JPH01131161A - Ｎ−〔置換アルキリデン〕融合−ビシクロアルキリデン及びヘテロアルキリデンキノリンアミン - Google Patents

Ｎ−〔置換アルキリデン〕融合−ビシクロアルキリデン及びヘテロアルキリデンキノリンアミン

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JPH01131161A
JPH01131161A JP63222591A JP22259188A JPH01131161A JP H01131161 A JPH01131161 A JP H01131161A JP 63222591 A JP63222591 A JP 63222591A JP 22259188 A JP22259188 A JP 22259188A JP H01131161 A JPH01131161 A JP H01131161A
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JP
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lower alkyl
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hydrogen
compound
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JP63222591A
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English (en)
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Gregory M Shutske
グレゴリー・マイクル・シヤツツケ
Kevin James Kapples
ケビン・ジエイムズ・カツプルズ
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Original Assignee
Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc
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    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式 （ただし、式中、ｎは１〜４であ’）　；Ｒ１は水素、
アルキル、アリール、アリール低級アルキル、ナフチル
、フリル、チエニル、ヒリジニルまたはピロリルであシ
：Ａは直接の結合または（ＣＨＲ３）ｍ（式中ｍは１〜
３である）であシ；ｘは水素、低級アルキル、シクロア
ルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニト
ロ、トリフルオロメチル、ホルミル、低級アルキルカル
ボニル、アリールカルボニル、−８Ｈ，低級アルキルチ
オ、−ＮＨＣＯＲ４または−ＮＲ５Ｒ４（式中Ｒ４は水
素または低級アルキルであシ、Ｒｓ及びＲ６は独立して
水素、低級アルキルまたはシクロアルキルである）であ
シ：ＹはＣＨ２、Ｏ１８またはＮＲ７であシ；そして各
Ｒ２、各Ｒ５及びＲ７は独立して水素、低級アルキル、
もしくはアリール低級アルキルであるか、または２つを
同時に一緒にして５員またはそれよシ大きい壌の一部を
構成するメチレンまたはエチレン架橋を形成するものと
し、 ただし、ＹがＣＨ２である場合、Ｒ２及びＲ３は必ず一
緒になって、メチレンまたはエチレン架橋を構成する） の化合物；その立体異性体、光学的異性体及び幾何異性
体：並びに薬学的に許容され得るその酸付加塩に°関し
、これらは記憶を高めるために有用である。
本明細書全体を通して、与えられた化学式または化学名
は、立体及び光学異性体が存在する場合にはそれらの全
ての異性体並びに薬学的に許容されうるその酸付加塩及
び例えば水和物のような溶媒化合物を含むものとする。
下記の定義は本明細書全体を通して適用されるものとす
る。
特に断シがない限シ、用語「アルキル」は、炭素数１〜
１８の直鎖または分枝鎖状のアルキル基を示す。かかる
アルキルの例としては、メチル、ｎ−プロピル、イン−
ブチル、ヘプチル、デシル、ドデシル、ヘキサデシル及
びオクタデシルが挙げられる。
特に所シがない限シ、用語「低級アルキル」は、炭素数
１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキル基を示す。かか
る低級アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソ−ブチル、はメチル及びヘキシルが挙げら
れる。
特に断りがない限り、用語「シクロアルキル」は、炭素
数３〜７の飽和環を示す。かかるシクロアルキルの例と
しては、シクロプロピル、シクロヘキシル及びシクロヘ
プチルが挙げられる。
特に断シがない限シ、用語「ハ四メン」は、フッ素、塩
素または臭素もしくはヨウ素を示すものとする。
特に断りがない限シ、用語「アリール」は、未置換のフ
ェニル基、または各々が独立して低級アルキル、低級ア
ルコキシ、へロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル
、フェノキシもしくはベンジルオキシである１、２もし
くは６個の置換基によって置換されたジェニル基を意味
する。
基Ｒ２の定義中で用いられる「各Ｒ２Ｊという言いまわ
しは、ｎが１よシも大きい場合に、分子中に１個よシ多
いＲ２基が存在し、その場合にそれらが同一でも同一で
なくてもよいという事実に関連している。同様に、基Ｒ
３の定義において用いられる「各ＲｓＪという言いまわ
しは、ｍが１よシも大きい場合に、分子中に１個よシ多
いＲ３が存在し、その場合にそれらが同一でも同一でな
くてもよいという事実に関連している。
本発明の化合物は、下記の合成スキームを利用して製造
される。
合成スキームの説明を簡単にするために、ＡがＣＨＲ３
で、ＹがＣ’Ｈ２で、（ＣＨＲ２）ｎがＣＨＲ２ＣＨ２
で、Ｒ２及びＲ３が一緒になってメチレン架橋を形成す
る特定の場合に関して説明するが、必要によシ自明の変
更を行なうことＫよシ、この合成スキームはその他の条
件にも適用され得ることが容易に理解される。
式Ｉａの化合物は、式■の１，４−メタノ−１，２゜３
．４−テトラヒドロ−９−アクリジンアミンと式１１１
（Ｘ及びＲ１は上記定義の通シである）のアルデヒドと
の反応によって製造することができる。典型的には、か
かる反応は、ベンゼン、トルエンまたはキシレンのよう
な適当な溶媒中で、ビｄ＋）ジン、モルホリン、ジエチ
ルアミンまたはジイソプロピルアミンのような塩基の存
在下で約８０〜１５０℃の温度において行なわれる。
本発明の式Ｉの化合物は、アルツハイマー病のようなコ
リン作動性機能の低下によることを特徴とする種々の記
憶機能不全の治療において有用である。
この有用性は、これらの化合物が酵素コリンエステラー
ゼを阻害し、それによって脳中のアセチルコリン濃度を
増加させる能力によって証明されている。
さらに、本発明の化合物は一般的に毒性が低く、タフリ
ン及びフイソステイグミンのような従来の既知化合物よ
シも治療宇土の用途範囲が広いので、治り学的に許容度
が高いものとなっている。
アセチルコリンエステラーゼを阻害する能力は、ＩＩ　
１ｍａｎらによる「Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ、　Ｊ７．８８　（１９６１’）に記載の光度測定
方法によシ測定した。本発明の化合物のうちいくつかの
もののアセチルコリンエステラーゼ阻害試験の結果を対
照化合物のそれとともに表１に示す。
アセチルコリンエステラーゼ阻害試験 表１ アセチルコリンエステ ラーゼ阻害 化　　合　　物　　　　　　　　　　　ＩＣｓ　ｏ　（
モル）レン）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，
２Ｘ１０−５９−アクリジンアミン リジンアミン （対照化合物） フイソステイグミン　　　　　　　　　　　６．ＯＸｌ
　０　”９この有用性は、さらにこれらの化合物が暗所
回避実験において、コリン作動性の欠損記憶を取ｐ戻す
能力によって示され、この実験では本化合物は従来の既
知化合物よりもよシ広い投与シ範囲で、一般的に活性で
あシ、治療上の著しい利点を有している。この実験にお
いて、マウスが２４時間の間、不快な刺激を覚えている
能力を試験した。−匹のマウスを暗い区画を含む部屋へ
入れ；強い白熱光によってマウスを暗い区画へ追いや夛
、床上の金属板を介して電気ショックを与えた。この動
物を実験装置から外し、２４時間後に再び、電気ショッ
クを思い出す能力について試験を行なった。
記憶に障害を与えるものとして公知抗フリン作用薬であ
るスコポラミンを、動物が最初に実験用の部屋へ入れら
れる前に投与した場合、その動物は、２４時間後に試験
用の部屋へ入れられた後直ちに、暗い区画へ再び入った
。このスコポラミンの効果は、活性試験化合物によって
遮断され、暗い区画へ再び入るようになるまでは、よ〕
長い間隔を必要とするようになった。
試験の結果は、実験用の部屋に入れられてがら暗い区画
へ再び入るまでの増加された間隔によって明らかにされ
るスフポラミンの効果が遮断された動物群の百分率によ
って示す。本発明の代表的化合物及びフィンスティグミ
ン（対照化合物）の暗所回避試験の結果を下記表２に示
す。
暗所回避試験 表　　２ ンアミン （対照化合物） フイソステイグミン　　　　　０．５１　　　　　　　
　　　　２０％有効量の本発明の化合物は、例えばカプ
セルまたは錠剤の形態として経口的に、滅菌溶液または
懸濁液の形態として非経口的に、及びある場合には滅菌
溶液の形態として静脈内に、いずれの様々の方法によっ
ても患者に投与することができる。遊離塩基の最終生成
物は、それ自体有効であるが、安定性、結晶化のための
便宜上、溶解度増加等の目的で、それらの薬学的に許容
され得る酸付加塩の形態ＫＦＩｉ製して投与してもよい
。
本発明の薬学的に許容され得る酸付加塩の製造のために
用いられる酸には、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、
硫酸、硝酸、リン酸及び過塩素酸、並びに有機酸、例え
ば酒石酸、クエン酸、酢酸、コへり酸、マレイン酸、フ
マル酸及び蓚酸が含まれる。
本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈剤または食用
可能な担体とともに経口投与することができ、または、
ゼラチンカプセルに被包されることができ、さらに圧縮
して錠剤とすることもできる。経口治療投与の目的のた
めに、本発明の活性化合物は、賦形剤と混合して、錠剤
、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ
、ウェハース、チューインガム等の形態で用いることが
できる。これらの処方物は、少くとも活性化合物を０．
５％含むべきであるが、特定の形態によって変化するこ
とができ、好都合には、単位重敏当９４％から約７０％
の範囲とすることができる。このような組成物中の活性
化合物の鼠は、適当な投与量が得られるような鼠とする
。本発明の好ましい組成物及び処方物は、経口投与単位
形態物が活性化合物を１．０〜３００〜含むように製造
される。
錠剤、丸薬、カプセル、トローチ等は、マタ下記の成分
を含むことができる。即ち、結合剤、例えば微品性セル
ロース、トラガヵントガムまたはゼラチン；賦形剤、例
えばデンプンまたはラクトース；崩壊剤、例えばアルギ
ン酸、プリモゲル、コーンスターチ等；ｆｆ４？＃剤、
例えばステアリン酸マグネシウムまたはステロテックス
：滑沢剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素、及び甘味剤
、例えにスクロースまたはサッカリン：または着香料、
例えばペハーミント、サリチル酸メチルもしくはオレン
ジフレーバーを加えてもよい。単位投与形態物がカプセ
ルである場合、上記種類の物質に加えて、脂肪油のよう
な液体担体を含むことができる。他の単位投与形態物は
、投与単位の物理的形態を変更するその他の様々の物質
、例えばコーティング剤を含むことができる。従って錠
剤または丸薬は、糖、シェラツクまたはその他の腸溶性
コーティング剤でコーティングすることができる。シロ
ップ剤は、活性化合物の他に、甘味剤としてのスクロー
ス、任意の保存料、染料、着色剤及び層香料を含むこと
ができる。これらの様々の組成物の製造に用いられる物
質は、薬学的に純粋で使用量において無毒性でなければ
ならない。
非経口治療投与の目的で、本発明の活性化合物は、溶液
またはｇ濁液中に混入することができる。これらの処方
物は、活性化合物を少くともα１％含むべきであるが、
その重置の０．５〜約３０％の範囲で変化することがで
きる。これらの組成物中の活性化合物の量は、適当な投
与量が得られるような量とする。本発明の好ましい組成
物及び処方物は、非経口投与単位が活性化合物を０．５
〜１００１＃の範囲で含有するように製造される。
この溶液またはＷＩＡ濁液は、また下記の成分を含むこ
とができる。即ち、滅菌希釈液、例えば注射用水、食塩
溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、
フロピレンゲリコールまたはその他の合成溶媒；抗菌剤
、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン；抗
酸化剤、例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウ
ム；キレート剤；例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝
剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩及び張度
調整剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロースな
含むことができる。非経口処方物は、使い捨ての注射器
またはガラスもしくはプラスチック製の多重投与びんに
封入することができる。
本発明の化合物の例としては、以下のものが挙げられる
。
Ｎ−（フェニルメチレン）−５，４−ジヒドロ−ＩＨ−
チオピラノ（４，１−ｂ　）−キノリン−１０−アミン
； Ｎ−エチリデン−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ
（４，５−ｂ　）キノリン−１０−アミン；Ｎ−デシリ
タン−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ（４，５−
ｂ　）キノリン−１０−アミン；Ｎ−（フェニルメチレ
ン）　−３，４−ジヒドロ−ＩＨ−ピラノ（４，３−ｂ
）キノリン−１０−アミン； Ｎ−（（４−フルオロフェニル）メチレン〕−３，４−
ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［”　４．３−　ｂ　）−キノ
リン−１０−アミン； Ｎ−へキシリデン−３，４−ジヒドロ−ＩＨ−ピラノ（
４，３−ｂ　）キノリン−１０−アミン；Ｎ−（フェニ
ルメチレン）−２，３−ジヒドロチエノ（５，２−ｂ　
）キノリン−９−アミン；Ｎ−（（２−チエニル）メチ
レン）　−２，３−ジヒドロチエノ（３，２−ｂ　）キ
ノリシー９−アミン； Ｎ−ドデシリデンー２，３−ジヒドロチエノ（３，２−
ｂ　）キノリン−９−アミン；Ｎ−（フェニルメチレン
）　−１，３−ジヒドロチエノ（：　３．４−　ｂ　）
キノリン−９−アミン；１．４−メタノ−６−メチル−
Ｎ−（フェニルメチレン）　−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−９−アクリジンアミン： １．４−メタノ−Ｎ−（フェニルメチレン）−ロートリ
フルオロメチＡ／　−１，２ｅ５，４−テトラヒドロ−
９−アクリジンアミン； Ｎ−（（４−ピリジニル）メチレン）　−１，３−ジヒ
ドロチエノ（３，４−ｂ　）−キノリン−９−アミン； Ｎ−テトラデシリチン−１，３−ジヒドロチエノ（３，
４−ｂ　）キノリン−９−アミン；１−フェニルメチル
−Ｎ−（フェニルメチレン）−２，３−ジヒドロー２Ｈ
−ピロ四（３，２−ｂ〕−キノリン−９−アミン； Ｎ−（フェニルメチレン）−２，５−１ヒトμｍＩＨ−
ピロロ（３，２−ｂ　）キノリン−９−アミ　　ン　　
； ２−フェニルメチル−Ｎ−（フェニルメチレン）　−１
，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ（５，４−ｂ〕−キノリ
ン−９−アミン； Ｎ−（フェニルメチレン）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−
ピロロＩ：　３，４−　ｔ：＋　）キノリン−９−アミ
　　ン　　； １．４−メタノ−Ｎ−（フェニルメチレン）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−９−アクリジンアミン； Ｎ−エチリデン−１，４−メタノ−１，２，５，４−テ
トラヒドロ−９−アクリジンアミン；Ｎ−ヘキサデシリ
チン−１，４−メタノ−１，２，５，４−テトラヒト四
−９−アクリジンアミン；１．４−エタノ−Ｎ−（フェ
ニルメチレン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−９−
アクリジンアミン； １．４−エタノ−Ｎ−（（４−フルオロ７エ二ル）メチ
レン）　−１，２，５，４−テトラヒドロ−９−アクリ
ジンアミン；及び Ｎ−デシリタン−１，４−エタノ−１，２，３，４−ナ
ト２ヒドロー９−アクリジンアミン。
以下、実施例によシ本発明をさらに詳しく説明する。
実施例　１ １．４−メタノ−Ｎ−（フェニルメチレン）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−９−アクリジンアミン １．４−メタノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９−
アクリジンアミン（８，４０ＩＩ）をモルホリン７、０
．９と水性に２ＣＯ５で洗浄して直ぐのベンズアルデヒ
ド４４ｇとを含むトルエン３００ｄ中で還流した。この
反応混合物を一晩還流し、その後フラッシュクロマトグ
ラフィー（２０％酢酸エチル７　ＣＨ２（Ｊ２）によっ
て精製し、クロマトグラフィー的に純粋な生成物９．５
１　、ＩＦを得た。ベンゼン−×メタノから再結晶して
分析的に純粋な物質を得た。融点１２８〜１３０℃ 元素分析値（０２１Ｈ１８Ｎ２として）０％　　Ｎ％　
　Ｎ％ 計算値　　８４５３　　　υ８９．３φ実測値　　８４
．４９　６．０２　　９．３１実施例　２ Ｎ−（フェニルメチレン）−３，４−ジヒドロチオピラ
ノ−ＩＨ−（４，３−ｂ）−キノリン−１０−アミン ３．４−ジヒドロチオピラノ−１，Ｈ−〔４，５−ｂ〕
キノリン−１０−アミン（ａ６４ｇ）をトルエン５００
−中に懸濁し、それにモルホリン（７，０ＪＦ）とベン
ズアルデヒド（Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄してすぐのもの
を用いた）をその後加えた。
この反応混合物をその後−晩Ｈ２０を分離しながら（Ｄ
ｅａｎ−８ｔａｒｋ管入還流し、次いで濃縮してフラッ
シュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル７　ＣＨ２
Ｃｌ２）によシ精製した。生成物を含む７ラクシヨンを
濃縮して、クロマトグラフィー的に純粋な生成物７．３
０．９を得た。融点１７１〜１７３℃。分析的に純粋な
物質をＣＨ２（Ｊ２／ペンタンから再結晶させて得た。
融点１７５〜１７６℃ 元素分析値（Ｃ１ｐＨ１６Ｎ２Ｂとして）０％　　Ｎ％
　　Ｎ％ 計算値　　７４．９６　　５３０　　９．２０実測値　
　７４．９７　　５２５　　９．１８実施例　５ １，４−メタノ−６−メチル−１，２，３，４−ナト２
ヒドロー９−アクリジンアミン ニドｐベンゼン７〇−中の２−アミノ−４−メチルベン
ゾニトリル（１６，０，９）及び塩化亜鉛（２４，７ｇ
）の溶液を５０°Ｃに１時間加熱した。
これに対して、ｎ−樟脳（２αＯｇ）を加え、この混合
物を１３０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を冷却
し、エーテルで希釈し、次いで亜鉛複合体を一過した。
この複合体を水性１ｃｌＨと２−ブタノン（ＭＥＫ）　
　間に分配して、水性相をＭＩＪで抽出した。有機物を
水洗し、乾燥しく飽和ＮａＣ／　、　ＭｇＳＯ４）　、
次いで濃縮して油状物とし、エーテルで摩砕したところ
、白色の粉末１２．８＃が得られた。融点１５９〜１６
２℃。部分４、０１１をイソプロピルエーテルから再結
晶したところ、分析的に純粋な白色の固形物２．５１が
得られた。融点１６２〜１６４℃。
元素分析値（Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２として）０％　　Ｎ％　
　Ｎ％ 計算値　　　８０．３２　　７．１９　　１２．４９実
測値　　８０２９　　７．０５　　１２５２実施例　４ １．４−メタノ−６−メチル−Ｎ−（フェニルメチレン
）−１，２，５，４−ナトジヒドロ−９−アクリジンア
ミン １．４−メタノ−６−メチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−９−アクリジンアミン（８，６１１）、ベンズ
アルデヒド（６，５１、Ｋ２ＣＯｓ溶液で洗浄してすぐ
のもの）、モルホリン（６，９ｍ　）及びトルエン（５
００ｍ）から調製した溶液を、水を除去しながら１８時
間還流した。この時点で、ベンズアルデヒド６．３１１
を加え、次いで還流を２４時間続けた。溶媒をその後真
空除去し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ）　
　によってイきンを精製し、橙色がかった固形物乙３１
１を得た。
融点１４４〜１４７℃。部分３．５１１をイソプロピル
エーテルから再結晶し、明黄色の結晶物２゜５４ｇを得
た。融点１４９〜１５２℃。
元素分析値（Ｃ２２Ｈ２ＯＮ２として）０％　　Ｎ％　
　Ｎ％ 計算値　　　８４５Ｂ　　　６．４５　　８．９７実測
値　　　８４．４６　　６．４２　　９．００実施例　
５ １．４−メタノ−１，２，５，４−テトラヒドロ−６−
トリフルオルメチル−９−アクリジンアミンニトロベン
ゼン５〇−中の２−アミノ−４−トリフルオロメチルベ
ンゾニトリル（１２，８Ｆ）の溶液へ、溶融直後で粉砕
されたＺｎＣ１２（１４、ＩＦ）を加えた。これを５０
°Ｃで１時間加温し、この混合物へｎ−樟脳（１１，４
＃）を加えた。反応混合物な１３０℃で３時間加熱し、
それを冷却しり後に、エチルエーテルで希釈し、次いで
一過した。得られた固形物を２−ブタノン（ＭＥＫ）と
水性ＮＨ４ＯＨ間に分配し、水性部分をＭＥＫで抽出し
た。合わせた有機物を水洗し、乾燥しく飽和Ｎａｃｔ　
Ｍｇ５ｏ４）　、次いで濃縮して固形物を得、エーテル
／ヘキサンで磨砕し、白色の粉末１０．３．９を得た。
融点１７４〜１７９℃。一部４．０ｇをメタノール／水
から再結晶させて分析的に純粋な白色の粉末已５１１を
得た。融点１７５〜１７８°Ｃ０元素分析値（０１５Ｈ
１３Ｆ３Ｎ２として）０％　　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値　　６４．７４　　４．７１　　１０．０７実測
値　　６４．７０　　４ＢＢ　　　１０．０９実施例　
６ １．４−メタノ−Ｎ−（フェニルメチレン）−６−トリ
フルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロー９−
アクリジンアミン １，４−メタノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−
トリフルオロメチル−９−アクリジンアミン（７，＆５
ｇ）、ベンズアルデヒド（４，４１１、Ｋ２ＣＯ３で洗
浄してすぐのもの）、モルホリン（４，８ｄ）及びトル
エン（３００ｍ）から調製した混合物を、水を除去しな
がら１８時間還流した。この時点で、さらにベンズアル
デヒド４．４１１を加え、次いで２４時間還流を続けた
。
反応物をその後濃縮して固形物を得、次いで残留物をク
ロマトグラフィー処理（ＤＣＭ）して、橙色がかった固
形物８．３ｇを得た。融点１２０〜１２６°Ｃ０一部分
４．０７．９をシクロヘキサンから再結晶して、オフホ
ワイトの固形物２．５６１を得た。融点１２７〜１３０
℃。
元素分析値（０２２Ｈ１７Ｆ！ＩＮ２として）０％　　
Ｎ％　　Ｎ％ 計算値　　７２．１２　　４．６Ｂ　　　７．６５実測
値　　　７２．１５　　４Ｂ５　　７．６１実施例　７ ３．４−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ（４，３）キノリ
ン−１０−アミン テトラヒドロチオピラン−４−オン（１０，０，９）を
アントラニロニトリル（５，０８ＪＦ）と混合し、次い
でこの混合物を均質な溶液が得られるまで６０℃に加温
した。溶融してすぐのＺｎＣＪ２（８２Ｊ’）をその後
、部分毎に分けて加え、反応混合物の温度を１２０°Ｃ
に上昇せしめた。２時間後に、これを冷却し、１０％Ｎ
ａＯＨと２−ブタノン間に分配した。有機相を分離し、
乾燥し、次いで濃縮して、粗生成物をＥｔ２０で摩砕し
、その後シリカゲルカラム（５％Ｅｔ３Ｎ／酢酸エチル
）上を通過させた。生成物含有の画分を濃縮し、生成物
をトルエンから再結晶させたところ、′！Ａ、６６ＩＩ
が得られた。融点２１４〜２１６℃。
元素分析値（Ｃｌ２Ｈ１２Ｎ２Ｓとして）０％　　Ｎ％
　　Ｎ％ 計算値　　　６６．６３５５９　　１２．９５実測値　
　６＜！ｉ、７４　　５．７１　　１２．７９実施例　
８ Ｎ−（フェニルメチレン）　−５，４−ジヒドロチオピ
ラノーＩ　Ｈ−（４，３−ｂ　）キノリン−１０−アミ
ン ３．４−ジヒドロチオピラノ−Ｉ　Ｈ−（４，５−ｂ〕
キノリン−１０−アミン（８，６４１１）をトルエン３
０〇−中ＶＣ＠濁し、それにモルホリン（７，０，９）
とベンズアルデヒド（水性に２ＣＯｓ溶液で洗浄してす
ぐのもの、ｓ、５ｏｙ）をその後加えた。この反応混合
物を水を除去しながら（Ｄｅａｎ−８ｔａｒｋ管）−晩
還流し、その後濃縮してフラッシュクロマトグラフィー
（２０％ＥｔＯＡＣ／ＣＨ２（Ｊ２）で精製した。生成
物含有画分を濃縮してクロマトグラフィー的に純粋な生
成”物７．３０Ｉ！を得た。融点１７１〜１７３°Ｃｏ
　ＣＨ２ＣＪ２／　’メタノから再結晶して、分析的に
純粋な物質を得た。
融点１７５〜１７６℃。
元素分析値（Ｃ１９Ｈ１６Ｎ２Ｂとして）０％　　Ｎ％
　　Ｎ％ 計算値　　　７４．９６　　５５０　　９．２０実測値
　　７４．９７　　５２５　　９．１８実施例　９ １．４−ジヒドロ−１，４−エタノ−９−アクリジンア
ミン アントラニロニトリル（４，１８１１）、溶融してすぐ
の塩化亜鉛（７，２Ｉｉ）及びニトロベンゼン１５−か
ら調製した混合物を５０℃で４５分間加熱した。得られ
た懸濁液にビシクロ（２，２，２）オクト−２−エン−
５−オン１５．ｌｉ＋）を加え、これを１６０℃に１．
５時間加熱した。
この反応混合物を冷却し、エチルエーテルで処理し、次
いで沈澱物をｐ過し、エーテルですすぎ、その後、２−
ブタノン（ＭＥＫ）及びＮＨ４ＧＥ（水溶液に分配した
。水性相をＭＥＫで抽出し、合わせた有機物を水洗し、
乾燥した（飽和ＮａＣ１。
Ｍｇ８０４）。溶媒を除去してオフホワイトの粉末５．
７ｇを得、メタノール／水から再結晶してオフホワイト
の固形物４．７６１１を得た。融点２１８〜２２０°Ｃ
（分解）。
元素分析値（０１５Ｈ１４Ｎ２として）０％　　Ｎ％　
　Ｎ％ 計算値　　　８１．０５　　６３５　　１２．６０実測
値　　８α９６　　６．３４　　１２．６５実施例　１
０ １．４−ジヒドロ−１，４−エタノ−Ｎ−（フェニルメ
チレン）−９−アクリジンアミン トルエン３５０ゴ中の１，４−ジヒドロ−１，４−エタ
ノ−９−アクリジンアミン（１１，４！ｉ）、ベンズア
ルデヒド１８．２　ＪＦ　ｓ　Ｋ２ＯＯｓ溶液で洗浄し
てすぐのもの）及びモルホリン（９，０ｄ）の混合物を
、水を除去しながら１８時間還流した。（ンズアルデヒ
ドをさらに６ｇ加えて、次いで１２時間水を除去しなが
ら還流を続けた。
この反応混合物を濃縮し、７０リジル（ＤＣＭ）のカラ
ムを通過させ、イミンを７ラツシユクロマトグラフイー
によシ精裏して（ＤＣＭその後５％ＥｔＯＡｃ／　ＤＣ
’Ｍ　）　　、橙色がかった固形物１３．４ｇを得た。
一部分３．ＯＩをメタノール／水から再結晶して、明黄
色の結晶物２．５４　ｇを得た。融点１７８〜１８０°
Ｃ０ 元素分析値（Ｃ２２Ｈ１８Ｎ２として）０％　　　　Ｎ
％　　　　Ｎ％ 計算値　　　８５．１３　　５Ｂ５　　９．０２実測値
　　８５．０３　　　＋５．０５　　８．９４特許出願
人　　　へキストールセル・ファーマシュウテイカルズ
・インコーポレイテッド 外２名

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）次の式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I の化合物、その立体異性体、光学的異性体もしくは幾何
    異性体または薬理学的に許容され得るその酸付加塩。 ただし、ｎは１〜４であり； Ｒ＿１は水素、アルキル、アリール、アリールピリジニ
    ルまたはピロリルであり； Ａは直接結合かまたは（ＣＨＲ＿３）＿ｍ（式中ｍは１
    〜３である）であり； Ｘは水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコ
    キシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメ
    チル、ホルミル、低級アルキルカルボニル、アリールカ
    ルボニル、−ＳＨ、低級アルキルチオ、−ＮＨＣＯＲ＿
    ４または−ＮＲ＿５Ｒ＿６（式中Ｒ＿４は水素または低
    級アルキルであり、そしてＲ＿５及びＲ＿６は独立して
    水素、低級アルキルまたはシクロアルキルである）であ
    り； ＹはＣＨ＿２、Ｏ、ＳまたはＮＲ＿７であり；そして 各Ｒ＿２、各Ｒ＿３及びＲ＿７は独立して水素、低級ア
    ルキルもしくはアリール低級アルキルであるか、または
    同時に２つを一緒にして、５員もしくはそれより大きい
    環の一部を構成するメチレンもしくはエチレン架橋を形
    成するものとし、 ただし、ＹがＣＨ＿２であるときは、Ｒ＿２及びＲ＿３
    は一緒になつてメチレンまたはエチレン架橋を構成しな
    ければならない。 ２）Ａが−ＣＨＲ＿３で、Ｙが−ＣＨ＿２で、−（ＣＨ
    ）＿ｎが▲数式、化学式、表等があります▼で、そして
    Ｒ＿２及びＲ＿３は一緒になつてメチレン架橋を形成す
    る請求項１に記載の化合物。 ３）ＡがＣＨ＿２で、ＹがＳで、Ｒ＿２が水素で、そし
    てｎが２である請求項１に記載の化合物。 ４）Ｒ＿１がアリールである請求項２または３に記載の
    化合物。 ５）Ｘが水素、低級アルキルまたはトリフルオロメチル
    である請求項１から４のいずれかに記載の化合物。 ６）１，４−メタノ−Ｎ−（フエニルメチレン）−１，
    ２，３，４−テトラヒドロ−９−アクリジンアミンであ
    る請求項１に記載の化合物。 ７）１，４−メタノ−Ｎ−（フエニルメチレン）−６−
    トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
    ９−アクリジンアミンである請求項１に記載の化合物。 ８）活性成分としての請求項１に記載の化合物とそれに
    対して適当な担体とからなる薬学的組成物。 ９）コリン作動性の機能低下による記憶機能不全の治療
    に対して有効な薬剤の製造における化合物の用途。 １０）次の式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中、Ａ、Ｙ、Ｘ、Ｒ＿２及びｎは請求項１における
    定義の通りである） の化合物と式Ｒ＿１ＣＨＯ（式中Ｒ＿１は請求項１にお
    ける定義の通りである）のアルデヒドとを反応させるこ
    とからなる請求項１に記載の化合物の製造方法。 １１）ＡがＣＨＲ＿３であり、ＹがＣＨ＿２であり、基
    −（ＣＨ）＿ｎ−が−ＣＨ−ＣＨ＿２−であり）そして
    Ｒ＿２及びＲ＿３が一緒になつてメチレン架橋を形成す
    る請求項１０に記載の製造方法。
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