DK172864B1 - 4-Amino-2,3-alkylen-quinolinderivater, farmaceutisk præparat indeholdende disse, anvendelse af derivaterne til fremstilling - Google Patents

4-Amino-2,3-alkylen-quinolinderivater, farmaceutisk præparat indeholdende disse, anvendelse af derivaterne til fremstilling Download PDF

Info

Publication number
DK172864B1
DK172864B1 DK198801435A DK143588A DK172864B1 DK 172864 B1 DK172864 B1 DK 172864B1 DK 198801435 A DK198801435 A DK 198801435A DK 143588 A DK143588 A DK 143588A DK 172864 B1 DK172864 B1 DK 172864B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
alkyl
formula
compound
aryl
hydrogen
Prior art date
Application number
DK198801435A
Other languages
English (en)
Other versions
DK143588D0 (da
DK143588A (da
Inventor
Gregory Michael Shutske
Grover Cleveland Helsley
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Roussel Pharma filed Critical Hoechst Roussel Pharma
Publication of DK143588D0 publication Critical patent/DK143588D0/da
Publication of DK143588A publication Critical patent/DK143588A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK172864B1 publication Critical patent/DK172864B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/08—Nitrogen atoms
    • C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
    • C07D219/12—Amino-alkylamino radicals attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/08—Nitrogen atoms
    • C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/06—Oxygen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

i DK 172864 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 4-amino-2,3-alkylen-quinolinderivater,der er kendetegnet ved, at de har den almene formel --CCO··'· hvori n er 1-4, X er C6-C18-alkyl, C3-C7-cycloalkyl eller C3-C7-cycloalkyl-C1_g-alkyl, R er hydrogen, C^.g-alkyl eller 15 C±-6-alkylcarbonyl, og er hydrogen, Cj^g-alkyl, C^.g- alkylcarbonyl, aryl, diaryl-Cj.g-alkyl, di-C}_g-alkylamino-Cj.g-alkyl, aryl-C^.g-alkyl, diaryl-C^-g-alkyl, oxygen-bro-forbundet arylg-alkyl eller oxygen-broforbundet diaryl-hvorhos "aryl" hver gang betyder phenyl, der 20 eventuelt er substitueret med 1, 2 eller 3 substituenter, som hver for sig er C^.g-alkyl, C-L.g-alkoxy, halogen, hydroxy, trifluormethyl, phenoxy eller benzyloxy, eller er stereo-, optiske eller geometriske isomere deraf, eller er farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf eller solvater 25 deraf, som er anvendelige til forbedring af hukommelsen, en fremgangsmåde til fremstilling deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 7's kendetegnende del angivne, og farmaceutiske præparater, der er ejendommelige ved det i krav 5's kendetegnende del angivne, samt en anvendelse af 30 en forbindelse med formlen I til fremstilling af et lægemiddel med den virkning, at det øger den cholinerge funktion i pattedyr.
DK 172864 B1 2
Forbindelser med formlerne s ^J^ya2)n (II) 10 X-i- I (CH5) (III) og 15 y
Xn~ |^^CU3>n (IV) V / 2 n 20 hvori n og X er som ovenfor defineret, R2 og R3 er hydrogen eller Cj^.g-alkyl, og Y er halogen, hydroxy eller C3_g-alkoxy, 25 er anvendelige som mellemprodukter til fremstilling af forbindelserne med formlen I.
I hele beskrivelsen og de tilhørende krav omfatter en given kemisk formel eller et givet navn alle stereo-, geometriske og optiske isomere deraf, hvor sådanne isomere 3 0 foreligger. Opfindelsen angår også de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne (I) og solvater deraf, såsom hydrater.
Fra DK-patentansøgning nr. 4888/85 kendes der forbindelser, der er strukturelt nært beslægtede med de her om-35 handlede forbindelser og har anti-acetylcholinesterase-ak-tivitet, og fra US patentskrift nr. 3.232.945 kendes der DK 172864 B1 3 ligeledes med de her omhandlede forbindelser nært beslægtede forbindelser med cholinerg virkning. Imidlertid har det overraskende vist sig, at tilstedeværelsen af en "stor" Cg_ 3-alkylgruppe (X i formlen I) bevirker, at forbindelserne 5 ifølge opfindelsen bliver mere lipofile således, at de lettere end ellers kan trænge frem til hjernen ved terapeutisk behandling, hvilket er blevet godtgjort ved forsøg (mørkeunddragelsesprøve, jf. omtalen heraf i det følgende).
De følgende definitioner gælder gennem hele beskri-10 velsen og de tilhørende krav.
Udtrykket "alkyl" betegner en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 6-18 C-atomer. Eksempler på denne alkyl-gruppe omfatter heptyl, decyl, dodecyl, hexadecyl og octa-decyl.
15 Udtrykket "lavere alkyl" betegner en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 C-atomer. Eksempler på den lavere alkylgruppe omfatter methyl, ethyl, n-propyl, iso-butyl, pentyl og hexyl. Udtrykket "cycloalkyl" betegner en mættet ring indeholdende 3-7 C-atomer. Eksempler på denne 20 cycloalkylgruppe omfatter cyclopropyl, cyclohexyl og cyclo-heptyl.
Udtrykket "halogen" betegner fluor, chlor, brom eller iod.
Udtrykket "aryl" betegner en usubst i tueret phenylgrup-25 pe eller en phenylgruppe, der er substitueret med 1, 2 eller 3 substituenter, som hver for sig uafhængigt er C^.g-alkyl, Ci-g-elkoxy, halogen, hydroxy, trifluormethyl, phenoxy eller benzyloxy.
Udtrykket "oxygen-broforbundet" angiver, at et oxy-30 genatom er til stede mellem aryl- og lavere alkylgrupper, og/eller at et oxygenatom har erstattet en methylengruppe i den lavere alkylgruppe, med det forbehold, at methylengruppen ikke er α i forhold til det aminonitrogen, som bærer grupperne R og Ri. Således omfatter eksempler på oxygen-brofor-35 bundet aryl-Cj.g-alkyl eksempelvis 3-phenoxypropyl og 4-phen-oxybutyl, og eksempler på oxygen-broforbundet diaryl-Cj^.g- DK 172864 B1 4 alkyl omfatter 2-[bis(4-fluorphenyl)methoxy]-ethyl og 2-[bis(3-fluorphenyl)methoxy]-ethyl.
Forbindelserne ifølge opfindelsen fremstilles ved at anvende et eller flere af de nedenfor beskrevne trin.
5 For at forenkle beskrivelsen af syntesevejene bliver beskrivelsen præsenteret med specifik henvisning til den situation, hvor gruppen X er cyclohexyl og har en specifik stilling i benzenringen, men det forstås let, at syntesevejene ligeledes kan anvendes på andre situationer ved at 10 foretage indlysende ændringer. Den substituerede anthralin-ester med formlen V og dens analoge, når gruppen X er forskellig fra cyclohexyl, som anvendes som udgangsmaterialer, fremstilles let ud fra passende substituerede aniliner under anvendelse af gængs kendt teknik, såsom beskrevet af Fuhrer 15 og Gschwend, J. Org. Chem. 4_4, 1133 (1979) eller LaMahieu et al., J. Med. Chem. 26, 420 (1983).
Gennem hele beskrivelsen af syntesetrinene er definitionerne for η, X, R og som ovenfor anført.
20 Trin A
En forbindelse med formlen II kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formlen V, eksempelvis methyl-5-cyclopropyl-2-aminobenzoat, med en cycloalkanon med formlen VI. Denne omsætning kan udføres i et egnet opløsningsmiddel, 25 såsom benzen, toluen eller xylen, ved en temperatur fra ca.
80 til ca. 150° i nærværelse af en sur katalysator, såsom p-toluensulfonsyre, benzensulfonsyre eller methansulfonsyre.
..co.cn. ___ 30 χ^Χ, +
V VI II
t DK 172864 B1 5
Trin B
En forbindelse med formlen III, hvor R3 har den i det foregående nævnte betydning, kan fremstilles på en måde, der ligner trin A, ved at omsætte forbindelsen med formlen 5 VII med et alkyl-2-cycloalkanoncarboxylat med formlen VIII, hvor R3 har den ovennævnte betydning. Omsætningen kan udføres ved 20-80°C i nærværelse af en passende sur katalysator, såsom de ovenfor nævnte.
10 x-£X,+ ‘Λϊ>·— x~€Q>·
VII VIII III
15
Trin C
En forbindelse med formlen IVa kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formlen II med phosphorpentoxid i nærværelse af en højtkogende tertiær amin, såsom N,N-dime- 20 thylcyclohexylamin. Reaktionen kan udføres uden yderligere opløsningsmiddel ved en temperatur fra ca. 170 til ca. 220°C.
11 —- X + l (}* l’* 25 λ IVa
Xfin D
30 Forbindelsen med formlen IVa kan ligeledes fremstilles ved at cyclisere en forbindelse med formlen Illa ved en temperatur på 150-280°C i et opløsningsmiddel, såsom paraffinolie eller diphenylether.
35 Illa -- iva {III, hvor R3 * H) DK 172864 B1 6
Trin E
En forbindelse med formlen IVb kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formlen IVa med phosphoroxy-chlorid og phosphorpentachlorid. Reaktionen kan udføres ved 5 en temperatur fra ca. 100 til ca. 150°C.
Cl IVa -- 10 IVb
Den brom-analoge af en forbindelse med formlen IVb kan fremstilles på lignende måde, nemlig eksempelvis ved at omsætte en forbindelse med formlen IVa med phosphoroxybromid 15 og phosphorpentabromid. De fluor- og iodanaloge af en forbindelse med formlen IVb kan fremstilles ved at erstatte chlor-atomet i en forbindelse med formlen IVb med fluor eller iod på en kendt rutinemåde.
20 Trin F
En forbindelse med formlen I kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formlen IVb med en amin med formlen IX. Omsætningen kan udføres ved en temperatur på 120-220°C i nærværelse af en sur katalysator, såsom ammoniumchlo-25 rid eller phenol.
*γ·ι IVb + HNRR. -► x4 I I w- (IX) 30
Trin A, C, E og F kan forenes til et enkelt trin.
Således kan man få en forbindelse med formlen I ved sammen 35 at opvarme en blanding af phosphorpentoxid, N,N-dimethyl-cyclohexylamin og hydrochloridet af aminen med formlen IX, i DK 172864 B1 7 og derpå tilsætte en forbindelse med formlen V, fulgt af en cycloalkanon med formlen VI. Typisk udføres denne reaktion ved en temperatur på 150-250°C.
Forbindelserne med formlen I ifølge den foreliggende 5 opfindelse kan anvendes ved behandling af forskellige hukommelses-dysfunktioner, karakteriseret ved nedsat cholinerg funktion, såsom Alzheimer's sygdom.
Denne anvendelighed kan konstateres ved at bestemme disse forbindelsers evne til at hæmme enzymet acetylcholin-10 esterases aktivitet og derved øge acetylcholin-niveauerne i hj ernen.
Denne anvendelighed kan ligeledes konstateres ved at bestemme disse forbindelsers evne til at restituere choli-nergt svigtende hukommelse i "mørkeunddragelsesprøven". Ved 15 denne prøve testes mus for deres evne til at huske en ubehagelig stimulus i et tidsrum på 24 timer. En mus anbringes i et kammer, der indeholder en mørk afdeling. Et kraftigt strålende lys driver den hen til den mørke afdeling, hvor den får et elektrisk stød gennem metalplader på gulvet.
20 Dyret fjernes fra prøveapparatet og testes igen 24 timer senere for evnen til at huske det elektriske stød.
Hvis der indgives scopolamin, et anticholinergt stof, der er kendt for at bevirke hukommelsessvækkelse, før dyrets indledende udsættelse for prøvekammeret, går dyret atter 25 ind i den mørke afdeling kort efter at være anbragt i prøvekammeret 24 timer senere. Denne virkning af scopolamin blokeres med en aktiv prøveforbindelse, hvilket resulterer i et større tidsinterval, før dyret atter går ind i den mørke afdeling.
30 Virkningsfulde mængder af de her omhandlede forbin delser kan indgives til en patient på en hvilken som helst måde, eksempelvis oralt som i kapsler eller tabletter, paren-teralt i form af sterile opløsninger eller suspensioner, og i nogle tilfælde intravenøst i form af sterile opløsninger.
35 De frie base-slutprodukter, kan, skønt de er virkningsfulde i sig selv, formuleres og indgives i form af deres farmaceu- 8 DK 172864 B1 tisk acceptable syreadditionssalte, f.eks. for at forbedre stabiliteten, til bekvem krystallisation og øget opløselighed .
Syrer, der er anvendelige til fremstilling af de 5 farmaceutisk acceptable syreadditionssalte ifølge opfindelsen, omfatter uorganiske syrer, såsom saltsyre, hydrogenbro-mid, svovlsyre, salpetersyre, phosphorsyre og perchlorsyre, samt organiske syrer, såsom vinsyre, citronsyre, eddikesyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre og oxalsyre.
10 De aktive forbindelser ifølge den foreliggende opfin delsen kan indgives oralt, eksempelvis med et indifferent fortyndingsmiddel eller med en spiselig bærer, eller de kan være indkapslet i gelatinekapsler, eller de kan være komprimerede til tabletter. Til oral terapeutisk indgift kan de 15 aktive forbindelser ifølge opfindelsen inkorporeres med strækkemidler og anvendes i form af eksempelvis tabletter, pastiller, kapsler, eliksirer, suspensioner, sirupper, oblater og tyggegummi. Disse præparater bør indeholde mindst 0,5% aktiv forbindelse, men mængden kan varieres afhængigt 20 af den bestemte form og kan bekvemt ligge mellem 4 og ca. 79 vægt% af enheden. Mængden af aktiv forbindelse i sådanne præparater er således, at der fås en passende dosis. Foretrukne præparater og præparationer ifølge den foreliggende opfindelsen fremstilles således, at en oral dosisenhedsform 25 indeholder mellem 1,0 og 300 mg aktiv forbindelse.
Tabletterne, pillerne, kapslerne og pastillerne kan ligeledes indeholde de følgende bestanddele: et bindemiddel, såsom mikrokrystallinsk cellulose, tragacanth-gummi eller gelatine, et strækkemiddel såsom stivelse eller lactose, et 30 desintegreringsmiddel, såsom alginsyre, "Primogel", og majsstivelse, et smøremiddel, såsom magnesiumstearat eller "Sterotex", et glidemiddel, såsom kolloidt siliciumdioxid, og der kan tilsættes et sødemiddel, såsom saccharose eller saccharin, eller et smags- eller aromastof, såsom pebermynte, 35 methylsalicylat eller appelsinaroma.
DK 172864 B1 9 Når enhedsdoseringsformen er en kapsel, kan den foruden materialer af den ovennævnte type indeholde en flydende bærer, såsom en fed ("fatty1') olie. Andre dos isenheds former kan indeholde andre forskellige materialer, som kan modifi -5 cere den fysiske form af dosisenheden, eksempelvis som overtræk. Således kan tabletter eller piller være overtrukne med sukker, shellak eller andre enteriske overtræksmidler.
En sirup kan foruden de aktive forbindelse indeholde saccharose som et sødestof og visse konserverende stoffer, 10 farvestoffer og smags- og aromastoffer. Materialer anvendt til fremstilling af disse forskellige præparater skal være farmaceutisk rene og ugiftige i de anvendte mængder.
Til parenteral terapeutisk indgift kan de aktive forbindelser ifølge opfindelsen inkorporeres i en opløsning 15 eller suspension. Disse præparater bør indeholde mindst 0,1% aktiv forbindelse, men mængden kan variere mellem 0,5 og ca. 30 vægt% deraf. Mængden af aktiv forbindelse i sådanne præparater er således, at der opnås en passende dosis. Foretrukne præparater og præparationer ifølge den foreliggende 20 opfindelse fremstilles således, at en parenteral dosisenhed indeholder mellem 0,5 og 100 mg aktiv forbindelse.
Opløsningerne eller suspensionerne kan ligeledes omfatte de følgende bestanddele: et sterilt fortyndingsmiddel, såsom vand til injektion, fysiologisk saltvandsopløs-25 ning, ikke-flygtige olier, polyethylenglycoler, glycerol, propylenglycol eller andre syntetiske opløsningsmidler, antibakterielle midler, såsom benzylalkohol eller methyl-parabener, antioxidanter, såsom ascorbinsyre eller natrium-bisulfit, chelaterende midler, såsom ethylendiamintetraed-30 dikesyre, puffere såsom acetater, citrater eller phosphater, og midler til indstilling af toniciteten, såsom natrium-chlorid eller dextrose. De parenterale præparater kan være indkapslet i éngangssprøjter eller multipel dosis-hætteglas, fremstillet af glas eller plastmaterialer.
35 Eksempler på de her omhandlede forbindelser omfatter: 9-amino-7-cyclopropyl-1,2,3,4-tetrahydroacridin, DK 172864 B1 10 7-cyclopropyl- 9 -methylamino-1,2,3,4-tetrahydroacridin, 9-benzylamino-7-cyclopropyl-1,2,3,4-tetrahydroacridin, 9-anilino-7-cyclopropyl-1,2,3,4-tetrahydroacridin, 9-amino-7-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydroacridin, 5 7-cyclohexyl-9-ethylamino-1,2,3,4-tetrahydroacridin, 9-benzylamino-7-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydroacridin, 7-cyclohexyl-9-(4-methylanilino)-1,2,3,4 -tetrahydroacridin, 9 - amino-7-(1,1-dimethylethyl)-1,2,3,4-tetrahydroacridin, 7-(1,1-dimethylethyl)-9-propylamino-1,2,3,4-tetrahydroacri-10 din, 7-(1,1-dimethylethyl)-9-(4-fluorbenzylamino)-1,2,3,4-tetrahydroacridin , 9-(4-chloranilino)-7- (1,1-dimethylethyl)-1,2,3,4-tetrahydroacridin, 9 - amino-7-decyl-1,2,3,4-tetrahydroacridin, 15 7-decyl- 9-methylamino-1,2,3,4-tetrahydroacridin, 7-decyl-9-(4-methoxybenzyl)-1,2,3,4-tetrahydroacridin, 9-anilino-7-decyl-1,2,3,4 -tetrahydroacridin, 9-amino-7 - cyclopropyl- 3,4-dihydro-1H-cyclopenta[b]quinolin og 20 ll-amino-2- cyclopropyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H-cyclohepta [b]-quinolin.
De følgende eksempler er angivet for at belyse den foreliggende opfindelse.
2 5 Eksempel 1 7-Cvclohexvl-9-hvdroxv-l.2.3.4-tetrahvdroacridin 23,15 g 4-cyclohexylamin og 25,0 g 2-ethoxycarbonyl-cyclohexanon omrøres i 100 ml benzen indeholdende 0,20 g p-toluensulfonsyre-monohydrat. Efter omrøring i 4 timer ved 30 stuetemperatur tilbagesvales reaktionsblandingen i 3 timer under fraskillelse af vand. Efter forløbet af dette tidsrum bortdampes benzenen, og remanensen opløses i 150 ml phenyl-ether, og den fremkomne blanding tilbagesvales i 30 minutter.
Produktet, som skiller ud ved afkøling, filtreres fra og 35 vaskes med ether, hvorved man får 18,22 g produkt, som er analytisk rent uden yderligere rensning, smp. 292-295°C.
DK 172864 B1 11
Analyse, beregnet for C19H23NO: C = 81,10%, H = 8,24%, N = 4,98% fundet: C = 80,99%, H = 8,12%, N = 4,96%.
5 Eksempel 2 9-Chlor-7-cvclohexvl-1.2.3.4-tetrahvdroacridin 15,539 g 7-cyclohexyl-9-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-acridin tilbagesvales i 45 minutter i 100 ml POCI3. Efter forløbet af dette tidsrum inddampes reaktionsblandingen 10 under formindsket tryk, og remanensen fordeles mellem vand og ether. Vandig ammoniak tilsættes portionsvis under omrystning, indtil alt det organiske materiale er opløst i ether-laget. Ved inddampning og omkrystallisering af remanensen i methanol fås 14,81 g analytisk rent produkt, smp. 89-91°C.
15 Analyse, beregnet for Ci9H22clN: C = 76,10%, H = 7,40%, N = 4,67% fundet: C = 76,03%, H = 7,43%, N = 4,59%.
Eksempel 3 20 9-Benzvlamino-7-cvclohexvl-1.2.3.4-tetrahvdro- acridinhvdrochlorid 3,0 g 9-chlor-7-cyclohexyl-l,2,3,4-tetrahydroacridin opløses i 60 ml phenol. Der tilsættes 3,21 g benzylamin, og reaktionsblandingen opvarmes til 150°C. Efter 3 timers forløb 25 hældes reaktionsblandingen i 10%'s NaOH-opløsning og ekstra-heres med ether. Den organiske fase vaskes atter med 10%'s NaOH-opløsning og derpå med vand. Ved behandling af den organiske fase ved 5%'s saltsyre fås et hydrochloridsalt, som er uopløseligt i begge faser. Det filtreres fra, omkry-30 stalliseres fra isopropanol og tørres, hvorved man får 2,70 g analytisk rent produkt, smp. 272-274°C.
Analyse, beregnet for C26H3qN2'HC1: C = 76,72%, H - 7,68%, N = 6,88% fundet: C = 76,92%, H - 7,72%, N = 6,84%.
35 12 DK 172864 B1
Eksempel 4 7-Dodecvl-9-hvdroxv-l,2.3,4-tetrahvdroacridin 15,7 g 4 -dodecylanilin opløses i 100 ml benzen, og derpå tilsættes der 10,2 g 2-ethoxycarbonylcyclohexan, fulgt 5 af 0,2 g p-toluensul fonsyre. Reaktionsblandingen omrøres i 3 dage og tilbagesvales derpå i 2 timer under fraskillelse af vand. Benzenen bortdampes fra denne blanding, hvilken blanding derpå opløses i 100 ml phenylater og tilbagesvales i 45 minutter. Efter forløbet af dette tidsrum tillades 10 reaktionsblandingen at afkøle, og det udfældede produkt filtreres fra. Dette rå produkt renses ved hjælp af flash--chromatografi (20% ethylacetat/C^C^) og omkrystal 1 iseres derpå fra en blanding af 1,2-dichlorethan og methanol, hvorved man får 1,31 g, smp. 225-226°C.
15 Analyse, beregnet for C25H37NO: C = 81,69%, H = 10,15% N = 3,81% fundet: C = 82,19%, H = 10,06%, N = 3,74%.
Eksempel 5 20 9-Chlor-7-dodecvl-1,2,3,4-tetrahvdroacridin 3 g 7 - dodecyl-9-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroacridin tilbagesvales i 30 minutter i 30 ml POCI3. Efter forløbet af dette tidsrum bortdampes POCI3, og remanensen fordeles mellem vandig ammoniak og ethylether. Den organiske fase 25 tørres og inddampes, hvorved man får 3,0 g 9-chlor-7-dodecyl -1,2,3,4-tetrahydroacridin som et fast stof. En lille prøve omkrystalliseres fra methanol, hvorved man får fine nåle, smp. 36-38°C.
Analyse, beregnet for C25H3gClN: 30 C = 77,78%, H - 9,40%, N = 3,63% fundet: C = 77,85%, H = 9,49%, N = 3,67%.
DK 172864 B1 13
Eksempel 6 9-Benzvlamino-7-dodecvl-l.2.3.4-tetrahvdro-acridinhvdrochlorid 2,85 g 9-chlor-7-dodecyl-l,2,3,4-tetrahydroacridin 5 opvarmes til 150°C i 60 ml phenol indeholdende 2,46 g ben-zylamin. Efter 3 timers forlob fordeles reaktionsblandingen mellem Et20 og 10%'s vandig NaOH-opløsning. Den organiske fase behandles én gang til med 10%'s NaOH, én gang med vand og behandles derpå med 5%'s saltsyre. Det uopløselige hydro-10 chlorid filtreres fra og omkrystalliseres fra isopropanol, hvorved man får 2,15 g analytisk rent produkt, smp. 194--195°C.
Analyse, beregnet for C32H44N2·HC1: C = 77,93%, H = 9,20%, N = 5,68% 15 fundet: C = 77,77%, H = 9,60%, N = 5,97%.
Eksempel 7 9-Amino-7-cvclohexvl-l,2,3,4-tetrahvdroacridin- hvdrochlorid 20 4 g 9-chlor-7-cyclohexyl-l, 2 , 3,4-tetrahydroacridin opløses i 50 ml phenol og opvarmes til 150°C, idet ammoniak bobles igennem reaktionsblandingen i 2 timer. Efter forløbet af dette tidsrum fordeles reaktionsblandingen mellem CH2CI2 og 10%'s vandig NaOH-opløsning. Den organiske fase vaskes 25 atter med 10%'s NaOH og derpå med vand. Ved behandling med 5%'s saltsyre fås et uopløseligt hydrochlorid, som filtreres fra og omkrystalliseres fra vand og derpå fra en blanding af MeOH og Et20, hvorved man får 2,15 g, smp. 320-325°C (de-komponerer).
30 Analyse, beregnet for C19H24N2‘HC1: C * 72,01%, H - 7,95%, N = 8,84% fundet: C = 71,67%, H * 8,03%, N = 8,84%.

Claims (6)

  1. 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er hydrogen, og R^ er hydrogen, C^.g-alkyl eller aryl-C3_g-alkyl.
  2. 3. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at n er 2.
  3. 4. Forbindelse ifølge krav 3, kendetegnet ved, at X er cyclohexyl eller dodecyl, og R3 er hydrogen eller benzyl.
  4. 5. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved. DK 172864 B1 at det omfatter en virksom mængde af en forbindelse ifølge krav 1 og en bærer dertil.
  5. 6. Anvendelse af en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling af et lægemiddel med den virkning, at det øger 5 den cholinerge funktion i pattedyr.
  6. 7. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen 10 i x'^^C^^CH2>n u) hvori n er et helt tal fra 1 til 4, X er Cg_18-alkyl, C3_7-cycloalkyl eller C3_7-cycloalkyl.5-alkyl, R er hydrogen, C^g-alkyl eller C^g-alkylcarbonyl, og R3 er hydrogen, C^.g-20 -alkyl, C} _6-alkylcarbonyl, aryl, diaryl-C^g-alkyl, di-C^g--alkylamino-C]__g-alkyl, aryl-Ci_g-alkyl, diaryl-C^.g-alkyl, oxygen-broforbundet aryl-Cj__g-alkyl eller oxygen-broforbun-det diaryl-C^.g-alkyl, hvorhos "aryl" hver gang betyder phenyl, der eventuelt er substitueret med 1, 2 eller 3 sub-25 stituenter, som hver for sig er C1_6-alkyl, C^g-alkoxy, halogen, hydroxy, trifluormethyl, phenoxy eller benzyloxy, en stereo-, optisk eller geometrisk isomer deraf, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller et solvat deraf, kendetegnet ved, at den består i 30 a) omsætning af en forbindelse med formlen y —\ (iv) DK 172864 B1 hvori Y er halogen, og X og n er som ovenfor defineret, med en amin med formlen HNRR^ (IX) 5 hvori R og R^ er som ovenfor defineret, i nærværelse af en sur katalysator, eller b) opvarmning af en blanding af phosphorpentoxid, Ν,Ν-dimethylcyclohexylamin og hydrochloridet af en amin med 10 formlen HNRR! (IX) hvori R og R^ er som ovenfor defineret, 15 hvorefter der tilsættes en forbindelse med formlen Gco2ch3 »2 (V) 20 hvori X er som ovenfor defineret, fulgt af en cycloalkanon med formlen “ Xh- hvori n er som ovenfor defineret.
DK198801435A 1987-03-17 1988-03-16 4-Amino-2,3-alkylen-quinolinderivater, farmaceutisk præparat indeholdende disse, anvendelse af derivaterne til fremstilling DK172864B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2673087A 1987-03-17 1987-03-17
US2673087 1987-03-17

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK143588D0 DK143588D0 (da) 1988-03-16
DK143588A DK143588A (da) 1988-09-18
DK172864B1 true DK172864B1 (da) 1999-08-23

Family

ID=21833471

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198801435A DK172864B1 (da) 1987-03-17 1988-03-16 4-Amino-2,3-alkylen-quinolinderivater, farmaceutisk præparat indeholdende disse, anvendelse af derivaterne til fremstilling

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5391553A (da)
EP (1) EP0282959A3 (da)
JP (1) JP2888485B2 (da)
KR (1) KR960015001B1 (da)
AU (2) AU635370B2 (da)
CA (1) CA1318675C (da)
DK (1) DK172864B1 (da)
FI (1) FI91401C (da)
HU (1) HU201018B (da)
IL (1) IL85741A (da)
NO (1) NO173498C (da)
NZ (1) NZ223875A (da)
PH (1) PH25124A (da)
PT (1) PT86986B (da)
ZA (1) ZA881865B (da)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5202440A (en) * 1987-10-05 1993-04-13 Pfizer Inc. Certain 9-amino-2-(or 4)-oxa 1,2,3,4-tetrahydro- or 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-acridines
IL87861A0 (en) * 1987-10-05 1989-03-31 Pfizer 4-aminopyridine derivatives
US5008853A (en) 1987-12-02 1991-04-16 Xerox Corporation Representation of collaborative multi-user activities relative to shared structured data objects in a networked workstation environment
EP0319429B1 (en) 1987-12-03 1994-04-27 Mitsubishi Kasei Corporation 9-Acylamino-tetrahydroacridine derivatives and memory enhancing agent containing said derivative as active ingredient
US4868177A (en) * 1988-11-09 1989-09-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3,4-tetrahydro-1,9-acridinediamines, pharmaceutical compositions and use
KR0156241B1 (ko) * 1988-11-16 1998-11-16 도날드 알.토센 하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로아미노아크리딘, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
JP2720517B2 (ja) * 1989-05-31 1998-03-04 三菱化学株式会社 ９―アシルアミノーテトラヒドロアクリジン誘導体および該誘導体を有効成分とする記憶障害改善剤
US4994452A (en) * 1989-11-28 1991-02-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Hexahydro-1H-quino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepines and related compounds
US5112829A (en) * 1989-11-28 1992-05-12 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Hexahydro-1H-quino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepines and related compounds
RU2024509C1 (ru) * 1991-05-07 1994-12-15 Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ Производные 9-аминоакридина или их соли с органическими или неорганическими кислотами, проявляющие психотропную, антиамнестическую и липидрегулирующую активность
GB9524346D0 (en) * 1995-11-29 1996-01-31 Univ Strathclyde Polycyclic compounds
US5783584A (en) * 1995-12-11 1998-07-21 Mayo Foundation For Medical Education And Research THA analogs useful as cholinesterase inhibitors
US5929093A (en) * 1996-06-13 1999-07-27 Mayo Foundation For Medical Education And Research Bifunctional acetylcholinesterase reactivators
JP4685742B2 (ja) * 1997-06-02 2011-05-18 明治製菓株式会社 ４−キノリノール誘導体及びこれを有効成分として含有する農園芸用殺菌剤
TW521072B (en) * 1997-06-02 2003-02-21 Meiji Seika Kaisha 4-quinolinol derivatives and fungicides containing the same as an active ingredient used for agriculture and horticulture
ES2144353B1 (es) * 1997-12-26 2001-01-01 Consejo Superior Investigacion Nuevos analogos de tacrina: potenciales agentes neuroprotectores para las enfermedades de alzheimer y parkinson. su procedimiento de obtencion.
US6218383B1 (en) 1998-08-07 2001-04-17 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of central nervous system disorders
ES2168926B1 (es) * 1999-12-14 2003-10-16 Prous Science S A Derivados de ciclopenta- ciclohexa- y ciclohepta (b)quinoleina, procedimiento para su fabricacion, utilizacion y composicion farmaceutica correspondiente.
CA2456594A1 (en) * 2001-08-06 2003-02-20 Mitsubishi Pharma Corporation Preventives/remedies for cholinergic neuropathy
EP1598355A4 (en) * 2003-01-08 2010-01-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp THERAPEUTIC AGENT FOR SCHIZOPHRENIA
CN102905532A (zh) 2010-02-09 2013-01-30 约翰斯.霍普金斯大学 用于改善认知功能的方法和组合物
CN102219740B (zh) 2010-09-10 2013-02-13 长春华洋高科技有限公司 1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-9-苯乙酰胺基吖啶及制备方法和药用用途
CA2891122C (en) 2012-11-14 2021-07-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
WO2014144663A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
WO2014144801A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Agenebio Inc. Methods and compositions for improving cognitive function
RU2567388C1 (ru) * 2014-12-10 2015-11-10 Открытое акционерное общество "Нижегородский химико-фармацевтический завод" Способ получения 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2н)-она гидрохлорида
EA034167B8 (ru) 2015-05-22 2021-04-27 Эйджинбайо, Инк. Фармацевтические композиции леветирацетама пролонгированного высвобождения
US10865191B2 (en) 2015-08-03 2020-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds useful as modulators of TNF alpha
KR101953366B1 (ko) 2018-12-26 2019-02-28 정종문 침향을 포함하는 기억력 및 인지능력을 향상시키는 기능성 건강식품 및 이의 제조방법
CN111704576A (zh) * 2020-06-17 2020-09-25 菏泽学院 一种轴手性9-芳基四氢吖啶的合成方法及应用

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3232945A (en) * 1962-08-13 1966-02-01 S E Massengill Company 7,8,9,10-tetrahalo-6h-cyclohepta-(b)-quinolines
US3318895A (en) * 1963-12-05 1967-05-09 Squibb & Sons Inc Production of 12-substituted-6, 7, 8, 9, 10, 11-hexahydrocycloocta[b]quinolines
US3318896A (en) * 1963-12-05 1967-05-09 Squibb & Sons Inc Production of 12-substituted-6, 7, 8, 9, 10, 11-hexahydrocycloocta[b]quinolines
BE658695A (da) * 1964-02-03 1965-07-22
US3541066A (en) * 1968-09-16 1970-11-17 American Home Prod 2,3-dihydro-1,4-ethanobenzo(b)(1,5)naphthyridine derivatives
US3580915A (en) * 1968-09-16 1971-05-25 American Home Prod 1,2,3,4-tetrahydrobenzol(b)(1,6)naphthyridine derivatives
US3637706A (en) * 1970-04-30 1972-01-25 American Home Prod 10-(4 - (lower)alkylpiperazino) - 1 2 3 4-tetrahydrobenzo(b)(1 6) naphthyridine derivatives useful as cns depressants
US3647800A (en) * 1970-04-30 1972-03-07 American Home Prod 10-substituted - 1 2 3 4 - tetrahydrobenzo(b)(1 6)naphthyridines useful as cns depressants
US3657233A (en) * 1970-04-30 1972-04-18 American Home Prod 10-morpholino-1 2 3 4-tetrahydrobenzo(b)(1 6)naphthyridine derivatives
US3674790A (en) * 1970-05-01 1972-07-04 American Home Prod 2,10-disubstituted-1,2,3,4-tetrahydrobenzo(bhq (1,6)naphthyridines useful as cns depressants
ES431307A1 (es) * 1973-11-16 1976-09-01 Thomae Gmbh Dr K Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de quinoleina.
US4108998A (en) * 1976-11-08 1978-08-22 American Home Products Corp. Furo[3,4-b]quinoline derivatives and pharmaceutical compositions and methods employing them
JPS6147466A (ja) * 1984-08-10 1986-03-07 Dainippon Pharmaceut Co Ltd アミン誘導体
US4631286A (en) * 1984-10-25 1986-12-23 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds
US4695573A (en) * 1984-10-25 1987-09-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds
DE3582995D1 (de) * 1984-10-25 1991-07-04 Hoechst Roussel Pharma 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol und verwandte verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel.
US4816456A (en) * 1986-10-01 1989-03-28 Summers William K Administration of monoamine acridines in cholinergic neuronal deficit states
DK569087A (da) * 1986-10-31 1988-05-01 Sumitomo Pharma Quinolin-derivater, deres fremstilling og anvendelse
AU634004B2 (en) * 1987-03-17 1993-02-11 Hoechst Marion Roussel, Inc. Intermediates for substituted 9-amino-tetrahydro-acridines, a process for their preparation and their use as medicaments
US4762841A (en) * 1987-03-30 1988-08-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Substituted 9-amino-spiro(cycloalkyl(b)quinoline-2,1'cycloalkanes)
US4851536A (en) * 1987-05-07 1989-07-25 American Home Products Corporation Cyclohexylquinolines as inhibitors of interleukin 1
EP0319429B1 (en) * 1987-12-03 1994-04-27 Mitsubishi Kasei Corporation 9-Acylamino-tetrahydroacridine derivatives and memory enhancing agent containing said derivative as active ingredient
US4868177A (en) * 1988-11-09 1989-09-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3,4-tetrahydro-1,9-acridinediamines, pharmaceutical compositions and use
US4999430A (en) * 1989-07-31 1991-03-12 Warner-Lambert Company Derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-9-acrisinamine
GB8917568D0 (en) * 1989-08-01 1989-09-13 Morton Oswald Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP0282959A3 (en) 1989-05-31
AU6824190A (en) 1991-03-14
ZA881865B (en) 1988-11-30
EP0282959A2 (en) 1988-09-21
JP2888485B2 (ja) 1999-05-10
US5391553A (en) 1995-02-21
IL85741A (en) 1996-05-14
PT86986A (pt) 1988-04-01
CA1318675C (en) 1993-06-01
FI881223A (fi) 1988-09-18
FI91401B (fi) 1994-03-15
PT86986B (pt) 1992-06-30
FI881223A0 (fi) 1988-03-15
AU1314188A (en) 1988-09-15
AU608300B2 (en) 1991-03-28
IL85741A0 (en) 1988-08-31
NO173498C (no) 1993-12-22
NO173498B (no) 1993-09-13
DK143588D0 (da) 1988-03-16
NO881164D0 (no) 1988-03-16
NO881164L (no) 1988-09-19
JPS63238063A (ja) 1988-10-04
FI91401C (fi) 1994-06-27
HUT46672A (en) 1988-11-28
KR880011111A (ko) 1988-10-26
PH25124A (en) 1991-02-19
HU201018B (en) 1990-09-28
AU633668B2 (en) 1993-02-04
DK143588A (da) 1988-09-18
AU6824090A (en) 1991-05-02
NZ223875A (en) 1991-01-29
KR960015001B1 (ko) 1996-10-23
AU635370B2 (en) 1993-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK172864B1 (da) 4-Amino-2,3-alkylen-quinolinderivater, farmaceutisk præparat indeholdende disse, anvendelse af derivaterne til fremstilling
EP0258755B1 (en) Alpha-alkyl-4-amino-3-quinoline-methanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl) alkanones, a process for their preparation and their use as medicaments
US5002955A (en) Fused heteroalkylene quinolinamines and use as cholinergic agents
DK168011B1 (da) 4-amino-quinolinderivater, en fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutisk praeparat indeholdende disse derivater samt deres anvendelse til fremstilling af et laegemiddel
EP0306825B1 (en) N-(substituted alkylidene)-1,2,3,4,-tetrahydro-9-acridinamines, a process for their preparation and their use as medicaments
EP0287977B1 (en) Fused heteroalkylene quinolinamines, a process and intermediates for their preparation and their use as medicaments
EP0285018B1 (en) Substituted 9-Amino-Spiro [cycloalkyl[b]quinoline-2,1'cycloalkanes], a process and intermediates for their preparation and their use as medicaments
US4843079A (en) Fused heteroalkylene quinolinamines
AU609872B2 (en) N-(substituted alkylidene)fused-bicycloalkylidene and heteroalkylidene quinolinamines, a process for their preparation and their use as medicaments
AU634004B2 (en) Intermediates for substituted 9-amino-tetrahydro-acridines, a process for their preparation and their use as medicaments
US5232927A (en) N-[substituted alkylidene]fused-bicycloalkylidene and heteroalkylidene quinolinamines
US5037833A (en) N-[substituted alkylidene]fused-bicycloalkylidene quinolinamines useful for enhancing the cholinergic function in a mammal
US4855479A (en) Substituted 9-amino-spiro(cycloalkyl(B)quinoline-2,1'cycloalkanes
US6248750B1 (en) 9-hydroxyamino tetrahydroacridine and related compounds
US4806646A (en) Substituted 9-amino-spiro[cycloalkyl[B]quinoline-2,1'cycloalkanes]
EP0707579B1 (en) Piperidinyl substituted methanoanthracenes as d1/d2-antagonists and 5ht2-serotanin-antagonists
US5206387A (en) Fused heteroalkylene quinolinamines

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed

Country of ref document: DK