンの潰瘍誘発作用のような強刺激剤の毒性作用に
対する胃腸粘膜の耐性増加に着目することによって、動
物及びヒトの双方で観察される。胃腸管における非ステ
ロイド系抗炎症剤の作用を緩和することに加えて、動物
研究で・は細胞保護化合物が強酸、強塩基、エタノール
、高張塩溶液その他の経口投与に起因する胃障害を予防
しうろことを示している。

２つのアッセイ法が、細胞保護能を調べるために用いう
る。これらのアッセイは、（Ａ）エタノール起因性障害
アッセイ及び（Ｂ）インドメタシン起因性潰瘍アッセイ
であって一１米国特許第４．６８３，３２５号（１９８
７年７月２８日付）明細書に記載されている。

本発明の化合物のロイコトリエン拮抗作用は、下記アッ
セイを用いて評価される。

ロイコトリエンＤ４及び他の媒介物質の拮抗剤頭部殴打
により殺されかつ放血された３００〜５００ｇの雄性ハ
ートレー（Ｉｌａｒｔｌｅｙ）系モルモット〔チャール
ズ・リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ）、米国〕か
ら回腸部分を切除する。末端回腸を除去し、加温タイロ
ード（Ｔｙｒｏｄｅ）溶液で洗浄し、しかる後各々約１
．５〜２．０　Ｃｍの切片に分割する。次いで、回腸切
片を下記組成（ｍＭ）のタイロード溶液１０ｍ１の入っ
た２０ｍｊ！Ｗｉｔ器浴中１ｇの張力下で固定する：　
　ＮａＣｌ！１３７　ｉＫＣ／　２．７　；ＭｇＳＯ４
・７ＨｚＯＯ，８；　ＣａＣ１ｚ　１．８；　Ｎａ１ｌ
ｚＰＯｎ　Ｏ，４２；　Ｎａ１ｌＣＯｓ　ＩＬ、９；デ
キストロース５．６゜溶液に９５％０□及び５％ＣＯ□
を連続的に導入し、浴温を３７″Ｃに維持する。

β−アドレナリン作働性レセプター遮断剤のチモロール
（０，５μｇ／＋ａＡ）及び抗ムスカリン剤のアトロピ
ン（１，０μＭ）がタイロード溶液中に存在している。

等損性張力変化をベックマンタイプＲダイノグラフ（Ｂ
ｅｃｋｍａｎ　Ｔｙｐｅ　ＲＤｙｎｏｇｒａｐｈ）に接
続されたグラス（Ｇｒａｓｓ）　Ｆ　Ｔ　０３力変換ト
ランスデユーサ−〔グラス・インストルメント社〕（Ｇ
ｒａｓｓ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ　Ｇ、）　、フィンシ
ー（口ｕｉｎｃｙ）　。

マサチューセソツ州〕で記録する。ヘノクマンダイノグ
ラフのすべてのチャンネルからの出力（アナログ）シグ
ナルをデジタルシグナルに変換する（ＤＬ−１２データ
・ロガー（ＤＬ−１２Ｄａｔａ　Ｌｏｇｇｅｔ）、ブキ
シコーエレクトロニクス（Ｂｕｘｃｏ　Ｅｌｅｃｔｒｏ
ｎｉｃｓ））。

これらのシグナルを保存及びその後の分析のためにＩＢ
Ｍ−ＸＴコンピューターに連続入力する〔ブギシコ・エ
レクトロニクス・カスタム・ソフトウェア（Ｃｕｓｔｏ
ｎ　　Ｓｏｆｔｗａｒｅ）　）　ｏ　ＭＩＨｔｉを洗浄
するために、溶液をタイマー制ｉ！１１電磁弁により自
動的に吸引しかつ一定容量（１０ｎｌ）の新鮮溶液と置
換える。

拮筋」Ｕ帽ｉ上 組織が安定化した後、標準用量０．３μｇ／ｍβのＬＴ
Ｄ、（１００μｍ）を一定の応答性が得られるまで（最
少応答回数４）４．５分間毎に（１分間接触、３０秒間
洗浄、３分間残余）浴に〔タイマー制御バーバードポン
プ（Ｈａｒｖａｒｄ　Ｐｕｍｐ）で〕繰返し加える。Ｌ
　Ｔ　Ｄ　ａの添加は２個の４チヤンネルバーバード・
アパレイタス・シリンジ・ポンプ（１ｌａｒｖａｒｄ　
Ａｐｐａｒａｔｕｓ　Ｓｙｒｉｎｇｅ　Ｐｕｍｐ　）で
自動的に行われるが、この装置は同時にすべての組織に
４．５分間毎に作用剤１００μｌ（Ｒ終浴濃度０．３ｎ
ｇ／ｍｊりを放出する。ＬＴＤ、の各添加後、基準張力
が再確立されるまで組織をタイロード溶液で洗浄する。

一定の応答性が得られた後、組織を用いて化合物をスク
リーニングする。

通常、試験すべき化合物１０■／ｍｌの溶液１０μｅを
ＬＴＤ、添加の３０秒前に浴に加える。

化合物及びＬＴＤ４を最大張力に達するまで（１分間）
組織と接触させておき、しかる後基準ラインが再確立さ
れるまで組織を繰返し洗浄する。直前のコントロール応
答性と比べた阻害率を各用量の試験化合物についてＩ　
ＢＭ−ＸＴによりコンピューター計算する（ブキシコ・
エレクトロニクス・カスタム・ソフトウェア）。化合物
が（阻害率５０％以上）活性である場合には、阻害率が
５０％以下となるまで１０倍連続希釈して試験を行う。

但し、応答性が２０％以下まで阻害される場合には、別
の化合物を評価するために直ちに組織を用いる。応答性
が２０％以上阻害される場合には、一定の応答性が再確
立されるまでＬＴＤ４単独のサイクルを加える。

活性化合物の特異性を調べるために、それらを上記と同
様のプロトコール（０，５分間接触、３０秒間洗浄及び
２分間残余）により標準用量のヒスタミン（５０ｎｇ／
ｍｊりに起因する収縮性に対して試験する。

■１旦お益金牲工 ＬＴＤ４結合性に関する試験結果は、Ｓ、Ｓ、ボンダ及
びＲ，Ｎ、デヘイブン、プロシーディング・オブ・ナシ
ョナル・アカデミ−・オブ・サイエンスＵＳＡ　。

第８０巻、第７４１５−７４１９頁、１９８３年（Ｓ、
Ｓ、Ｐｏｎｇ　ａｎｄ　ＲｏＮ、Ｄｅｈａｖｅｎ、Ｐｒ
ｏｃｅｅｄｉｎｇ　ｏｆＮａｔｉｏｎａｌ　　Ａｃａｄ
ｅｍｙ　　ｏｆ　　５ｃｉｅｎｃｅ　　ＬＩＳＡ＋８０
＋７４１５−７４１９（１９８３））の方法により調べ
られる。

式Ｉの化合物は、それらの哺乳動物ロイコトリエン生合
成阻害活性を調べるために、下記アッセイを用いて試験
される。

・　）　　　　　　　（ＰＭＮ）内皿　アッセイエーテ
ル麻酔下のラットにカゼイン酸ナトリウム（水約５０１
１１７！中６グラム）の懸濁液３　ｍｌｌを（ｉ、ｐ、
）注射する。１５〜２４時間後、ラットを（ＣＯｚで）
窒息死させ、腹腔内から細胞を（ＮａＯＨテｐＨ７，４
ニ調整された３　０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ含有イーグルＭＥ
Ｍ）緩衝液２０ｎ＋ｊ！での洗浄により回収する。

細胞をベレット化しく３５０Ｘｇ、５分間）、激しく振
盪しながら緩衝液中に懸濁化し、レンズ紙で濾過し、再
遠心分離し、最後に１０細胞／　ｍ　１の濃度で緩衝液
中に懸濁化する。ＰＭＮ懸濁液５００、ＩＪｌアリコー
ト（ａｌｉｑｕｏｔ）及び試験化合物を３７℃で２分間
ブレインキュベートし、しかる後１０μＭ　Ａ−２３１
８７を加える。懸濁液を更に４分間攪拌し、しかる後先
のアリコートを３７°Ｃで第二のＰＭＮ５００μ１部分
に加えることによりＬＴＢ、含量についてバイオアッセ
イを行う。

最初のインキュベートで生じるＬＴＢ４は第二ＰＭＮを
凝集させるが、これは光透過変化率として測定される。

アッセイ量は、未処理コントロールの場合に最大に近い
透過変化率（通常−７０％）を与えるように選択される
。ＬＴＢ４生成阻害率は、サンプルにおける透過変化率
対無化合物コントロールにおける透過変化率の比率から
計算される。

下記アッセイは、ロイコトリエン拮抗剤又はロイコトリ
エン生合成阻害剤のいずれかであるかあるいはこれら２
つの性質の双方を有する化合物について評価するために
用いることができる。

チャレンジ“インビトロ”ア　セイ 体重３００〜３５０ｇの層性モルモットに塩水１９．６
ｍｊ！中の水酸化アルミニウム４．０ｇ及び卵白アルブ
ミン〔オバルブミン（Ｏｖａｌｂｕｍｉｎ）、グレード
Ｖ　（Ｇｒａｄｅ　Ｖ）、シグマ・ケミカル社（Ｓｉｇ
ｍａＣｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、）　）　０．４　ｎｖ含
有懸濁液０．５ｍｊ２を（腹腔内）投与することにより
感作する。感作が生じるために２週間要する。

３匹の感作モルモットを気絶させ、放血させる。

気管を取出し、付着組織を除き、筋肉挿入部と正反対の
軟骨組織を切離すことにより縦方向に分割する。次いで
各切開気管を二番目毎の軟骨間で横に切開する。４つの
切断部分を７号絹糸で端から端まで連続的に互いに結び
つけ、気管筋肉がすべて同一垂直面上に存在するように
させる。結果的に、各類は３匹の異なる動物の組織から
なる。

次いで、こうして作成された鎖を３７℃で９５％０□及
び５％ＣＯ２導入修正タレブスーヘンセライト（Ｋｒｅ
ｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）緩衝液１０ｍｆ（修正クレ
ブス溶液グラム／リットル（ｍＭ）：ＮａＣ１−６，８
７（１２０）　；　グルコース−２，１（１１）　；Ｎ
ａ１ｌＣＯｓ２、１　（２５）　：にＣｌ　−０，３２
（４，７２）　；　ＣａＣｌ　ｇ−０，２８（２，５）
　；にｇｓｏ、・７Ｈ２０−０，１１（０，５）；　Ｋ
Ｈ２ＰＯ，−０，１６（１，２）；溶液のｐＨ＝７．３
５±０．０５）の入った２０ｍｊ！臓器浴中（各端部で
の絹紡糸により）Ｉｇの張力下で吊下げる。メピラミン
（７Ｘ　Ｉ　Ｏ−ｂＭ）　、アトロピン（Ｉ　Ｘ　１０
−’Ｍ）及びインドメタシン（１，４Ｘ　Ｉ　Ｏ−”Ｍ
）を関連ヒスタミン、アセチルコリン及びシクロオキシ
ゲナーゼ生成物に対する応答性を遮断するために緩衝液
に加える。応答性を記録するために、気管鎖の一端をベ
ックマンタイプＲ−グイノグラフに接続されたグールド
ースタソタム（Ｇｏｕｌｄ−５ｔａｔｈａｍ）ＩＩｃ　
−２カ変換トランスデユーサ−に結びつける。調製物を
１時間かけて平衡化させるが、その間組織を６分間毎に
自動洗浄する（１０＋ｎ／容量置換）。

平衡化後、Ｍｉ織をメタコリン（１０μｇ／ｍｅ）で処
理し、洗浄し、基準ラインに戻す。ｍ織を第二の用量の
メタコリンで再び処理し、洗浄し、基準ラインに戻し、
更に１時間洗浄する。

２本の鎖をコントロールとして用いる。これらを、メタ
コリン応答性の５０〜８０％の平均収縮率を誘導するた
めに十分な卵白アルブミン濃度中でインキュベートする
。

試験すべき各化合物を、組織を卵白アルブミンでチャレ
ンジさせる２０分前に（最終浴濃度１０μｇ／ｍ１で）
加える。

チャレンジされた組織の応答性はメタコリン最大値のパ
ーセンテージとして示される。次いで、各化合物の阻害
率が計算される。１０μｇ／ｍβ（最終濃度）で卵白ア
ルブミン応答性を５０％以上阻害する化合物は、更に低
濃度で再試験される。

ｐ申−ソドア・セイ ラットは喘息ラットの近交系から得られる。雌性（１９
０〜２５０　ｇ）及び雄性（２６０〜４００ｇ）双方の
ラットが用いられる。

結晶化されかつ凍結乾燥されたグレード■の卵白アルブ
ミン（ＥＡ）は、セントルイスのシグマケミカル社から
得られる。水酸化アルミニウムはシカゴのレジス・ケミ
カル社（Ｒｅｇｉｓ　ＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎν
）から得られる。ビマレイン酸メチルセルギドはバーゼ
ルのサントス社（Ｓａｎｄｏｚ　Ｌｔｄ、）から供給さ
れる。

チャレンジ及びその後の呼吸記録は、内部寸法１０ｘ６
ｘ４インチ（約２５Ｘ１５ＸＩＱｃｍ）の透明プラスチ
ックボックス中で行われる。ボックスの最上部は取外し
可能であって、使用時にそれは４個のクランプにより適
所でしっかりと保持されており、気密シールが軟質ゴム
ガスケットで維持されている。室の各端部の中央からデ
ビルビスネブライザー（ｌｌｈ４０）が気密シールを介
して挿入されており、ボックスの各端部は出口も有して
いる。フライシュ（Ｆｌｅｉｓｃｈ）−００００呼吸タ
コグラフはボックスの一端に挿入され、グラス容量圧力
変換器（ＰＴ５−Ａ）に接続されるが、この変換器は次
いで適切なカップラーでベックマンタイプＲダイノグラ
フに接続される。抗原をエアゾール散布する一方で、出
口を開けておき、呼吸タコグラフを室から取外しておく
。出口を閉じ、呼吸タコグラフ及び室を呼吸パターン記
録中接続させておく。侵襲用に、塩水中抗原３％溶液２
　ｍ（１を各ネブライザーに入れ、エアゾールを小型ボ
ッター（ｐｏｔｔｅｒ）ダイヤフラムポンプから１０ｐ
ｓｉ（約０．７　ｋｇ／ｃｎｌ）流速８リットル／分で
空気と共に発生させる。

ラットに塩水中ＥＡＩ■及び水酸化アルミニウム２００
ｍｇ含有懸濁液１ｍｇを（皮下）注射することにより感
作する。それらは感作後１２〜１４日目に用いられる。

応答のセロトニン成分を除くために、ラットをエアゾー
ル侵襲の５分前にメチセルギド３．０μｇ　／　ｋｇで
静注により前処理する。次いで、ラットを塩水中３％Ｈ
Ａエアゾールに正確に１分間さらし、しかる後それらの
呼吸特性を更に３０分間記録する。呼吸困難縦続時間は
呼吸記録から調べられる。

化合物は通常、チャレンジの１〜４時間前に経口で又は
侵襲の２分前に静注で投与される。それらは塩水もしく
は１％メトセル中に溶解されるか又は１％メトセル中に
懸濁される。注射容量は１ｍＡ／ｋｇ（静注）又は１０
ｍＡ／ｋｇ（経口）である。

経口処置前に、ラットを一夜絶食させる。それらの活性
は、ビヒクル処理コントロール群と比較して呼吸困難発
症時間を短縮しうるそれらの能力に関して一調べられる
。通常、化合物は一連の用量で評価され、ＥＤ、。が調
ぺられる。これは、発症時間を５０％阻害しうる用量（
■／ｋｇ）として定義される。

式Ｉの化合物の予防又は治療用量の程度は、勿論治療す
べき症状の重篤度と式Ｉの具体的化合物及びその投与経
路とに応じて変動する。それは個々の患者の年令１、体
重及び応答性によっても変動する。一般に、抗喘息、抗
アレルギーもしくは抗炎症用及び細胞保護以外の通常の
用途のための１日量は、１回又は分割用量として、約０
．００１〜約１００■／哺乳動物体重ｋｇ、好ましくは
０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは０．１〜
１　ｗ／ｋｇの範囲内である。他方、一部のケースにお
いては、これらの制限外の用量を用いることも必要であ
ろう。

細胞保護剤として用いられる式■の化合物の正確な量は
、それが障害細胞を治癒するためか又は将来の障害を避
けるために投与されるのか、障害細胞の種類（例えば、
胃腸潰瘍形成又はネフローゼ壊死）及び原因剤の種類に
特に依存している。

将来の障害を避ける場合における式■の化合物の使用例
は、これがなければかかる障害を生じてしまう非ステロ
イド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）　（例えば、インドメタ
シン）と式Ｉの化合物との同時投与である。このような
用法の場合、式■の化合物はＮ５ＡＩＤ投与の３０分前
から３０分後までの間に投与される。好ましくは、それ
はＮ５ＡＩＤの前に又はそれと同時に（例えば、組合せ
投薬形として）投与される。

哺乳動物、特にヒトにおい、て細胞保護を誘導する場合
の式！の化合物の有効１日投与量は、通常約０．１〜約
１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１〜約１００■／ｋｇ
である。投薬量は、１回又は分割された個々の用量で投
与される。

本発明の薬学組成物は活性成分として式■の化合物又は
その薬学上許容される塩を含有しているが、薬学上許容
される担体及び場合により他の治療成分を含有していて
もよい。“薬学上許容される塩“という語は、無機塩基
もしくは酸及び有機塩基もしくは酸を含めた薬学上許容
される無毒性塩基又は酸から製造される塩に関する。

無機塩基から得られる塩としては、アルミニウム、アン
モニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウム
、マグネシウム、第一マンガン、第二マンガン、カリウ
ム、ナトリウム、亜鉛の塩その他がある。特に好ましく
は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウ
ム及びナトリウムの塩である。薬学上許容される有機無
毒性塩基から得られる塩としては、第一、第二及び第三
アミン、天然置換アミンを含めた置換アミン、環状アミ
ン並びに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベ
タイン、カフェイン、コリン、Ｎ。

Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、
２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエ
タノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−
エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン
、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロ
ピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、
ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロ力イン
、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメ
チルアミン、トリプロピルアミン、Ｉ・ロメタミンその
他の塩がある。

本発明の化合物が塩基性である場合、塩は無機及び有機
酸を含めた薬学上許容される無毒性酸から製造される。

このような酸とし”では、酢酸、ヘンゼンスルホン酸、
安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンス
ルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化
水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リン
ゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、
パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石
酸及びｐ−）ルエンスルホン酸等がある。特に好ましく
は、臭化水素酸、塩酸、リン酸及び硫酸である。

本組成物としては、経口、経直腸、局所、非経口（皮下
、筋肉内及び静脈内を含む）、眼（経眼）、経肺（経鼻
又は経口腔吸入）又は経鼻投与に適した組成物があるが
、いずれか所定のケースにおいて最も適切な経路は治療
すべき症状の種類及び重篤度並びに活性成分の種類に依
存している。それらは単位投薬形で提供されることが都
合よく、製薬業界で周知のいずれかの方法により製造さ
れる。

投薬形としては、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶
液、カプセル、クリーム、軟膏、エアゾールその他があ
る。

静注投与用組成物が用いられる場合、抗喘息、抗炎症又
は抗アレルギー用に適した投与量範囲は式１の化合物約
ｏ、ｏｏｔ〜約１０■（好ましくは、約０．０１〜約１
■）／ｋｇ体重／日であり、細胞保護用のときが式■の
化合物約０．１〜約１００１■（好ましくは、約１〜約
１００■、更に好ましくは約１〜約１０■）／ｋｇ体重
／日である。

経口組成物が用いられる場合、抗喘息、抗炎症又は抗ア
レルギー用に適した投与量範囲は例えば式■の・化合物
約０．０１〜約１００■／ｋｇ体重／日、好ましくは約
０．１〜約１０ｇ／ｋｇであり、細胞保護用のときが式
Ｉの化合物約０．１〜約１００■（好ましくは、約１〜
約１００■、更に好ましくは約１０〜約１００■）／ｋ
ｇ体重／日である。

吸入投与の場合、本発明の化合物は、加圧パ・ツクもし
くはネブライザーからエアゾールスプレー投与の形で、
又はカートリッジとして処方されそこから粉末組成物が
適切な装置の助けで吸入されるような粉末として射出さ
れることが便利である。

好ましい吸入用射出系は計量吸入（ＭＤＩ）エアゾール
であって、これはフン化炭素噴射剤中の懸濁液又は溶液
として処方される。

化合物Ｉの適切な局所処方剤としては、経皮装置、エア
ゾール、クリーム、軟膏、ローション、散剤その他があ
る。

眼疾患治療の場合には、許容される眼用処方剤中式■の
化合物の０．００１〜１重量％溶液又は懸濁液からなる
眼投与用眼用製剤が使用可能である。

実用に際して、式■の化合物は慣用的医薬配合、技術に
従い医薬担体と完全混合される活性成分として配合する
ことができる。担体は、例えば経口又は非経口（静注を
含む）投与にとって望ましい製剤形に応じて様々な形態
をとることができる。

経口投薬形用の組成物を製造する場合において、例えば
懸濁液、エリキシル及び溶液のような経口液体製剤の場
合には例えば水、グリコール、油類、アルコール、香味
剤、保存剤、着色剤等のような；又は例えば粉末、カプ
セル及び錠剤のような経口固体製剤の場合には担体、例
えばデンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤
、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のような通常の医薬媒体の
いずれもが使用可能であるが、固体経口製剤の方が液体
製剤よりも好ましい。それらの投与容易性という理由か
ら、錠剤及びカプセルが最も有利な経口投薬単位形を代
表するが、それらの場合には固体医薬担体が明らかに用
いられる。所望であれば、錠剤は標準的水性又は非水性
技術によりコーティングされていてもよい。

上記の通常の投薬形に加えて、式■の化合物は米国特許
第３．８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第
３．５３６，８０９号、第３．５９８．１２３号、第３
，６３０，２００号及び第４．００１３．’７１９号明
細書に記載されているような放出装置及び／又は制御的
放出手段によっても投与されるが、これらの開示は参考
のため本明細書に組込まれる。

経口投与用に適した本発明の薬学組成物は、各々が既定
量の活性成分を含有したカプセル・カチェソトもしくは
錠剤のような別々の単位として、粉末もしくは顆粒とし
て、又は水性液体、非水性液体、水中油型エマルジョン
もしくは油中水型液体エマルジョン中の溶液もしくは懸
濁液として提供することができる。このような組成物は
いずれの製造方法によっても製造されるが、但しすべて
の方法は１種以上の必須成分からなる担体と活性成分と
の混合工程を含んでいる。一般に、組成物は活性成分を
液体担体、微細固体担体又は双方と均一かつ完全に混合
し、しかる後必要であれば製品を望ましい市販形に成形
することにより製造される。例えば、錠剤は場合により
１種以上の補助成分と共に圧縮又は成形することによっ
て製造される。圧縮錠剤は、場合により結合剤、滑沢剤
、不活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と混合された粉
末又は顆粒のような易流動形の活性成分を適切な機械で
圧縮することにより製造される。成形錠剤は、不活性液
体希釈剤で湿潤された粉末化合物の混合物を適切な機械
で成形することにより製造される。望ましくは、各錠剤
は約２．５〜約５００■の活性成分を含有しており、各
カチェソト又はカプセルは約２．５〜約５００■の活性
成分を含有している。

以下は、式Ｉの化合物に関する代表的な医薬投薬形の例
である： Ｓ゛・　部”　　１．Ｍ、　　　　　　　ｇ、＜うＪ−
式Ｉの化合物　　　　　　　　　１０ メチルセルロース　　　　　　　　５．０ツイーン８０
　　　　　　　　　　０．５ベンジルアルコール　　　
　　　　９．０塩化ベンザルコニウム　　　　　　１．
０注射用水　　　　　　　全量　　　１　ｍｌ歿−眉　
　　　　　　　　　　工／歿Ｍ式■の化合物　　　　　
　　　　２５ 微結晶セルロース　　　　　　４１５ プロピトン　　　　　　　　　　１４．０前ゼラチン化
デンプン　　　　　４３．５ステアリン酸マグネシウム
　　　　２．５カプセル　　　　　　　　　　ｉＺ左プ
土灰式Ｉの化合物　　　　　　　　　２５ ラクトース粉末　　　　　　　５７３．５ステアリン酸
マグネシウム　　　　１．５弐■の化合物に加えて、本
発明の薬学組成物はシクロオキシゲナーゼ阻害剤、非ス
テロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、末梢性鎮痛剤のよ
うな他の活性成分、例えばゾメピラック、ジフルニサー
ル等を含有することもできる。式■の化合物対第二活性
成分の重量比は一定でなく、各成分の有効量に依存して
いる。一般に、各々の有効量が用いられる。

例えば、式■の化合物がＮ５ＡＩＤと組合される場合に
、式■の化合物対Ｎ＋５ＡＩＤの重量比は通常約１００
０：ｌ〜約１：１０００の範囲内である。式Ｉの化合物
及び他の活性成分の組合せも通常前記範囲内であるが、
但し各場合においては各活性成分の有効量が用いられる
べきである。

Ｎ５ＡＩＤは以下の５群： （１１プロピオン酸誘導体； （２）酢酸誘導体； （３）フェナム酸誘導体； （４）　　ビフェニルカルボン酸誘導体；及び（５）オ
キシカム類 又はそれらの薬学上許容される塩に分類される。

本発明の範囲内に属するＮ５ＡＩＤは、米国特許筒４．
６８３，３２５号（１９８７年７月２８日付）明細書に
開示された化合物である。

式Ｉの化合物を含有した薬学組成物は、米国特許筒４．
６６６．９０７号（１９８７年４月１９日付）、米国特
許筒４，６６３，３０７号（１９８７年５月５日付）、
米国特許筒４，６１１．０５６号（１９８６年９月９日
付）及び米国特許筒４，６３４．７６６号（１９８７年
１月６日付）明細書に開示されているようなロイコトリ
エン生合成の阻害剤を含有していてもよく、これらの開
示は参考のため本明細書に組込まれる。

弐Ｉの化合物は、参考のため本明細書に組込まれる欧州
特許第１０６．５６５号（１９８４年４月２５日付）及
び欧州特許第１０４．８８５号（１９８４年４月４日付
）に開示されているようなロイコトリエン拮抗剤、並び
に参考のため本明細書に組込まれる欧州特許第５６．１
７２号（１９８２年７月２１日付）、米国特許筒４，４
２４．２３１号（１９８４年１月３日付）及び英国特許
筒２．０５８．７８５号明細書に開示されているような
当業界で公知の他の化合物と組合せて用いることもでき
る。

式■の化合物を含有した薬学組成物は、米国特許筒４．
５３６．５０７号（１９８５年８月２０日付）、米国特
許筒４．２３７，１６０号（１９８０年１２月２日付）
、欧州特許第１６６．５９１号（１９８６年１月２日付
）及び欧州特許第２３４，７０８号（１９８７年９月２
日付）明細書に開示されているようなトロンボキサン拮
抗剤を含めたプロスタグランジンを第二活性成分として
含有していてもよい。それらは、米国特許第４．３２５
，９６１号明細書に記載されたαフルオロメチルヒスチ
ジンのようなヒスチジンデカルボキシラーゼ阻害剤を含
有していてもよい。

式１の化合物は、例えばベナドリル、ドラマミン、ヒス
タジル、フエネルガン、ターフェナジン、アセタマゾー
ル、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、欧州特許
第４０，６９６号（１９８１年１２月２日付）明細書に
開示されたアミノチアジアゾール類、並びに米国特許第
４，２８３．４０８号、第４．３６２，７３６号及び第
４，３９４，５０８号明細書に開示されているような類
似化合物の如きＨｌ又はＨ２レセプター拮抗剤と組合せ
ることも有利である。薬学組成物は、米国特許第４，２
５５，４３１号明細書等に開示されたオメプラゾールの
ようなＫ”　／Ｈ”ＡＴＰアーゼ阻害剤を含有していて
もよい。他の有用な薬学組成物は、メチセルギド、ネー
チャー（Ｎａｔｕｒｅ）　、第３１６巻、第１２６−１
３１頁、１９８５年に開示されたセロトニン拮抗剤その
他のようなセロトニン拮抗剤と組合せて弐■の化合物を
含有している。この段落で言及された文献は、参考のた
め本明細書に組込まれる。

本発明の組成物中の第二活性成分がトロンボキサンシン
テターゼ阻害剤である場合には、英国特許第２，０３８
，８２１号（例えば、ＵＫ−３７２４８及び塩酸ダシキ
シベン）、米国特許第４．２１７，３５７号（例えば、
ＵＫ−３４７８７）、米国特許第４．４４４，７７５号
（例えば、ｃＧｓ１３０８０）、米国特許第４．２２６
，８７８号（例えば、０ＮＯＯ４６）、米国特許第４，
４９５，３５７号（例えば、Ｕ　６３５５７Ａ）、米国
特許第４．２７３，７８２号（例えば、Ｕ　Ｋ　−３８
４８５）又は欧州特許第９８，６９０号（例えば、ＣＶ
　−４１５１）に記載されているような阻害剤がある。

組合せ組成物は、例えば経口投与の場合に錠剤、カプセ
ル、懸濁液、溶液環；非経口投与の場合に懸濁液、乳懸
液等；静注投与の場合に溶液；局所投与の場合に軟膏、
経皮バッチ等のような適切な投薬形を用い経口で又は経
口以外で、例えば非経口、吸入、局所、経直腸等で投与
することができる。これらの組成物は、前記組成物と同
様にして処方される。

しかしながら、いずれか特定の患者における具体的用量
レベルは、用いられる具体的化合物の活性、年令、体重
、一般的健康度、性別、食事、投与時間、投与経路、排
出速度、薬物併用及び治療すべき具体的疾患の重篤度を
含めた様々なファクターに依存していることが理解され
るであろう。

下記化合物（式Ｉ’）は本発明の範囲内に属する： ；１−へｃｆ５寸哨Ｃトω■＝＝＝ 本発明の化合物は下記方法に従い製造することができる
。温度は摂氏度である。

去夫人 ヘテラゾール誘導体■は、光存在下Ｎ−ブロモスクシン
イミド（ＮＢＳ）のような適切な試薬を用いて付加物ｒ
／　（Ｚ＝ハロゲンのような脱離基）に変換される。ハ
ロゲン誘導体■はＣＨ，ＣＮのような溶媒中必要であれ
ば加熱しなからｐｈ、ｐで処理され、ウィティッヒ試薬
■を生成する。

構造■のイソフタルアルデヒド誘導体は、ベンゼンのよ
うな不活性溶媒中ＢＦ３・０Ｅｔ２又はトリメチルシリ
ルクロリドのような適切な触媒の存在下において千オー
ルもしくはヒドロキシ基で置換されたアルカン酸又はテ
トラゾールと反応せしめられ、誘導体■を生成する。

ウィティソヒ試薬Ｖはブチルリチウム及びアルデヒド■
のような塩基と反応せしめられ、構造■の代表的な付加
物■を生成する。

１抜且 化合物■はベンゼンのような不活性溶媒中ＢＰ、・０Ｅ
ｔ２又はＴＭＳＣＮのような適切な触媒の存在下におい
てチオールもしくはヒドロキシ基で置換されたアルカン
酸又はテトラゾールと反応せしめられ、アセタール誘導
体Ｘを生成する。次いで、アセタール誘導体ＸはＴＨＦ
、ジオキサン、ＤＭＦ等のような不活性溶媒中ＮａＯＨ
、Ｎａ１ｌ又はに２ＣＯ３のような適切な塩基の存在下
において必要であれば加温しながら一般構造■の誘導体
（ＺはＢｒのような脱離基である）と反応せしめられ、
構造Ｉの代表的な付加物ＸＩを生成する。

１汰旦 ヘテラゾール誘導体■は温度１２０℃以上で又は熱無水
酢酸中でＺｎＣ／１２のような適切な触媒の存在下誘導
体Ｖｉａで処理され、付加物ｘｎを生成する。ブロモ酸
誘導体ＸＩＩＩは最初にＴＨＦのような適切な溶媒中−
１００℃でＢｕＬｉのような塩基２当量によりしかる後
−７８″で■により処理され、アルコールＸＩＩＩａを
生成する。アルコールＸｎ１ａはＢＰ、ｌ又はＡＩＣ＃
ｌｚのような適切な触媒の存在下でチオールＸＩＶと反
応せしめられ、付加物×■を生成する。

去叛旦 一方、付加物ＸＩ［ＩａはＣＣｌ４／トリオクチルホス
フィンのような反応条件を用いてＸＶＩ　（ＷはＣ１の
ような適切な脱離基である）に変換される。ＸＶＩは１
ｈｃＯｚのような適切な塩基の存在下でチオールＸｒｌ
／と反応せしめられ、生成物ＸＶを生成する。

１汰旦 方法已によれば、誘導体■はＴＨＦのような不活性溶媒
中ＮａＯＨ１ＮａＨ、に２ＣＯ１又はＮａＯＭｅのよう
な適切な塩基の存在下で必要であれば加温しなから式■
の化合物と反応せしめられ、付加物Ｘ［Ｉａを生成する
。方法Ｃ又はＤで記載された反応を用いて、付加物Ｘｎ
ａはＸ■に変換される。

方広り 方法Ｆによれば、ブロモ誘導体Ｘ■はトルエン又はＣ１
１３ＣＮのような適切な溶媒中必要であれば加温しなが
らＰｈ：＋Ｐで処理され、ホスホニウム塩ＸＩＸを生成
する。ホスホニウム塩は最初にｎ−ブチルリチウムでし
かる後ラクトールｘｘで処理され、スチレン付加物ＸＸ
Ｉを生成する。アルコールＸＸＩはＣｒＯ３／ピリジン
しかる後Ｍｎ０ｚ／ＮａＣＮ／ＡｃＯＨのような常法を
用いてエステルｘｘ■に変換される。スチレン付加物Ｘ
ＸＩＩはＡｊＩＣｌｉのような適切な触媒の存在下でチ
オールＸＩＶと縮合せしめられ、チオールエーテルＸＸ
Ｉ［Ｉを生成する。

Ａ＝ＣＮである場合、ＸＸＩＩＩはＳｎＣｌｌ　ｔ　／
　ＩＩｃ　ｌのような適切な試薬を用いてアルデヒドＸ
ＸＩＶに変換される。ホスホニウム塩■は最初にｎ−ブ
チルリチウムでしかる後ＸＸＩＶで処理され、ヘテラゾ
ールＸＸＶを生成する。

Ａ＝ＯＭｅである場合、ＸＸＩＩＩはＢａｒ、又は＾ｌ
ｃ１゜／１ｌｓＥｔのような適切な試薬を用いて脱メチ
ル化され、フェノール誘導体ＸＸＶＩを生成する。フェ
ノールＸＸＶＴはに２ＣＯ３のような適切な触媒を用い
てヘテラゾール誘導体■と縮合せしめられ、付加物ＸＸ
■を生成する。

去抜旦 方法Ｇによれば、ヘテラゾール誘導体■は最初にＬＤＡ
でしかる後ブロモ誘導体ＸＶｎ［ａで処理され、付加物
ＸＸＶ　ＩＩＩを生成する。シアノ誘導体ＸＸＶ　ｍは
ＳｎＣ１ｚ　／　ＨＣ１のような試薬でアルデヒドＸＸ
ＩＸに還元される。方法Ｃ又はＤで記載された方法を用
いて、ＸＸＩＸはＸχＸに変換される。

方ユ且 方法Ｃの中間体Ｘ■は、三フフ化ホウ素エーテル和物（
ＢＦ、・０Ｅｔｚ）又はトリメチルシリルクロリド（Ｔ
ＭＳＣｌ　）のような適切な触媒の存在下において２種
の異なるチオール類の混合物で処理される。これにより
、各々が構造■の代表例である３種の可能なジチオアセ
クール類（又はジチオケタール類”）　ＸＸＸＩ、　Ｘ
ＸＸＩＩ及びＸＸＸＩ［Ｉ（７）混合物が生成される。

％　Ｑ　ｌ及びＱ！はエステル基の加水分解、保護基の
除去、又はトリブチルスズアジドと共に加熱することに
よるニトリルからアミドもしくはテトラゾールへの変換
によって修正されるが、それによって本発明のロイコト
リエン拮抗剤の他の例が得られる。

以下の経路において、Ａｚは以下を表わす：Ｓ ■ 方法旦 ＸＶ（１） （Ｘ＝Ｃ１１，Ｎ） Ｒ’ ＸＶ１ １ぜ４ Ｒ″ Ｓ ＸＩＩＩ 涛１ｊＬ（続き） ＸＸＩｒｌ （Ａ ＣＮ） ＸＸ 方Ｌ」−（続き） ＸＸＩｒｌ （Ａ　＝　ＯＭｅ） 実施例２ ３．３’−（（（３−（２−（４−（１−メチルエチル
）−２−チアゾリル）エチニル〕フェニル〕メチレン　
ビス（チオ）　ビスプロピオン実施例１２の操作に従い
、但し１．　ＯＮ　Ｌｉ０Ｈ（１，２当量の代わりに）
２．５当量を用いて３．３′（（（３−（２−（４−（
１−メチルエチル）−２−チアゾリル）エチニル〕フェ
ニル〕メチレン〕ビス（チオ）〕ビスプロピオン酸ジメ
チルを標題の二酸に加水分解する。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＡ’　：ｌ・ＤＭＳＯ）　　δ１．
３４　（ｄ、６Ｈ）　、２．５７（ｔ。

４Ｈ）　、２．８２　（ｍ、４Ｈ）　、３．１２　（ｍ
、ＬＨ）　、５．０７　（ｓ、ＩＩＩ）、６．８５　　
（ｓ、１１冒）　　、　７．３０−７．４８　　（ｍ、
５Ｈ）　、　７．６４　　（ｓ、　ＩＨ）ｐｐｍ。

分析計算値（ＣｚＪｚＪｚＯ＊５Ｊａ）：Ｃ，５５，１
８；Ｈ，５，８４；Ｎ、５．６０；Ｓ、　１９．２１；
Ｎａ、４．５９実測値　Ｃ，５５，０５；Ｈ，５，９７
；Ｎ、５．４４；Ｓ、１９．５３；Ｎａ、４．０７実施
例１１ Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチル−３，３′（（（３
−（２−（４−（１−メチルエチル）−２−チアゾリル
〕エチニル〕フェニル〕メチレン〕ビス（チオ　ビスプ
ロパンアミド 工程１　：　３−（２−（４−（１−メチルエチル）−
２−チアゾリル〕エチニル〕ベンズアル−゛ヒトの ４−（１−メチルエチル）−２−メチルチアゾール（５
４６■、欧州特許第０２１９４３６号明細書第１９頁）
及びイソフタルアルデヒド（５７０■、１．１当量）を
無水酢酸（１，１ｍｊ！、３当量）中で１６時間加熱還
流する。反応混合物を冷却し、酢酸及び無水物をトルエ
ンと共沸蒸発させる。標題化合物をＥｔＯＡｃ　：ヘキ
サン１０：９０によるシリカフラッシュクロマトグラフ
ィーで精製する。

’ＨＮＭＲ（ＣＨＣＡ’　２）６１．３５　（ｄ、６Ｎ
）　、３．１２（ｍ、　ｌ１ｌ）、６．８７　（ｓ、Ｉ
Ｈ）　、７．３３−７．４９（ＡＢ系、２Ｈ）、７．５
５　（ｔ。

ＩＨ）　、７．７８　（ｄ、１１０．７．８３　（ｄ、
１０）　、８．０２　（ｓ。

ＩＨ）　、１０．０４　（ｓ、ＩＨ）ｐｐｍ。

工程２： Ｃ１，Ｃ１ｇ　　（１０ａｌｔ）中工程１のアルデヒド
（４３０■）、３−メルカプトプロピオン酸メチル（１
９０μ！、１当量）及びＮ、Ｎ−ジメチル−３−メルカ
プトプロパンアミド（２２３ａｇ、１当量）の溶液にＢ
Ｆ２・ＥｈＯ（６２０ｐ　１．３当量）を徐々に加え、
混合物を１．５時間攪拌する。反応を０℃で２５％Ｎ）
１．ＯＡｃ水により停止させる。生成物をＥ　ｔＯＡｃ
で抽出し、ＥｔＯＡｃ　　：　）ルエン（１０：９０か
ら４０７６０まで）及びアセトン：トルエンｌ：１の勾
配を用いてシリカフラッシュクロマトグラフィーにより
分離する。３種の生成物が得られる：第一の３．３　’
−（（（３−（２−（４−（１−メチルエチル）−２−
チアゾリル）エチニル）フェニル〕メチレン〕ビス（チ
オ）〕ビスプロピオン酸ジメチル；第二の３−（（１〔
（３−ジメチルアミノ−３−オキソプロピル）チオ）−
１−（３−（２−（４−（１−メチルエチル）−２−チ
アゾリル〕エチニル〕フェニル〕メチル〕チオ〕プロピ
オン酸メチル；及び第三の標題化合物。

１１　Ｎ門Ｒ（ＣＤＣｌ　：ｌ）δ１．３５　（ｄ、６
１１）　、２．５６（ｔ、　４）１）、２．８２−２．
９７　（ｍ、１６’Ｈ）　、３．１２　（ｍ、ＩＩＩ）
　、５．０８　（ｓ、ＩＩ（）、６．８２　（ｓ、１１
（）　、７．２８−７．４７　（ｍ、５Ｈ）、７．６７
　（ｓ、１８）ｐｐｍ。

実施例１２ ３−　（（１−（（３−ジメチルアミノ−３−オキソプ
ロピル）チオ）−１−（３−（２−［４（１−メチルエ
チル）−２〜チアゾリル］工チル〕フエニル〕メチル〕
チオ〕プロピオン ０℃において、１．ＯＮ　Ｌｉ０１１　（９１０μ！、
１．２当Ｎ）をＴＨＦ　（４＋ｎｊり中３−（（１〜〔
（３〜ジメチルアミノ−３−オキソプロピル）チオ〕−
１−（３−（２−（４−（１−メチルエチル）−２−チ
アゾリル）エチニル〕フェニル〕メチル〕チオ〕プロピ
オン酸メチル（３７２■、実施例１１工程２）に加える
。反応混合物を０℃で６．５時間攪拌し、２５％Ｎ１１
４０ＡＣ水しかる後Ａｃ０ｔｌ（約５００μＩｌ）を加
える。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ２で乾
燥し、濃縮し、トルエンと共に除去し、アセトン：トル
エン：Ａｃ０１１１５　：　８５　：１．２０：８０：
１及び２５ニア５：１を用いてシリカフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製する。

＋Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１＊）δ１．３５ （ｄ、６Ｈ） ２．６２ ３．２０（ｍ。

１５１１　）、 ５．１０ （５，１１１） ６．８１ （ｓ、ＩＩＩ） ７．３２−７．４６ （ｍ、５Ｈ）、 ７．６５ （Ｓ、ｉｌ＋） ｐｐｍ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔上記式中： Ｒ＾１はＨ、ハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿８アルキル、Ｃ＿
   ２−Ｃ＿８アルケニル、Ｃ＿２−Ｃ＿８アルキニル、−
   ＣＦ＿３、−ＳＲ＾２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ＾２、−Ｓ（Ｏ）
   ＿２Ｒ＾２−ＮＲ＾３Ｒ＾３、−ＯＲ＾３、−ＣＯＯＲ
   ＾３、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ＾３、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ＾３Ｒ＾３
   、−ＣＮ、−ＮＯ＿２、−Ｎ＿３、置換もしくは非置換
   フェニル、置換もしくは非 置換ベンジル、置換もしくは非置換２−フ ェネチル又は置換もしくは非置換ピリジル である； Ｒ＾２はＣ＿１−Ｃ＿８アルキル、Ｃ＿２−Ｃ＿８アル
   ケニル、Ｃ＿２−Ｃ＿８アルキニル、−ＣＦ＿３、置換
   もしくは非置換フェニル、置換もしく は非置換ベンジル又は置換もしくは非置換 ２−フェネチルである； Ｒ＾３はＨ又はＲ＾２である； Ｒ＾４はＨ、ハロゲン、−ＮＯ＿２、−ＣＮ、−ＯＲ＾
   ３、−ＳＲ＾３、ＮＲ＾３Ｒ＾３又はＣ＿１−Ｃ＿８ア
   ルキルである； ＣＲ＾３Ｒ＾４は天然アミノ酸の基であってもよい；Ｒ
   ＾５はＨ、ハロゲン、−ＮＯ＿２、−Ｎ＿３、−ＣＮ、
   −ＳＲ＾２、−ＮＲ＾３Ｒ＾３、−ＯＲ＾３、Ｃ＿１−
   Ｃ＿８アルキル又は−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ＾３である； Ｒ＾６は−（ＣＨ＿２）＿ｓ−Ｃ（Ｒ＾７Ｒ＾７）−（
   ＣＨ＿２）＿ｓ−Ｒ＾８又は−ＣＨ＿２ＣＯＮＲ＾１＾
   ２Ｒ＾１＾２である；Ｒ＾７はＨ又はＣ＿１−Ｃ＿４ア
   ルキルである；Ｒ＾８はＡ）核炭素原子３乃至１２個及
   びＮ、ＳもしくはＯから選択される核ヘテ ロ原子１もしくは２個を有しかつヘ テロ環基中の各環が原子５もしくは ６から形成されている単環式もしく は二環式ヘテロ環基、又は Ｂ）基Ｗ−Ｒ＾９である； Ｒ＾９は炭素原子２１個以下を有しており、（１）炭化
   水素基又は（２）有機非環式もしくは環内にヘテロ原子
   １個以下を有する単環式カル ボン酸のアシル基である； Ｒ＾１＾０は−ＳＲ＾１＾１、−ＯＲ＾１＾２又は−Ｎ
   Ｒ＾１＾２Ｒ＾１＾２である； Ｒ＾１＾１はＣ＿１−Ｃ＿６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ
   ＾１＾４、非置換フェニル又は非置換ベンジルである； Ｒ＾１＾２はＨ、Ｒ＾１＾１であるか、又は同一のＮに
   結合した２つのＲ＾１＾２基はＯ、ＳもしくはＮから選
   択されるヘテロ原子２以下を有する五 もしくは六員環を形成していてもよい； Ｒ＾１＾３はＣ＿１−Ｃ＿８アルキル、Ｃ＿２−Ｃ＿８
   アルケニル、Ｃ＿２−Ｃ＿８アルキニル、−ＣＦ＿３又
   は非置換のフェニル、ベンジルもしくは ２−フェネチルである； Ｒ＾１＾４はＨ又はＲ＾１＾３である； Ｒ＾１＾５はＲ＾３又はハロゲンである； Ｒ＾１＾６はＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル又はＯＨであ
   る； ｍ及びｍ′は各々独立して０乃至８である；ｎ及びｎ′
   は各々独立して０又は１である；ｐ及びｐ′は各々独立
   して０乃至８である；ｍ＋ｎ＋ｐは、Ｘ＾２がＯ、Ｓ、
   Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）＿２である場合に、１乃至１０で
   ある； ｍ＋ｎ＋ｐは、Ｘ＾２がＣＲ＾３Ｒ＾１＾６である場合
   に、０乃至１０である； ｍ′＋ｎ′＋ｐ′は、Ｘ＾３がＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ
   （Ｏ）＿２である場合に、１乃至１０である；ｍ′＋ｎ
   ′＋ｐ′は、Ｘ＾３がＣＲ＾３Ｒ＾１＾６である場合に
   、０乃至１０である； ｒは、Ｚ＾１がＨＥＴ（−Ｒ＾３、−Ｒ＾５）である場
   合に、０又は１である； ｒは、Ｚ＾１が−ＣＯＮＲ＾３である場合に、１である
   ； ｒ′は、Ｚ＾２がＨＥＴ（−Ｒ＾３、−Ｒ＾５）である
   場合に、０又は１である； ｒ′は、Ｚ＾２がＣＯＮＲ＾３である場合に、１である
   ； ｓは０乃至３である； Ｑ＾１及びＱ＾２は各々独立して−ＣＯＯＲ＾３（テト
   ラゾール、−ＣＯＯＲ＾６、−ＣＯＮＨＳ（Ｏ）＿２Ｒ
   ＾１＾３、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ＾１＾２Ｒ＾１＾２、−
   ＣＨＯ、−ＣＨ＿２ＯＨ、−ＣＯＣＨ＿２ＯＨ、−ＮＨ
   Ｓ（Ｏ）＿２Ｒ＾１＾３であるか、あるいはＱ＾１又は
   Ｑ＾２がＣＯＯＨで、Ｒ＾４が−ＯＨ、−ＳＨ又は−Ｎ
   ＨＲ＾３である場合に、Ｑ＾１もしくはＱ＾２及びＲ＾
   ４及びそれらが結合する炭素は脱水によりヘテロ環基を
   形成していても よい； ＷはＯ、Ｓ又はＮＲ＾３である； Ｘ＾１はＯ、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）＿２−、−
   ＮＲ＾３又は−ＣＲ＾３Ｒ＾３−である； Ｘ＾２及びＸ＾３は各々独立してＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ
   （Ｏ）＿２、又はＣＲ＾３Ｒ＾１＾６である；Ｘ＾４は
   ＮＲ＾３、Ｏ又はＳである； Ｙは−ＣＲ＾３＝ＣＲ＾３−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＲ＾３
   Ｒ＾３−Ｘ＾１−、−Ｘ＾１−ＣＲ＾３Ｒ＾３−、−Ｃ
   Ｒ＾３Ｒ＾３−Ｘ＾１−ＣＲ＾３Ｒ＾３−、▲数式、化
   学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があり
   ます▼、▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｏ、Ｓ又はＮＲ＾３である； Ｚ＾１及びＺ＾２は各々独立して−ＣＯＮＲ＾３−又は
   −ＨＥＴ（−Ｒ＾３、−Ｒ＾５）−である；ＨＥＴは　
   ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼である〕 及びその薬学上許容される塩。 ２、式 I ′において置換基が以下のとおりである： ▲数式、化学式、表等があります▼ 請求項１記載の化合物。 ３、Ｒ＾１はＨ、ハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿８アルキル、
   −ＣＦ＿３、−ＳＲ＾２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ＾２、−Ｓ（Ｏ
   ）＿２Ｒ＾２、−ＯＲ＾３又は−ＣＮである； Ｒ＾２はＣ＿１−Ｃ＿８アルキル又は−ＣＦ＿３である
   ； Ｒ＾３はＨ又はＲ＾２である； Ｒ＾４はＨ、−ＯＲ＾３、−ＳＲ＾３、−ＮＲ＾３Ｒ＾
   ３又はＣ＿１−Ｃ＿８アルキルである； ＣＲ＾３Ｒ＾４は天然アミノ酸の基であってもよい；Ｒ
   ＾５はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＲ＾２、−ＯＲ＾３
   、Ｃ＿１−Ｃ＿８アルキル又は−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ＾３であ
   る；Ｒ＾６は−（ＣＨ＿２）＿ｓ−Ｃ（Ｒ＾７Ｒ＾７）
   −（ＣＨ＿２）＿ｓ−Ｒ＾８又は−ＣＨ＿２ＣＯＮＲ＾
   １＾２Ｒ＾１＾２である；Ｒ＾７はＨ又はＣ＿１−Ｃ＿
   ４アルキルである；Ｒ＾８はＡ）核炭素原子３乃至１２
   個及びＮ、ＳもしくはＯから選択される核ヘテ ロ原子１もしくは２個を有しかつヘ テロ環基中の各環が原子５もしくは ６個から形成されている単環式もし くは二環式ヘテロ環基、又は Ｂ）基Ｗ−Ｒ＾９である； Ｒ＾９は炭素原子２１以下を有しており、（１）炭化水
   素基又は（２）有機非環式もしくは環内にヘテロ原子１
   個以下を有する単環式カルボ ン酸のアシル基である； Ｒ＾１＾０は−ＳＲ＾１＾１、−ＯＲ＾１＾２又は−Ｎ
   Ｒ＾１＾２Ｒ＾１＾２である； Ｒ＾１＾１はＣ＿１−Ｃ＿６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ
   ＾１＾４、非置換フェニル又は非置換ベンジルである； Ｒ＾１＾２はＨ、Ｒ＾１＾１であるか、又は同一のＮに
   結合した２つのＲ＾１＾２基はＯ、ＳもしくはＮから選
   択されるヘテロ原子２個以下を有する 五もしくは六員環を形成していてもよい； Ｒ＾１＾３はＣ＿１−Ｃ＿８アルキル、−ＣＦ＿３又は
   非置換のフェニル、ベンジルもしくは２−フ ェネチルである； Ｒ＾１＾４はＨ又はＲ＾１＾３である； Ｒ＾１＾５はＲ＾３又はハロゲンである； Ｒ＾１＾６はＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル又はＯＨであ
   る； ｍ及びｍ′は各々独立して０乃至４である；ｎ及びｎ′
   は各々独立して０又は１である；ｐ及びｐ′は各々独立
   して０乃至４である；ｍ＋ｎ＋ｐは、Ｘ＾２がＯ又はＳ
   である場合に、１乃至１０である； ｍ＋ｎ＋ｐは、Ｘ＾２がＣＲ＾３Ｒ＾１＾６である場合
   に、０〜１０である； ｍ′＋ｎ′＋ｐ′は、Ｘ＾３がＯ又はＳである場合に、
   １乃至１０である； ｍ′＋ｎ′＋ｐ′は、Ｘ＾３がＣＲ＾３Ｒ＾１＾６であ
   る場合に、０乃至１０である； ｒは、Ｚ＾１がＨＥＴ（−Ｒ＾３、−Ｒ＾５）である場
   合に、０又は１である； ｒは、Ｚ＾１が−ＣＯＮＲ＾３である場合に、１である
   ； ｒ′は、Ｚ＾２＾がＨＥＴ（−Ｒ＾３、−Ｒ＾５）であ
   る場合に、０又は１である； ｒ′は、Ｚ＾２がＣＯＮＲ＾３である場合に、１である
   ；ｓは０乃至３である； Ｑ＾１及びＱ＾２は各々に独立して−ＣＯＯＲ＾３、テ
   トラゾール、−ＣＯＯＲ＾６、−ＣＯＮＨＳ（Ｏ）＿２
   Ｒ＾１＾３、−ＣＯＮＲ＾１＾２Ｒ＾１＾２、−ＮＨＳ
   （Ｏ）＿２Ｒ＾１＾３であるか、あるいはＱ＾１又はＱ
   ＾２がＣＯＯＨで、Ｒ＾４が−ＯＨ、−ＳＨ又は−ＮＨ
   Ｒ＾３である場合に、Ｑ＾１もしくはＱ＾２及びＲ＾４
   及びそれらが結合する炭素は脱水によりヘテロ環基を形
   成していても よい； ＷはＯ、Ｓ又はＮＨである； Ｘ＾１はＯ、Ｓ、−ＮＲ＾３又は−ＣＲ＾３Ｒ＾３−で
   ある；Ｘ＾２及びＸ＾３は各々独立してＯ、Ｓ、又はＣ
   Ｒ＾３Ｒ＾１＾６である； Ｘ＾４はＮＲ＾３、Ｏ又はＳである； Ｙは−ＣＲ＾３＝ＣＲ＾３−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＲ＾３
   Ｒ＾３−Ｘ＾１−、又は−Ｘ＾１−ＣＲ＾３Ｒ＾３−で
   ある； Ｚ＾１及びＺ＾２は各々独立して−ＣＯＮＲ＾３−又は
   −ＨＥＴ（−Ｒ＾３、−Ｒ＾５）−である；ＨＥＴは▲
   数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表
   等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼である； 請求項１記載の化合物及びその薬学上許容 される塩。 ４、治療有効量の請求項１記載の化合物及び薬学上許容
   される担体を含有している薬学組成物。 ５、非ステロイド系抗炎症剤、末梢性鎮痛剤、シクロオ
   キシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン拮抗剤、ロイコト
   リエン生合成阻害剤、 Ｈ＿２レセプター拮抗剤、抗ヒスタミン剤、プロスタグ
   ランジン拮抗剤、トロンボキサン拮抗剤、トロンボキサ
   ンシンテターゼ阻害剤及びＡＣＥ拮抗剤からなる群より
   選択される有効量の第二活性成分を更に含有している、
   請求項４記載の薬学組成物。 ６、第二活性成分が非ステロイド系抗炎症剤である、請
   求項５記載の薬学組成物。 ７、請求項１記載の化合物対第二活性成分の重量比が約
   １０００：１〜１：１０００の範囲内である、請求項６
   記載の薬学組成物。 ８、哺乳動物におけるＳＲＳ−Ａ又はロイコトリエン類
   の合成、作用又は放出の予防方法であって、 上記哺乳動物に有効量の請求項１記載の化 合物を投与することを特徴とする方法。 ９、哺乳動物における細胞保護誘導方法であって、 かかる治療の要する哺乳動物に細胞保護量 の請求項１記載の化合物を投与することを特徴とする方
   法。 １０、哺乳動物における眼炎症疾患の治療方法であって
   、 かかる治療の要する哺乳動物に治療有効量 の請求項１記載の化合物を投与することを特徴とする方
   法。