FI84728B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-pyridyl-1h,3h-pyrrolo-/1,2,c/tiazolo-7 -karboxamider. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-pyridyl-1h,3h-pyrrolo-/1,2,c/tiazolo-7 -karboxamider. Download PDFInfo
- Publication number
- FI84728B FI84728B FI872932A FI872932A FI84728B FI 84728 B FI84728 B FI 84728B FI 872932 A FI872932 A FI 872932A FI 872932 A FI872932 A FI 872932A FI 84728 B FI84728 B FI 84728B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pyridyl
- pyrrolo
- total
- thiazole
- solution
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
j 84728
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten N-pyr.i-dyyli-ΙΗ,3H-pyrrolo-[1,2-c]tiatsoli-7-karboksamidien valmistamiseksi 5 Keksintö koskee N-pyridyyli-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]- tiatsoli-7-karboksamidien uusia johdannaisia, joilla on kaava CONH-Ar N —v 10 ^ -i-N -U (I) jossa Ar on pyridyyliryhmä, joka on substituoitu halogee-15 niatomilla, 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyyliryhmällä tai 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkoksiryhmällä.
Keksintö koskee raseemisia yhdisteitä, enantiomee-rejä ja niiden seoksia, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.
20 Keksinnön mukaisesti yhdisteet, joilla on kaava I
voidaan valmistaa saattamalla amiini, jolla on kaava II
ArNH2 (II) 25 jossa Ar tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan hapon kanssa, jolla on kaava
COOH
.'y-CO
30 \_/ (III) tai tämän hapon reaktiivisen johdannaisen kanssa.
On erityisen edullista käyttää happoa, jonka kaava 35 on III, aktivoidussa muodossa, kuten happokloridina, tai saattaa se reagoimaan N,N-karbonyyli-di-imidatsolin tai
. "I
2 84728 alkyylikloroformiaatin kanssa ennen kondensoimista amiinin kanssa, jolla on kaava II.
Yleisesti on edullisempaa käyttää happokloridia ja suorittaa reaktio orgaanisessa liuottimessa, kuten kloro-5 formissa, metyleenikloridissa tai dioksaanissa lämpötilassa, joka on 0 °C:n ja reaktioseoksen refluksoitumislämpöti-lan välillä, happoakseptorin, kuten trietyyliamiinin läsnäollessa.
Raseeminen happo, jolla on kaava III, voidaan valio mistaa menetelmällä, joka on kuvattu EP-patenttijulkaisussa 0 115 979. Amiinit, joilla on kaava II, voidaan valmistaa käyttämällä tai soveltamalla kirjallisuudessa jo esitettyjä menetelmiä.
Asymmetrisen hiilen esiintyminen pyrrolo[l,2-c]-15 tiatsolirenkaan 3-asemassa mahdollistaa sen, että keksinnön mukaiset yhdisteet, joilla on kaava I, voivat esiintyä raseemisessa tai enantiomeerisessä muodossa. Yleisesti edellä esitetty menetelmä johtaa raseemisiin yhdisteisiin, mutta vastaavia enantiomeerejä voidaan saada suoraan, jos 20 menetelmässä käytetään optisesti aktiivista happoa, jolla on kaava III.
Optisesti aktiivinen happo, jolla on kaava III, voidaan valmistaa jonkin seuraavista menetelmistä mukaisesti: 25 A - Ensimmäinen menetelmä:
Saippuoidaan rotaatiokyvyn omaava optisesti aktiivinen esteri, jolla on kaava COOR' jossa R’ tarkoittaa 1-4 hiiliatomia suorana tai haarau-35 tuneena ketjuna sisältävää alkyyliradikaalia ja symboli * 3 84728 tarkoittaa + merkkiä tai - merkkiä sen mukaan, onko käytetty yhdiste oikealle vai vasemmalle kiertävää muotoa.
Tavallisesti saippuoiminen suoritetaan kaikilla hellävaraisilla tunnetuilla menetelmillä, joilla esteri 5 muutetaan hapoksi ilman, että molekyylin kiraalisia keskuksia rasemoidaan. On erityisen edullista suorittaa saippuoiminen alkalimetallihydroksidin avulla, kuten NaOH:n tai KOH:n avulla 20 - 50 °C:n lämpötilassa.
Esteri, jolla on kaava IV, voidaan saada saattamal-10 la reaktiotuote p-tolueenisulfonyylikloridista, trietyyli-amiinista ja haposta, jolla on kaava
COOH
n-λ \ ' 15 (V) jossa symboli * tarkoittaa samaa kuin vastaavassa aikai-20 semmin määritellyssä esterissä IV, reagoimaan reaktiotuotteen kanssa, joka on saatu saattamalla reagoimaan keskenään trietyyliamiini ja 2,3-dikloorialkyylipropionaatti, jolla on kaava 25 C1CH,-CH-C00R' (VI) i
Cl jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä, orgaanisessa liuot-timessa, kuten 1,2-diokloorietaanissa tai metyleeniklori-30 dissa lämpötilassa, joka on 20 °C:n ja reaktioseoksen ref-luksoitumislämpötilan välillä.
Happo, jolla on kaava V voidaan saada muurahaishapon ja etikkahapon anhydridin seoksen reagoidessa hapon kanssa, jolla on kaava 4 84728 Ν β^γβΟΟΟΗ —nh (VH» 5 ja myöhemmin erottamalla oikealle ja vasemmalle kiertävät muodot tavanomaisilla menetelmillä, esim. uudelleenkiteyt-10 tämällä ja/tai optisesti aktiivisten emästen, kuten l'a-metyylibentsyyliamiinin suolojen muodostuksella, erottamalla nämä suolat ja vapauttamalla vastaava happo.
B - Toinen menetelmä:
Kaavan III mukaisen hapon enantiomeerit erotetaan 15 kaikilla yleisesti tunnetuilla menetelmillä, erityisesti muodostamalla optisesti aktiivisen emäksen, kuten l'a-metyylibentsyyliamiinin optisesti aktiivisten muotojen suola, uudelleenkiteyttämällä saatu suola ja hajottamalla tämä hapolla, kuten suolahapolla.
20 Uudet yhdisteet, joilla on kaava I, voidaan muuttaa happoadditiosuoloiksi hapon avulla orgaanisessa liuotti-messa, kuten alkoholissa, ketonissa, eetterissä tai klooratussa liuottimessa. Suola saostuu tavallisesti liuottimen väkevöinnin jälkeen, ja se erotetaan suodattamalla tai 25 dekantoimalla.
Kun selityksessä viitataan yhdisteeseen, joka on identifioitu kemiallisen nimensä mukaan, on selvää, että erityisen isomeerien luonnetta koskevan erittelyn puuttuessa viitataan aina vastaaviin raseemisiin yhdisteisiin. 30 Keksinnön mukaisilla uusilla yhdisteillä sekä nii den additiosuoloilla on kiinnostavia farmakologisia ominaisuuksia yhdistyneenä niiden vähäiseen toksisuuteen. Ne ovat osoittautuneet aktiivisiksi inhiboivina konsentraa-tioina (CI50) 1-1 000 nM antagonismia tutkittaessa ko-35 keissa, joissa (3H) 0-1-oktadekyyli 0-2-asetyyli ns-3- 5 84728 glyserofosforyylikoliini ( P. A. F. -3H-merkitty aseetteri ) kiinnittyy verihiutaleiden reseptorikohtiin, seuraavan menetelmän mukaisesti.
a) Jäniksen pestyjen trombosyyttien valmistaminen
5 Uusi-Seelantilaisia koirasjäniksiä (hybridi HY
2 000), jotka painoivat noin 2,5 kg, punkteerattiin korva-valtimosta. Veri kerättiin sitruunahapon (1,9 mM), trinat-riumsitraatin (9 mM), mononatriumfosfaatin (1,75 mM) ja dekstroosin (5,6 mM) seokseen. Verta sentrifugoitiin pyö-10 rimisnopeudella 150 g 20 minuuttia 15 °C:ssa. Näin saatiin runsaasti trombosyyttejä sisältävää plasmaa (PRP). Tämä plasma sentrifugoitiin nopeudella 1 000 g 15 minuutin ajan 15 °C:ssa. Näin saatu trombosyyttisakka pestiin ensin modifioidulla Tyrodin-liuoksella, joka sisälsi 0,35 % härän 15 seeruminalbumiinia (BSA), 2 mmol MgCl2 ja 0,2 mmol EGTA, ja sen jälkeen Tyrodin-liuoksella, jossa ei ollut EGTA:a. Lopuksi trombosyytit suspendoitiin näytepuskuriin (puskuri A), jonka koostumus oli seuraava: 140 mM NaCl, 2,7 mM KC1, 0,4 mM NaH2P04, 2 mM MgCl2, 12 mM NaHC03, 10 mM Tris-HCl-20 puskuria, 6,2 mM dekstroosia ja 0,25 % BSA. Suspension lopulliseksi konsentraatioksi säädettiin 4,108 trombosyyttiä-/cm3 tämän puskurin avulla.
b) Varsinaisen kokeen suorittaminen 5 cm3:n koeputkeen vietiin vähitellen em. näytepus-25 kuria A, tutkittavaa näytettä, PAF-3H-leimattua aseetteriä (0,5 nmol - spesifinen aktiivisuus: 80 Ci/mmol) ja edellä esitetyllä tavalla saatuja trombosyyttejä (0,5.10® trombo-syyttiä), niin että lopullinen tilavuus oli 0,5 cm3, ja seoksen annettiin inkuboitua tunnin ajan 20 °C:ssa. Sen 30 jälkeen lisättiin 2 cm3 4 °C:seen jäähdytettyä näytepusku-ria A, koeputken sisältö suodatettiin nopeasti WHATMAhf® CF/C-suodatinpaperilla ja koeputki huuhdottiin hyvin nopeasti 3 kertaa 2 cm3:llä 4 °C:seen jäähdytettyä näytepus-kuria A. Suodatinpaperi kuivattiin ja pantiin astiaan, jo-35 ka sisälsi 4,5 cm3 hohtavaa liuosta READY SOLV. MP (N.D. Beckman) ja radioaktiivisuus mitattiin yleislaskurilla 6 84728 RACK BETA 1218 LKB. Näin määritettiin kokonaisradioaktii-visuus.
PAF-3H-leimatun aseetterin spesifinen kiinnittyminen määritettiin vähentämällä sitoutuneesta kokonaisradio-5 aktiivisuudesta suodatinpaperille jäänyt radioaktiivisuus sen jälkeen, kun oli lisätty 10 pmol N-(3-metoksifenyyli)- 3-( 3-pyridyyli )-lH, 3H-pyrrolo[l, 2-c] tiatsoli-7-karboksi-amidia. Koe toistettiin jokaiselle tutkittavalle näytteelle 3 kertaa kasvavissa konsentraatioissa 10‘10 - 10'4 M.
10 CI50 määritettiin graafisesti jokaiselle näytteelle inhibi-tiokäyrän loc Probit-analyysin avulla.
Tiedetään, että PAF-aseetteri osallistuu suureen määrään sairauksia ja vaivoja, kuten allergisiin reaktioihin (astma tai bronkiitti) tai vatsan limakalvojen ja suo-15 liston eri lähteistä peräisin oleviin tulehdusreaktioihin, ja etenkin säteilyn ja endotoksiinisten shokkien aiheuttamiin tulehdusreaktioihin, kuin myös trombosyyttien aggregaatioon liittyviin vaivoihin. Näiden häiriöiden aikana vapautuva PAF-aseetteri kiinnittyy tämän välittäjän 20 spesifisiin reseptoreihin.
Aikaisemmin esitetty koe verihiutaleiden reseptoreihin sitoutumisesta on eräs mahdollinen kokeellinen menetelmä tutkittaessa yhdisteiden kykyä kiinnittyä näihin resptoreihin.
25 Keksinnön mukaiset yhdisteet syrjäyttävät PAF- aseetterin sen sidoskohdista. Ne siis kilpailevat sen kanssa ja antagonisoivat sen vaikutuksia. Täten on ennustettavissa, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on terapeuttista vaikutusta edellä lueteltujen sairauksien ja ti-30 lojen hoidossa.
EP-patenttijulkaisun 0 115 979 mukaan tunnetaan pyrrolotiatsoleja, joilla on tietty inhiboiva vaikutus PAF-aseetteria vastaan, mutta esilläolevan keksinnön mukaiset yhdisteet kiinnittyvät trombosyyttien reseptorei-35 hin pienempinä annoksina ja ovat siis kyvykkäämpiä inhi boimaan PAF-aseetterin vaikutusta.
7 84728
Keksinnön mukaisten yhdisteiden toksisuus on vähäinen. Niiden LD50-arvo on yleensä 300 - 900 mg/kg hiirille oraalisesti annettuna.
Ertityisen mielenkiintoisia ovat yhdisteet, joilla 5 on kaava I, jossa Ar tarkoittaa pyridyyliradikaalia, joka on substituoitu halogeeniatomialla tai alkyyliradikaalil-la. Kaikkein kiinnostavimpia ovat yhdisteet: ( + )N-(4-metyyli-2-pyridyyli)-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrro-lo-[1,2-c]tiatsoli-7-karboksiamidi, 10 N-( 4-metyyli-2-pyridyyli )-3-( 3-pyridyyli )-lH, 3H-pyrrolo-[1,2-c]tiatsoli-7-karboksiamidi, N- ( 6-kloori-2-pyridyyli)-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-[1,2-c]tiatsoli-7-karboksiamidi ja N- ( 4-kloori-2-pyridyyli)-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-15 [1,2-c]tiatsoli-7-karboksiamidi.
Yleisesti kaikkein kiinnostavimpia keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat ne, jotka esiintyvät raseemisessa muodossa tai oikealla kiertävät optiset isomeerit.
Terapeuttiseen tarkoitukseen voidaan uusia kaavan I 20 mukaisia yhdisteitä käyttää sellaisenaan tai haluttaessa farmakologisesti hyväksyttävinä suoloina, ts. yhdisteitä, jotka eivät ole toksisia käytettävinä annoksina.
Farmakologisesti hyväksyttävistä suoloista voidaan mainita mineraalihappojen additiosuolat, kuten hydroklori-' 25 dit, sulfaatit, nitraatit ja fosfaatit, tai orgaanisten happojen additiosuolat, kuten asetaatit, propionaatit, sukkinaatit, bentsoaatit, fumaraatit, maleaatit, metaani-sulfonaatit, isetionaatit, teofilliiniasetaatit, salisy-laatit, fenoftalaatit ja metyleeni-bis-ö-oksinaftoaatit 30 tai näiden yhdisteiden substituoidut johdannaiset.
Lisäksi voidaan vielä mainita mahdollisesti esiintyvät alkalimetallien suolat, kuten Na-, K- tai Li-suolat, maa-alkalimetallien suolat, kuten Ca- ja Mg-suolat ja orgaanisten emästen additiosuolat, kuten etanoliamiinin ja 35 lysiinin suolat.
8 84728
Terapeuttiset vertailukokeet
Taulukko 1 5 CO-NH-Ar
N —\ s T I
-1-N Ι- ΙΟ ___
Esimerkki Ar DL50 CI50
Yhdiste I
FI 76 577 ΊΓ |J myrkytön 900 34 15 (esim. 15)__
Yhdiste II
FI 76 577 L^Ji-Cl myrkytön 900 100 (esim. 16)____
Yhdiste II —0CH3 20 FI 76 557 300 - 900 20 (esim. 29)_
Yhdiste II
FI 76 577 —300 " 900 280 (esim. 30) —OCH3 25 ____
Yhdiste II —^"N-Cl FI 76 577 myrkytön 900 16,8 (esim. 31)____
Yhdiste II
30 FI 76 577 ~300 ” 9°° 55
(esim. 32) H3C
Yhdiste II
FI 76 577 300 - 900 1 400 35 (esim. 33) N(CH3)2 9 84728
Taulukko 2 CO-NH-Ar , Ο-1-"-11
Esimerkki Ar DLS0 CI50
FI 76 577 N
10 (esim. 18) |] 100 - 300 110
Yhdiste III__ -r^V-ci 1 jj myrkytön 900 9,8 15 2 F mYrkytön 500 32 ..M.
3 ΊΓ I) CH3 yli 900 29,2 20 __ 4 ~j^Jp°CH3 300 - 900 45 25 6 myrkytön 900 9,3 ___Cl_ 7 ^^]J“C2H5 3oo _ goo 13 30 “Γ^Ί 9 snJJ myrkytön 900 10,4 CH3
Tl 10 myrkytön 900 6,3 35 CH3_
—CH
M 3 11 myrkytön 900 3,8 _CH3_ 10 84728
Seuraavat esimerkit osoittavat, miten keksintö toteutetaan .
Esimerkki 1
Liuokseen, jossa on 3,9 g 2-amino-6-klooripyridii-5 niä ja 6,1 g trietyyliamiinia 200 emossa lähelle 6 0°C
kuumennettua dioksaania, lisätään 5 min aikana lämpötila-välillä 60-68°C 9 g 7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo j^l, 2—cj tiatsolin hydrokloridia. Saatua liuosta kuumennetaan sekoittaen noin 100°C:n lämpötilassa 5 tunnin 10 ja 45 min ajan, jonka jälkeen sekoittaen noin 20°C:nlämpötilassa 16 tunnin ajan. Liuotin haihdutetaan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60°C:n lämpötilassa. Jäännös 3 liuotetaan 500 cm :iin metyleenikloridia. Saatua liuosta 3 pestään 2 kertaa, yhteensä 300 cm :llä tislattua vettä, 3 15 2 kertaa yhteensä 300 cm :llä 2N NaOH:n vesiliuosta 3a q 2 kertaa yhteensä 300 cm :llä tislattua vettä, jonka jälkeen se kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuivaksi alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 50°C:n 20 lämpötilassa. Näin saadaan karkeaa tuotetta 9,5 g, joka 3 liuotetaan 140 cm :iin kiehuvaa 1-butanolia. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatetaan kuu-mana. Suodosta jäähdytetään noin 4°C:ssa 16 tunnin ajan.
: : Syntyvät kiteet erotetaan suodattamalla, ne pestään 3 ker-
O
25 taa yhteensä 30 cm :11a 1-butanolia ja 3 kertaa yhteensä 150 cm :11a dietyylieetteriä Da kuivataan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa KOH-tablettien läsnäollessa. Näin saadaan 5,6 g N-(6-kloori-2-pyridyyli)-3-(3-pyridyyli) -1H, 3H-pyrrolo-^1,2-c]tiatsoli-7-karboksi-30 amidia kermanvärisinä kiteinä, jotka sulavat 186°C:ssa.
2-amino-6-klooripyridiini voidaan valmistaa J.P. WIBAUT'n ja J.R. NICOLAX'n mukaan? Rec. Trav. Chim., 58, 709 (1939). 7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-Q\ ,2-cJ-tiatsolin hydrokloridi on valmistettu EP-patenttijulkaisussa 35 0 115 979 esitetyn menetelmän mukaisesti.
H 84728
Esimerkki 2
Liuokseen, jossa on 4,5 g 2-amino-6-fluoripyridii-niä ja 8,1 g trietyyliamiinia 250 emoissa lähelle 60°C kuumennettua dioksaania, lisätään 5 min aikana lämpötila-5 välillä 60-70°C 12 g 7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)- 1H,3H-pyrrolo[_l/2-c] tiatsolin hydrolkoridia. Saatua liuosta kuumennetaan noin 100°C:ssa 6 tuntia ja 45 min, jonka jälkeen vielä sekoittaen noin 20°C:ssa 16 tuntia. Liuotin haihdutetaan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 10 60°C:ssa. Saatu jäännös liuotetaan 500 cm3:iin metyleeni- kloridia ja saatua liuosta pestään 2 kertaa yhteensä 300 emoilla tislattua vettä, 2 kertaa yhteensä 300 emoilla 3 2N NaOH:n vesiliuosta ja 2 kertaa yhteensä 300 cm :11a tislattua vettä, jonka jälkeen se kuivataan vedettömällä 15 Mg-sulfaatilla. Lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuivaksi alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 50°C:n lämpötilassa. Näin saadaan 11,4 g karkeaa tuotetta, joka liuotetaan 70 cm^riin kiehuvaa 1-butanolia. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja se suo-20 datetaan kuumana. Suodosta jäähdytetään noin 4°C:ssa 2 tun nin ajan. Syntyvät kiteet erotetaan suodattamalla, ne pes- 3 tään 3 kertaa yhteensä 45 cm :11a 1-butanolia, 2 kertaa 3 3 yhteensä 50 cm :11a etanolia ja 3 kertaa yhteensä 90 cm :11a dietyylieetteriä ja kuivataan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) 25 noin 20°C:ssa KOH-tablettien läsnäollessa. Näin saadaan 5,3 g N-(6-fluori-2-pyrldyyli)-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrro- lo-£l,2-c] tiatsoli-7-karboksiamidia beigenvärisinä kiteinä, jotka sulavat 198°C:ssa.
2-amino-6-fluoripyridiini voidaan valmistaa GB-patent-30 tijulkaisussa 2078738 esitetyn menetelmän mukaisesti.
7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo[j, 2-c^-tiatsolin hydrokloridi valmistettiin EP—patenttijulkaisussa 0 115 979 esitetyn menetelmän mukaisesti.
12 84728
Esimerkki 3
Liuokseen, jossa on 2,2 g 2-amino-6-pikoliinia ja 4,05 g trietyyliamiinia 130 cm :ssa lähelle 60°C kuumennettua dioksaania, lisätään 5 min aikana lämpötilavälil-5 lä 60-66°C 6 g 7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyr-rolo [l,2-c] tiatsolin hydrokloridia. Saatua liuosta kuumennetaan samalla sekoittaen noin 100°c:ssa 7 tuntia ja 30 min jonka jälkeen vielä sekoittaen noin 20°C:ssa 16 tuntia. Liuotin haihdutetaan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) 10 noin 60°C:ssa. Jäännös liuotetaan 300 cm2:iin metyleeniklo- ridia ja saatua liuosta pestään 2 kertaa yhteensä 300 3 3 cm :11a tislattua vettä, 2 kertaa yhteensä 300 cm :11a 3 2N NaOH vesiliuoksella 3a 2 kertaa yhteensä 300 cm :11a tislattua vettä . Kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaa-15 tiliä, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja kon sentroidaan kuivaksi alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60°C:ssa. Näin saadaan 5,6 g karkeaa tuotetta, joka 3 liuotetaan 60 cm :iin kiehuvaa asetonitriiliä. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja se suodatetaan 20 kuumana. Suodosta jäähdytetään noin 4°C:ssa 2 tuntia.
Syntyvät kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 2 kertaa . . yhteensä 20 cm2:11a n. 4°C:seen jäähdytetyllä asetonitrii- ; ·.: 3 ; Iillä ja 2 kertaa yhteensä 50 cm :11a dietyylieetteriä ja ' kuivataan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa 25 KOH-tablettien läsnäollessa. Näin saadaan 2,5 g N-(6-metyy-li-2-pyridyyli) -3-(3-pyridyyli) -lH,3H-pyrrolo-£l tiatsoli-7-karboksiamidia kirkkaina, beigenvärisinä kiteinä, jotka sulavat 162°C:ssa.
7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-30 0,2-c] tiatsolin hydrokloridi valmistettiin ΈΡ-patentti- julkaisun 0 115 979 menetelmän mukaisesti.
i3 84728
Esimerkki 4
Liuokseen, jossa on 2,5 g 2-amino-6-metoksipyri- Λ diiniä ja 4,1 g trietyyliamiinia 80 cm :ssa noin 40°C:seen kuumennettua dioksaania lisätään 15 min ajan noin 40°C:ssa 5 6 g 7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-1H, 3H-pyrrolo [i , 2-<£] - tiatsolin hydrokloridia. Saatua liuosta kuumennetaan samalla sekoittaen noin 100°C:ssa 6 tuntia, jonka jälkeen sitä sekoitetaan vielä 12 tuntia 20°C:ssa. Liuotin haihdutetaan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60°C:ssa.
2 10 Jäännös liuotetaan 300 cm metyleenikloridia ja saatua 3 liuosta pestään 2 kertaa yhteensä 200 cm :11a tislattua vettä, 2 kertaa yhteensä 200 cm^ : 11a 2N NaOHrn vesiliuok-sella ja 5 kertaa yhteensä 500 cm :11a tislattua vettä. Kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, lisätään 15 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuivak si alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 50°C:ssa. Näin saadaan 5,6 g tuotetta, joka puhdistetaan kromatografi-sesti halkaisijaltaan 6 cm kolonnissa, joka sisältää 480 g silikaa (0,04 - 0,063 mm). Eluointi suoritetaan etyy-20 liasetaatin ja metanolin seoksella (95;5 tilavuuksina) 3 0,4 bar alipaineessa (41 kPa) keräämällä 75 cm fraktioita. Ensimmäiset 9 fraktiota eliminoidaan. Seuraavat 6 frak-- tiota yhdistetään ja konsentroidaan kuivaksi alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 50°C:ssa. Näin saadaan 3,6 g kar- -'- -25 keaa tuotetta, joka sulaa 151°C:ssa. Tämä tuote liuote-‘ 3 taan 50 cm :iin kiehuvaa etanolia. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja se suodatetaan kuumana. Saatua suodosta jäähdytetään noin 4°C:ssa 2 tuntia. Muodostuvat kiteet erotetaan suodattamalla. Pestään 2 kertaa yhteensä 30 10 cm^:lla etanolia, joka on jäähdytetty noin 4°C:seen ja 3 2 kertaa yhteensä 20 cm :11a dietyylieetteriä, jonka jälkeen kuivataan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa KOH-tablettien läsnäollessa. Näin saadaan 3 g N-(6-metoksi-2-pyridyyli)-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-’ ”35 |Tj , 2-cJ tiatsoli-7-karboksiamidia valkoisina kiteinä, jot- ka sulavat 154öC:ssa.
i4 84728 2-amino-6-metoksipyridiini voidaan valmistaa A.F. BICKEL'n ja J.P. WIBAUT* in mukaan; Rec. Trav. Chim., 65, 65 (1946).
7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-5 £l, 2-c^tiatsolin hydrokloridi valmistettiin EP-patenttijul- kaisussa 0 115 979 esitetyn menetelmän mukaisesti.
Esimerkki 5
Liuokseen, jossa on 2,6 g 2-amino-4-klooripyridii-niä ja 4,05 g trietyyliamiinia 150 emossa noin 67 °C:seen 10 kuumennettua dioksaania, lisätään 15 min ajan noin 67°C:ssa 6 g 7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo [1,2-c] -tiatsolin hydrokloridia. Saatua liuosta kuumennetaan samalla sekoittaen noin 100°C:ssa 7 tuntia ja 30 min jonka jälkeen sitä sekoitetaan noin 20°C:ssa 16 tuntia. Liuotin haih-15 dutetaan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60°C:ssa. Jään nös liuotetaan 350 emaliin metyleenikloridia. Saatua liuosta pestään 2 kertaa yhteensä 200 cm :11a tislattua vettä, 3 2 kertaa yhteensä 200 cm :11a 1N NaOH:n vesiliuosta, ja 3 3 kertaa yhteensä 300 cm :11a tislattua vettä. Kuivataan 20 vedettömällä magnesiumsulfaatilla, lisätään 0,5 g aktiivi- hiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuivaksi alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 50°C:ssa. Näin saadaan 5 g kar- - · 3 keaa tuotetta, joka liuotetaan 200 cm :iin kiehuvaa aseto-nitriiliä. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä - 25 ja se suodatetaan kuumana. Suodosta jäähdytetään noin 4°C:ssa 2 tuntia. Muodostuvat kiteet erotetaan suodatta- : . 3 maila, pestään 2 kertaa yhteensä 10 cm :11a asetonitrii- liä, joka on jäähdytetty n. 4°C:seen, ja 2 kertaa yhteen-3 sä 20 cm :11a dietyylieetteriä, 3a kuivataan alipainees-30 sa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa KOH-tablettien läsnäollessa. Näin saadaan 2,6 g N-(4-kloori-2-pyridyyli)- 3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo Q.,2-cjtiatsoli-7-karbok-; siamidia kermanvärisinä kiteinä, jotka sulavat 190 C:ssa.
is 84728 2-amino-4-klooripyridiini voidaan valmistaa R. GRAF'in mukaan, Chem. Ber., 64, 21 (1931).
7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-(j , 2-c} tiatsolin hydrokloridi valmistettiin EP-patenttijul- j , 5 kaisgssa 0 115 979 esitetyn menetelmän mukaisesti.
Esimerkki 6
Liuokseen, jossa on 2,45 g 2-amino-6-etyylipyri-diiniä ja 4,05 g trietyyliamiinia 150 cm3:ssa noin 68°C:seen kuumennettua dioksaania, lisätään 5 min ajan lämpötilavä-10 Iillä 68 - 75°C 6 g 7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)- lH,3H-pyrrolo [l,2-c3tiatsolin hydrokloridia. Saatua liuosta kuumennetaan noin 100°C:ssa samalla sekoittaen 6 tuntia ja 15 min, jonka jälkeen vielä sekoittaen noin 20°C:ssa 16 tuntia. Liuotin haihdutetaan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 15 kPa) noin 60°C:ssa. Jäännös liuoitetaan 300 cm^riin mety- leenikloridia. Saatua liuosta pestään 2 kertaa yhteensä 3 3 300 cm :11a tislattua vettä, 2 kertaa yhteensä 300 cm :11a 2N NaOH:n vesiliuoksella ja 2 kertaa yhteensä 300 emätila tislattua vettä. Kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaa-20 tiliä, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuivaksi alipaineessa (22 mmHg; 2,7 kPa) noin 60°C:ssa. Näin saadaan 6,5 g karkeaa tuotetta, joka liuotetaan 75 cm :iin kiehuvaa asetonitriiliä. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja se suodatetaan 25 kuumana. Suodosta jäähdytetään noin 4°C:ssa 16 tuntia.
Muodostuvat kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 2 ker- 3 taa yhteensä 10 cm :11a asetonitriiliä, joka on jäähdytetty noin 4°C:seen ja 3 kertaa yhteensä 90 cm^:lla dietyy-lieetteriä ja kuivataan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) 30 noin 20°C:ssa KOH-tablettien läsnäollessa. Näin saadaan 2,3 g N-(6-etyyli-2-pyridyyli)-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyr-rolo-Q,2-c] tiatsoli-7-karboksiamidia kermanvärisinä kiteinä, jotka sulavat 150°C:ssa.
2-amino-6-etyylipyridiini voidaan valmistaa S.J.
‘35 CHILDRESS'n ja J.V. SCUDI'n mukaan*, J. Org. Chem., 23, 67 (1958).
ie 84728 7-kloroformyyli-3-(3-pyridinyyli)-1H,3H-pyrrolo-£l,2-cJtiatsolin hydrokloridi valmistettiin EP-patentti-julkaisussa 0 115 979 esitetyn menetelmän mukaisesti.
Liuokseen, jossa on 2,15 g 2-amino-4-metyylipyridii-5 niä ja 4,05 g trietyyliamiinia 100 emossa noin 65°C:seen kuumennettua dioksaania, lisätään 20 min aikana lämpötila-välillä 65-72°C, 6 g 7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo JjL, 2-<0 tiatsolin hydrokloridiä. Saatua liuosta kuu- . · mennetaan samalla sekoittaen noin 100°C:ssa 5 tuntia ja 45 10 min, jonka jälkeen sitä sekoitetaan vielä 20°C:ssa 16 tuntia. Liuotin haihdutetaan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60°C:n lämpötilassa. Jäännös liuotetaan 250 cm1:iin 3 metyleenikloridia. Saatua liuosta pestään 100 cm :11a tis- 3 lattua vettä, 100 cm :11a 4N NaOH:n vesiliuosta ja 3 ker- 3 15 taa yhteensä 450 cm :11a tislattua vettä, jonka jälkeen se kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuivaksi alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 50°C:n lämpötilassa. Näin saadaan 4,8 g karkeaa tuotetta, joka liuotetaan
O
20 50 cm :iin kiehuvaa asetonitriiliä. Saatuun liuokseen lisä tään 0,5 g aktiivihiiltä ja se suodatetaan kuumana. Suodos-ta jäähdytetään noin 4°C:ssa tunnin ajan. Muodostuvat kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 2 kertaa yhteensä 10 cm1:11a asetonitriiliä, joka on jäähdytetty n. 4°C:seen ja 25 kuivataan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa KOH-tablettien läsnäollessa. Näin saadaan 1,5 g N-(4-metyyli- 2-pyridyy li) -3- (3-pyridyyli) -1H, 3H-pyrrolo|jL, 2-cJ-tiatsoli-7-karboksiamidia kermanvärisinä kiteinä, jotka sulavat 163°C:ssa.
3Q 7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo- £l,2-cjtiatsolin hydrolkoridi valmistettiin EP-patenttijulkaisussa 0 115 979 esitetyn menetelmän mukaisesti.
-: Esimerkki 8
Liuokseen, jossa on 4,3 g 2-amino-4-metyylipyridii-* · 35 niä ja 8,1 g trietyyliamiinia 300 cm1:ssa noin 60°C:ista
: dioksaania, lisätään 5 min aikana lämpötilavälillä 65-72°C
12 g ( + ) -3-(3-pyridyyli) - 1H, 3H-pyrrolo[l, 2-cj tiatsoli-: .·. 7-karboksyylihaposta muodostuneen happokloridin hydroklo- ..... ridia. Saatua liuosta kuumennetaan samalla sekoittaen noin 100°C:ssa 7 tuntia, jonka jälkeen sekoitusta jatke- 17 84728 taan noin 20°C:ssa 16 tuntia. Liuotin haihdutetaan alipaineessa (20 mmHg, 2,7 kPa) noin 60°C:ssa. Jäännös liuote- 3 taan 500 cm :iin metyleenikloridia. Saatua liuosta pes- 3 tään 2 kertaa yhteensä 300 cm :11a tislattua vettä, 2 ker- 3 5 taa yhteensä 300 cm :11a Na-bikarbonaatin kyllästettyä 3 vesiliuosta ja 2 kertaa yhteensä 300 cm :llä tislattua vettä. Kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuivaksi alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60°C:ssa.
10 Näin saadaan 13,3 g karkeaa tuotetta, joka liuotetaan 3 140 cm :iin kiehuvaa asetonitriiliä. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja se suodatetaan kuumana. Suodosta jäähdytetään noin 20°C:ssa 2 tuntia. Muodostuvat kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 3 kertaa yhteensä 3 3 15 75 cm :llä asetonitriiliä, 3 kertaa yhteensä 90 cm :llä dietyylieetteriä ja kuivataan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa KOH-tablettien läsnäollessa. Näin saadaan 3,1 g (+)-N-(4-metyyli-2-pyridyyli)-3-(3-pyridyy-li)-1H,3H-pyrrolo jl,2-c]tiatsoli-7-karboksiamidia kerman-20 värisinä kiteinä, jotka sulavat 174°C:ssa.
(/«7p^= +82 + 0,9° (c = 1,09 dimetyyliformamidi).
(+)-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo|l,2-cJtiatsoli-7-karboksyylihapon happokloridin hydrokloridi valmistettiin seuraavalla tavalla: 25 Liuosta, jossa on 20,9 g (+)-3-(3-pyridyyli)-1H,3H- pyrrolo-£l,2-cl-tiatsoli-7-karboksyylihappoa seoksessa, : J "3 joka sisältää 52,1 g tionyylikloridia, 0,1 cm dimetyyli- 1 formamidia ja 290 cm 1,2-dikloorietaania, kuumennetaan noin 80°C:ssa 3 tunnin ajan. Noin 20°C:seen jäähdytyksen 30 jälkeen kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 3 kertaa yhteensä 150 emolla 1,2-dikloorietaania, 3 kertaa 150 3 cm :11a dietyylieetteriä, ja kuivataan alipaineessa :* (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa. Näin saadaan 24,5 g (+)-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo 1,2-c tiatsoli-7-kar 35 boksyylihapon happokloridin hydrokloridia kermanvärisinä kiteinä, jotka sulavat 175°C:ssa.
: (+)-3-(3-pyridyyli)-1H, 3H-pyrrolo £l, 2-cJtiatsoli- 7-karboksyylihappo voidaan valmistaa jonkin seuraavista menetelmistä mukaisesti: ie 84728 A - Ensimmäinen vaihe: Kuumennetaan noin 40°C:n lämpötilassa 14 tunnin ajan liuosta, jossa on 19,5 g etyyli-(+)-3-(3-pyridyyli)-lh,3H-pyrrolo [l,2-c]tiatsoli-7-karboksylaattia ja 11,9 g KOH-tabletteja seoksessa, jos-5 sa on 70 cm3 etanolia ja 70 cm3 tislattua vettä. Liuotin haihdutetaan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) . noin 40°C:n 3 lämpötilassa. Jäännös liuotetaan 200 cm :iin tislattua vettä, ja saadun liuoksen pH säädetään lähelle 4:ää lisää- 3 mällä 250 cm 1N kloorivetyhapon vesiliuosta ja liuosta se-^0 koitetaan noin 20°C:ssa tunnin ajan. Muodostuvat kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 5 kertaa yhteensä 250 3 3 cm :llä tislattua vettä, 5 kertaa yhteensä 150 cm :llä 3 etanolia ja 3 kertaa yhteensä 90 cm :llä dietyylieetteriä ja kuivataan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa KOH-tablettien läsnäollessa. Näin saadaan 14,1 g karkeaa tuotetta, joka sulaa 210°C:ssa. Tämä tuote liuotetaan 420 cm :iin kiehuvaa etanolia; saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja se suodatetaan kuumana. Suodosta jäähdytetään noin 4°C:ssa 16 tuntia. Muodostuvat kiteet 20 erotetaan suodattamalla, pestään 3 kertaa yhteensä 90 cm3:llä 3 etanolia ja 3 kertaa yhteensä 150 cm :llä dietyylieetteriä, jonka jälkeen ne kuivataan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) . . noin 20°C:n lämpötilassa. Näin saadaan 10,3 g (+)-3-(3-py- ridyyli)-1H, 3H-pyrrolo [l,2-c]tiatsoli-7-karboksyylihappoa • ; 25 kermanvärisinä kiteinä, jotka sulavat 210°C:ssa.
ft*/™- +163° + 1,6° (c = 1,08; 1N NaOH) .
: ' Etyyli- ( + )-3-( 3-pyridyyli)-1H, 3H-pyrrolo [Ϊ, 2—c] tiat~.
soli-7-.karboksylaatti voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 30 Liuokseen, jossa on 23,8 g N-formyyli-2-(3-pyridyy li) -( 2R, 4R9-4-tiatsolidiinikarboksyylihappoa 90 cm3:ssä 1,2-dikloorietaania, lisätään 2 min aikana lämpötilavälil-lä 20-27°C 11,2 g trietyyliamiinia. Saatua liuosta sekoi tetaan noin 20°C:ssa tunnin ajan ja saatuun liuokseen li-35 sätään 50 min aikana noin 20°C:ssa liuosta, joka sisältää 3 21 g paratolueenisulfonyylikloridia 110 cm :ssä 1,2-dikloorietaania. Saadaan samea liuos (liuos A). Lisäksi liuok-: seen, jossa on 18,6 g 2,3-dikloorietyylipropionaattia 100 cm3: ssä 1,2-dikloorietaania, lisätään 15 min aikana is 84728 lämpötilavälillä 20-30°C 33,4 g trietyyliamiinia. Saatuun liuokseen (liuos B), jota sekoitettiin noin 20 C:ssa 50 min, lisätään 50 min aikana lämpötilavälillä 20-36°C edellä valmistettua liuosta A. Saatua liuosta sekoitetaan 1 tunnin ja 40 min ajan noin 40°C:ssa, jonka jälkeen vielä 20 min ajan noin 60°C:ssa. Jäähdytyksen jälkeen noin 20°C:ssa, 3 saatuun suspensioon lisätään 100 cm :ä tislattua vettä.
Orgaaninen faasi erotetaan ja pestään 3 kertaa yhteensä 3 3 300 cm :llä tislattua vettä, 2 kertaa yhteensä 300 cm :llä
Na-bikarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta, ja vielä 2 ker-taa yhteensä 300 cm :llä tislattua vettä. Kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuivaksi alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60°C:ssa. Näin saadaan 25,6 g 15 3 karkeaa tuotetta, joka liuotetaan 250 cm :iin etyyliasetaattia. Saatua liuosta uutetaan 3 kertaa yhteensä 300 3 cm :llä 2N suolahapon vesiliuosta. Vesipitoiset uutteet yhdistetään, pestään 250 emeillä etyyliasetaattia ja pH säädetään lähelle 8:aa lisäämällä natriumbikarbonaattia.
20
Saatua liuosta uutetaan ensimmäisellä kerralla seoksella, 3 3 : ·.: jossa on 250 cm dietyylieetteriä ja 250 cm etyyliase- 3 taattia, jonka jälkeen 3 kertaa yhteensä 450 cm :llä etyyliasetaattia. Orgaaniset uutteet yhdistetään, pestään 2 ' - 3 kertaa yhteensä 300 cm :llä tislattua vettä, kuivataan ve- 25 dettömällä magnesiumsulfaatilla, lisätään 0, 5 g aktiivi-hiiltä, suodatetaan, lisätään 30 g silikaa (0,020 - 0,045imi), suodatetaan ja konsentroidaan kuivaksi alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60°C:ssa. Näin saadaan 19,6 g etyyli-(+)-3-(3-pyridyyli) -1H, 3H-pyrrolo fl, 2-cJ tiatsoli-7-karboksylaat-30 tia oranssinvärisenä öljynä. Rf = 0,5 (puhdistettu silika-geeliohutlevykromatografiällä; eluantti: etyyliasetaatti); = +115° _+ 1° (c = 1,51; dimetyyliformamidi) .
Etyyli-2,3-diklooripropionaatti voidaan valmistaa JP-patenttijulkaisun 81 87531 menetelmän mukaisesti . ’ “ . c [chem. Abstr., 95, 203335, (1981)"J.
2o 84728 N-formyyli-2-(3-pyridyyli)- (2R, 4R)-4-tiatsolidiini-karboksyylihappo voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 3 420 cm : iin muurahaishappoa lisätään 25 min aikana noin 10°C:ssa 340 g etikkahapon anhydridiä. Saatua liuosta 5 sekoitetaan noin 10°C:ssa 30 minuuttia, jonka jälkeen siihen lisätään 50 min aikana noin 10°C:ssa 233 g 2-(3-pyridyyli) -(2RS,4R)-4-tiatsolidiinikarboksyylihappoa. Saatua liuosta sekoitetaan 30 min noin 10°C:ssa, ja vielä 16 tuntia noin 20°C:ssa. Liuotin haihdutetaan alipaineessa 2o (20 minHg; 2,7 kPa) noin 60°C:ssa. Saatu jäännös suspendoi-daan 2600 cm :iin kiehuvaa etanolia. Saatua liuosta jäähdytetään noin 4°C:ssa 2 tuntia. Muodostuvat kiteet erote- 3 taan suodattamalla, pestään 2 kertaa yhteensä 530 cm :llä etanolia, joka on jäähdytetty noin 4°C:seen ja kuivataan 25 ilmassa. Näin saadaan 245 g tuotetta, joka sulaa 230°C:ssa. 60 g tätä tuotetta liuotetaan 540 emaliin kiehumispisteessään olevaa 50“% etanolin vesiliuosta. Saatua liuosta jäähdytetään noin 10°C:ssa 2 tuntia. Muodostuvat kiteet erote- 3 taan suodattamalla, pestään 3 kertaa yhteensä 300 cm :llä 3 20 etanolia ja 3 kertaa yhteensä 450 cm :llä dietyylieette- riä, jonka jälkeen ne kuivataan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa KOH-tablettien läsnäollessa. Näin : saadaan 48,2 g N-formyyli-2-(3-pyridyyli)-(2R,4R)-4-tiat- ·.- solidiinikarboksyylihappoa valkoisina kiteinä, jotka sula- 25 vat 250°C:ssa.
= +100° 1 1° (c = 1#37; 1N NaOH) .
2- (3-pyridyyli) - ( 2RS, 4R) -4- tiatsolidiinikarboksyyli- happo voidaan valmistaa A. BANASHEK’n ja M. I. SHCHUKINA'n mukaan, J. Gen. Chem. U.S.S.R., 31, 1374 (1961); Chem.
30 Abstr. 55, 24739h, (1961).
B - Toinen menetelmä : 200 g (+)-3-(3-pyridyyli)- 1H,3H-pyrrolo[l,2-cJtiats0li-7-karboksyylihäppoa ja 147 g L- (-) -o^-metyylibentsyyliamiinia liuotetaan 1000 -- 3 : cm : iin kiehuvaa isopropanolia. Saatuun liuokseen lisätään 35 0,5 g aktiivihiiltä ja se suodatetaan kuumana. Suodosta jäähdytetään noin 20°C:ssa 16 tuntia. Muodostuvat kiteet : erotetaan suodattamalla. Pestään 3 kertaa yhteensä 450 emeillä isopropanolia, joka on jäähdytetty noin 4°C:seen 3 ja 3 kertaa yhteensä 600 cm :llä dietyylieetteriä, kuiva- 2i 84728 taan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa KOH-tablettien läsnäollessa. Näin saadaan 134,6 g tuotetta, 3 joka liuotetaan 500 cm :iin kiehuvaa isopropanolia. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja se suoda-^ tetaan kuumana. Suodosta jäähdytetään noin 20°C:ssa 16 tuntia. Muodostuvat kiteet erotetaan suodattamalla, pes- 3 tään 3 kertaa yhteensä 300 cm :llä isopropanolia, joka on jäähdytetty noin 4°C:seenja2 kertaa 400 emoilla dietyy-lieetteriä. Kuivataan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) m noin 20°C:ssa KOH-tablettien läsnäollessa. Näin saadaan υ 3 88,3 g tuotetta, joka liuotetaan 500 cm :iin kiehuvaa isopropanolia; saatu liuos suodatetaan kuumana ja suodosta jäähdytetään noin 4°C:ssa 16 tuntia. Muodostuvat kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 2 kertaa yhteensä 100 15 cm :llä isopropanolia, joka on jäähdytetty noin 4°C:seen ja 3 kertaa yhteensä 300 cm :llä dietyylieetteriä, ja kuivataan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa KOH-tablettien läsnäollessa. Saadaan 77,3 g (+)-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolojl,2-c]tiatsoli-7-karboksyylihapon L- (-) -c6-. . 20 metyylibentsyyliamiinin suolaa kermanvärisinä kiteinä, jot- . ka sulavat 154°C:ssa.
Ixjl0 = +110° + 2° (c = 1,01; vesi).
- υ 3 Tämä yhdiste liuotetaan 600 cm :iin tislattua vettä noin 65 °C:n lämpötilassa. Saatu liuos suodatetaan kuuma- 25 na ja jäähdytetään noin 10°C:seen ja pH säädetään lähelle :.· 3,5:ttä konsentroidulla suolahapolla lämpötilavälillä 10 - 15°C. Muodostuvat kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 3 3 kertaa yhteensä 600 cm :llä tislattua vettä, 2 kertaa 3 yhteensä 160 cm :llä etanolia ja 2 kertaa yhteensä 200 30 cm3:llä dietyylieetteriä. Kuivataan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa KOH-tablettien läsnäollessa. Saa-daan 48 g tuotetta, joka liuotetaan 1000 cm :iin kiehuvaa etanolia; saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja se suodatetaan kuumana. Saatua suodosta jäähdytetään 35 noin 4°C:ssa 2 tuntia. Muodostuvat kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 2 kertaa yhteensä 60 cm3:llä etanolia, joka on jäähdytetty noin 4°C:seen ja 2 kertaa 200 cm3:llä dietyylieetteriä, jonka jälkeen ne kuivataan alipaineessa 22 84728 (20 inmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa KOH-tablettien läsnäollessa. Näin saadaan 42,5 g (+)-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-jj , 2—cj[ tiatsoli-7-karboksyylihappoa keltaisina kiteinä, jotka sulavat 210°C:ssa.
5 lOt]l° = +168° + 2°; (c = 1,02; 1N NaOH) .
( + ) -3- (3-pyridyyli) - 1H,3H-pyrrolo- [l ,2-cJtiatso-li-7-:karboksyylihappo voidaan valmistaa EP-pa tentti julkaisussa 0 115 979-kuvatun menetelmän mukaisesti .
Esimerkki 9 10---
Liuokseen, jossa on 2,4 g 2-amino-4,6-dimetyylipy-ridiiniä ja 4,1 g trietyyliamiinia noin 60°C:ssa dioksaa-nissa, lisätään 25 min aikana lämpötilavälillä 60-70°C 6 g 7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-1H, 3H-pyrrolo-["l, 2-c]-tiatsolin hydrokloridia. Saatua liuosta kuumennetaan samalla sekoittaen noin 100°C:ssa 5 tuntia ja 30 min, jonka jälkeen sekoitusta jatketaan 20°C:ssa 16 tuntia. Liuotin haihdutetaan alipaineessa (20 nunHg; 2,7 kPa) noin 50°C:ssa.
3 Jäännös liuotetaan 400 cm :iin metyleenikloridia. Saatua liuosta pestään 100 emeillä tislattua vettä, 2 kertaa yh- 20 o teensä 200 cm :llä 1N NaOH:n vesiliuosta ja 3 kertaa yh-. . teensä 300 emeillä tislattua vettä. Kuivataan vedettömäl- ’· : lä magnesiumsulfaatilla, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuivaksi alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 50°C:ssa. Näin saadaan 6,3 g kar- 2 D ^ keaa tuotetta, joka liuotetaan 140 cm :iin kiehuvaa aseto-nitriiliä. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, ja se suodatetaan kuumana. Suodosta jäähdytetään noin 20°C:ssa tunnin ajan. Muodostuvat kiteet erotetaan suodat- 3 tamalla, pestään 2 kertaa yhteensä 20 cm :llä asetonitrii-liä, joka on jäähdytetty noin 4°C:seen ja kuivataan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa KOH-tablettien läsnäollessa. Näin saadaan 3,9 g N-(4,6-dimetyyli-2-pyri-dyyli)-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolojl,2-c] tiatsoli-7-^ karboksiamidia valkoisina kiteinä, jotka sulavat 171°cTssa.
7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-£l ,2-c}tiatsoli-7-karboksiamidin hydrokloridi valmistettiin EP-patenttijulkaisussa 0 115 979 kuvatun menetelmän mukaisesti.
Claims (1)
- 25 COOH vt (III) 30 tai tämän hapon reaktiivisen johdannaisen kanssa, minkä jälkeen saatu yhdiste eristetään ja tarvittaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi additiosuolaksi. 24 8 4 7 2 8 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara N-pyridyl-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]tiazol-7-karbox- 5 amider med formeln CONH-Ar Q-CÖl väri Ar Sr en pyridylgrupp substituerad med en halogen-atom, en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, en alkoxigrupp 15 med 1-4 kolatomer, samt rasemiska föreningar, enantiome-rer och deras blandningar samt farmaceutiskt godtagbara salter, kännetecknat därav, att en amin med formeln ArNH2 (II) 20 väri Ar bar ovan angivna betydelse, omsätts med en rase-misk eller optiskt aktiv syra med formeln COOH 30 eller med ett reaktivt derivat av denna syra, varefter den erhällna föreningen isoleras och vid behov omvandlas tili ett farmaceutiskt godtagbart sait.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8609729A FR2601016B1 (fr) | 1986-07-04 | 1986-07-04 | Nouveaux derives du 1h,3h-pyrrolo (1,2-c) thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR8609729 | 1986-07-04 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI872932A0 FI872932A0 (fi) | 1987-07-02 |
| FI872932A FI872932A (fi) | 1988-01-05 |
| FI84728B true FI84728B (fi) | 1991-09-30 |
| FI84728C FI84728C (fi) | 1992-01-10 |
Family
ID=9337076
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI872932A FI84728C (fi) | 1986-07-04 | 1987-07-02 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-pyridyl-1h,3h-pyrrolo-/1,2,c/tiazolo-7 -karboxamider. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4786645A (fi) |
| EP (1) | EP0252823B1 (fi) |
| JP (1) | JP2517725B2 (fi) |
| KR (1) | KR950012680B1 (fi) |
| AT (1) | ATE54454T1 (fi) |
| AU (1) | AU598560B2 (fi) |
| BG (1) | BG47037A3 (fi) |
| CA (1) | CA1294967C (fi) |
| CS (1) | CS264349B2 (fi) |
| DD (1) | DD263774A5 (fi) |
| DE (1) | DE3763630D1 (fi) |
| DK (1) | DK340187A (fi) |
| ES (1) | ES2016375B3 (fi) |
| FI (1) | FI84728C (fi) |
| FR (1) | FR2601016B1 (fi) |
| GR (1) | GR3000637T3 (fi) |
| HU (1) | HU196414B (fi) |
| IE (1) | IE60772B1 (fi) |
| IL (1) | IL83067A (fi) |
| MA (1) | MA21028A1 (fi) |
| MX (1) | MX173699B (fi) |
| NO (1) | NO170583C (fi) |
| NZ (1) | NZ220930A (fi) |
| PL (1) | PL150646B1 (fi) |
| PT (1) | PT85236B (fi) |
| SU (1) | SU1510719A3 (fi) |
| TN (1) | TNSN87084A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA874815B (fi) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2601015B1 (fr) * | 1986-07-04 | 1988-08-05 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives du 1h,3h-pyrrolo (1,2-c) thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2617484B1 (fr) * | 1987-07-02 | 1989-10-20 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de l'acide (pyridyl-3)-3 1h-3h-pyrrolo (1,2-c) thiazolecarboxylique-7 dextrogyre |
| FR2626004B1 (fr) * | 1988-01-20 | 1991-08-02 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation du (pyridyl-3)-3 1h, 3h-pyrrolo (1,2-c) thiazolecarbonitrile-7 |
| FR2644456B1 (fr) * | 1989-03-17 | 1991-07-05 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives du 1h, 3h-pyrrolo(1,2-c)thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| DE3915450A1 (de) * | 1989-05-11 | 1990-11-15 | Gerd Prof Dr Dannhardt | Substituierte pyrrolverbindungen und deren anwendung in der pharmazie |
| US5260451A (en) * | 1989-05-11 | 1993-11-09 | Merckle Gmbh | Substituted pyrrole compounds and use thereof in pharmaceutical compositions |
| JP3061631B2 (ja) * | 1989-10-11 | 2000-07-10 | 山之内製薬株式会社 | 新規なヘテロ環化合物およびその製造法 |
| US5120749A (en) * | 1991-02-20 | 1992-06-09 | Abbott Laboratories | Platelet activating antagonists |
| US5120751A (en) * | 1991-03-29 | 1992-06-09 | Abbott Laboratories | Benzoylphenyl pyridinylthiazolidine compounds as platelet activating antagonists |
| US5149704A (en) * | 1991-05-03 | 1992-09-22 | Abbott Laboratories | Platelet activating antagonists |
| US5530141A (en) * | 1992-03-04 | 1996-06-25 | Center For Innovative Technology | 2,4-diaryl-1,3-dithiolanes; 2,4-diaryl-1,3-dioxolanes; 2,4-diaryl-1,3-oxathiolanes; and 2,5-diaryl-1,3-oxathiolanes for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase |
| US5639782A (en) * | 1992-03-04 | 1997-06-17 | Center For Innovative Technology | Neolignan derivatives as platelet activating factor receptor antagonists and 5-lipoxygenase inhibitors |
| US5434151A (en) * | 1992-08-24 | 1995-07-18 | Cytomed, Inc. | Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase |
| US5463083A (en) * | 1992-07-13 | 1995-10-31 | Cytomed, Inc. | Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders |
| US5648486A (en) * | 1992-07-13 | 1997-07-15 | Cytomed, Inc. | Compounds and methods for the treatment of inflammatory and immune disorders |
| US5358938A (en) * | 1992-07-13 | 1994-10-25 | Cytomed, Inc. | Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase |
| CA2140034A1 (en) | 1992-07-13 | 1994-01-20 | Xiong Cai | 2,5-diaryl tetrahydro-thiophenes, -furans and analogs for the treatment of inflammatory and immune disorders |
| US5750565A (en) * | 1995-05-25 | 1998-05-12 | Cytomed, Inc. | Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders |
| US5703093A (en) * | 1995-05-31 | 1997-12-30 | Cytomed, Inc. | Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders |
| US5792776A (en) * | 1994-06-27 | 1998-08-11 | Cytomed, Inc., | Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2541280B1 (fr) * | 1983-01-13 | 1985-06-21 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives du 1h, 3h-pyrrolo (1,2c) thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| FR2601015B1 (fr) * | 1986-07-04 | 1988-08-05 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives du 1h,3h-pyrrolo (1,2-c) thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
1986
- 1986-07-04 FR FR8609729A patent/FR2601016B1/fr not_active Expired
-
1987
- 1987-07-02 CA CA000541134A patent/CA1294967C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-02 DE DE8787401552T patent/DE3763630D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-02 AT AT87401552T patent/ATE54454T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-02 BG BG80407A patent/BG47037A3/xx unknown
- 1987-07-02 HU HU873008A patent/HU196414B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-07-02 DK DK340187A patent/DK340187A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-07-02 NO NO872780A patent/NO170583C/no unknown
- 1987-07-02 PT PT85236A patent/PT85236B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-07-02 IL IL83067A patent/IL83067A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-07-02 EP EP87401552A patent/EP0252823B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-02 TN TNTNSN87084A patent/TNSN87084A1/fr unknown
- 1987-07-02 PL PL1987266581A patent/PL150646B1/pl unknown
- 1987-07-02 KR KR1019870007042A patent/KR950012680B1/ko active IP Right Grant
- 1987-07-02 US US07/069,211 patent/US4786645A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-02 DD DD87304535A patent/DD263774A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-02 IE IE176887A patent/IE60772B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-07-02 NZ NZ220930A patent/NZ220930A/xx unknown
- 1987-07-02 MX MX007190A patent/MX173699B/es unknown
- 1987-07-02 JP JP62164100A patent/JP2517725B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-02 ES ES87401552T patent/ES2016375B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-02 CS CS875014A patent/CS264349B2/cs unknown
- 1987-07-02 FI FI872932A patent/FI84728C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-07-02 AU AU75041/87A patent/AU598560B2/en not_active Ceased
- 1987-07-02 SU SU874202824A patent/SU1510719A3/ru active
- 1987-07-02 ZA ZA874815A patent/ZA874815B/xx unknown
- 1987-07-02 MA MA21265A patent/MA21028A1/fr unknown
-
1990
- 1990-07-12 GR GR90400050T patent/GR3000637T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI84728B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-pyridyl-1h,3h-pyrrolo-/1,2,c/tiazolo-7 -karboxamider. | |
| JP2945174B2 (ja) | テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンのＮ−フェニル酢酸誘導体の製造法およびその中間体 | |
| AU2018232071A1 (en) | Hepatitis B virus surface antigen inhibitor | |
| FI84727C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-fenyl- 1h,3h-pyrrolo/1,2-c/-tiazol-7-karboxiamider. | |
| US20040052822A1 (en) | Dihydropyrazolopyridine compounds and pharmaceutical use thereof | |
| PL144350B1 (en) | Method of obtaining new hererocyclic compounds | |
| HUT54151A (en) | Process fopr producing new (r)-(-)-3-quinuclidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| NO830745L (no) | Venstredreiende isomer av mekitazin og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
| EP2460803B1 (en) | Method for producing thiabenzoazulene propionic acid derivative | |
| JP3057828B2 (ja) | １−（ピリジニルアルキル）−１ｈ−インドール類、インドリン類および関連類似体 | |
| CN113135940B (zh) | 一种苯并噻唑并嘧啶环化合物及其制备方法和用途 | |
| RU2792034C2 (ru) | Тетрагидроизохинолиновое соединение, способ его получения, фармацевтическая композиция, содержащая такое соединение, и его применение | |
| FI60869C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara cefalosporiner | |
| CN116848117A (zh) | 作为Wee-1抑制剂的稠环化合物 | |
| JPH01131161A (ja) | Ｎ−〔置換アルキリデン〕融合−ビシクロアルキリデン及びヘテロアルキリデンキノリンアミン | |
| CS262700B2 (cs) | Způsob výroby nového derivátu 1H, 3H-pyrrolo(l,2-e]thiazolu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RHONE-POULENC SANTE |