JP2517725B2 - １Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾ−ル誘導体、その製造法および薬としての用途 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式Ｉ ［式中、Arはピリジル、キノリニル、イソキノリニル、
ナフチリジニル、ピリミジル、キナゾリニル、チアゾリ
ル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾ
リル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、チエニル、ベ
ンゾチエニル又はナフチル基であり、そしてこれらの基
は随時１つ又はそれ以上のハロゲン或いはアルキル、ア
ルキロキシ、アルキルチオ、トリフルオルメチル、アミ
ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒオロキシ、
シアノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、
スルファミド、アルキルスルファミド、ジアルキルスル
ファミド、アルキルカルボニル、ベンゾイル、アルコキ
シカルボニル、カルボキシ、フェノキシカルボニル、ア
ルキルカルボニロキシ、ベンジロキシ、アルキルカルボ
ニルアミノ、ベンズアミド、フェニル、フェノキシ又は
フェニルチオ基で置換されていてよく、なお（ｉ）Arが
ピリジル基のとき、ピリジル基は置換されていなければ
ならず、（ii）アルキル残基は炭素数１〜４の直鎖又は
分岐鎖であり、（iii）フェニル残基は未置換であって
も或いは１つ又はそれ以上のハロゲン或いはアルキル、
アルコキシ、アルキルチオ、トリフルオルメチル、アミ
ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、
シアノ、フェニル又はベンジル基で置換されていてもよ
い］ の化合物、その対掌体形の化合物又はその混合物、或い
はその製薬学的に許容しうる塩に関する。

本発明の１つの観点によれば、一般式（１）の化合物
は一般式 Ar-NH₂ （II） ［式中、Arは上述と同義である］ のアミンを、随時保護された形で、式 のセラミ酸又は光学活性酸或いはこの酸の反応性誘導体
と反応させ、生成物を分離し、存在するいずれかの保護
基を除去し、そして必要ならば生成物を製薬学的に許容
しうる塩に転化することによって製造することができ
る。

事実、式（III）の酸を活性化された形例えば酸クロ
ライドの形で使用し或いはそれを一般式（II）のアミン
を縮合させる前にN,N′−カルボニルジイミダゾール又
はアルキルクロルホーメートと反応させることは特に有
利である。

一般に酸クロライドを使用し且つ反応を酸受容体の存
在下に０℃ないし反応混合物の還流温度の温度において
有機溶媒例えばクロロホルム、塩化メチレン又はジオキ
サン中で行うことは好適である。

式（III）のラセミ酸はヨーロッパ特許第0,115,979号
に記述された方法に従って製造しうる。

一般式（II）のアミンは文献にすでに記述されている
方法を適用する又は当てはめることによって製造でき
る。

本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、ピロロ［1,2
−ｃ］チアゾール環の３−位の不斉炭素原子のために、
ラセミ化合物の形で又は対掌体の形で存在しうる。上述
の方法は一般にラセミ生成物を与えるが、光学活性の式
（III）の酸を用いて反応を行えば対応する対掌体の直
接得られることが理解される。

式（III）の酸の光学活性形は次の如くして製造する
ことができる： A.第１法：一般式 ［式中、Ｒ′は炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖のアルキ
ル基を表わし、そして星（＊）印は不斉原子を示し、従
って用いる生成物は右旋性か左旋性かである］ の対応する比旋光性を有する光学活性エステルをけん化
する。

このけん化反応は、分子中に存在する不斉中心をラセ
ミ化しないでエステルを酸に添加するために同業者には
公知のいずれか穏やかな方法で一般に行われる。けん化
をアルカリ金属水酸化物例えば水酸化ナトリウム又は水
酸化カリウムを用いて20〜50℃の温度で行うことは特に
有利である。

一般式（IV）のエステルは、ｐ−トルエンスルホニル
クロライド、トリエチルアミン及び式 ［式中、星印は上述した対応するエステル（IV）の場合
と同義である］ の酸の反応生成物を、有機溶媒例えば1,2−ジクロルエ
タン又は塩化メチレン中20℃ないし反応混合物の還流温
度の温度において、トリエチルアミ及び一般式 ［式中、Ｒ′は上述と同義である］ のアルキル2,3−ジクロルプロピオネートの反応生成物
と反応させることによって製造することができる。

一般式（Ｖ）の酸はぎ酸及び無水酢酸の混合物を式 の酸と反応させ、そして続いて常法に従って、例えば再
結晶及び／又はα−メチルベンジルアミンのような光学
活性な塩基との生成、これらの塩の分離及び対応する酸
の遊離によって右旋性及び左旋性形を分離することによ
り製造することができる。

B.第２法：式（III）の酸の対掌体を、同業者には公知
の方法により、特にα−メチルベンジルアミンの光学活
性形のような光学活性の塩基で塩を生成させ、得られた
塩を再結晶し、そしてこれを塩酸のような酸で分解する
ことにより分離する。

右旋性、左旋性又はラセミ体であってよい一般式
（Ｉ）の化合物は、ｐ−トルエンスルホニルクロライ
ド、トリエチルアミン及び式 ［式中、星（＊）印は不斉原子を示す］ のラセミ酸又は光学活性酸を反応させ、そしてこの生成
物を、トリエチルアミン及び一般式 ［式中、Arは上述と同義である］ の、随時保護された形の化合物との反応生成物と反応さ
せ、生成物を分離し、存在するいずれかの保護基を除去
し、そして必要ならば生成物を製薬学的に許容しうる塩
に転化することによって製造することができる。

この反応は一般に有機溶媒例えば1,2−ジクロルエタ
ン又は塩化メチレン中、20℃ないし反応混合物の還流温
度の温度で行なわれる。

一般式（VIII）の化合物は文献から公知の方法を適用
する又は当てはめることにより、特に2,3−ジクロルプ
ロピオニルクロライドを上述の一般式（II）のアミンと
反応させ、これをトルエン中20℃ないし反応混合物の還
流温度で行なうことによって製造できる。

上述の方法を行なうためには、用いる異なる化合物の
Arに存在するいくつかの基に対して保護基を導入するこ
とが必要の場合のあることも理解される。この保護基は
後に合成の最も適当な段階で除去される。即ち基Arがア
ミノ又はアルキルアミノ基を含有する場合、後者は例え
ばtert−ブチロキシカルボニル基で保護でき、次いで水
性酸、例えば塩酸との水溶液、又は好ましくは塩化水素
ガスを酢酸中に溶解して含有する溶液と反応させること
によって遊離させることができる。基Arがヒドロキシ基
を含有する時、これはテトラヒドロピラニロキシ又はメ
トキシメチロキシ基の形で遊離に保護でき、後に加水分
解を含む反応によって遊離させることができる。基Arが
カルボニル基を含む場合、これは常法に従いけん化によ
って対応する酸を与えるアルキルエステルの形で遊離に
保護しうる。

一般式（Ｉ）の化合物は有機溶媒例えばアルコール、
ケトン、エーテル又は塩素化溶媒中で酸と反応させるこ
とによって酸付加塩に転化できる。塩は一般にその溶液
を濃縮した時に沈澱し、これを過又は傾斜によって分
離する。

分子中に酸基を含有する一般式（Ｉ）の化合物は、分
子の残りに影響しないで塩を生成せしめるための同業者
には公知の方法によって金属塩又は窒素塩基の付加塩に
転化しうる。

化学名によって同定される所望の化合物を本明細書に
おいて言及する場合、異性体の種類を特に言及しないな
らば、それは常に対応するラセミ化合物を指すものと理
解すべきである。

本発明の化合物及びその付加塩は有用な薬理学性を低
毒性と共に備えている。それらは、［³H］−１−Ｏ−オ
クタデシル−２−Ｏ−アセチル−３−ns−グリセロホス
ホリルコリン［トリチウム化P.A.F.アセター（acethe
r）（血小板活性化因子）］の、次の技術に従う血小板
のレセプター部位への結合に対する拮抗試験において１
〜1000nMの禁止濃度（IC₅₀）で活性なことがわかった。

体重約2.5kgの雄のニユージランド産のウサギの耳の
動脈に孔を開けた。次いでクエン酸（1.9mM）、クエン
酸三ナトリウム（9mM）、燐酸ナトリウム（1.75mM）及
びデキストロース（5.6mM）の混合物中に血を集めた。
この血液を15℃で20分間120gの遠心分離にかけた。これ
によって結晶板に富んだ血漿（PRP）を得た。この血漿
を15℃で15分間1000gの遠心分離にかけた。このように
して得た血小板ぺレットを、最初に牛の血清アルブミン
（BSA）0.35％、MgCl₂2mM/l、EGTA0.2mM/lを含有する改
変チロード（Tyrode）液で、次いでEGTAを含まないチロ
ード液で洗浄した。最後に血小板を次の組成の試行緩衝
液（緩衝液Ａ）中に再懸濁させた:NaCl（140mM）、KCl
（2.7mM）、NaH₂PO₄（0.4mM）、MgCl₂（2mM）、NaHC
O₃）（12mM）、トリス−HCl緩衝液（10mM）、デキスト
ロース（6.2mM）及びBSA（0.25％）。この懸濁液の最終
濃度を緩衝液で４×10⁸血小板/ccに調節した。

ｂ） 実際の試験の履行。

上述の緩衝液Ａ、検討すべき生成物、トリチウム化P.
A.F.アセター（0.5mM;比活性:80Ci/mM）及び上述の如く
得た血小板（0.5×10⁸血小板）を5ccの試験管中に連続
的に入れ、最終容量を0.5ccにし、この混合物を20℃で
１時間培養した。次いで４℃に冷却した緩衝液Ａ（2c
c）を添加し、試験管の内容物をホワットマン（Whatma
n）GF/C（商品名）フイルターを通して迅速に過し、
そして試験管を、４℃に冷却した緩衝液Ａ（３×2cc）
で非常に素早くゆすいだ。次いでフイルターを乾燥し、
液体シンチレーシヨン・レデイー・ソルブ（Ready Sol
v.）MP（商品名、ベックマン）（4.5cc）を含む薬ビン
中に置き、そして放射能をLKBラック・ベータ（Rack be
ta）1218万能計数管を用いて測定した。このようにして
全体の結合した放射能を決定した。トリチウム化P.A.F.
アセターの比結合は、Ｎ−（３−メチキシフエニル）−
３−（３−ピリジル−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］チアゾ
ール−７−カルボキサミド10μモルの添加後のフイルタ
ー上に残留する放射能を、全体の結合した放射能から差
し引くことによって決定した。検討すべき各生成物に対
し、10^-10〜10^-4Ｍの範囲で濃度を増大させつつ試行を
３回繰返した。各生成物に対して、IC₅₀を禁止曲線のlo
gプロビット分析によりグラフ的に決定した。

P.A.F.アセターが多くの病気及び変調例えばアレルギ
ー反応（喘息又は気管支炎）又は異なる器官の胃腸の粘
膜の炎症及び特に放射線により及び内毒性ショックによ
って誘導される炎症反応に、また血小板凝集と関連する
変調に含まれていることは公知である。これらの変調の
際に遊離されるP.A.F.アセターは中介体の特異的レセプ
ターに結合するようになる。上述した血小板のレセプタ
ーに結合させる試験は、生成物のこれらのレセプターに
結合する能力を検討するための可能な実験モデルの１つ
である。

本発明の化合物はP.A.F.アセターをその結合部位から
置換する。従ってそれらはP.A.F.アセターと競争関係に
あり、その作用に拮抗する。それ故に本発明による化合
物は上述の病気及び状態の処置において治療学的役割を
果す。

P.A.F.アセターに対してある禁止効果を示すピロロチ
アゾールはヨーロッパ特許第0,115,979号からすでに公
知であるが、本発明による化合物は非常に低い投薬量で
血小板レセプターに結合し、従ってP.A.F.アセターの作
用をより良く禁止することができる。

更に本発明による生成物は低毒性である。その経口LD
₅₀は一般にマウスにおいて300〜900mg/kgである。

Arが随時１つ又はそれ以上のハロゲン原子或いはアル
キル又はアルキロキシ基で置換されていてもよいピリジ
ル又はナフチル基を表す、但しArがピリジル基を表す場
合にはこれが必ず置換されている一般式（Ｉ）の化合物
は特に有用である。

Arがハロゲン原子又はアルキル基で置換されたピリジ
ル基を表す一般式（Ｉ）の化合物は更に特に好適であ
る。

次の化合物は非常に特に有用である： （＋）−Ｈ−（４−メチル−２−ピリジル）−３−（３
−ピリジル）−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］チアゾール−
７−カルボキサミド Ｎ−（４−メチル−２−ピリジル）−３−（３−ピリ
ジル）−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］チアゾール−７−カ
ルボキサミド Ｎ−（６−クロル−２−ピリジル）−３−（３−ピリ
ジル）−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］チアゾール−７−カ
ルボキサミド Ｎ−（４−クロル−２−ピリジル）−３−（３−ピリ
ジル）−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］チアゾール−７−カ
ルボキサミド。

一般に最も有用である本発明の化合物はラセミ形のも
の及び右旋性の光学異性体である。

治療上の使用に対しては、一般式（Ｉ）の化合物はそ
のままで使用でき、或いは適当な場合には製薬学的に許
容しうる塩、即ち使用時の投薬量において無毒性である
塩の形で使用しうる。

製薬学的に許容しうる塩としては、無機酸の付加塩例
えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩或いは有機酸の付
加塩例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、安息
香酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸
塩、イセチオン酸塩、テオフィリン酢酸塩、サリチル酸
塩、フェノールフタリネート、メチレン−ビス−８−オ
キシナフトエ酸塩又はこれらの化合物の置換誘導体を挙
げることができる。また存在するならば、アルカリ金属
塩例えばナトリウム、カリウム又はリチウム塩、アルカ
リ土類金属塩例えばカルシウム又はマグネシウム塩、及
び有機塩基例えばエタノールアミンの付加塩又はリシン
塩を挙げることができる。

限定するものではない次の実施例は、本発明の実施方
法を例示する。

実施例１ 60℃付近の温度に加熱した２−アミノ−６−クロルピ
リジン（3.9g）及びトリエチルアミン（6.1g）のジオキ
サン（200cc）中溶液に、７−クロルホルミル−３−
（３−ピリジル）1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］チアゾール
塩酸塩（9g）を60〜68℃の温度で５分間にわたって添加
した。獲られた懸濁液を撹拌しながら100℃付近の温度
に５時間45分加熱し、次いで20℃付近の温度で16時間撹
拌した。溶媒を60℃付近の温度で減圧（20mmHg;2.7kP
a）下に蒸発させた。残渣を塩化メチレン（500cc）に溶
解し、そして得られた溶液を蒸留水（全量で300cc）で
２回、水性2N水酸化ナトリウム溶液（全量で300cc）で
２回及び蒸留水（全量で300cc）で２回洗浄し、次いで
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、脱色炭（0.5g）で処理
し、過し、そして50℃付近の温度において減圧（20mm
Hg;2.7kPa）下に濃縮乾固した。この結果粗生成物（9.5
g）を得た。この生成物を沸とうするブタン−１−オー
ル（140cc）に溶解した。得られた溶液に脱色炭（0.5
g）を添加し、懸濁液を加熱状態で過した。液を４
℃付近の温度に16時間冷却した。生成した結晶を過に
よって分離し、ブタン−１−オール（全量で30cc）で３
回及び、ジエチルエーテル（全量で150cc）で３回洗浄
し、そして水酸化カリウムペレットの存在下に、20℃付
近の温度において減圧（20mmHg;2.7kPa）乾燥した。こ
の結果、Ｎ−（６−クロル−２−ピリジル）−３−（３
−ピリジル）−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］チアゾール−
７−カルボキサミド（5.6g）を融点186℃のベージュ色
の結晶の形で得た。

２−アミノ−６−クロルピリジンは、J.P.ウィボウト
（wibaut）及びJ.R.ニコライ（Nicolai）、レク・トラ
ブ・ヒム（Rec.Trav.Chim.）、58、709（1939）に従っ
て製造した。

７−クロルホルミル−３−（３−ピリジル）−1H,3H
−ピロロ［1,2−ｃ］チアゾール塩酸塩はヨーロッパ特
許第0,115,979号に記述されている方法に従って製造し
た。

実施例２ 60℃付近の温度に加熱した２−アミノ−６−フルオル
ピリジン（4.5g）及びトリエチルアミン（8.1g）のジオ
キサン（250cc）中溶液に、７−クロルホルミル−３−
（３−ピリジル）−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］チアゾー
ル塩酸塩（12g）を60〜70℃の温度で５分間にわたって
添加した。得られた懸濁液を撹拌しながら100℃付近の
温度に６時間45分加熱し、次いで20℃付近の温度で16時
間撹拌した。溶媒を60℃付近の温度で減圧（20mmHg;2.7
kPa）下に蒸発させた。残渣を塩化メチレン（500cc）に
溶解し、そして得られた溶液を蒸留水（全量で300cc）
で２回、水性2N水酸化ナトリウム溶液（全量で300cc）
で２回及び蒸留水（全量で300cc）で２回洗浄し、次い
で無水硫酸マグネシウムで乾燥し、脱色炭（0.5g）で処
理し、過し、そして50℃付近の温度において減圧（20
mmHg;2.7kPa）下に濃縮乾固した。この結果粗生成物（1
1.4g）を得た。この生成物を沸とうするブタン−１−オ
ール（70cc）に溶解した。得られた溶液に脱色炭（0.5
g）を添加し、懸濁液を加熱状態で過した。液を４
℃付近の温度に２時間冷却した。生成した結晶を過に
よって分離し、ブタン−１−オール（全量で45cc）で３
回、エタノール（全量で50cc）で２回及びジエチルエー
テル（全量で90cc）で３回洗浄し、そして水酸化カリウ
ムペレットの存在下に、20℃付近の温度において減圧
（20mmHg;2.7kPa）乾燥した。この結果、Ｎ−（６−フ
ルオル−２−ピリジル）−３−（３−ピリジル）−1H,3
H−ピロロ［1,2−ｃ］チアゾール−７−カルボキサミド
（5.3g）を融点198℃のベージュ色の結晶の形で得た。

２−アミノ−６−フルオルピリンは英国特許第2,078,
738号に記載されている方法に従って製造した。

７−クロルホルミル−３−ピリジル）−1H,3H−ピロ
ロ［1,2−ｃ］チアゾール塩酸塩はヨーロッパ特許第0,1
15,979号に記述されている方法に従って製造した。

実施例３ 60℃付近の温度に加熱した２−アミノ−６−ピコリン
（2.2g）及びトリエチルアミン（4.05g）のジオキサン
（130cc）中溶液に、７−クロルホルミル−３−（３−
ピリジル）−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］チアゾール塩酸
塩（6g）を60〜66℃の温度で５分間にわたって添加し
た。得られた懸濁液を撹拌しながら100℃付近の温度に7
30分時間加熱し、次いで20℃付近の温度で16時間撹拌し
た。溶媒を60℃付近の温度で減圧（20mmHg;2.7kPa）下
に蒸発させた。残渣を塩化メチレン（300cc）に溶解
し、そして得られた溶液を蒸留水（全量で300cc）で２
回、水性2N水酸化ナトリウム溶液（全量で300cc）で２
回及び蒸留水（全量で300cc）で２回洗浄し、次いで無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、脱色炭（0.5g）で処理
し、過し、そして60℃付近の温度において減圧（20mm
Hg;2.7kPa）下に濃縮乾固した。この結果粗生成物（5.6
g）を得た。この生成物を沸とうするアセトニトリル（6
0cc）に溶解した。得られた溶液に脱色炭（0.5g）を添
加し、懸濁液を加熱状態で過した。得られた液を４
℃付近の温度に２時間冷却した。生成した結晶を過に
よって分離し、４℃付近の温度に冷却したアセトニリト
ル（全量で20cc）で２回及びジエチルエーテル（全量で
50cc）で２回洗浄し、そして水酸化カリウムのペレツト
の存在下に、20℃付近の温度において減圧（20mmHg;2.7
kPa）乾燥した。この結果、Ｎ−（６−メチル−２−ピ
リジル）−３−（３−ピリジル）−1H,3H−ピロロ［1,2
−ｃ］チアゾール−７−カルボキサミド（2.5g）を融点
162℃のベージユ色の結晶の形で得た。

７−クロルホルミル−３−（３−ピリジル）−1H,3
H）−ピロロ［1,2−ｃ］チアゾール塩酸塩はヨーロッパ
特許第0,115,979号に記述されている方法に従って製造
した。

実施例４ 40℃付近の温度に加熱した２−アミノ−６−メトキシ
ピリジン（2.5g）及びトリエチルアミン（4.1g）のジオ
キサン（80cc）中溶液に、７−クロルホルミル−３−
（３−ピリジル）−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］チアゾー
ル塩酸塩（6g）を40℃付近の温度で15分間にわたつて添
加した。得られた懸濁液を撹拌しながら100℃付近の温
度に６時間加熱し、次いで20℃付近の温度で12時間撹拌
した。溶媒を60℃付近の温度で減圧（20mmHg;2.7kPa）
下に蒸発させた。残渣を塩化メチレン（300cc）に溶解
し、そして得られた溶液を蒸留水（全量で200cc）で２
回、水性2N水酸化ナトリウム溶液（全量で200cc）で２
回及び蒸留水（全量で200cc）で２回及び蒸留水（全量
で500cc）で５回洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、脱色炭（0.5g）で処理し、過し、そして50
℃付近の温度において減圧（20mmHg;2.7kPa）下に濃縮
乾固した。この結果生成物（5.6g）を得、これをシリカ
（0.04〜0.063mm;480g）を含有する直径6cmのカラムク
ロマトグラフイーに供した。酢酸エチル及びメタノール
の混合物を用いて0.4バール（41kPa）の圧力で流出を行
ない、75ずつ画分を集めた。最初の９つの画分を捨て
た。次の６つの画分を一緒にし、50℃付近の温度で減圧
（20mmHg;2.7kPa）下に濃縮乾固した。このようにして
融点151℃粗生成物（3.6g）を得、これを沸とうするエ
タノール（50cc）に溶解した。得られた溶液に脱色炭
（0.5g）を添加し、懸濁液を加熱状態で過した。得ら
れた液を４℃付近の温度に２時間冷却した。生成した
結晶を別し、４℃付近の温度に冷却した。エタノール
（全量で10cc）で２回及びジエチルエーテル（全量で20
cc）で２回洗浄し、次いで水酸化カリウムペレツトの存
在下に20℃付近の温度において減圧（20mmHg;2.7kPa）
乾燥した。この結果、Ｎ−（６−メトキシ−ピリジル）
−３−（３−ピリジル）−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］チ
アゾール−７−カルボキサミド（3g）を融点154℃の白
色の結晶の形で得た。

２−アミノ−６−メトキシピリジンはA.F.ピツケル
（Bickel）及びJ.P.ウイボウト、レク・トラブ・ヒム6
5、65（1946）に従つて製造した。

７−クロルホルミル−３−（３−ピリジル）−1H,3
H）−ピロロ［1,2−ｃ］チアゾール塩酸塩はヨーロッパ
特許第0,115,979号に記述されている方法に従つて製造
した。

実施例５ 60℃付近の温度に加熱した１−ナフチルアミン（2.9
g）及びトリエチルアミン（4.1g）のジオキサン（100c
c）中溶液に、７−クロルホルミル−３−（３−ピリジ
ル）−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］チアゾール塩酸塩（6
g）を60〜65℃の温度で５分間にわたつて添加した。得
られた懸濁液を撹拌しながら100℃付近の温度に５時間
加熱し、次いで20℃付近の温度で16時間撹拌した。溶媒
を60℃付近の温度で減圧（20mmHg;2.7kPa）下に蒸発さ
せた。残渣を塩化メチレン（300cc）に溶解し、そして
得られた溶液を蒸留水（全量で200cc）で２回、水性２
回及び蒸留水（全量で200cc）で２回及び蒸留水（全量
で500cc）で５回洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、脱色炭（0.5g）で処理し、過し、そして60
℃付近の温度において減圧（20mmHg;2.7kPa）下に濃縮
乾固した。この結果生成物（7.5g）を得た。この生成物
を沸とうするエタノール（50cc）に溶解した。得られた
溶液に脱色炭（0.5g）を添加し、懸濁液を加熱状態で
過した。液を４℃付近の温度に16時間冷却した。生成
した結晶を過によつて分離し、エタノール（全量で20
cc）で２回及びジエチルエーテル（全量で90cc）で２回
洗浄し、そして水酸化カリウムペレツトの存在下に、20
℃付近の温度において減圧（20mmHg;2.7kPa）乾燥し
た。この結果融点135℃の生成物（3.9g）を得た。この
生成物の１部（3.7g）を沸とうするイソプロパノール
（55cc）に溶解した。

得られた溶液を加熱状態で過した。液を４℃付近の
温度に16時間冷却した。生成した結晶を過によつて分
離し、イソプロパノール（全量で10cc）で２回及びジエ
チルエーテル（全量で45cc）で３回洗浄し、そして水酸
化カリウムペレツトの存在したに、20℃付近の温度にお
いて減圧（20mmHg;2.7kPa）乾燥した。この結果、Ｎ−
（１−ナフチル）−３−（３−ピリジル）−1H,3H−ピ
ロロ［1,2−ｃ］チアゾール−７−カルボキサミド（3.3
g）を融点136℃のクリーム色の結晶の形で得た。

７−クロルホルミル−３−（３−ピリジル）−1H,3H
−ピロロ［1,2−ｃ］チアゾール塩酸塩はヨーロッパ特
許第0,115,979号に記述されている方法に従つて製造し
た。

実施例６ 67℃付近の温度に加熱した２−アミノ−４−クロルピ
リジン（2.9g）及びトリエチルアミン（4.05g）のジオ
キサン（150cc）中溶液に、７−クロルホルミル−３−
（３−ピリジル）−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］チアゾー
ル塩酸塩（6g）を67℃の温度で15分間にわたつて添加し
た。得られた懸濁液を攪拌しながら100℃付近の温度に
７時間30分加熱し、次いで20℃付近の温度で16時間攪拌
した。溶媒を60℃付近の温度で減圧（20mmHg;2.7kPa）
下に蒸発させた。残渣を塩化メチレン（350cc）に溶解
し、そして得られた溶液を蒸留水（全量で200cc）で２
回、水性1N水酸化ナトリウム溶液（全量で20cc）で２回
及び蒸留水（全量で300cc）で３回洗浄し、次いで無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、脱色炭（0.5g）で処理し、
過し、そして50℃付近の温度において減圧（20mmHg;
2.7kPa）下に濃縮乾固した。この結果粗生成物（5g）を
得た。この生成物を沸とうするアセトニトリル（200c
c）に溶解した。得られた溶液に脱色炭（0.5g）を添加
し、懸濁液を加熱状態で過した。液を４℃付近の温
度に２時間冷却した。生成した結晶を過によつて分離
し、４℃付近の温度まで冷却したアセトニトリル全量で
10cc）で２回及びジエチルエーテル（全量で20cc）で２
回洗浄し、そして水酸化カリウムペレツトの存在下に、
20℃付近の温度において減圧（20mmHg;2.7kPa）乾燥し
た。この結果、Ｎ−（４−クロル−２−ピリジル）−３
−（３−ピリジル）−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］チアゾ
ール−７−カルボキサミド（2.6g）を融点190℃のクリ
ーム色の結晶の形で得た。

２−アミノ−４−クロルピリジンはR.グラフ（Gra
f）、ケム・ベル（Chem.Ber.）64、21（1931）に従つて
製造した。

７−クロルホルミル−３−（３−ピリジル）−1H,3H
−ピロロ［1,2−ｃ］チアゾール塩酸塩はヨーロッパ特
許第0,115,979号に記述されている方法に従つて製造し
た。

実施例７ 68℃付近の温度に加熱した２−アミノ−６−エチルピ
リジン（2.45g）及びトリエチルアミン（4.05g）のジオ
キサン（150cc）中溶液に、７−クロルホルミル−３−
（３−ピリジル）−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］チアゾー
ル塩酸塩（6g）を68〜75℃の温度で５分間にわたつて添
加した。得られた懸濁液を攪拌しながら100℃付近の温
度に６時間15分加熱し、次いで20℃付近の温度で16時間
撹拌した。溶媒を60℃付近の温度で減圧（20mmHg;2.7kP
a）下に蒸発させた。残渣を塩化メチレン（300cc）に溶
解し、そして得られた溶液を蒸留水（全量で300cc）で
２回、水性2N水酸化ナトリウム溶液（全量で300cc）で
２回及び蒸留水（全量で300cc）で２回洗浄し、次いで
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、脱色炭（0.5g）で処理
し、過し、そして60℃付近の温度において減圧（20mm
Hg;2.7kPa）下に濃縮乾固した。この結果粗生成物（6.5
g）を得た。この生成物を沸とうするアセトニトリル（7
5cc）に溶解した。得られた溶液に脱色炭（0.5g）を添
加し、懸濁液を加熱状態で過した。液を４℃付近の
温度に16時間冷却した。生成した結晶を過によつて分
離し、４℃付近の温度に冷却したアセトニトリル（全量
で10cc）で２回及びジエチルエーテル（全量で90cc）で
３回洗浄し、そして水酸化カリウムペレツトの存在下
に、20℃付近の温度において減圧（20mmHg;2.7kPa）乾
燥した。この結果、Ｎ−（６−エチル−２−ピリジル）
−３−（３−ピリジル）−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］チ
アゾール−７−カルボキサミド（2.3g）を融点150℃の
クリーム色の結晶の形で得た。

２−アミノ−６−エチルピリジンは、S.J.チヤイルド
レス（Childress）及びJ.スキュジ（Scudi）、ジエイ・
オルグ・ケム（J.Org.Chem.）、23、67（1958）に従つ
て製造した。

７−クロルホルミル−３−（３−ピリジル）−1H,3H
−ピロロ［1,2−ｃ］チアゾール塩酸塩はヨーロッパ特
許第0,115,979号に記述されている方法に従つて製造し
た。

実施例８ 70℃付近の温度に加熱した３−メチル−１−ナフチル
アミン塩酸塩（3.9g）及びトリエチルアミン（6.1g）の
ジオキサン（200cc）中溶液に、７−クロルホルミル−
３−（３−ピリジル）−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］チア
ゾール塩酸塩（6g）を70〜76℃の温度で５分間にわたつ
て添加した。得られた懸濁液を攪拌しながら100℃付近
の温度に７時間加熱し、次いで20℃付近の温度で16時間
攪拌した。溶媒を60℃付近の温度で減圧（20mmHg;2.7kP
a）下に蒸発させた。残渣を塩化メチレン（500cc）に溶
解し、そして得られた溶液を蒸留水（全量で400cc）で
２回、水性2N水酸化ナトリウム溶液（全量で400cc）で
２回及び蒸留水（全量で400cc）で２回洗浄し、次いで
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、脱色炭（0.5g）で処理
し、過し、そして60℃付近の温度において減圧（20mm
Hg;2.7kPa）下に濃縮乾固した。この結果生成物（7.6
g）を得、これをシリカ（0.02〜0.045mm;480g）を含有
する直径6cmのカラムクロマトフラフイーに供した。酢
酸エチル及びシクロヘキサンの混合物を0.4バール（40k
Pa）の圧力で用いて流出を行ない、200ccずつ画分を集
めた。酢酸エチル：シクロヘキサン（容量比80:20）混
合物での流出に由来する最初の14の画分を捨てた。次い
で酢酸：シクロヘキサン（容量比80:20）混合物での流
出に由来する次の11の画分及び酢酸エチルでの流出に由
来する次の７つの画分を一緒にし、60℃付近の温度にお
いて減圧（20mmHg;2.7kPa）下に濃縮乾燥した。この結
果融点170℃の粗生成物（6.8g）を得た。この生成物を
沸とうするアセトニトリル（50cc）に溶解した。得られ
た溶液に脱色炭（0.5g）を添加し、懸濁液を加熱状態で
過した。液を４℃付近の温度に16時間冷却した。生
成した結晶を過によつて分離し、アセトニトリル（全
量で30cc）で２回及びジエチルエーテル（全量で90cc）
で３回洗浄し、そして水酸化カリウムペレツトの存在下
に、20℃付近の温度において減圧（20mmHg;2.7kPa）乾
燥した。この結果、Ｎ−（３−メチル−１−ナフチル）
−３−（３−ピリジル）−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］チ
アゾール−７−カルボキサミド（3.5g）を融点172℃の
淡黄色の結晶の形で得た。

３−メチル−１−ナフチルアミン塩酸塩はN.P.ブホイ
（Buuh-Hoi）、M.マンゲイン（Mangane）及びJ.ジヤキ
ノン（Jaquignon）、ジエイ・ケム・ソク（J.Chem.So
c.）、Ｃ、662（1967）に従つて製造した。

７−クロルホルミル−３−（３−ピリジル）−1H,3H
−ピロロ［1,2−ｃ］チアゾール塩酸塩はヨーロッパ特
許第0,115,979号に記述されている方法に従つて製造し
た。

実施例９ 65℃付近の温度に加熱した２−アミノ−６−メチルピ
リジン（2.15g）及びトリエチルアミン（4.05g）のジオ
キサン（100cc）中溶液に、７−クロルホルミル−３−
（３−ピリジル）−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］チアゾー
ル塩酸塩（6g）を65〜72℃の温度で20分間にわたつて添
加した。得られた懸濁液を攪拌しながら100℃付近の温
度に５時間45分加熱し、次いで20℃付近の温度で16時間
撹拌した。溶媒を60℃付近の温度で減圧（20mmHg;2.7kP
a）下に蒸発させた。残渣を塩化メチレン（250cc）に溶
解した。得られた溶液を蒸留水（全量で100cc）で１
回、水性4N水酸化ナトリウム溶液（全量で100cc）で１
回及び蒸留水（全量で450cc）で３回洗浄し、次いで無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、脱色炭（0.5g）で処理
し、過し、そして50℃付近の温度において減圧（20mm
Hg;2.7kPa）下に濃縮乾固した。この結果生成物（4.8
g）を得た。この生成物を沸とうするアセトニトリル（5
0cc）に溶解した。得られた溶液に脱色炭（0.5g）を添
加し、懸濁液を加熱状態で過した。液を４℃付近の
温度に１時間冷却した。生成した結晶を過によつて分
離し、４℃付近の温度に冷却したアセトニトリル（全量
で10cc）で２回洗浄し、そして水酸化カリウムペレツト
の存在下に、20℃付近の温度において減圧（20mmHg;2.7
kPa）乾燥した。この結果、Ｎ−（４−メチル−２−ピ
リジル）−３−（３−ピリジル）−1H,3H−ピロロ［1,2
−ｃ］チアゾール−７−カルボキサミド（2.1g）を融点
144℃の淡黄色の結晶の形で得た。

７−クロルホルミル−３−（３−ピリジル）−1H,3H
−ピロロ［1,2−ｃ］チアゾール塩酸塩はヨーロッパ特
許第0,115,979号に記述されている方法に従つて製造し
た。

実施例10 60℃付近の温度に加熱した２−アミノ−４−メチルピ
リジン（4.3g）及びトリエチルアミン（8.1g）のジオキ
サン（300cc）中溶液に、（＋）−３−（３−ピリジ
ル）−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］チアゾール−７−カル
ボン酸に由来する酸クロライドの塩酸塩（12g）を65〜7
2℃の温度で５分間にわたつて添加した。得られた懸濁
液を攪拌しながら100℃付近の温度に７時間加熱し、次
いで20℃付近の温度で16時間攪拌した。溶媒を60℃付近
の温度で減圧（20mmHg;2.7kPa）下に蒸発させた。残渣
を塩化メチレン（500cc）に溶解し、そして得られた溶
液を蒸留水（全量で300cc）で２回、水性飽和炭酸水素
ナトリウム溶液（全量で300cc）で２回及び蒸留水（全
量で300cc）で２回及び蒸留水（全量で300cc）で２回洗
浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、脱色炭
（0.5g）で処理し、過し、そして60℃付近の温度にお
いて減圧（20mmHg;2.7kPa）下に濃縮乾固した。この結
果粗生成物（13.3g）を得、これを沸とうするアセトニ
トリル（140cc）に溶解した。得られた溶液を脱色炭
（0.5g）を添加し、懸濁液を加熱状態で過した。液
を20℃付近の温度に２時間冷却した。生成した結晶を
別し、アセトニトリル（全量で75cc）で３回及びジエチ
ルエーテル（全量で90cc）で３回洗浄し、次いで水酸化
カリウムペレツトの存在下に20℃付近の温度において減
圧（20mmHg;2.7kPa）乾燥した。この結果、（＋）−Ｎ
−（４−メチル−２−ピリジル）−３−（３−ピリジ
ル）−1H,2H−ピロロ［1,2−ｃ］チアゾール−７−カル
ボキサミド（3.1g）を融点174℃のクリーム色の結晶の
形で得た。

▲［α］²⁰ _D▼＝＋82°±0.9°（ｃ＝1.09;ジメチルホ
ルムアミド）。

（＋）−３−（３−ピリジル）−1H,3H−ピロロ［1,2
−ｃ］チアゾール−７−カルボン酸に由来する酸クロラ
イドの塩酸塩は次の如く製造した：塩化チオニル（52.1
g）、ジメチルホルムアミド（0.1cc）及び1,2−ジクロ
ルエタン（290cc）の混合物中（＋）−３−（３−ピリ
ジル）−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］チアゾール−７−カ
ルボン酸の懸濁液を80℃付近の温度に３時間加熱した。
20℃付近の温度まで冷却した後、結晶を別し、1,2−
ジクロルエタン（全量で150cc）３回、ジエチルエーテ
ル（150cc）で３回洗浄し、20℃付近の温度において減
圧（20mmHg;2.7kPa）乾燥した。この結果、（＋）−３
−（３−ピリジル）−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］チアゾ
ール−７−カルボン酸に由来する酸クロライドの塩酸塩
（24.5g）を融点175℃のクリーム色の結晶の形で得た。

（＋）−３−（３−ピリジル）−1H,3H−ピロロ［1,2
−ｃ］チアゾール−７−カルボン酸は次の方法の１つに
従って製造することができた： Ａ−第１法：エタノール（70cc）及び蒸留水（70cc）
の混合物中（＋）−３−（３−ピリジル）−1H,3H−ピ
ロロ［1,2−ｃ］チアゾール−７−カルボン酸エチル（1
9.5g）及び水酸化カリウムのペレット（11.9g）の溶液
を、40℃付近の温度に14時間加熱した。溶媒を40℃付近
の温度において減圧（20mmHg;2.7kPa）下に蒸発させ
た。残渣を蒸留水（200cc）に溶解し、得られた溶液
を、水性1N塩酸溶液（250cc）の添加によって４付近のp
Hに調節し、20℃付近の温度で１時間攪拌した。生成し
た結晶を別し、蒸留水（全量で250cc）で５回、エタ
ノール（全量で150cc）で５回及びジエチルエーテル
（全量で90cc）で３回洗浄し、次いで水酸化カリウウの
ペレットの存在下に20℃付近の温度において減圧（20mm
Hg;2.7kPa）乾燥した。融点210℃の粗生成物（14.1g）
を得た。この生成物を沸とうするエタノール（420cc）
に溶解し、得られた溶液に脱色炭（0.5g）を添加し、懸
濁液を加熱状態で過した。液を４℃付近の温度に16
時間冷却した。生成した結晶を別し、エタノール（全
量で90cc）で３回及びジエチルエーテル（全量で150c
c）で３回洗浄し、次いで20℃付近の温度で減圧（20mmH
g;2.7kPa）乾燥した。この結果、（＋）−３−（３−ピ
リジル）−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］チアゾール−７−
カルボン酸（10.3g）を融点210℃のクリーム色の結晶の
形で得た。

▲［α］²⁰ _D▼＝＋163°±1.6°（ｃ＝1.08＋1N水酸化
ナトリウム）。

（＋）−３−（３−ピリジル）−1H,3H−ピロロ［1,2
−ｃ］チアゾール−７−カルボン酸エチルは次のように
して製造することができた:1,2−ジクロルエタン（90c
c）中（2R,4R）−Ｎ−ホルミル−２−（３−ピリジル）
チアゾリジン−４−カルボン酸（23.8g）の懸濁液に、
トリエチルアミン（11.2g）を20〜27℃の温度において
２分間にわたり添加した。得られた懸濁液を20℃付近の
温度で１時間攪拌し、得られた溶液を1,2−ジクロルエ
タン（110cc）中ｐ−トルエンスルホニルクロライド（2
1g）の溶液に20℃付近の温度で50分間にわたり添加し
た。濁った溶液を得た（溶液Ａ）。別の操作において、
1,2−ジクロルエタン（100cc）中2,3−ジクロルプロピ
オン酸エチル（18.6g）の溶液に、トリエチルアミン（3
3.4g）を20〜30℃の温度で15分間にわたって添加した。
得られた懸濁液（懸濁液Ｂ）に、先に製造した溶液Ａを
20〜36℃の温度で５分間にわたって添加した。得られた
懸濁液を、40℃付近の温度で１時間40分、次いで60℃付
近の温度で20分間攪拌した。得られた懸濁液を20℃付近
の温度まで冷却した後、これに蒸留水（100cc）を添加
した。有機相を分離し、蒸留水（全量で300cc）で３
回、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（全量で300cc）
で２回、次いで蒸留水（全量で300cc）で２回洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、脱水炭（0.5g）で処理
し、過し、60℃付近の温度において減圧（20mmHg;2.7
kPa）下に濃縮乾固した。粗生成物（25.6g）を得、これ
を酢酸エチル（250cc）溶解した。得られた溶液を水性2
N塩酸溶液（全量で300cc）で３回抽出した。水性抽出物
を一緒にし、酢酸エチル（250cc）で洗浄し、炭酸水素
ナトリウムの添加によってpHを８付近に調節した。得ら
れた懸濁液を最初にジエチルエーテル（250cc）及び酢
酸エチル（250cc）の混合物で、次いで酢酸エチル（全
量で450cc）で３回抽出した。有機抽出物を一緒にし、
蒸留水（全量で300cc）で２回洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、脱色炭（0.5g）で処理し、過し、シ
リカ（0.020〜0.045mm;30g）で処理し、過し、60℃付
近の温度において減圧（20mmHg;2.7kPa）下に濃縮乾固
した。この結果、（＋）−３−（３−ピリジル）−1H,3
H−ピロロ［1,2−ｃ］チアゾール−７−カルボン酸エチ
ル（19.6g）を橙色の油の形で得た。R_f＝0.5（シリカゲ
ル薄層クロマトグラフイ；展開剤：酢酸エチル）；▲
［α］²⁰ _D▼＝＋115°±１°（ｃ＝1.51＋ジメチルホル
ムアミド）。

2,3−ジクロルプロピオン酸エチルは特公昭56-87,531
号［ケム・アブストル（Chem.Abstr.）95、203335（198
1）］に記述されている方法に従って製造できた。

（2R,4R）−４−ホルミル−２−（３−ピリジル）チ
アゾリジン−４−カルボン酸は次のようにして製造し
た：無水酢酸（340g）を、10℃付近の温度において25分
間にわたりぎ酸（420cc）に添加した。得られた溶液を1
0℃付近の温度で30分間攪拌し、次いで（2RS,4R）−２
−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−カルボン酸（23
3g）を10℃付近の温度において50分間にわたって添加し
た。得られた溶液を10℃付近の温度で30分間、次いで20
℃付近の温度で16時間攪拌した。溶媒を60℃付近の温度
において減圧（20mmHg;2.7kPa）下に蒸発させた。得ら
れた残渣を沸とうするエタノール（2600cc）中に懸濁さ
せた。得られた懸濁液を４℃付近の温度に２時間冷却し
た。生成した結晶を別し、４℃付近の温度に冷却した
エタノール（全量で530cc）で２回洗浄し、空気乾燥し
た。この結果融点230℃の生成物（245g）を得た。この
生成物の一部（60g）を沸とうする水性50％エタノール
（540cc）に溶解した。得られた溶液を10℃付近の温度
に２時間冷却した。生成した結晶を別し、エタノール
（全量で300cc）で３回及びジエチルエーテル（450cc）
で３回洗浄し、次いで水酸化カリウムのペレットの存在
下に20℃付近の温度において減圧（20mmHg;2.7kPa）乾
燥した。この結果（2R,4R）−Ｎ−ホルミル−２−（３
−ピリジル）チアゾリジン−４−カルボン酸（48.2g）
を融点250℃の白色の結晶の形で得た。

▲［α］²⁰ _D▼＝＋100°±１°（ｃ＝1.37＋1N水酸化ナ
トリウム）。

（2RS,4R）−２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４
−カルボン酸は、A.バナシエク（Banashek）及びM.I.シ
ュチュキナ（Shchukina）、ジエイ・ゲン・ケム（J.Ge
n.Chem.）U.S.S.R.,31、1374（1961）；ケム・アブスト
ル、55、24739h（1961）に従って製造した。

B.第２法：（＋）−３−（３−ピリジル）−1H,3H−
ピロロ［1,2−ｃ］チアゾール−７−カルボン酸（200
g）及びＬ−（−）−α−メチルベンゾルアミン（147
g）を沸とうイソプロパノール（1000cc）中に溶解し
た。得られた溶液に脱色炭（0.5g）を添加し、懸濁液を
加熱状態で過した。液を20℃付近の温度に16時間冷
却した。生成した結晶を別し、４℃付近の温度に冷却
したイソプロパノール（全量で450cc）で３回及びジエ
チルエーテル（全量で600cc）で３回洗浄し、次いで水
酸化カリウウのペレットの存在下に20℃付近の温度にお
いて減圧（20mmHg;2.7hPa）乾燥した。生成物（134.6
g）を得、これを沸とうするイソプロパノール（500cc）
に溶解した。得られた溶液に脱色炭（0.5g）を添加し、
懸濁液を加熱状態で過した。液を20℃付近の温度で
16時間冷却した。生成した結晶を別し、４℃付近の温
度に冷却した。イソプロパノール（全量で300cc）で３
回及びジエチルエーテル（400cc）で２回洗浄し、次い
で水酸化カリウムのペレットの存在下に20℃付近の温度
において減圧（20mmHg;2.7kPa）乾燥した。生成物（88.
3g）を得、これを沸とうするイソプロパノール（500c
c）に溶解し、得られた溶液を加熱状態で過し、液
を４℃付近の温度に16時間冷却した。生成した結晶を
別し、４℃付近の温度に冷却したイソプロパノール（全
量で1000cc）で２回及びジエチルエーテル（全量で300c
c）で３回洗浄し、次いで水酸化カリウムのペレットの
存在下に20℃付近の温度において減圧（20mmHg;2.7kP
a）乾燥した。（＋）−３−（３−ピリジル）−1H,3H−
ピロロ［1,2−ｃ］チアゾール−７−カルボン酸のＬ−
（−）−α−メチルベンジルアミン塩（77.3g）を融点1
54℃のクリーム色の結晶の形で得た。

▲［α］²⁰ _D▼＝＋110°±２°（ｃ＝1.01;水）。

この生成物を65℃付近の温度で蒸留水（600cc）に溶
解した。得られた溶液を加熱状態で過し、10℃付近の
温度に冷却し、そして10〜15℃の温度で濃塩酸を添加す
ることによってpHを3.5に調節した。生成した結晶を
別し、蒸留水（全量で600cc）で３回、エタノール（全
量で160cc）で２回及びジエチルエーテル（全量200cc）
で２回洗浄し、そして水酸化カリウムのペレットの存在
下に20℃付近の温度において減圧（20mmHg;2.7kPa）乾
燥した。生成物（48g）を得、これを沸とうエタノール
（1000cc）に溶解し、得られた溶液に脱色炭（0.5g）を
添加し、懸濁液を加熱状態で過した。得られた液を
４℃付近の温度に２時間冷却した。生成した結晶を別
し、４℃付近の温度に冷却したエタノール（全量で60c
c）で２回、次いでジエチルエーテル（200cc）で洗浄
し、次いで水酸化カリウムのペレットの存在下に20℃付
近の温度において減圧（20mmHg;2.7kPa）乾燥した。こ
の結果（＋）−３−（３−ピリジル）−1H,3H−ピロロ
［1,2−ｃ］チアゾール−７−カルボン酸（42.5g）を融
点210℃の黄色の結晶の形で得た。

▲［α］²⁰ _D▼＝＋168°±２°（ｃ＝1.02;1N NaOH）。

（＋）−３−（３−ピリジル）−1H,3H−ピロロ［1,2
−ｃ］チアゾール−７−カルボン酸はヨーロッパ特許第
0,115,979号に記述されている方法に従って製造した。

実施例11 60℃付近の温度に加熱した２−アミノ−4,6−ジメチ
ルピリジン（2.4g）及びトリエチルアミン（4.1g）のジ
オキサン（100cc）中溶液に、７−クロルホルミル−３
−（３−ピリジル）−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］チアゾ
ール塩酸塩（6g）を60〜70℃の温度で５分間にわたつて
添加した。得られた懸濁液を攪拌しながら100℃付近の
温度に５時間30分加熱し、次いで20℃付近の温度で16時
間攪拌した。溶媒を50℃付近の温度で減圧（20mmHg;2.7
kPa）下に蒸発させた。残渣を塩化メチレン（400cc）に
溶解した。得られた溶液を蒸留水（全量で100cc）で２
回、水性1N水酸化ナトリウム溶液（全量で200cc）で２
回及び蒸留水（全量で300cc）３回洗浄し、次いで無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、脱色炭（0.5g）で処置し、
濾過し、そして68℃付近の温度において減圧（20mmHg;
2.7kPa）下に濃縮乾固した。この結果粗生成物（6.3g）
を得た。この生成物を沸とうするアセトニトリル（140c
c）に溶解した。得られた溶液を脱色炭（0.5g）を添加
し、懸濁液を加熱状態で過した。液を20℃付近の温
度に１時間冷却した。生成した結晶を過によつて分離
し、４℃付近に冷却したアセトニトリル（全量で20cc）
で２回洗浄し、そして水酸化カリウムペレツトの存在下
に、20℃付近の温度において減圧（20mmHg;2.7kPa）乾
燥した。この結果、Ｎ−（4,6−ジメチル−２−ピリジ
ル）−３−（３−ピリジル）−1H,3H−ピロロ［1,2−
ｃ］チアゾール−７−カルボキサミド（3.9g）を融点17
1℃の白色の結晶の形で得た。

７−クロルホルミル−３−（３−ピリジル）−1H,3H
−ピロロ［1,2−ｃ］チアゾール塩酸塩はヨーロッパ特
許第0,115,979号に記述されている方法に従って製造し
た。

本発明は、本発明の化合物及び適合しうる且つ製薬学
的に許容しうる希釈剤又は助剤を含んでなる製薬学的組
成物も提供する。また本組成物は不活性である或いは生
理学的に活性である他の製薬学的に適合しうる生成物も
含有しうる。本製薬学的組成物は経口的、非経口的、直
腸又は局所的に投与することができる。

錠剤、丸薬、粉剤（特にゼラチンカプセル又はウエハ
スカプセル型）又は顆粒は経口投与に対する固体組成物
として使用しうる。これらの組成物において、本発明の
化合物は１種又はそれ以上の不活性な希釈剤例えば澱
粉、セルロース、スクロース、ラクトース又はシリカと
混合される。これらの組成物は希釈剤以外の物質、例え
ば１種又はそれ以上の滑剤例えばステアリン酸マグネシ
ウム又はタルク、色素、コーテイング（糖衣）又はラッ
カーも含有しうる。

不活性な希釈剤例えば水、エタノール、グリセロー
ル、植物油又は液体パラフインを含有する製薬学的に許
容しうる溶液、懸濁液、乳化液、シロップ及びエリキサ
ー剤は経口投与に対する液体組成物として使用できる。
これらの組成物は希釈剤以外の物質例えば湿潤剤、甘味
剤、増粘剤、風味剤又は安定剤も含有しうる。

非経口投与のための無菌組成物は、好ましくは水性又
は非水性の溶液、懸濁液又は乳化液であってよい。水、
プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物
油、特にオリーブ油、注射しうる有機エステル例えばオ
レイン酸エチル或いは他の適当な有機溶媒は溶剤又は賦
形剤として使用することができる。

更にこれにの組成物は助剤特に湿潤剤、整調剤、乳化
剤、分散剤、及び安定剤も含有しうる。殺菌はいくつか
の方法で、例えば無菌過により、殺菌剤を組成物中に
混入することにより、照射により、或いは加熱により行
なうことができる。それらは無菌の固体組成物の形で調
製し、これを使用時点において注射しうる無菌の媒体に
溶解してもよい。

直腸投与のための組成物は、活性生成物の他に賦形剤
例えばココアバター、半合成グリセリド又はポリエチレ
ングリコールを含有する坐薬又は直腸用カプセルであ
る。

局所的使用のための組成物は、例えばクリーム、軟こ
う、ローション、服用ローション、口腔洗浄剤、鼻腔点
滴剤又はエーロゾルであってよい。

人間の治療において、本発明の製薬学的生成物は,P.
A.F.アセターが直接又は間接的に関与するすべての病気
の状態、特にアレルギー及び炎症状態及び消化器系の病
気例えば潰瘍、大腸炎及び放射能又は内毒素によって誘
導されるショックによって引き起こされた小腸の損傷の
処置に特に有用である。

投薬量は意図する効果及び処置期間に依存するが、成
人の場合経口又は静脈内或いは吸入により１回又は分割
投与で投与して一般に25〜300mg/日である。

一般に薬剤を取扱う者は、年令、体重及び処置すべき
対象に特別なすべての他の因子に依存して最も適当であ
ると考える当薬量を決定しよう。

次の参考例は本発明の組成物を例示するが、これを限
定するものではない。

参考例Ａ 活性生成物25mgを含む次の組成の錠剤を常法に従って
製造した： Ｎ−（６−クロル−２−ピリジル）−３−（３−ピリジ
ル）−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］チアゾール−７−カル
ボキサミド 25mg 澱粉 60mg ラクトース 50mg ステアリン酸マグネシウム 2g 参考例Ｂ 活性生成物5mgを含む次の組成の注射しうる溶液剤を
常法に従って製造した： （＋）−Ｎ−（４−メチル−２−ピリジル）−３−（３
−ピリジル）−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］チアゾール−
７−カルボキサミド 5mg 0.1N塩酸溶液 0.25cc 注射しうる水溶液 2cc 次の表は本発明の化合物の生物学的検討結果を示す： なお、毒性（LD₅₀）はマウスに経口投与した時にその
50％の死を誘発する試験化合物の投薬量で示した。

Claims (11)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式Ｉ ［式中、Arはピリジル又はナフチル基であり、そしてこ
   れらの基は随時１つ又はそれ以上のハロゲン又はアルキ
   ル又はアルキロキシ基で置換されていてよい、但し
   （ｉ）Arがピリジル基のとき、ピリジル基は置換されて
   いなければならず、（ii）アルキル残基は炭素数１〜４
   の直鎖又は分岐鎖である］ の化合物、その対掌体形の化合物又はその混合物、或い
   はその製薬学的に許容しうる塩。
2. 【請求項２】Arが１つ又はそれ以上のハロゲン或いはア
   ルキル又はアルコキシ基で置換されたピリジル基である
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。
3. 【請求項３】Arが随時１つ又はそれ以上のハロゲン或い
   はアルキル又はアルコキシ基で置換されたナフチル基で
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。
4. 【請求項４】右旋性の特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。
5. 【請求項５】（＋）−Ｎ−（４−メチル−２−ピリジ
   ル）−３−（３−ピリジル）−1H,3H−ピロロ［1,2−
   ｃ］チアゾール−７−カルボキサミドである特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。
6. 【請求項６】Ｎ−（４−メチル−２−ピリジル）−３−
   （３−ピリジル）−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］チアゾー
   ル−７−カルボキサミドである特許請求の範囲第１項記
   載の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩。
7. 【請求項７】Ｎ−（６−クロル−２−ピリジル）−３−
   （３−ピリジル）−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］チアゾー
   ル−７−カルボキサミドである特許請求の範囲第１項記
   載の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩。
8. 【請求項８】Ｈ−（４−クロル−２−ピリジル）−３−
   （３−ピリジル）−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］チアゾー
   ル−７−カルボキサミドである特許請求の範囲第１項記
   載の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩。
9. 【請求項９】一般式Ｉ ［式中、Arはピリジル又はナフチル基であり、そしてこ
   れらの基は随時１つ又はそれ以上のハロゲン又はアルキ
   ル又はアルキロキシ基で置換されていてよい、但し
   （ｉ）Arがピリジル基のとき、ピリジル基は置換されて
   いなければならず、（ii）アルキル残基は炭素数１〜４
   の直鎖又は分岐鎖である］ の化合物、その対掌体形の化合物又はその混合物、或い
   はその製薬学的に許容しうる塩、の製造方法であって、 一般式（II） Ar-NH₂ （II） ［式中、Arは上記式（Ｉ）と同じ意味を有する］ のアミンを、随時保護された形で、式（III） のセラミ酸又は光学活性酸或いはこの酸の反応性誘導体
   と反応させ、生成物を分離し、存在するいずれかの保護
   基を除去し、そして必要ならば生成物を製薬学的に許容
   しうる塩に転化することを特徴とする方法。
10. 【請求項１０】一般式Ｉ ［式中、Arはピリジル又はナフチル基であり、そしてこ
    れらの基は随時１つ又はそれ以上のハロゲン又はアルキ
    ル又はアルキロキシ基で置換されていてよい、但し
    （ｉ）Arがピリジル基のとき、ピリジル基は置換されて
    いなければならず、（ii）アルキル残基は炭素数１〜４
    の直鎖又は分岐鎖である］ の化合物、その対掌体形の化合物又はその混合物、或い
    はその製薬学的に許容しうる塩、の製造方法であって、 ｐ−トルエンスルホニルクロライド、トリエチルアミン
    及び式（Ｖ） ［式中、星（＊）印は不斉原子を示す］ のラセミ酸又は光学活性酸を反応させ、そしてこの生成
    物を、トリエチルアミン及び一般式（VIII） ［式中、Arは上記式（Ｉ）と同じ意味を有する］ の、随時保護された形の化合物との反応生成物と反応さ
    せ、生成物を分離し、存在するいずれかの保護基を除去
    し、そして必要ならば生成物を製薬学的に許容しうる塩
    に転化することを特徴とする方法。
11. 【請求項１１】一般式Ｉ ［式中、Arはピリジル又はナフチル基であり、そしてこ
    れらの基は随時１つ又はそれ以上のハロゲン又はアルキ
    ル又はアルキロキシ基で置換されていてよい、但し
    （ｉ）Arがピリジル基のとき、ピリジル基は置換されて
    いなければならず、（ii）アルキル残基は炭素数１〜４
    の直鎖又は分岐鎖である］ の化合物、その対掌体形の化合物又はその混合物、或い
    はその製薬学的に許容しうる塩、を有効成分として含ん
    でなるP.A.F.アセターが直接又は間接的に関与する病状
    を処置するための医薬製剤。