HU201018B - Process for producing 9-aminotetrahydroacridine derivatives - Google Patents
Process for producing 9-aminotetrahydroacridine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU201018B HU201018B HU881254A HU125488A HU201018B HU 201018 B HU201018 B HU 201018B HU 881254 A HU881254 A HU 881254A HU 125488 A HU125488 A HU 125488A HU 201018 B HU201018 B HU 201018B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- tetrahydroacridine
- compound
- acid
- hydrochloride
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/08—Nitrogen atoms
- C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
- C07D219/12—Amino-alkylamino radicals attached in position 9
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/08—Nitrogen atoms
- C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/06—Oxygen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
A 0179383. számú európai szabadalmi bejelentés 9-amino-l,2,3,4-tetrahidro-akridm-l-onra és 1ol-származékokra és az azokat tartalmazó és memóriafokozó hatású gyógyszerekre vonatkozik.
A 3232945. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés 7,8,9,10-tetrahidro-6H-ciklohepta[b]kinolin-származékokra és antídepreszszáns hatásukra vonatkozik.
A 3318896. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás vérnyomáscsökkentő 12-szubsztituált-6,7,8,9,10,ll-hexahidro-ciklookta[b]kinoli nőkről szól.
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű vegyületek — a képletben n értéke 2,
X jelentése 6- vagy 7-helyzetú 3-14 szénatomos alkilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalkil-csoport,
R jelentése hidrogénatom,
Rr jelentése hidrogénatom, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, ahol a fenilcsoport halogénatommal szubsztituált lehet és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, valamint eljárás az ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A gyógyszerkészítmények memóriafokozók.
A találmány szerint a (II), a (ΙΠ) és a (IV) általános képletű vegyületeket — a képletekben n és X jelentése a már megadott,
R2 és R3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport és
Y jelentése halogénatom, hidroxilcsoport vagy rövidszénláncú alkoxicsoport — az (I) általános képletű vegyületek előállításában kiindulási vegyületként alkalmazzuk.
A találmány leírásában az igénypontjaiban felsorolt vegyületek és kémiai képletek felölelik azok gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit és szolvátjait, így például hidrátjait is.
Ha másképpen nem jelöljük, az alkilcsoport jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 3-14 szénatomszámú alkilcsoport. Az alkilcsoportra a következő példákat nevezzük meg: η-propil-, izobutil-, heptil-, decil-, dodecilcsoport.
Ha a leírásban másképpen nem jelöljük, akkor a cikloalkilcsoport jelentése telített 5-7 szénatomos gyűrű. A cikloalkilcsoportra a következő példákat nevezzük meg: ciklohexil- és cikloheptilcsoport.
Ha a leírásban másképpen nem jelöljük, akkor a rövidszénláncú alkilcsoport jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport. A rövid szénláncú alkilcsoportra a következő példákat nevezzük meg; metil-, etil-, η-propil-, izobutilcsoport.
Ha a leírásban másképpen nem jelöljük, akkor a halogénatom jelentése fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom.
Ha a leírásban másképpen nem jelöljük, akkor a fenilcsoport jelentése helyettesítetlen fenilcsoport vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport.
A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy vagy több következő reakciólépést alkalmazunk.
A szintézisvázlatok egyszerűsítése érdekében a leírásban olyan helyzetet mutatunk be, amikor X szubsztituens ciklohexilcsoport és a benzolgyűrűn egy speciális helyzetben található, de természetesen a szintézis-vázlatokon más helyzeteket is alkalmazhatunk, hogy a megfelelő módosulatokat megkapjuk. Az (V) általános képletű helyettesített antranilsav-észtereket és ezek analógjait, amelyekben X jelentése ciklohexilcsoporttól eltérő és amelyeket kiindulási vegyületként alkalmazunk, a technika állásából ismert hagyományos technikával megfelelően helyettesített anilinekből állíthatjuk elő. Ilyen irodalom: Fuhrer és Gschwend, J. Org. Chem. 44,1133 (1979) vagy a La Mahaieu és mtsai J. Med. Chem. 26.420 (1983).
A szintézis lépéseinek leírásában n, R és R1, amennyiben másként nem jelöljük, a már megadott jelentésűek.
A lépés:
Egy (Π) általános képletű vegyületet úgy állítunk elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet, így például metil-5-ciklopropil-2-amino-benzoátot egy (VI) általános képletű cikloalkanonnal reagáltatunk (A reakcióvázlat). A reakciót egy megfelelő oldószerben, így benzolban, toluolban vagy xilolban, 80-150 °C hőmérsékleten savas katalizátor jelenlétében, így szulfonsav, benzolszulfonsav vagy metánszulfonsav jelenlétében folytatjuk le.
B lépés:
Egy (ΙΠ) általános képletű vegyületet az A reakciólépéshez hasonlóan állítunk elő, amikoris egy (VII) általános képletű vegyületet egy (VIII) általános képletű alkil-2-cikloalkanon-karboxiláttal re- agáltatunk. A reakciót 20-80 °C hőmérsékleten megfelelő savas katalizátor, így az A lépésnél már említett savas katalizátorok jelenlétében folytatjuk le (B reakcióvázlat).
C lépés:
Egy (IVa) általános képletű vegyületet úgy állítunk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet foszfor-pentoxiddal magas forráspontú tercier amin, így Ν,Ν-dimetil-ciklohexil-amin jelenlétében reagáltatjuk. A reakciót pótlólagosan alkalmazott oldószer adagolása nélkül 170-220 ’C hőmérsékleten folytatjuk le. (C reakcióvázlat)
D lépés:
Egy (IVa) általános képletű vegyületet úgy is előállíthatunk, hogy egy (Illa) általános képletű vegyületet 150-280 °C hőmérsékleten oldószerben, így folyékony paraffinban vagy difenil-éterben ciklizálunk.
Illa-» IVa
E lépés:
Egy (IVb) általános képletű vegyületet úgy állítunk elő, hogy egy (IVa) általános képletű vegyületet foszfor-oxi-kloriddal és foszfor-pentakloriddal reagáltatunk. A reakciót 100-150 *C hőmérsékleten folytatjuk le (D reakcióvázlat).
A (IVb) általános képletű bromidot hasonló módon állítjuk elő, vagyis például egy (IVa) általános képletű vegyületet foszfor-oxi-bromiddal és foszfor-pentabromiddal reagáltatjuk. A (IVb) általá-2HU 201018 Β nos képletű fluoridot és jodidot úgy állítjuk elő, hogy a (IVb) általános képletű vegyületet klóratomját a technika állásából ismert rutinszerű eljárással, fluoratommal vagy jódatommal helyettesítjük. 5
F lépés:
Egy (I) általános képletű vegyületet úgy állítunk elő, hogy egy (IVb) általános képletű vegyületet egy (IX) általános képletű aminnal reagáltatunk. A re- 10 akciót 120-220 ’C hőmérsékleten savas katalizátor, (gy ammónium-klorid vagy fenol jelenlétében folytatjuk le (E reakcióvázlat).
Az A, C, E és F lépéseket egy lépésbe foglalhatjuk. így egy (I) általános képletű vegyületet állítunk 15 elő, ha foezfor-pentoxidból, NJí-dimetil-ciklohexil-aminból és egy (X) általános képletű amin-hidrokloridból álló elegyet melegítünk, majd egy (Va) általános képletű cikloalkanont adunk a rendszerhez. A reakciót 15-250 °C hőmérsékleten foly- 20 tatjuk le.
Az (I) általános képletű vegyületeket különböző memóriabeli rendellenességek kezelésére alkalmazhatjuk. így például a kofinerg-funkció csökkenése, igy Alzheimer kór esetében alkalmazhatjuk. 25
Az ilyen jellegű felhasználhatóságot bizonyítja a vizsgálat, amelyben meghatározzuk a vegyületeknek az acetilkolin-észterázra kifejtett &Ü6 hatását, amikoris az agyban megnő az acétil-kolin szint
Ezt a felhasználhatóságot figyelhetjük meg, ami- 30 kor meghatározzuk a vegyületeknek a kolinergiásan károsult memória visszaállítására kifejtett hatását sótét kamrában végzett vizsgálattal. 24 órán keresztül vizsgáltuk egereknek kellemetlen ingerre történő emlékezőképességét. Egy egeret olyan 35 kamrába helyeztük, amelyben egy sötét rekesz is volt. Az egeret erős izzófénnyel a sötét rekeszbe hajtottuk, ahol a padlón, egy fémlemezen keresztül elektromos sokkot kapott. Az állatot eltávolítottuk a vizsgálati berendezésbe és 24 óra múlva ismét 40 vizsgáltuk az elektromos sokkra történő emlékezőképességét.
Ha szkopolamint, memória zavart okozó antikolinerg szert adagolunk az állatnak, mielőtt a kamrába helyeznénk, az állat röviddel azután, hogy 24 óra 45 múlva ismét vizsgálati kamrába helyezzük, visszatér a sötét rekeszbe. A szkopolaminnak ezt a hatását egy aktív vizsgálati vegyület blokkolja.
Farmakológiai adatok 50
A teszteredményeket az állatok egy csoportjának százalékában fejezzük ki, amelyben a szkopolamin hatása gátolva van, ezt a megnövekedett intervallum mutatja a tesztkamrába helyezés és a sötét-kamrába váló újra belépés között. 55
Néhány vegyület sötétség elkerülési kísérletben mutatott eredményét az 1. táblázat mutatja, egy referencia vegyülettel kapott eredménnyel együtt.
| 4 Sötétség elkerülési teszt 1. táblázat | |
| Vegyület Dózis mg/testsúly kg i | állatok %-a, melyeknél aszkopolamin nal kiváltott memória csökkenés megváltozik |
| 9-amino-7-cik- loheril-1,23,4- -tetrahidro- akridin-hidroklorid 0,63 | 20% |
| 9-benril-amino-7-dodedl-1,23,4-tetrahidroakridin-hidroklorid 0,63 | 47% |
| 9-amino-6-dodecil-l,2,3,4-tetrahidro-akridin-fumarát 0,16 | 27% |
| Referencia vegyület Phizostigmin 0β1 | 20% |
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatásos mennyiségét a betegeknek bármilyen módon adagolhatjuk, így orálisan, kapszula vagy tabletta formájában, parenterálisan steril oldatként vagy szuszpenzióként és néhány esetben steril oldat alkalmazásával intravénásán.
A szabad bázis végterméket, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóként is formázhatjuk és adagolhatjuk, amely stabil, kristályosítható, jó az oldhatósága.
A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók előállításához megfelelő savak a szervetlen savak, (gy a sósav, a hidrogén-bromid, a kénsav, a salétromsav, a foszforsav és a perklórsav, valamint a szerves savak, így a citromsav, sz ecetsav, a borostyánkősav, a borkősav, a maleinsav, a fumársav és oxálsav.
A találmány szerinti eljárással kapott hatóanyagokat alkalmazhatjuk orálisan, így például inért oldószerrel vagy ehető vivőanyaggal vagy ezeket tölthetjük zselatin kapszulákba, vagy préselhetjük tablettákká is. Orális gyógyászati alkalmazáshoz a hatóanyagokat kötőanyagba is ágyazhatjuk és alkalmazhatjuk tablettaként, pasztillaként, kapszulaként, elixírként, szuszpenzióként, szirupként, ostyaként, rágógumiként. Ezek a készítmények legalább 03% aktív hatóanyagot tartalmazhatnak, de ez a mennyiség változhat a konkrét formától függően és az egységtömegre vonatkoztatva 4-70% lehet. A készítményekben a hatóanyagmennyiség olyan, hogy megfelelő dózist kapunk. A találmány szerinti eljárással készített előnyös készítményeket úgy állítjuk elő, hogy egy orális adagolási forma 1,0-300 mg hatóanyagot tartalmaz.
A tabletták, a pirulák, a kapszulák, a pasztillák és a hasonló fonnák a következő töltőanyagot tar-3HU 201018 Β taimazhatják: kötőanyag, így mikrokristályos cellulóz, gumiarábikum vagy zselatin, gyógyszerkészítmény-kötőanyag, így keményítő, laktóz, szétesést elősegítő szer, így alginsav, primgél, kukoricakeményítő, sikosító anyag, így magnézium-sztearát vagy Sterotex, síkosítóanyag, így kolloid szilikon-dioxid, és édesítőszer, így szacharóz vagy szacharid vagy ízesítőanyag, mentacukor, metil-szalicilát, vagy narancs ízanyag. Ha az egység dózis kapszula akkor a készítmény tartalmazhat még folyékony vivőanyagot, így zsíros olajat. Egyéb egység dózis forma tartalmazhat olyan anyagokat is, amelyek az egység dózis fizikai formáját megváltoztatják, így például mázanyagot. Az ilyen tablettákat vagy pirulákat bevonhatjuk cukorral, sellakkal vagy más ehető bevonóanyaggal. A szirup a hatóanyagon kívül tartalmazhat édesítőszerként szacharózt és bizonyos tartósítószert, színezőanyagot és ízanyagot. Ezekhez a készítményekhez gyógyászatilag tiszta és az alkalmazott mennyiségben nem toxikus anyagokat használhatunk fel.
A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat gyógyászati felhasználáshoz oldatban vagy szuszpenzióban alkalmazhatjuk. Ezeknek a készítményeknek legalább 0,1% hatóanyagot kell tartalmazniuk, de tömegük 0,5% és 30% között változhat.
Ezekben a készítményekben a hatóanyag olyan mennyiségű, hogy megfelelő adagolást érhetünk el. A találmány szerinti előnyös készítményeket úgy állítjuk elő, hogy egy parenterális egységdózis 0,5100 mg hatóanyagot tartalmaz.
Az oldatok vagy szuszpenziók a következő komponenseket tartalmazhatják: steril hígítószer, így injektálási célra alkalmas víz, sóoldat, polietilénglikol, glicerin, propilénglikol vagy egyéb szintetikus oldószerek, antibakteriális ágensek, így benzilalkohol vagy metilparabén, antioxidánsok, így aszkorbinsav vagy Na-hidrogén-szulfit, kelátképző vegyületek, így etilén-diamino-tetraecetsav, pufferek, így acetátok, cifrátok vagy foszfátok és tonizálószerek, így nátrium-klorid vagy dextróz. A parenterális készítményeket eldobható fecskendőkbe vagy többszörös dózisú ampullákba tölthetjük, amelyek lehetnek üvegből vagy műanyagból.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekre a következő példákat soroljuk fel:
9-amino-7-ciklohexil-l,2,3,4-tetrahidroakridin;
9-amino-7-(l,l-dimetil-etil)-l,2,3,4-tetrahidro akridin;
7-(l,l-dimetil-etiI)-9-propiI-amino-l,2,3,4-tetr ahidroakridin;
7-(l,l-dimetil-etil)-9-(4-fluor-benzil-amino)-l ,2,3,4-tetrahidroakridin;
9-(4-klór-anilino)-7-(l,l-dimetil-etil)-l,2,3,4-te trahidroakridin;
9-amino-7-decil-l,2,3,4-tetrahidroakridin;
9-anilmo-7-decil-l,2,3,4-tetrahidroakridin.
A következő példákkal a találmányt ismertetjük:
1. Példa
7-Ciklohexil-9-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidroakridin
23,15 g 4-ciklohexil-anilint és 25,0 g 2-etoxi-karbonil-ciklohexanont 100 ml, 0,20 g p-toluolszulfonsav-mcnohidrátot tartalmazó benzolban keve4 rünk. Szobahőmérsékleten 4 órán keresztül, majd 3 óráig vlzelválasztó alatt forraljuk. Ezután elpárologtatjuk a benzolt és a maradékot 100 ml feniléterben feloldjuk és a kapott elegyet 30 percig forraljuk. A hűtés során kivált terméket leszűrjük és éterrel mossuk, így 18,22 g terméket kapunk. A termék analitikailag tiszta, további tisztítást nem igényel.
Op.: 292-295 °C.
Elemanalfeis eredmények a C19H23NO képlet alapján:
számított: C: 81,10, H: 8,24, N: 4,98%, talált: C: 80,99, H: 8,12, N: 4,96%.
2. Példa
9-klór-7-cikloheril-l,23,4-tetrahidroakridin
15,539 g 7-ciklohexil-9-hidroxi-l,2^,4-tetrahidroakridint 100 ml POCb-ban 45 percig forralunk. A reakció végén a reakcióelegyet csökkentett nyomáson töményítjük, majd a maradékot vfe és éter között megosztjuk. Kis adagokban vizes ammónia oldatot adunk az elegyhez, miközben állandóan rázzuk, hogy az éteres fázisban feloldódjon az összes szerves anyag. Bepárlás és a maradék átkristályosítása után 14,81 g analitikailag tiszta terméket kapunk.
Op.: 89-91 °C.
Elemanalfeis eredmények a C19H22CIN képlet alapján:
számított: C: 76,10, H: 7,40, N: 4,67%, talált: C: 76,03, H: 7,43, N: 4,59%.
3. Példa
9-Benal-amino-7-ciklohexil-1^3,4-tetrahidro akridin-HCl
3,0 g 9-klór-7-ciklohexi!-l,2,3,4-tetrahidroakridint feloldunk 60 ml fenolban. 3,21 g benzil-amint adunk hozzá és a reakcióelegyet 10%-os NaOH oldatba öntjük és éterrel extraháíjuk. A szerves fázist ismét 10%-os NaOH oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist 5%-os HCI oldattal kezeljük, így HCl-sót kapunk, amely mindkét fázisban oldhatatlan. A terméket leszűrjük, izopropanolból átkristályosítjuk és megszárítjuk. Ily módon 2,70 g analitikailag tiszta terméket kapunk
Op.: 272-274 °C.
Elemanalfeis eredmények a C26H30N2 . HCI képlet alapján:
számított: C: 76,72, H: 7,68, N: 6,88%, talált: C: 76,92, H: 7,72, N: 6,84%.
4. Példa
7-Dodecil-9-hidroxi-l,23,4-tetrahidroakridin
15,7 g 4-dodedl-anilint feloldunk 100 ml benzolban, és hozzáadunk 10,2 g 2-etoxi-karbonil-cikIohexán-ont, majd 0,20 g p-toluolszulfonsavat.
A reakcióelegyet három napig keverjük, majd vízleválasztó alatt két óráig forraljuk. A benzolt elpárologtatjuk, a maradékot 100 ml fenil-éterben feloldjuk és 45 percig forraljuk. A reakció végén az elegyet hagyjuk lehűlni és a kicsapódott terméket leszűrjük. A nyers terméket kromatográfiásan (20% etil-acetát/CH^Ck) tisztítjuk és 1,2-diklóretán/metanolból átkristályosítjuk. íly módon 1,31 g terméket kapunk.
-4HU 201018 Β
Op.: 225-226’C.
Elemanalízis eredmények a C25H37NO képlet alapján:
számított: C: 81,69, H: 10,15, N: 3,81%, talált: C: 82,19, H: 10,06, N: 3,74%.
5. Példa
9-K16r-7-dodecil-l,23,4-tetrahidroakridin g 7-dodecii-9-hidroxi-l,23,4-tetrahidroaJ:ridint 30 percig 30 ml POCl3-ban forralunk. A reakció végén a POCl3-t elpárologtatjuk és a maradékot vizes ammónia oldat és etil-éter között megosztjuk. A szerves fázist megszárítjuk és bepároljuk. íly módon 3,0 g szilárd 9-klór-7-dodecil-l,23,4-tetrahidroakridint kapunk. Egy kis mennyiséget metanolból átkristályosítunk, így finom tűkristályt kapunk.
Op.: 36-38 ’C.
Elemanalízis eredmények a C^H^CIN képlet alapján:
számított: C: 77,78, H: 9,40, N: 3,63%, talált: C: 77,85, H: 9,49, N: 3,67%.
6. Példa
9-Benzil-amino-dodecil-l,23,4-tetrahidro-akri din-HCl
2,85 g 9-klór-7-dodecil-l,23,4-tetrahidroakridint melegítünk 150 ’C hőmérsékleten 60 ml fenolban, amely 2,46 g benzil-amint tartalmaz. Három óra múlva a reakcióelegyet megosztjuk Et2O és 10%-os vizes NaOH oldat között. A szerves fázist ismét 10%-os vizes NaOH oldattal, majd vízzel mossuk és végül 5%-os sósav oldattal kezeljük. Az oldhatatlan hidroklorid terméket leszűijük és izopropanolból átkristályositjuk. íly módon 2,15 g analitikailag tiszta terméket kapunk. A tennék olvadáspontja: 194-195’C.
Elemanalízis eredmények a C32H44N2 . HC1 képlet alapján:
számított: C: 77,93, H: 9,20, N: 5,68%, talált: C: 77,77, H: 9,60, N: 5,97%.
7. Példa
9-Amíno-7-cikIoheril-l,23,4-tetrahídroakridín
-HC1
4,0 g 9-klór-7-ciklohexil-1,2,3,4-tetrahidroakridint feloldunk 50 ml fenolban és 150 ’C-on melegítünk, miközben két órán keresztül ammóniát buborékoltatunk át az elegyen. A reakcióidő végén a reakcióelegyet megosztjuk diklór-metán és 10%-os vizes NaOH oldat között. A szerves fázist ismét 10%-os NaOH oldattal, majd vízzel mossuk. A reakcióelegyet 5%-os HC1 oldattal kezeljük, így oldhatatlan hidroklorid terméket kapunk, amelyet leszűrünk, vízből és metanol/Et2O-ból átkristályosítunk. íly módon 2,15 g terméket kapunk.
Op.: 320-325’C (bomlik).
Elemanalízis eredmények a C19H24N2 . HC1 képlet alapján:
számított: C: 72,01, H: 7,95, N: 8,84%, talált: C: 71,67, H: 8,03, N: 8,84%.
8. példa
9-Amino-6-(l,l-dimetiletil)-l,23,4-tetrahidro akridÍn-hidroklorid-hidrát g 9-klór-6-(l,l-dimetiletü)-l,2,3,4-tetrahidro8 akrídint feloldunk 60 ml fenolban és 150 ’C-on két óra hosszat melegítjük miközben az elegyen amóniát buborékoltatunk keresztül. Az adagolás befejezése után az oldatot dietiléter és 10% nátriumhidroxid között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, majd 5%-os sósavval kezeljük. Az oldhatatlan hidroldoridsót leszűijük, metanol és dietiléter elegyéből kétszer átkristályositjuk és
2,31 g terméket kapunk, melyet hidroklorid-hidrátként azonosítunk.
Analízis: C17H22N2 HC1. H2O képlet alapján: számított: C: 66,10, H: 8,16, N: 9,07%, talált: C: 66,29, H: 8,25%, N: 9,03%.
9. Példa
9-Benzil-amino-6-(l,l-dimetil-etil)-l,23»4-tetr ahidroakridin-hidroklorid g 9-klór-6-(l,l,-dimetil-etil)-l,2,3,4-tetrahidroakridint feloldunk 60 ml fenolban és 150 ’C-on melegítjük 3,54 g benzil-aminnal együtt. Két óra múlva a reakció-elegyet 10%-os nátriumhidroxidba öntjük és dietiléterrel extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, majd 5%-os sósavval kezeljük. Az oldhatatlan hidrokloridot leszűrjük, izopropanol és éter elegyéből átkristályositjuk, majd metanol és éter elegyéből ismét átkristályosítva 2,09 g terméket kapunk, amely bomlás közben 247 ’C-on olvad.
Analízis a C24H28N2. HC1 képlet alapján: számított: C: 75,66, H: 7,67, N: 7/36%, talált: C: 75,61, H: 7,78k, N: 7,27%.
-10. Példa
9-Amino-6-dodecil-l,23,4-tetrahidroakridin-f umarát
2,4 g 9-klór-6-dodecil-l,2,3,4-tetrahidroakridint feloldunk 150 ml fenolban. Az elegyet 150 ’C-on melegítjük, miközben az oldaton ammóniát engedünk keresztül. 6 óra múlva a reakcióeleget lehűtjük és 10%-os nátrium-hidroxid-oldathoz adjuk. A szerves anyagokat háromszor extraháljuk etilacetáttal, és egymás után 10%-os nátriumhidroxid-oldattal hatszor, majd vízzel mossuk. A szerves anyagot magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárolva
1,7 g fehér szilárd anyagot kapunk, amely 119-123 ’C-on olvad. Ezt feloldjuk izopropanolban és hozzáadunk 540 mg fumársavat. A kapott csapadékot összegyűjtjük és szárítjuk. 2 g fehér por keletkezik, amely 213-216 ’C-on olvad.
Analízis a C25H38N2. C4H4O4 képlet alapján: számított: C: 72,16, H: 8,77, N: 5,80%, talált: C: 72,06, H: 8,84, N: 5,85%.
II. Példa
9-Amino-6-ciklohexil-l,2,3,4-tetrahidroakridin
-hidroklorid
3,59 g 9-klór-6-ciklohexil-l,23,4-tetrahidroakridin 150 ml fenollal készített oldatán ammónia-gázt buborékoltatunk és 150 ’C-ra melegítjük. A buborékoltatást 6 óra hosszat folytatjuk, ekkor a reakció-elegyet diklórmetán és vizes nátriumhidroxid oldat között megosztjuk. A vizes fázist kétszer extraháljuk diklór-metánnal és az egyesített szerves anyagokat 5%-os sósavoldattal kezelve 338 g hidrokloridsót kapunk. Ezt metanol és etil-éter elegyé-5HU 201018 Β bői átkristályositva 2,50 g fehér por keletkezik, amely bomlás közben 332-336 ’C-on olvad.
Analízis a C19H24N2. HCl képlet alapján: számított: C: 72,02, H: 7,95, N: 8,84%, talált: C: 71,68%, H: 8,00, N: 8,74%.
12. Példa
9-Benzil-amino-6-ciklohexil-l,23,4-tetrahidro akridin-hidroklorid
3,2 ml benzil-amin és 2,9 g 9-klór-6-ciklohexil1,2,3,4-tetrahidroakridin 60 ml fenollal készített oldatát 6 óra hosszat melegítjük 150 ’C-on. A reakcióelegyet híg nátriumhidroxid-oldathoz adjuk és kétszer extraháljuk etil-acetáttal.
A szerves anyagot kétszer híg nátrium-hidroxiddal és egyszer vízzel mossuk, majd 5%-os sósav-oldattal kezeljük. Ezt félig szilárd anyaggá pároljuk be, melyet vízzel eldörzsölünk, leszűrünk és etiléterrel eldörzsölve 3,55 g cserszínű szilárd anyagot kapunk, amely bomlás közben 262-270 ’C-on olvad. Metanol és etil-éter elegyéből átkristályositva 2,71 g fehéres színű szilárd anyagot kapunk, amely bomlás közben 267-270 ’C-on olvad.
Analízis C26H30N2. HCl képlet alapján: számított: C: 76,73, H: 7,68, N: 6,88%, talált: C: 76,65, H: 7,80, N: 6,84%.
13. Példa
7-(l,l-Dimetil-etil)-9-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidr oakridin g 4-t-butil-anilinből, 29 g 2-etoxi-karbonilciklohexanonból 100 ml benzolból és 0,20 g paratoluolszulfonsavból egy oldatot készítünk, melyet 6 óra hosszat melegítünk visszafolyató hűtő alatt. Ezután már több vizet nem különítünk el a DeanStark-féle vfzleválasztóból, így a benzolt lepároljuk és a maradékot feloldjuk 80 ml difenil-éterben. Ezt az elegyet 1 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd hagyjuk egész éjjel szobahőmérsékletre hűlni. Az oldatból kivált terméket leszűrjük és dietil-éterrel jól átmossuk, így 11,52 g analitikai tisztaságú terméket kapunk, amely 320-322 ’C-on olvad.
Analízis a C17H21NO képlet alapján: számított: C: 79,96, H: 8,29, N: 5,49%, talált: C: 80,18, H: 8,28, N: 5,40%.
14. példa
9-Amino-7-(l,l-dimetil-etil)-l,2,3,4-tetrahidro akridin-hidroklorid
7-(l,l-Dimetil-etil)-9-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidr oakridint foszfor-oxi-kloridban melegítünk visszafolyató hűtő alatt és a foszfor-oxi-klorid lepárlásával dolgozzuk fel. A maradékot dietil-éter és vizes ammónia között megosztjuk. A szárítás és a szerves fázis bepáriása után kapott 9-klór-terméket további tisztítás nélkül használjuk fel. 4 g, 9-klór-7-(l,l-dimetil-etil)-l,2,3,4-tetrahidroakridint fenolban oldva 150 ’C-on tartunk, míg az oldatba ammóniát buborékoltatunk. 2 óra múlva a reakció-elegyet 10%-os nátriumhidroxid és 2-butanon között megosztjuk, majd a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot feloldjuk dietil-éterben és 5%-os sósavval kezeljük. A kapott oldhatatlan hidrokloridot leszűrjük és metanol és dietil-éter elegyéből átkristályositva 3,11 g analitikai tisztaságú terméket kapunk. Op.: 325 ’C (bomlik).
Analízis a C17H22N2. HCl képlet alapján: számított: C: 70,20, H: 7,97, N: 9,63%, talált: C: 70,46, H: 8,02, N: 9,70%.
15. példa
9-Benzilamino-7-(l,l-dimetil-etil)-l,2J,4-tetra hidroakridin-hidroklorid
9,46 g 7-(l,l-dimetil-etil)-9’hidroxi-l,23,4-tetrahidroakridint 30 percig melegítünk visszafolyató hűtő alatt 50 ml foszforoxikloridban. Az illékony anyagokat lepároljuk, a maradékot vizes ammónia és dietil-éter elegye között megosztjuk. A szerves fázist bepárolva 8,24 g 9-kl6r-7-(l,l-dimetil-etil)1,2,3,4-tetrahidroakridint kapunk.
g fenti klór-vegyületet feloldunk 60 ml fenolban, melyhez 3,54 g benzilamint adunk. Ezt az elegyet 150 ’C-on három óra hosszat melegítjük, majd hagyjuk lehűlni, 10%-os nátrium-hidroxid és víz között megosztjuk. A szerves fázist 5%-os sósavoldattal kezelve oldhatatlan hidrokloridot kapunk, melyet leszűrünk és metanol és dietil-éter elegyéből átkristályositunk. 2,16 g analitikai tisztaságú terméket kapunk. Op.: 285 ’C (bomlik).
Analízis a C24H28N2. HCl képlet alapján: számított: C: 75,67, H: 7,67, N: 7,36%, talált: C: 75,94, H: 7,73, N: 7,39%.
16. Példa
9-Amino-7-decil-l,23,4-tetrahidroakridin-hid roklorid
4,50 g 9-klór-7-decil-l,23-4-tetrahidroakridint feloldunk 50 ml fenolban és a reakció-elegyet 150 ’C-ra melegítjük, miközben az oldatba ammóniát buborékoltatunk. 2 óra múlva a reakció-elegyet dietil-éter és 10%-os nátriumhidroxid között megosztjuk, majd a szerves fázist elkülönítjük és 5%-os sósavval kezeljük. Az oldhatatlan hidrokloridot leszűrjük és etil-acetát és etanol elegyéből átkristályositva 2,51 g cím szerinti terméket kapunk, amely 240-242 ’C-on olvad.
Analízis a C23H34N2. HCl képlet alapján: számított: C: 73,66, H: 9,41, N: 7,47%, talált: C: 73,47, H: 9,51, N: 7,45%.
17. Példa
9-Benzil-amino-7-decil-l,2,3,4-tetrahidroakrid in-hidroklorid g 9-klór-7-decil-1,2,3,4-tetrahidroakridin-hidroklorídot feloldunk 50 ml fenolban és 150 ’C-on
3,50 g benzil-aminnal melegítjük. 2 óra múlva ezen a hőmérsékleten az elegyet 10%-os nátrium-hidroxidba öntjük és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk és 5%-os sósavval kezeljük. Az oldhatatlan hidrokloridot leszűrjük és metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjük.
2,59 g terméket kapunk. Op.: 215 ’C.
Analízis a C30H40N2. HCl képlet alapján: számított: C: 77,47, H: 8,89, N: 6,02%, talált: C: 77,54, H: 9,01, N: 6,06%.
18. Példa
9-Amino-7-dodecil-l,2,3,4-tetrahidroakridin-h idroklorid
-6HU 201018 Β
7-Dodedl-9-hidroxi-1,23,4-tetrahidroakridint foszfor-oxi-kloridban melegítünk visszafolyató hűtő alatt és a foszfor-oxi-klorid lepárlásával feldolgozzuk. A maradékot dietil-éter és vizes ammónia között megosztjuk. A 9-klór terméket, melyet szá- 5 rítás és a szerves fázis bepárlása után kapunk, további tisztítás nélkül használjuk fel.
g 9-klór-7-dodecil-l,23,4-tetrahidroakridint fenolban 150 ’C-on melegítünk, miközben az oldatba ammóniát buborékoltatunk. 2 óra múlva a reak- 10 ció-elegyet 10%-os nátrium-hidroxid és 2-butanon között megosztjuk, majd a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot feloldjuk dietil-éterben és 5%-os sósavval kezeljük. Az oldhatatlan hidrokloridot feszüljük és metanolból és dietil-éterból 15 átkristályositjuk. 232 g analitikai tisztaságú terméket kapunk. Op.: 257 ’C (bomlik).
Analízis a C25H38N2. HC1 képlet alapján: számított: C: 74,50, H: 9,75, N: 6,95%, talált: C: 74,85, H: 9,86, N: 6,99%. 20
19. Példa
7-Dodecil-9-(4-fluor-benzil-amino)-l,2,3,4-tet rahidroakridin-hidroklorid
335 g 9-klór-7-dodecil-l,23,4-tetrahidroakri- 25 dint feloldunk 60 ml fenolban, hozzáadunk 3,75 g
4-fluor-benzil-amint és az elegyet 150°C-ra melegítjük. 2 óra múlva a reakció-elegyet 10%-os nátriumhidroxidba öntjük és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, majd 5%- 30 os sósavval kezeljük. Az oldhatatlan hidrokloridot feszüljük és etanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. 2375 g terméket kapunk, mely 208-210 ’C-on olvad.
Analízis a C32H43FN2. HC1 képlet alapján: 35 számított: C: 75,19, H: 8,68, N: 5,48%, talált: C: 7531, H: 8,70, N: 5,32%.
Rjelentése hidrogénatom, Rr jelentése hidrogénatom,
Claims (5)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóinak előállítására — a képletben n értéke 2,X jelentése 6- vagy 7-helyzetben kapcsolódó 314 szénatomos alkil-, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, ahol a fenilcsoport halogénatommal lehet helyettesítve, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet — a képletbenY jelentése halogénatom és X és n jelentése a tárgyi körben megadott—egy (IX) általános képletű aminnal—a képletben R és R1 jelentése a tárgyi körben megadott — savas katalizátor jelenlétében reagáltatunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 120-220 ’C hőmérsékleten végezzük.
- 3. Az 1. vagy a 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom, R1 jelentése hidrogénatom, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletben X jelentése ciklohexilcsoport vagy dodecilcsoport és R1 jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben X, R, R1 és n jelentése a tárgyi körben megadott — a gyógyszergyártásban szokásos segédanyagokkal gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2673087A | 1987-03-17 | 1987-03-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT46672A HUT46672A (en) | 1988-11-28 |
| HU201018B true HU201018B (en) | 1990-09-28 |
Family
ID=21833471
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU881254A HU201018B (en) | 1987-03-17 | 1988-03-16 | Process for producing 9-aminotetrahydroacridine derivatives |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5391553A (hu) |
| EP (1) | EP0282959A3 (hu) |
| JP (1) | JP2888485B2 (hu) |
| KR (1) | KR960015001B1 (hu) |
| AU (2) | AU633668B2 (hu) |
| CA (1) | CA1318675C (hu) |
| DK (1) | DK172864B1 (hu) |
| FI (1) | FI91401C (hu) |
| HU (1) | HU201018B (hu) |
| IL (1) | IL85741A (hu) |
| NO (1) | NO173498C (hu) |
| NZ (1) | NZ223875A (hu) |
| PH (1) | PH25124A (hu) |
| PT (1) | PT86986B (hu) |
| ZA (1) | ZA881865B (hu) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5202440A (en) * | 1987-10-05 | 1993-04-13 | Pfizer Inc. | Certain 9-amino-2-(or 4)-oxa 1,2,3,4-tetrahydro- or 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-acridines |
| IL87861A0 (en) * | 1987-10-05 | 1989-03-31 | Pfizer | 4-aminopyridine derivatives |
| US5008853A (en) | 1987-12-02 | 1991-04-16 | Xerox Corporation | Representation of collaborative multi-user activities relative to shared structured data objects in a networked workstation environment |
| US4985430A (en) | 1987-12-03 | 1991-01-15 | Mitsubishi Kasei Corporation | 9-acylamino-tetrahydroacridine derivatives and memory enhancing agent containing said derivative as active ingredient |
| US4868177A (en) * | 1988-11-09 | 1989-09-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,3,4-tetrahydro-1,9-acridinediamines, pharmaceutical compositions and use |
| KR0156241B1 (ko) * | 1988-11-16 | 1998-11-16 | 도날드 알.토센 | 하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로아미노아크리딘, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 |
| JP2720517B2 (ja) * | 1989-05-31 | 1998-03-04 | 三菱化学株式会社 | ９―アシルアミノーテトラヒドロアクリジン誘導体および該誘導体を有効成分とする記憶障害改善剤 |
| US5112829A (en) * | 1989-11-28 | 1992-05-12 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Hexahydro-1H-quino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepines and related compounds |
| US4994452A (en) * | 1989-11-28 | 1991-02-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Hexahydro-1H-quino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepines and related compounds |
| RU2024509C1 (ru) * | 1991-05-07 | 1994-12-15 | Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ | Производные 9-аминоакридина или их соли с органическими или неорганическими кислотами, проявляющие психотропную, антиамнестическую и липидрегулирующую активность |
| GB9524346D0 (en) * | 1995-11-29 | 1996-01-31 | Univ Strathclyde | Polycyclic compounds |
| US5783584A (en) * | 1995-12-11 | 1998-07-21 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | THA analogs useful as cholinesterase inhibitors |
| US5929093A (en) * | 1996-06-13 | 1999-07-27 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Bifunctional acetylcholinesterase reactivators |
| JP4685742B2 (ja) * | 1997-06-02 | 2011-05-18 | 明治製菓株式会社 | ４−キノリノール誘導体及びこれを有効成分として含有する農園芸用殺菌剤 |
| TW521072B (en) * | 1997-06-02 | 2003-02-21 | Meiji Seika Kaisha | 4-quinolinol derivatives and fungicides containing the same as an active ingredient used for agriculture and horticulture |
| ES2144353B1 (es) * | 1997-12-26 | 2001-01-01 | Consejo Superior Investigacion | Nuevos analogos de tacrina: potenciales agentes neuroprotectores para las enfermedades de alzheimer y parkinson. su procedimiento de obtencion. |
| US6218383B1 (en) | 1998-08-07 | 2001-04-17 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of central nervous system disorders |
| ES2168926B1 (es) * | 1999-12-14 | 2003-10-16 | Prous Science S A | Derivados de ciclopenta- ciclohexa- y ciclohepta (b)quinoleina, procedimiento para su fabricacion, utilizacion y composicion farmaceutica correspondiente. |
| US20040235884A1 (en) * | 2001-08-06 | 2004-11-25 | Ken Takashina | Preventives/remedies for cholinergic neuropathy |
| JP4598674B2 (ja) * | 2003-01-08 | 2010-12-15 | 田辺三菱製薬株式会社 | 統合失調症治療剤 |
| WO2011100373A1 (en) * | 2010-02-09 | 2011-08-18 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
| CN102219740B (zh) | 2010-09-10 | 2013-02-13 | 长春华洋高科技有限公司 | 1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-9-苯乙酰胺基吖啶及制备方法和药用用途 |
| US10154988B2 (en) | 2012-11-14 | 2018-12-18 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| CN105142623A (zh) | 2013-03-15 | 2015-12-09 | 艾吉因生物股份有限公司 | 用于改善认知功能的方法和组合物 |
| EP2968237A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-31 | Univ Johns Hopkins | METHOD AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING COGNITIVE FUNCTION |
| RU2567388C1 (ru) * | 2014-12-10 | 2015-11-10 | Открытое акционерное общество "Нижегородский химико-фармацевтический завод" | Способ получения 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2н)-она гидрохлорида |
| US10159648B2 (en) | 2015-05-22 | 2018-12-25 | Agenebio, Inc. | Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam |
| CA2994717A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic compounds useful as modulators of tnf alpha |
| KR101953366B1 (ko) | 2018-12-26 | 2019-02-28 | 정종문 | 침향을 포함하는 기억력 및 인지능력을 향상시키는 기능성 건강식품 및 이의 제조방법 |
| CN111704576A (zh) * | 2020-06-17 | 2020-09-25 | 菏泽学院 | 一种轴手性9-芳基四氢吖啶的合成方法及应用 |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3232945A (en) * | 1962-08-13 | 1966-02-01 | S E Massengill Company | 7,8,9,10-tetrahalo-6h-cyclohepta-(b)-quinolines |
| US3318895A (en) * | 1963-12-05 | 1967-05-09 | Squibb & Sons Inc | Production of 12-substituted-6, 7, 8, 9, 10, 11-hexahydrocycloocta[b]quinolines |
| US3318896A (en) * | 1963-12-05 | 1967-05-09 | Squibb & Sons Inc | Production of 12-substituted-6, 7, 8, 9, 10, 11-hexahydrocycloocta[b]quinolines |
| BE658695A (hu) * | 1964-02-03 | 1965-07-22 | ||
| US3541066A (en) * | 1968-09-16 | 1970-11-17 | American Home Prod | 2,3-dihydro-1,4-ethanobenzo(b)(1,5)naphthyridine derivatives |
| US3580915A (en) * | 1968-09-16 | 1971-05-25 | American Home Prod | 1,2,3,4-tetrahydrobenzol(b)(1,6)naphthyridine derivatives |
| US3647800A (en) * | 1970-04-30 | 1972-03-07 | American Home Prod | 10-substituted - 1 2 3 4 - tetrahydrobenzo(b)(1 6)naphthyridines useful as cns depressants |
| US3637706A (en) * | 1970-04-30 | 1972-01-25 | American Home Prod | 10-(4 - (lower)alkylpiperazino) - 1 2 3 4-tetrahydrobenzo(b)(1 6) naphthyridine derivatives useful as cns depressants |
| US3657233A (en) * | 1970-04-30 | 1972-04-18 | American Home Prod | 10-morpholino-1 2 3 4-tetrahydrobenzo(b)(1 6)naphthyridine derivatives |
| US3674790A (en) * | 1970-05-01 | 1972-07-04 | American Home Prod | 2,10-disubstituted-1,2,3,4-tetrahydrobenzo(bhq (1,6)naphthyridines useful as cns depressants |
| ES431307A1 (es) * | 1973-11-16 | 1976-09-01 | Thomae Gmbh Dr K | Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de quinoleina. |
| US4108998A (en) * | 1976-11-08 | 1978-08-22 | American Home Products Corp. | Furo[3,4-b]quinoline derivatives and pharmaceutical compositions and methods employing them |
| JPS6147466A (ja) * | 1984-08-10 | 1986-03-07 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | アミン誘導体 |
| US4631286A (en) * | 1984-10-25 | 1986-12-23 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds |
| DE3582995D1 (de) * | 1984-10-25 | 1991-07-04 | Hoechst Roussel Pharma | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol und verwandte verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel. |
| US4695573A (en) * | 1984-10-25 | 1987-09-22 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds |
| US4816456A (en) * | 1986-10-01 | 1989-03-28 | Summers William K | Administration of monoamine acridines in cholinergic neuronal deficit states |
| EP0268871A1 (en) * | 1986-10-31 | 1988-06-01 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Quinoline derivatives |
| AU634004B2 (en) * | 1987-03-17 | 1993-02-11 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Intermediates for substituted 9-amino-tetrahydro-acridines, a process for their preparation and their use as medicaments |
| US4762841A (en) * | 1987-03-30 | 1988-08-09 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Substituted 9-amino-spiro(cycloalkyl(b)quinoline-2,1'cycloalkanes) |
| US4851536A (en) * | 1987-05-07 | 1989-07-25 | American Home Products Corporation | Cyclohexylquinolines as inhibitors of interleukin 1 |
| US4985430A (en) * | 1987-12-03 | 1991-01-15 | Mitsubishi Kasei Corporation | 9-acylamino-tetrahydroacridine derivatives and memory enhancing agent containing said derivative as active ingredient |
| US4868177A (en) * | 1988-11-09 | 1989-09-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,3,4-tetrahydro-1,9-acridinediamines, pharmaceutical compositions and use |
| US4999430A (en) * | 1989-07-31 | 1991-03-12 | Warner-Lambert Company | Derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-9-acrisinamine |
| GB8917568D0 (en) * | 1989-08-01 | 1989-09-13 | Morton Oswald | Compounds |
-
1988
- 1988-03-15 FI FI881223A patent/FI91401C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-03-15 PH PH36638A patent/PH25124A/en unknown
- 1988-03-15 EP EP88104042A patent/EP0282959A3/en not_active Withdrawn
- 1988-03-15 IL IL8574188A patent/IL85741A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-03-15 NZ NZ223875A patent/NZ223875A/xx unknown
- 1988-03-16 KR KR1019880002729A patent/KR960015001B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-03-16 CA CA000561561A patent/CA1318675C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-16 NO NO881164A patent/NO173498C/no unknown
- 1988-03-16 JP JP63060665A patent/JP2888485B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-16 ZA ZA881865A patent/ZA881865B/xx unknown
- 1988-03-16 HU HU881254A patent/HU201018B/hu unknown
- 1988-03-16 PT PT86986A patent/PT86986B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-03-16 DK DK198801435A patent/DK172864B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-09-14 US US07/244,212 patent/US5391553A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-12-19 AU AU68240/90A patent/AU633668B2/en not_active Ceased
- 1990-12-19 AU AU68241/90A patent/AU635370B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO881164D0 (no) | 1988-03-16 |
| US5391553A (en) | 1995-02-21 |
| IL85741A0 (en) | 1988-08-31 |
| NO173498C (no) | 1993-12-22 |
| FI881223A0 (fi) | 1988-03-15 |
| JPS63238063A (ja) | 1988-10-04 |
| KR880011111A (ko) | 1988-10-26 |
| IL85741A (en) | 1996-05-14 |
| PT86986B (pt) | 1992-06-30 |
| PH25124A (en) | 1991-02-19 |
| NZ223875A (en) | 1991-01-29 |
| FI91401B (fi) | 1994-03-15 |
| AU1314188A (en) | 1988-09-15 |
| ZA881865B (en) | 1988-11-30 |
| FI881223A (fi) | 1988-09-18 |
| FI91401C (fi) | 1994-06-27 |
| PT86986A (pt) | 1988-04-01 |
| AU608300B2 (en) | 1991-03-28 |
| KR960015001B1 (ko) | 1996-10-23 |
| CA1318675C (en) | 1993-06-01 |
| AU6824190A (en) | 1991-03-14 |
| JP2888485B2 (ja) | 1999-05-10 |
| AU6824090A (en) | 1991-05-02 |
| NO173498B (no) | 1993-09-13 |
| EP0282959A3 (en) | 1989-05-31 |
| DK172864B1 (da) | 1999-08-23 |
| AU635370B2 (en) | 1993-03-18 |
| HUT46672A (en) | 1988-11-28 |
| AU633668B2 (en) | 1993-02-04 |
| DK143588A (da) | 1988-09-18 |
| NO881164L (no) | 1988-09-19 |
| DK143588D0 (da) | 1988-03-16 |
| EP0282959A2 (en) | 1988-09-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU201018B (en) | Process for producing 9-aminotetrahydroacridine derivatives | |
| US20060009480A1 (en) | Sinomenine and sinomenine compounds, synthesis and use | |
| CA1237138A (en) | (R)-.alpha.-ETHYL-2-OXO-L-PYRROLIDINEACETAMIDE | |
| JP2714536B2 (ja) | ２−（ピペリジン−４−イル，ピリジン−４−イルおよびテトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾフラン−７−オールおよびカルバメート誘導体 | |
| KR20070064437A (ko) | 환상 아민 유도체 또는 그의 염 | |
| CZ292509B6 (cs) | Deriváty xanthinu, způsob jejich přípravy a léčiva, která je obsahují | |
| HU229794B1 (hu) | Katekolamin prodrug fenil-etil-aminok és kondenzált gyûrûs származékaik, valamint ezek alkalmazása és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| NO176713B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4-aminopyridinderivater | |
| JPS6216952B2 (hu) | ||
| EP0535645B1 (en) | Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones and 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| CZ284591B6 (cs) | /(Arylalkylpiperidin-4-yl)methyl/-2a,3,4,5 -tetrahydro-1(2H)-acenaftylen-1-ony a sloučeniny příbuzné, způsob jejich přípravy a použití | |
| JP3107784B2 (ja) | 光学活性ピペリジン誘導体の酸付加塩及びその製法 | |
| LU81284A1 (fr) | Nouveaux derives de 4-amino-2-piperidino-quinazoline,leur procede de production et medicament les contenant | |
| CZ199992A3 (en) | 2-(piperidin-1-yl)ethanol derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing said derivatives | |
| JPH05213751A (ja) | 一連のアレコロンおよびイソアレコロンのニコチン様活性 | |
| FI90416C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 9-anilino-1,4-metano-1,2,3,4-tetrahydroakridiinin valmistamiseksi | |
| EP0495889A1 (en) | IMINOMETHANODIBENZO(a,d)CYCLOHEPTENE DERIVATIVES AS NEUROPROTECTANT AGENTS | |
| JP3090514B2 (ja) | ５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンおよび関連する化合物、該化合物の製法および医薬としての該化合物の使用 | |
| JP2835050B2 (ja) | ヘテロアルキレンキノリンアミン及びその製造方法 | |
| FI90871B (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 3a,4,5,6-tetrahydro-(3H)-pyrimidino/4,5,6-k,l/akridiinien valmistamiseksi | |
| JP3042902B2 (ja) | ヘキサヒドロピロロ〔２，３−ｂ〕インドールカルバメート、−尿素、−アミドおよび関連化合物 | |
| JPH0319236B2 (hu) | ||
| LU82235A1 (fr) | Phenylmorphanes, intermediaires et procedes de synthese, et leur utilisation therapeutique | |
| NZ260694A (en) | 3-(2-nitrophenyl)-4-oxodihydrobenzisoxazoline derivatives | |
| CA2018564C (en) | 4,5,5a,6-tetrahydro-3h-isoxazolo¬5,4,3-kl|acridines derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL INCORPORATED, US |