HU229794B1 - Katekolamin prodrug fenil-etil-aminok és kondenzált gyûrûs származékaik, valamint ezek alkalmazása és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Katekolamin prodrug fenil-etil-aminok és kondenzált gyûrûs származékaik, valamint ezek alkalmazása és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU229794B1
HU229794B1 HU0300543A HUP0300543A HU229794B1 HU 229794 B1 HU229794 B1 HU 229794B1 HU 0300543 A HU0300543 A HU 0300543A HU P0300543 A HUP0300543 A HU P0300543A HU 229794 B1 HU229794 B1 HU 229794B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
pharmaceutically acceptable
acceptable salts
compounds
propyl
Prior art date
Application number
HU0300543A
Other languages
English (en)
Inventor
Hakan Wikstroem
Durk Dijkstra
Bastiaan Johan Venhuis
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of HUP0300543A2 publication Critical patent/HUP0300543A2/hu
Publication of HUP0300543A3 publication Critical patent/HUP0300543A3/hu
Publication of HU229794B1 publication Critical patent/HU229794B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/14—Aza-phenalenes, e.g. 1,8-naphthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/08—Aza-anthracenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/18—Ring systems of four or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/26—Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A fenti vegyületek a katekol-aminok új prodrugjai, ezért a találmány az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre és alkalmazásukra is vonatkozik.
75.499/SM
Kafcekolasiin prodrug fenil-etil-aminek és kondenzált gyűrűs származékaik, valamint ezek alkalmazása és ezeket, tartalmazó gyógyszerkesszfrányák
Találmány területe
A jelen találmány űj kémiai vegyületekre vonatkozik, melyek a katakelaminok, főként a kerekei-etil-aminek generációjában űj prodrug elemeket képviselnek, továbbá ag előállításukra szolgáló eljárásokra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre és terápiában történő alkalmazásukra.
Találmány háttere
A neurodegeneratlv betegségek egyre gyakoribbá válnak az öregedő népességben. Sqy bizonyos neurodegeneratlv betegség, mely tipikusan 50 és SO éves kor között jelenik meg, a. éarkínson-kör. A Parkinson-kor az agy rendellenessége., amelyre remegés és a járás, mozgás és koordináció akadályozottsága jellemző..
A Parklnson-kort az agy nigra zóna compacta állományában a dopamin-tartalmú neazonok állapotának nevekre romlása okozza. A. dopamin egy kémiai neurotranszmítter. amelyet az agysejtek a perifériás ízommozgás szabályozásához vagy befolyásolásához szükséges impulzusok szállításánál hasznosítanak. A döpamia tártálmű/dopamínerg te'ue’ok elvesztése a szervezet számára hozzáférhető dopaminszint csökkenését eredményezi. A nem-elegendő dopaminröl ismert, hogy a dopamin és más neurotranszmit terek, mint pl. acetil-kolin közötti egyensúlyt felborítja. Amikor a *'5.Α3.31 2 ; , au u ut'r ' , , » » « « » #;*- »** ♦* ♦*»« dopaminszintek csökkennek, az idegsejzek nem képesek az impulzusokat megfelelőén szállítani, ami az izom-szabályozás: és izomműködés rendellenességét eredményezi.
Jelenleg nincs ismert gyógymód a .Barkinsan-kőrrs. A kezelések célja a Barkinson-kőr tüneteinek enyhítése, elsődlegesen a dopamln helyettesítésével a dopamlnná metaöoiizálődó L-DOPA-val vagy a dopamír·-receptazokat stimuláló kémiai szerek beadásával. A betegség progresszióját lassltő jelenleg:! kezelések olyan vegyöletekkel történnek, mint pl. a szelektív monoamln-ozidáz inhibitor deprenil (Selegcline} ás az amantadin, amely úgy tűnik, hogy a présaznaptikas neuronokba történő: daaamin-f el vételt csökkentő vegyüiet...
Bizonyos hibroxiláit (mono-fenolon vagy katekol-} feni!etil-aminok (önmagukban vagy egy félig rigld/rigíd gyűrürendszer részét káaezvej kedvezd dopaminerg aktivitású. vegyül etekként ismertek. Azonban klinikai felhasználásufc korlátozott, mert .alacsony vagy semmilyen biohasznosithatősággai rendelkeznek (magas fírst-pass hatás).
Az irodalomban ismertették, Hogy a (±i-d-keto-d-N,N-dí~nprapil-amino-tetrahidro-tetreiin ((±) ~5~keto~DPATT, (A) képlet] In vivő dopaminerg hatással bír patkányokban. Azonban ennek a vegyületnek ín vitro kötődése nem megy végbe, azaz a (±)-5-fcet©DBATl-nak önmagában nincs affinitása a DA-receptörökhöz, Ebből az következik, hogy mielőtt ez a vegyüiet kifejti hatásét, biológiailag aktiválódnia kell, Ezt Steven uohnson ismertette egy poszteren a helyi Med, Chem. Meeting-en Aon Arbor-foen, Ml, USA (1994):, Ezen a poszteren a katekolamín képződésről nem: történt
5,4 99/SM említés. Azonban annak lehetősége feivefcődött, hogy az aktív szer a (±)-5~Od~D9AT (id, az alábbi S képlet) , de ez nem került bemutatásra. Következésképpen a (ÍT) képletü vegyületek, melyek beleesnek az általánosan igényelt (1) képletö vegyületek körébe, a jelen bejelöntésből kí vannak zárva.
Az elmúlt években jelentős batástani, biokémiai és eiektrofiziológiai bizonyítékokat bocsátottak rendelkezésre a centrális antoregolácíós dopsmin-receptorok (DA-receptorok) egy specifikus populációjának létezését illetően, amelyek a dopaminerg neuronben helyezkednek él és a DA-receptorok D2~receptor alosztályába tartoznak. Ezen receptorok egy homeoszratikzts medbani.zm.us részei, amely az ídegimpulzus továbbítását és a transzmítter színtézist befolyásolja, és az ídegvégződésbői felszabaduló DA menynyiséget szabályozza. Kemrég egy űj típusú, DS-nak nevezett dopamin-receptor létezésére szolgáié bizonyítékot ismertetettek Sokolöff és munkatársai íMature 34jy 146-51 (199D) ) . A. vizsgált klasszikus és atipusos nenroleptikonok sorozatában az (·;-)-Αο'?6 és (+)~UK232 kitüntetett dopamín-sutoreceptcr antagonisták ren?5,4WS'M delkeznek a D3 helyhez a legnagyobb előnnyel» A Dó-receptor úgy tűnik pre~ és posztszlnaptIkusan egyaránt előfordul és a regionális eloszlás (nagy gyakoriság a limbikus agyterületeken) eltér a Dl- és D2~receptorokétöl,
A központi DA-transzisisszlőra agonista vagy antagonista hatást kifejtő^ gyógyszerek kliníkaíl&g hatékonyak -srámos központi idegrendszeri rendellenesség kezelésében, mint pl. pár kinson i zms, s ki zo f rónia, Hunt i.ngt on-bet eg ség és más kogni tiv/megísmeréssel összefüggő rendellenesség
A parkinsonizmusban példáni a nigro“.neost.riatái.is álulműködés késleltethető a posztszinaptifcus DA:-receptor stimulációjának növelésével (lásd fenti» A skizofréniában az állapot normallsálható a posztszinaptikns DA-receptor stimulációjának csökkentésével. A klasszikus aotipszichotikus szerek közvetlenül blokkolják a posztszinaptikus DA~ receptorokat... Azonos hatás érhető el a megf elelő neurotranssmlsszi ö, t ra nszport sschadi zmús és transzmitter szintézis fenntartásában alapvető fontosságú int raneuroná1is prés z 1 napéi kos tört éné sek gátié sávé1»
A közvetlen DA-receptor agonisták, mint pl. az apömorfin (kevert DA D1/S2 agönista) egyaránt képesek a DA-autorsceptorok és a posztszineptikus DA-receptorok aktiválásra» Amikor a.z apomorfinfc alacsony dózisban adagoljuk, az autoreeeptor stimuláció hatásai kerülnek túlsúlyba, mig magasabb dózisnál a posztszinaptikus receptor-stimuláció növelésével a DAtranszmissziő késleltetése van túlsúlyban» Az alacsony dózisban adagolt apomorfin antipszichotikus és antidisrkinetikus hatásai emberben valószínűleg ezen ÖA-receptor agonista autoreceptor <8-85.499/SM 5 ♦♦ «*> íd. » Ϊ » ♦ « » X **« *-* -««*<
stimuláló tulaj doriságaihak. köszönhetőek. Ezen tudásunk arra enged következtetni, hogy s központi idegrendszer DAautoreeeptoraihoz nagy szelektivitással rendelkező DA-receptor stimulánsok hasznosak lennének a pszichiátriai rendellenességek kezeléseben.
A. DA-autoreceptorokon kedvező antagonista hatással rendelkező vegyületeket is kifejlesztettek Johansson és munkatársai ÍJ. Med Chem. 28, 1049 (1981)1. Ezen vegyöletekre példaként szolgáinak a (a) -cisz-IS., 2A~5-metoxi~l-metii~2~ (b-n-propil-amino)tetralin [ ( + )-IS, 2R-AJ764 és a -tg-cisz-lS, SR-S-metoxi-l-metil2-(E,d-di-n-propil-amino)-tetralin {(Ό-IS ,2R-ÜH232]. Szén vegyöietek biokémiai szempontból úgy viselkednek, mint a klasszikus SA-antagonisták, mint pl. haloperidol. Következésképpen növelik a Dcpa felhalmozódást az aromás amíno-dskarboxiláz NSDIOlS-vel történő blokkolása után és megemelik a DOPAO ás HVA DA-metaboiitok szintjét (NSD1015 kezelés nélkül) . Azonban funkcionálisan a viselkedési tesztben (fotöoeilás mobilitás mérők) stimuiál.ő< tulajdonságokat fejtenek ki, pl. növelik a iokomotoros aktivitást. Emellett a nagyszámú viselkedési megfigyelések azt mutatják, hogy ezen vegyületek bizonyos dózisokban klasszikus, gyenge dopaminerg sztereotip viselkedési hatásokat indukálhatnak., mint szipogna és ágaskodás rágcsálókban.
Betegségek, melyekben a dopaminerg átmenetben agy növekedés előnyös lehet, az öregkori betegségek, a bradikinézia {lassú mozgáskészség) és a depresszió megelőzésére és az agyi funkciók fejlesztésében (pl. megismerés), A depressziós betegekben is hatása lehet. Az elhízásban anorecikus (étvágycsökkentő) szerként.
Η. 4S3/SM χκ használható. Fejlesztheti a minimé Ii s agyi disz fűn kelőt (MBDi, narkolepsziáf és a skizofrénia negatív tüneteit, továbbá az impotenciát, merevedési zavarokat és a mindig mozgó lábakat. Így a szexuális funkciók fejlesztése egy további .indikációs terület (nőkben és férfiakban egyaránt).,
A jelen találmány űj iyek egyedülálló módon met abo 1 i z á 1 ó d.n a k, emel y agonlsta és/vagy antagor prodrugokat bocsát rendelkezésre, amein vi vő egy ka teked amin-származékká agonlsta, részben agonlsta, inverz ista hatással rendelkező potenciális
dop amin~receptor 1lgaadum.
A jelen talá dmány tárgyát / T V V te Λ általános képletű
űj vegyületek képezik.
mely képletben 8, C, D és S gyűrű jelen lehet vagy hiányozhat
na. jelen van az A gyűrűvel kombinált, mint A tv, AtE<, At-B g.
A+Bvü, AvB'tk, AtCéE., AvB+C+ü vagy A+BtC+péE, a 3, C és E gy örü
jelentése alifás, mig D gyűrű jelentése a 3. i fás vagy a
99/ SH másZheteosroroás, és amikor X jelentése -(CH?)™-, ahol m jelentése 1-3 közötti egész szám, egy E gyűrűt alkot vagy, amikor E 'hiányzik, egy Eg csoport kötődik a nitrogéné torshoz, ahol Rj az alábbi, csoportokból kerti kiválasztásra: hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil”- vagy hslöslkii-esoportofc, 3-5 szénatomos cikloalfcil(alk.il) -csoportok (pi, beleértve a. cikiopropí 1-, cikiopropí1metll-, ciklonul11-, ciklohnfil~mstil~cs3oportot) és amikor Y jelentése ~(C8.2>»-.> ahol n jelentése 1-3 közötti egész szám., egy C gyűrűt alkot vagy, amikor C hiányzik, agy R2: csoport kötődik a nitrogénatomhoz, ahol R? as alábbi csoportokból kerül, kiválasztásra: hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil- vagy haloalkílcsoportok.., 3-7 szénatomos cikloalkíi-(alkil) -csoportok, 3-6 szénatomos alkenil- vagy aikínil-csoportok, aril-alkílcsoportok, alkilrészében 1-3 szénatomot tartalmazd hetero-ari.lalkíl-csoportofe, míg az arii/hefceroaril magok szubsztituáltak lehetnek, azzal a megkötéssel, hogy amikor a 8, C, D és E gyűrűk hiányoznak, )7¾¾ jelentése dimeti1-amino-, d-met-ii-E-etii-amíno~, h-Kietii-R-propinil-amino-, h-m.etii~b-prQpil~ami.no··· ás b~ hi dr os i. -prop i i - b -me t i 1 - am. 1 no - cs op o r 11 ó 1 alté r d, és ezek gyégyszerészetiieg el fogadható savakkal és bázisokkal képzett sói,
Az Így kizárt vegyületek önmagokban már ismertek, azonban terápiás felhasználásukat nem ismertették korábban,.
Ezért a jelen találmány a vegyületek alábbi osztályait bocsátja rendelkezésre az A~-B gyűrök különböző kombinációi alapján,
44444
'?5..á99/SÖ S * * » * » A K*» 4 * ♦« Φ «4 * * «Φ « * 9 * * Φ* 4 x S Φ « ♦ XX S»
Az A-E gyűrűk előnyös kombinációi az AtB+C (le képlet),
A-i-BfC-í-D (lg képlet), AlS-tB (Xf képlet), A-tE (Ib képlet) és AtCtB
(id képlet), a legelőnyösebb kombináció: az A-tBeG (le képlet).
'Rí es R2 jelentése sicnyosen n---prop.il,
A területen jártas szekerest számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyüietek egy vagy néhány kiválás centrumot tartalmaznak. Az hl; általános képlető vegyüietek sz alifás gyűtű részekben aszimmstriás szénatomokat tartalmaznák. A jelen találmány felöleli az (1) általános képletü vegyüietek összes (elméletileg lehetséges) R/S kombinációját tiszta formájukban. Általánosságban minél sikabb egy (1; általános képletü molekula, annál jelentősebb depaminerg agonista, azzal a megkötéssel, hogy alkalmas n-aikil szufosstitnenssel rendelkezik. Azok a (I) általános képletü molekulák sik molekulák, amelyek transz-fuzionált gyűrű rend sza tte k kel r a nde 1ke z ne k.
Hivel a jelen találmány szerinti racemátok vagy a kiralis szénatomok különböző R/S kombinációinak gyógyszerészeti aktivitása különböző lehet, kívánatos lehet királisan tiszta formákat alkalmazni, amennyire csak lehetséges (pl, az alább megadott példák). Ezekben az esetekben a végterméket vagy még az intermediereket is rezolváihatjuk enantíomer vegyüietek formájában kémiai vagy fizikai módszerekkel, melyek a szakember számára jói ismertek, sőt a szintézisekben is ilyenekét alkalmazhatunk.
Az Ia~Th általános képletü vegyüietek előnyös afoszclűt konfigurációja az alábbi,
J * *
X st '5,4 y 3 / SM •X * *· ♦ X ««»« * « X* *
X *«#
* ·** * * * « « sk.izofré4 99 ASM 1.1 Ί ' « «Ί idegrendszerben (CHS): Parkinson-kór, pszichózis (pl, nia}., Huntington betegség, impotenciád a periférián; ve.seelégteienség, sziv-elégtelénség és hipertónia. Terápiásán hatékony katekclaminok más területei az adrenerg, enti-adrenerg vegyűletek, néhány találmány .szerinti vegyület mind pre- mind posztszinaptikos antagonista hatással rendelkezik. Több posztszinaptikus hatással bitó vegyület felhasználható a skizofrénia tüneteinek (mind a pozitív mind a negatív): enyhitésére és a drogfüggőség rehebiiitáciőjára. Ebben az összefüggésben más rendellenségek is figyelemreméltóak: a „jet le eh, alvási rendellenességek és a Parkinson-kór korai szakaszai. A találmány szerinti vegyületek további indikációja a tanulási/kognitív funkciók zavaraival összefüggő betegségek, pl, a Huntingfon-betegség és A.lzheímer-kőr,
K Parkinson-k^r mellett más betegségek/állapotök, melyek, a jelen találmány szerinti vegyületekkel alkalmas összetételben,, kezelhetők pl, nyugtalan láb szindróma (RLE), érékeié rendellenessége: (impotencia férfiakban) és szexuális stimuláció pl, menopauzában lévő nők (a vaginái is síkosodás és kliterísz: érékeié ja) . A jelen találmány szerinti vegyületek az antoreceptor dózis tartományban, amely alacsony plazma- és striatáiis szövetkoncentrációnak felel meg, szintén felhasználhatók pszichózisok (pl, skizofrénia; lásd fent) kezelésére.
A fent megadott betegségek semmi módon nem korlátozzák a jelen találmány oltalmi körét, ezért más DA-erg rendszert magukba ‘ lö».499/:SH 12 ·„: *’ <?·..* ’ . ♦ * * * * ' X «« «**» foglaló betegségi állapotok szintén szóba jöhetnek a találmány szerinti vegyülőtökkel történö: kezeléshez.
Az. (I) általános képletű vegyületek átalskíthatók a később „beépülő^ (II) általános képletű 3,á~dihidraxi~íenii“etilaminokká, in vivő a CNS-ben és/vagy a periférián..
(XX) mely képletben X, V, Só, lg, m és n jelentése az (I) képletnél a fentiekben megadott., 'tehetséges, hogy a (XI) általános képleté 'vegyöletek megjelennek az állatok agysejtjeiben az (Ij általános képletű vegyületek orális vagy parenteráXís beadását követően, Ezért a jelen találmánnyal összefüggésben meglepő módon azt találtuk, Hogy az (X) általános szerkezeti képlettel rendelkezd fenti ciklohexenon~et.il-aminek in vívó bio-aktiváiódnak, hasonlóan a megfelelő 3, á-dihidroni-fenii-etil-aminokhoz (XI általános képlet) .
A (XX) általános képletű vegyületek ugyancsak katekol-Ometil-transzferáz (CGHTj inhibitor tulaj bánságokká! rendelkézÍ5.499/8M
♦ «« ♦ »♦:. *X <- ·« * * ** * * * * «:#« «·$ «»»* hatnék, ez egy olyat hatás, amely szinergetikus módon fokozhatja a képződő katekolok dopsmlnerg hatását.
A jelen találmány szerinti vegyületek önmagukban vagy egy gyógyszerkészítmény részeként adhatók be a betegnek.
A „beteg kifejezés, ahogy itt használjuk, az összes állatot jelenti, beleértve az embert is. A betegekre példaként szolgálnak az emberek, rágcsálók és a majmok.
Ezért a jelen, találmány egy másik szempontja szerint egy gyógyszerkészítményt bocsát rendelkezésre, amely hatóanyagként egy fent megadott (I) általános képletű vegyületet vagy egy gyógyászatilag- elfogadható sóját tartalmazza, azonban nincs kizárás az EREo jelentésében, amikor a S, C, D és B gyűrűk hiányoznak, egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval, hígítószerrel vagy töltőanyaggal együtt,
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket beadhatjuk a bet e g e k n e k őrá 1 Is an, re k t á 1 i s a n, párén t e r á 1.1. s an (i n tra v én á s a n, intramuszkulárisan vagy szubkután), intraeíazternállsan, int r a v.s g 1 né 11 s a n, in t r apa r 11 α n e á 11 s a n, Int r a v e z I ku I á rína η, 1 o k á lisan (porok, kenőcsök vagy cseppek) vagy bukkálie vagy nazális spray forrnáj óban,
Előnyös beadási mód az orális, habár a parenteráiis és transzdermáíís beadási mód szintén megfontolandó. A szabályozott hatóanyag1eadásé kész1tmények, főként bőr topa szók és hasonlók formájában, különösen alkalmasak Idős betegek kezelésére,
A parenteráiis injekcióhoz alkalmas készítmények győgyászatiiag elfogadható steril vizes és nem-vizes oldatokat, diszperziókor, szusz-penziókat vagy emulziókat és steril porokat tártál-
14 » * < X* « 9» « * * -X X * * >> »· X «.« oí * -J # * «* * ** * * * * X * *-* *«.<· «λ ««.y·».
mazhatnak a steril be inj e kt álható oldatok és diszperziók
rekoristí túciő j ához. Alkalmas vizes é s nem-vize s hordozó-
anyagokra, hígítőszetekre, oldószerekre vagy vivőanyagofcra példaként szolgálnak a víz, etanol, poiíolok ipropílén-giikol, poiietiién-glíkol, giicerol és hasonlók) , ezek alkalmas elegye!, növényi olajok (mint pl. olívaolaj, sze^s^claj és visooleo) és injektálható szerves észterek, mint pl. etíl-oleáf. Megfelelő fluidítás fenntartható pl. bevonó anyagok pl. lecitin alkalmazásával, a diszperziók esetében a szükséges részecskeméret fenntartásával és felpletaktív szerekkel.
Ezek a készítmények tartalmazhatnak adjnvánsokat is, mint pl. prezsrválő, embigeálő és diszpergélő szereket. & mikroorganizmusok hatásának megeiozese különféle antibakteriális és antifungális szerek hozzáadásával kivitelezhető, pl. perabének, kiőr-butanol, fenol, szorbinsav és hasonlók. Kívánatos lehet az is, hogy a készítmények izotőniás szereket, pl. cukrok, nátriumklorid és hasonlókat tartalmazzanak. Az injektálandó gyógyszerkészítmény elhúzódó abszorpciója az abszorpciót késleltető szerekkel kivitelezhető, pl. aluminium-monosztearát és zselatin.
A találmány vegyűlétéinek orális beadása előnyös, a beteg populáció tipikus életkorát és a kezelendő állapotot tekintve. Az orális adagoláshoz használt szilárd dózisformákra példaként szolgálnak a. tabletták, kapszulák, píialák, porok é& granulátumok. Az ilyen dbziszőrmékben a hatóanyaghoz legalább egy ínért, kereskedelemben beszerezhető kötőanyagot (vagy hordozót), mint pl. nátrium-oiirat vagy díkaicium-zoszfát vagy az alábbiakat hoz zá keve r j ük;
Í5.499/SÖ IS *»:* ΛΡ'Ι, (a) töltőanyagot vagy extenders) , mint pl. keményítők, laktóz, szacharóz, glukóz, mannát és kovasav;
(b) kötőanyagok,: mint pl, karboxi-metiX-gellalöz, aiqinatok, zselatin, poiivinii-pirroiidon, szacharóz, és akácra gumi;
(c) nedvesséymegkotő szerek, mint pl. glicerin;
(tö szétesést f okozók (dezintegránsok) , mint pl, agar-agar, kai. cint-karbonát, búza- vagy tápiőkakeményité, aiginsav, bizo nyos komplex: szilikátok és nátrium-karbonát;
(e) kioldódás késleltető szexek (retardisáló szerek), mint pl, paraffin;
(fj abszorpciót gyorsitő szerek, mint pl, kvaferner arnmőniumvegyüietek;
(g) nedvesítő anyagok, mint pl. cetli-alkohol és glicerinen ηo sztearát;
(h) adszorbensek, mint pl. kaolin és bentonit és (i) sikosítö anyagok, mint pl. talknm, kálcium-szrearát, magné zi um-s ztearát, szilárd polietilén-gXíkaiofc, nátrium-!surilszulfát vagy ezek keveréke.
Kapszulák, tabletták és pílaXák esetében a dózisforma: tartalmazhat pufferőié anyagokat is.
Hasonló típusú szilárd kompozíciókat alkalmazhatunk töltőanyagként a lágy- és .kemény-tólkött zselatin kapszulákban olyan töltőanyagok felhasználásával, mint a laktóz vagy tejcukor és nagy molekulatömegű polietílén-giikolok és hasonlók.
A szilárd dózisformák, mint pl. tabletták, kapszulák, pirulák ás granulátumok előállíthatok bevonattal, és védőburkolattal, mint pl. enterális bevonatokkal és más, as irodalomban jól is.ί *»» ♦5
5.4 :
?
:.ψ mert bevonatokkal. Tartalmazhatnak opáioaitő szereket es olyan készítmények lehetnek, melyek a hatóanyagot vagy a vegyületeket az intesztináiis traktus egy bizonyos részén késleltetett módon szabaditIák lei. A feihasznáihatő beágyazóanyagokra példaként szolgálnak a polimer anyagok ás viaszok. A hatóanyagok felhasználhatók mlkrokapazuia formájában is, ha Megfelelő, egy vagy több a fent megadott töltőanyaggal. Szabályozott lassú hatóanyagieadáső készítmények ugyancsak előnyösek, például. az ozmotikus pumpák és réteges szállító rendszerek.
Az orális adagolás folyékony dózisformáira péidkénf szolgálnak a gyógyszerészetHeg elfogadható emulziók, oldatok, szuszpenziók, szirupok és eiiKÍrek., A folyékony dózísformák a hatóanyagokon kimül közömbös higítószereket, szolubiiizáló (öidásgyorsítő) szereket és emulgeáiőszereket tartalmazhatnak, mint pl. etil-alkohol, izopropil-alkohol, etil-karbonát, etilecetét, benzíl-aikohol, benzil-benzoát, propilén-giikol, 1, 3buti lén-glikol, diiaetii-formamid, olajok, főként gyapotmagoiaj, földimogyoró olaj, csiramag olaj, olívaolaj, viscolao, ricinusolaj és szezáísoiej, glicerin, tetrahldro-furfurii-alkohol, poiletilén-giikolok és szerbit zsírsav észterei vagy ezen anyagok keveréke és hasonlók.
Szén közömbös higifószerek mellett a készítmény szintén tartalmazhat adalékanyagokat, mint pl. nedvesítöszerek, emulgeálószerek ás szuszpendáló szerek, édesítőszerek, Ízesítő anyagok és 11latositó anyagok.
A szuszpenzídk a hatóanyag mellett szuszpendálő szereket tartalmazhatnak, mint pl. etoxiiáit izosztearii-alkohoiók, poliB5.499/SM ' V «
«« φ* * ·* ♦Λ* ** *«
Φ « X :♦' »«♦« oxi-etiién-szorbit és szorblt-észeterek, mikrokristályos cellulóz, alurdnínm-mete-hidrohid, bentonít, agar-agar és tragakanta vagy ezen anyagok keveréke és hasonlók, * A refctális adagoláshoz alkalmas készítmények előnyösen kúpok, melyeket úgy állítunk elő, hogy a jelen találmány szerinti vegyületeket alkalmas, nem-irrítálő töltőanyagokkal vagy hordozókkal, mint pl. kakaóvaj, polietiién-gilkol vagy kép-viasz, összekeverj ük. Ezek a kúpok normál hőmérsékleten szi lárdak, de a testhőmérsékleten folyékonyak, a végbélben vagy vaginális nyílásban megolvadnak és a hatóanyag fel szabadni..
A jelen találmány szerinti vegyületek helyi (topikálisj adagoláshoz alkalmas dózisformáira példaként szolgálnak a kenőcsök, porok, sprayt és inkáiétűrnek, A hatóanyagot átéri! körülmények között egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal ás bármilyen tartósítószerrel, puffertél. vagy hajtóanyaggal, ha megkívánt, összekeverjük. Szemészeti készítmények, szemkénőcsök, porok és oldatok szintén a jelen találmány oltalmi körébe tartoznak.
A „győgyszerészetileg elfogadható sók'·' kifejezés, ahogy a fentiekben is alkalmaztuk, a találmány szerinti vegyületek azon aminosav addiciös sóira vonatkozik, amelyek a józan orvosi ítélőképesség alapján alkalmasak a betegek szöveteivel érintkezésben felhasználásra toxieitás, irritáeiő, allergiás válasz és hasonlók nélkül, az előny/kockázat arány figyelembe vételével, és hatásosak a szándékolt felhasználásukban, valamint a
z.wít fer ionos formákra, ahol az. a találmány szerinti vegyöletekhél lehetséges. A „sók kifejezés a (1) általános képlete vegye«Φ ί
• 75.199/SM letek viszonylag nem-toxikus, szervetlen és szerves savsddiciós sóira vonatkozik. Ezek. a sók ín situ előállíthatok a találmány vegyuleteinek végső elválasztása és tisztítása során, vagy a szabad bázis formában lévő, el>1lenitett, tisztított vegyü let alkalmas szerves vagy szervetlen savval történő reagáltatásával, és az igy képződött só elválasztásával. Sókra példaként szolgáinak a hidrobromid, hidroklorid, szulfát, biszulfát, nitrát, acetát, oxalát, vaierát, ©teát, palmitát, sztearáfc, laurát, borát, benzoát, laktat, foszfát, toziiát, cifrát, maisát, fumarát, szukcinát, fartarát, naffilát, mezilát, giukohsptonát, iskföbiöüáfc és iauríl-szúlfonát. sók és hasonlók. Ezek magukban foglalhatnak alkáli- és alkáliföldfém kationokat, mint pl. nátrium, kálium, kalcium, magnézium és hasonlók, valamint nemtoxikus ammönium, kvaterner ammóniám és amin kationokat, amelyekre példaként szolgálnak, de nem korlátozódnak ezekre az ammóninm, t et r a-met il-smmón ium, tetra-et 1.1 -ammónium, metí i-smin, dímetil-amin, tűimetii-amin, trietil-amin, etil-amin és hasonlók. [Lásd pl. SÍM. Barcs et al.:: Pharmaeeutieal Salts, J. Pharm, Sói. áó, l-Iá {1.977), melyet referenciaként beépítünk.] Továbbá a jelen találmány szerinti vegyüietek nem-szolvatált és egy gyógyszerészetileg elfogadható oldószerrel, mint. pl, viz, etanol és hasonlók, szolvafcált formában Is előzordulhatnak, Általában a szalvétáit formák ekvivalensek a nem ssoivatslt formákkal a jelen találmány céljaihoz.
A jelen találmány további szempontjában a Barkínson-kór kezelésére szolgáló eljárást bocsát rendelkezésre az erre rászornlő betegben, mely1' eljárás magába, foglalja a fent megadott le, If
-/5..4 99ZSA és lg általános képletű vegyület bármelyikének vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sójának terápiásán, hatékony mennyiségben. történő beadását a betegnek.
A terápiásán hatékony mennyiség as (1) általános képletű vegyület azon mennyisége, amely a betegnek történő beadáskor a Harkinson-kőr egy tünetét enyhíti,
A szakember számára könnyen azonosíthatók a Parkinson-körban szenvedő betegek. Például azok a betegek, akik as alábbi, de nem korlátosunk erekre, tünetekkel rendelkeznek: tremor és/vagy remegés és járási, más mozgási és koordinációs nehézségek.
A jelen találmány további szempontja szerint skizofrénia kezelésére szolgáló eljárást bocsát rendelkezésre az erre rászoruló betegben, mely eljárás magába foglalja a fent megadott, lb és Id általános képletű vegyület bármelyikének vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sójának terápiásán hatékony mennyiségben történő beadását a betegnek.
A jelen találmány szer. inti vegyületek kb. 0,01-1,000 mg közötti tartományba eső napi dózisban adhatók be a betegnek. Egy kb. 70 kg testtömegé felnőtt embernek kb, 0,001-100 mg/testtömeg kg napi dózis előnyös. Az alkalmazott specifikus dózis azonban változhat. így például a dózis számos faktortól függ, mint pl. a beteg igényei, a kezelendő állapot súlyossága és az alkalmazott vegyület farmakolőgiai aktivitása. Egy bizonyos beteg részére szükséges optimális dózis meghatározása a szakember által jól ismert.
Továbbá nyilvánvaló, hogy a jelen találmány által felölelt vegyületeket standard szerves szintetikus technikákkal, beleért**' ♦ * 'Ζ Π ve a komfeínatörikus kémiát /agy biológia eljárásokkal, mint pl. a metaboiizmuson keresztül állíthatjuk elő. Az alábbiakban bemutatott példák a találmány kiviteli módjait hivatottak illusztrálni es semmi mádon nem korlátozzák a találmány oltalmi körét, beleértve az igénypontokat.
A jelen találmány szerinti eljárásban hasznosított (I? általános képletü vegyületek számon okból ideálisak. Először a vegyületek stabilak, melynek következtében az orális adagoláshoz kiválóak. Másodszor a vegyületek hosszú hatásúak, ezáltal kisebb dózis intervallumokban lehetséges hatékony kezelés, amely az idős betegeknél kiemelkedő fontossággal bír. Harmadszor a jelen találmány szerinti vegyületek kiváló orális hiohaaznositha t ő segg a .1 r ende 1 ke ζ n e k.
A jelen találmány egy még további tárgyát képezi a fent megadott (1; általános képletü vegyületek és ezek gyógyszerészetilég elfogadható sóját bocsátja rendelkezésre terápiás alkalmzáshoz, azonban HE-E? jelentésében nincs kizárás, amikor a 8, C, b és E gyűrűk hiányoznak,
A. jelen találmány egy meg további tárgya a fent megadott (lí általános képletü vegyületek és ezek gyógyszerészetüeg elfogadható sójának alkalmazása, azonban ΕΕχΕ2 jelentésében nincs kizárás, amikor a B, C, D ás E gyűrűk hiányoznak, Parkinson-kor, pszichózisok, Huntingtón-betegség, impotencia, vese-elégtelenség, szlv-eiégtelenség vagy magas vérnyomás kezelésére alkalmas gyógy*zerkész_trv.nyes előállításához.
Az alábbi részletes példák a vegyületek előállításához hasznosított általános szintetikus technikákat mutatják be, néhány « X
7'S, 499/SM e*« * biológiai vizsgálattal együtt, melyeket a jelen találmány sz, rl.nl. í vegyületek fea.tékonyságán.ak bizonyítására a lkaimé ztunk,
PÉLDÁK; (ALKi ESOÍT> DOPMííM PKGDBDSOK
Reagensek: (a) CRe:=CRdq3r
CKsQ (b> RiRjNH, CsjCCg (d) NaBíPCN < ‘ '« 75.999/SM ·* X
J **
X * « *
« Φ
XX «**♦
(b) alkiiező vagy acllezd szer (ej H7pC.
Az alsó reskcíóvázlsi Biroh-redukciót mutat be.
1. példa: 3~ (2~Di.propxl~amixiO”abll} ~ciklch.ex-2-anoa (GS4CS593)
0,75 g (6,1 mmol; S-vinii-ciklohex^l-enont basarow eljárás szerint előállítóttj 1 mi acetonitrilben oldunk és 1,5 g (IS moll dlprpp.il-amint, majd 50 mg Cs2CO3“t adunk hozzá, Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át: keverjük, majd löö ml dietiléterrel hígítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A nnradékot 175öCon, Ö,01 Hgmm nyomáson vákuumban ledesztiiláljuk, így enyhén sárga olajat kapunk, amelyet sósavas sóvá alakítunk-, I. s op rop 11 - á tér/Íz op r op i 1 - a 1 ko he 1 e 1 eg yebéi t ö r t é n ö á t k r i s t á 1 y o sírással a. kitermelés : 1,2 g, 4,6 mmol (75%). Op. : 77-57 pp IR (RBr) ; 2962, 2613, 1667; 7-NMR (CBCl.y δ 5,84 <d, Ili), 2,65 (m, • t5.4S9/SM 2 3 · q *»»**♦’
2H), 2,27-2, 60^ (m, 9fí), 1,99 (m, 26}, 1,39-1, SÍ (m, 5«), 0,86 y 6H) ppm? ‘fo-NMR (CDClfo δ 2 98,2, 163,5, 124,5, 54,2, 50/1,
35,7, 53,7, 28, 4, 21,2, 18,5, 10,4 ppm; MS (El) m/z 223 (Mfo .
2. példa: 3- (2-Dietil-~amino-et.il) -cxkldh«x~2~«swn (OlCSSÖS)
Az 1. példában ismertetett eljárást alkalmazzuk., de dietiiamis felhasználásával. IzCfoC-sn, 0,01 Hgmm nyomáson történő desztinációval színtelen olajat kapunk, amelyet sósavas sóvá alakítunk. I zopropil-é tér/'izopropii-alkohol el egy óból történő átkristályosítással a kitermelés: 1,3 gy 5,6 fotói (91%), op.; 198-149*€. IR (KEr; 2548, 2851, 1661; fo-RMR (CDClfo S 5,86 (d,
13) , 2,48-2,67 (m, 6H) , 2,27-2,39 (m, 6H) , 1,06 (m, 2Ή) , 1,02 (t, 6H) ppm; nC~DMR (CDClfo 5 198,3, 163,5, 124,8, 4 8,9, 95,2,
35,7, 33,7, 23,4, 21,2, 10, 1 pyr; MS (El) m/z 155 (Mfo .
3. példa: 3- (2-Dibafcil-a®.ino-®txl> -crklohex-2-eron (GMC8623)
Az 1, példában ismertetett eljárást alkalmazzuk, de dibutilamin felhasználásávaly Qszlopkromatográfiával történő tisztítással (sziiikagéi, etíl-aostáty színtelen olajat kapunk, amelyet sósavas sóvá alakítunk. Izopropil-éter/izopropil-alkohöi elegyébül. történő átkristályosítással a .kitermelés; 1,3 g, 5,6 mmol (91%). Op. ; 115-117*2, IR ÍKBr) 2959, 2494, 1661; ^R-MMR (CDClfo 6 5,84 íd, 12) , 2,60 (q, 2.H) , 2,26-2,44 (m, 32} , 1,96 (m, 3H) ,
1,21-1,46 (m, 8tí), 0,87 (t, 6H) ppm; 13C-RMR (GDCifo 5 198,2,
163,6, 124,9, 52,0, 50,2, 35,7, 33,8, 28,4, 27,5, 21,2, 19,1,
12,5 ppm; MS (Cl) m/z 252 (i-r ,
Λ Λ φ X
75.4 9S7SM ·*·*
ΦΦ * » * * » χχ. Χφφφ
3- (2- < <2·
-propi1~srino)
2-ennn
Az 1. példában ismertetett eljárást, alkalmazzuk, de Npr ορ 11-2~fen11-eti1-a© in felha sz n ázásával, 0szlopkr©mat eg r á f iá~ val történd tisztítással {szilikagel, etil-scetát) színtelen olajat kapunk, amelyet sósavas sóvá alakítunk. Ézer/etanol elsgyéből történd átkristályositással a kitermelés:: 1,8 g, 5,6 mmol (91%). Op.: 110-112I
R (KBr) 2937, 2538, 2442, 1667; 34-ttt :CDCl.p δ 7,15-7,83 ím, 5H) , 5,35 (s, IH) , 3,07 (t, 2H) , z, te, (g, 2n), 2, 27-2, SO (m, 6H) , 2,04 (p, 48), 1,47-1,64 (m, 4H),
0,86 (t, 3H) ppm; 13C-HMR (CDCib 8 138,2, 163,5, 136,4, 127,2,
42,7, 42,4, 36, 2, 34,0, 32,2, 22,8,
20, 7, 20, 3, 3,4 ppm.; MS (Cl) m/z 286 (M·;·!)
N-n-Pxopil-3- (3,4“dihidro^i.~f©niX) -piperidin reakcióvázlat ; 3---A2C (al kí l-piridin-katekoi) prödrugj;
75.499/SM
/
/
Ra
.Reagensek: (a) kiór-propíl-alkll-aiain; (b) HaBH-jCN
Amint a. dapamin prodrugnáí, ugyanaz a lehetőség egy Birebredukcíóra is fenn áll.
’ ·'♦ 7S.4S5/SM 26 |«♦ ‘«8 ’ 8
-r .8 58 8«,
e) 3~EtiniI~2~elklQh©xén~I-on (GMC6573)
0,5 8 etinii-magnézium-bromid 100 ml tetrahidrofuránban készült oldatához h2 atmoszféra alatt 3,75 g (26,8 »οΊ) 3~etöxí-2cikiöhexén-l-on 12,5 ml tetrahídrofuránban készült oldatát adjuk. Az- elegyet szofeahőmérsékleten 20 órán át keverjük, amikor 200 mi IN MCI-vei savanyítjuk, 15 percig keverjük, majd a savas fázist 5 x Sö ml díklór-metánnal kárászuk. Az egyesített szerves fázisokat 2 x 50 ml vízzel mossuk és MgSCt felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és így olajat kapunk, amelyet oszlopkromatográfiával tisztítunk (szílikagél, etil-acet-át/hexán 1:2) és így 2,71 g (22,6 mmol) sárga olajat kapunk (841 kitermelés) . Az analízis az irodalmi adatokkal megegyezett, fe) 3 í l-Pkopil-i, <, 5, 6-fcst:xáfexdrcípá.xldln>~3-ll) -aiklöfeex-^-^nmi
3,20 g (26,8 mmol) a) lépésben kapott 3-stiníi-cikiohex-2enont és 4,50 g (33,2 mmol) (3-kiér-propil) -propil-amint 50 mi aoetonitríiben elegyítünk. 100 mg Cs^CCn-t és 200 mg ΚΙ-t adunk hozzá, és a reakoióelegyet 78 atmoszférában visszafolyó hűtő i.rt 10 órán át forraljuk, lehűlés után az elegyet .50 mi vízzel hígítjuk és 3 x 50 ml dikiérmetannal kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat telitété haCi-oidattal mossuk, MgSCp felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott sötét olajat osziöpkromatográfiával tisztítjuk (szili .kagél, étii-acetát) és igy 5,1 g (23,3 mmol) sárgás piros olajat kapunk (kitermelés: 87%). ÍR (tiszta) 2932, 2871, 1539, 1533, 1157 est 8-hNR (GDG13) S 6,84 * 99 *·* »χ » x * *
Φ **. Λ* ** Χ**Φ
75.499/SM
ΦΦ
Λ Φ >*«
ΦΦ
Ϊ <o IH), 5,69 (s, IH), 3,04-3,12 (m, 43), 2,44 (t, 23), 2,33
12 2H), 2,13 (t, 2H), 1,83-2,03 (m, 4H), 1,4 19—1, 64 (m, 2H), 0,37
!/ 3H) ppm; (üiXl3i δ 197,0, 158,5, 140,1, 112,1, 102,4,
56, 6, 44,3, 35,6, 23,6, 21,4, 20, 2, 20, 1, 19,7, 9,6 ppm; MS
(Cl } m/z 220 (k-/ ...
ο) 3- (1“Ρχορ11~-ρ1ρ®χ1ά3.ϊϊ~3~11> -cikloliex-g-eapn (GMCSSÖS)
5,0 g (2£:, S mmol) b) lépésben kapott 3- (l-propii-l, 4, 5,6tetrahídröpirídin-3-íiJ~cikl©hex-2~enont 100 vi THP-bsn oldunk. O^C-on 1,38 ml (22,8 mmol) ecetsavat, majd kis részietekben 1,9 g: (30,0 mmol) EaBHjCN-t adunk közzé a hőmérséklet fenntartáséval. A hozzáadás befejezése után az elegyet 1 érán át ezen a hőmérsékleten, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A feldolgozást 50 ml víz és 50 mi telített vizes baHCCh oldat hozzáadásával, majd 5 x 50 ml diklőr—metánnai történő· kirázással végezzük. Az· egyesített szerves fázisokat MoSCy felett szárítjuk és vákuumban bepároljufc, A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk (szili kapál, diklőr-me tán/etanol 20:1}) és így színtelen -olajat kapunk, amelyet sósavas sóvá alakítunk. Izopropiléterbői történő átkri.stályosi tással a kitermelés: 4,2 g, 17,5 mmol. (772) . öp. : 187-135/. ÍR (KSr) 3396, 2941, 2469, 1667,
1455 cm~’d ·1;Η-·Μ. (CbCi3) δ 5,83 (s, 1»), 3, 35 (d, 2H), 2,29-2,56 (m, 7H), 1,23-2,17 (m, 109}, 0,8 3 (t, 39) ppm: ’/ΑΙΙ (CDCb) δ
198,4, 165,1, 123,4, 55.0, 55,6, 51,9, 41,6, 36,0, 27,3, 26,9,
22,8, 21,2, 17,6, 10,2 ppm; MS (El) m/z 221 (Ht ) ,
A + Β »«» ·« « /5.499/SM 29
β. Példa.:
3- <4-Metoxi-feni X J -«ρΓορΙοη^χν-η-ρχόρΙΧ-amid (GMCSS32 >
s,S g (4 9 mmol) 3- (4-metoxi-fen ii) -propicnaavat 6,6 ml (90 w'l) tíonil-kíoriddal 200 ml diklór-metánban. 1 órán át visszafolyó hűtő alatt forralunk. Az illékony anyagokat vákuumban eltávolít juk és a kapott olajat löö ml diklór-metánban oldjuk. Ezt 200 mi 5% vizes NaOd, löö ml dikiór-metán és 3 ml (71 mmol) npropil-amín erőteljesen kevert elegyéhez adjuk:. 1 órán át keverjük, :aajd a fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist 3 x 50 ml diklör-metánnai kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat 50 ml vízzel és 50 ml sóval mossuk és MgSCh felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és így a kitermelés 10,7 g, 49 mmol (100%). ÍR (tiszta) cis3 33Ó0, 2961; 1734, 1642? MS (El) m/z 221 (MA). Az analízisek egyezésben vannak az irodalmi adatokkal.
b) N- (3- <4-Mstoxx~£@nxl) -propil) -M-propil-amin <0$SC6S33)
8,0 g (200 moll LÍAIM4 10Ό ml tetrahídrofuránban készült, kevert elegyéhez eseppenként 10,7 g (49 mmol) az a) lépésben nyert 3- ;4-mefoxi-feni1) -propionsav-n-propil-amid 100 ml tetrahidrof uránban készült oldatát adjuk. 12 órán át visszafolyó: hűtő alatt forraljuk, majd az elegyet 5öC-ra hűtjük és a hídrid-felesleget 10 mi víz, 40 ml 5% vizes haOH és 20 mi viz óvatos hozzáadásával elbontjuk refluxolásí körülmények között, A meleg iszapot kiszűrjük és a fehér csapadékot etanollal mossuk. Az illékony anyagokat vákuumban eitávolítjuk, és a kapott olajat SO ml etil-seetáíban oldjuk, amelyet 4 x 50 ml 0,5 h vizes nőivel kirázunk. A savas fázist 30% vizes NaOK-vai lúgosétjuk
499/SM (pH-9) és 4 x 50 ml etil-acetáttal kírázzuk. A. szerves fázisokat egyesítjük, telített MaCl-oldattal mossuk, MgSfü felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk és igy egy olajhoz jutunk, amely dietí1-éterben sósavas sóként részlegesen kikristályosodik. Aceton/dietil-éter elegyéből történő átkrisfályosítássai fehér pelyhes kristályos anyagot kapunk. Teljes kitermelés (mint szabad bázis) : 9,9 g, 48 mmol 198%)., Op. : 176-177“C. IR (tiszta) cm 1 2960, 27727 1611, 1514; W® (?CDC13) S 9,46 (br s, IH) , 7,16 (d, 2K), 6,90 íd, 2H), 3,72 (s, 3Hj , 2,82 (br s, 4H) , 2,59 (t, 2»), 2,15 (ρ, 2H), 1,33 <h, 28), 0,39 ít, 3H) ppm; UC~EMH
ÍCDCly 8 156,6, 130, 3, 127,7, 112,4, 53, 7, 47,9, 45,66, 30,3,
25,9, 17,8, 9/7 ppm; MS (SÍ) m/z 207 (Mé) .
c) T^aas^^-pa?<5pxl~?-k«4w<~l, 2,3,4,4 a, 5,3, Sa-ök tahidxo- [ SBJ ~ kznolin (GMCS338)
6,15 g (31,45 mmoi) 8-(3··· (4-metoxi-ferdl)-propii)-h-propilamiül, melyet a b) lépésben kaptunk, 60 ml THF-ben és 4,65 g, 5,93 mi (62,89 wl t-BuOH-ban oldunk, Az elegyet -üO^C-ra hütjük és 60 ml folyékony dn3-t adunk hozzá. Ezt követően kis részietekben fokozatosan 1,70 g <0,24 mól) fém Li-t adunk hozzá, és a kék elegyet -60°C-on 4 órán át keverjük. 20 mi MeOH/telített vizes OH4Ci 1:1 arányú oldatának hozzáadásával a szín elváltozik és a ható kádat eltávolítjuk. Az HH3 vákuumban történő eltávolítása után. a p.H-t koncentrált sósavval 1 értékre beállítjuk és 24 órán át keverjük. Ezt követően az elegyet 30%-os NaOH-val 15°C alatti hőmérsékleten megiúgosit juk (ph-IÖ) és szilárd SsCl~t adunk hozzá, amíg a szerves fázis elválik. A vizes oldatot 8 x 58 ml ' : * 75.499/Sb ϊ db 4 »» 49 62 “5 t 4h 4 ·*{· 4« »«-» «* ***♦ diklőr-metánnal kirázzuk és az egyesített szerves: fázisokat telített HaCi-oldafe.taí mossuk ás: bgSfh felett szárítjuk, Vákuumban bepároljuk és így piros olajat kapunk, amelyet oszlopkromatográfiával tisztítunk (szilíkagéi, diklór-metán/etanol 20:1) és így 4,69 g, 2.4,05 mmcl (75%) színtelen olajhoz jutunk, Az analízishez a mintát sósavas sóvá .alakítjuk,, öp. : 148-1SÖ°C. IR. (HBr)
2950, 2384, 1711, 1464 cm% k-bMR (CDC13) 3 3,10 (dt, IH, J 3,91 Hz, 9,52 Hz), 1,23-1,80 (m, 7H), 1,33-2,72 (m, 10H) , 0,84 ít, 30) ppm; nC~W (CDCl,) .§ 210,4, 59,5, 54,3, 40,3, 36,6, 36, Oy 33,7, 26,3, 23,6, 22,7, 13, 0, 10,3 ppm; (El) m/z 195 (be j ,
d) 1 -Propil - trsnssV ,3,4,4a, 5,7,8,9,18,1 Oa-dekahádxro-bsnzo™ ( g) kinolln-ő-öu {O3C&S5Ö} és 1 ”prapxX~eis.z~2,3, 4,4 a, 5,7,8, 9,18,1 Gadakahidro-beazo- [g]-kinolin-8-on (GMC8S51)
2,5 g (35,6 mmol) KröSu 4 ml vízmentes dimetíl-formemídbau készült hűtött (0*C) hg-vel telített szuszpenziöjához cseppenként 12, 9 g (28,2 mmol) 3-etoxi-karbonil-propil)- tri fenil-f oszt óníum··· bromid 25 mi vízmentes dimetil-formamidbsn készült oldatát adjuk. A hozzáadás: befejeztével az elegyet 0*C~on 30 percig keverjük. Szt követően cseppenként 2,5 g (12,8 mmol), a. e) lépésben nyert έ ransz-N-pr opi1-7-kete-1,2,3,4,4a, 5,8, 8a-ekt a hi d ro-[6 H1kinolin 4 ml vízmentes, h2~vel telített dimetil-formamidban készült oldatát adjuk hozzá 0“C~on. 6aC-cn 4 órán át keverjük, majd a hőmérsékletet hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni és a keverést egy éjszakán át folytatjuk. 30 ml vizet adunk hozzá és az elegyet 2 g eeliten. átszűrjük.. A szűr letet 5 x 2 5 ml hexánnal *
« χ«
7S.4 99/3.M ί
”S* χ
,5.
kírázzufc. Az egyesített szerves fázisokat Μρδζρ-οη szárítjuk, szűrjük és vákuumban beíömenyitve 9,,.1 g bézs színá szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot 10 mi dikiőr-metánban oldjuk és keverés közben 40 g PPA-hoz adjuk 10ö°C~-on. Ezen a hőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd az elegyet hagyjuk kb, 8ö°C-ra hűlni, amikor 50 g tört jeget adunk hozzá. Ezen a hőmérsékleten 1 órán át folytatjuk a keverést, és ezt követően az oldatot hagyjuk, szobahőmérsékletre hűlni. Koncentrált ammóniát adunk hozzá, amíg a pH 8 értéket eléri, majd az oldatot 6 x 100 ml díklőr-metánnai kz rázzuk. Az egyesített szerves fázisokat MgSO, felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban betöményítjük. A maradékot oszíopkromatográfi ával. tisztítjuk (szili kagéi, diklőr-metán/metsnoi, gradiens) és ezt követően a termékeket só-savas sóvá alakítjuk, és díetiléter/etanoi elegyébőí átkristályosítjuk.
Cisz-izomer: ) kitermelés 0,07 g. 0, 3 mmo l (6% ) . ÍR (KSr)
2923, 2592, jd 568, 1457, 1334 ebi Hi-HMR 5 00 MHz (CDCI/ δ
3,20 (ty IH, 6- 11 Hz), 2,75 (d. IH), 2,0 Q-2,58 (m, 12H)
1,32-2,00 (m, 2H), 1,52- 1,79 (m, 4H), 1,38 (cl, IH), 1,22-
1,29 (dg, IH) , 0,90 (t. .39) ppm? (CDCls) δ 197,3,
151,1, 128,7, 5-4 , S, 53, 5, 45,1, 36,3, 31 ,0, 29 ,7., 28.,3,
24,0, 23,3, 22 ,8, 20,9, 18,0, 10,3 ppm? MS (EX) m/z 249 m/.
Transz-izomer: kitermelés 0,81 g, 2,2 mmol (87%), mp 235*C.
IS- (KSr) 2 928, 2592, 1868, 1457, 1394 cm'/ Hl-KMR SOOM'Hz
(CDCI 3) δ 3,08 (d, IH, J - 11,2 Hz), 2,72-2 /78 (dt, IHJ,
2,15-2,55 (m, löH), 1,51-1,99 (m, 9H), 1,01-: 1,10 (dg, IH) ,
0,89 (t, 3H) ppm? t>yy 200MHz (CDCib δ 197,0, 152,6,
75.4927SH
Λ
,d.
125,3, 59,6, 53,6, 51,2, 36,1, 35,2, 34,9, 29,3, 29,4, 23,1, 23,2, 20,3, 15,8,: 1.8,4 ppm; MS (El) K/z 149 (Bj.
l-S’ropil- txaössaf-2;, 3,4,4&, 5,7,8, S, lö, Xöa-dekahldro-benKO [gj kinőlm-6-on (GMCS6S0) és l-pröpil“cxsjr~2,3,4,4a, 5,7,8,8,10, XGa~ dekahidxo-banzo fg] klnol Ιη-β-οη (SMC555X)
1,8 g (15,0 wol) B-etiniiB-clklchexén-l-on (GMC6573) (Sa. példa) 50 ml l,:2-diklór™benzolban készült oldatát 1-propil-amin4-pentén 50 ml 1,2-dl klór-bén sóiban készült oldatához, adjuk. Az oldatot szobahőmérsékleten 30 porcig, majd 190öC~on 72 órán át keverjük. A lehűtése után az elegyet 4 00 ml ih HCl-be öntjük és ezt az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán. át keverjük. A savas fázist elválasztjuk és 2 x SO mi dietil-éterrel kirázzuk. Ezt követően a vizes fázist koncentrált ammóniával meglugositjuk (pH—8) és 5 x 50 mi dlkiőr-metánnal kirázzuk. Az egyesített szerves, fázisokat 50 ml telített HaCl-oldatfal mossuk és MgSüd felett szárítjuk, vákuumban történd bepáriás után sötét olajat kapunk, amelyet oszlcpkrcmatográfiával tisztítunk (szilikagéi, diklőr-metán/metanöi, gradiens) és ezt kővetően sósavas sóvá alakítjuk, amelyet 2% kitemeléssel izolálunk. Az analízis adatok a 6. példában leírtakkal azonosak.
Ezt az eljárást megismételjük, de 1,2-dlklór-benzuoi helyett olyan reaktánsokk.al dolgozunk# melyek közel 3ööö'Cron reagálnak:. Arikor ezt az utat választjuk a kitermelés jelentősen megnő..
75.499/SM «Μ· ♦*« 4 *·; t * *Vv«
1-propil-transz-2,3 ,4,4a- , 5,7,3 , 3, ΙΟ , 1 Oa-dekahldro-benso [gj kinőiín-6-on <GMC635Ö) faoldása
A 6. példában ismertetett módon előállított rácéra GMC6650 5 rag/mi tiexán/itopropanolban (4/1 tf/tf) készült oldatát HPLC rendszerbe injektáljuk egy Wafer .510 HPLC pampát alkalmazva, amelyet 500 pl hurokkal és egy Chiralpaok AD fél --prepa rativ oszloppal kapcsolunk össze (250 x 15 mm). A mozgó fázist, amely 28% hexán (0,1% t/t trietílamint tartalmaz) és 2% izopropano1/hexán (1/1 (t/t)) elegyéből áll egy 1SCO Módéi 23 60 Gradient
Frogrammer-rel állítjuk elő. A mozgó fázis átfolyási sebessége 4,0 mi/perc. As elválasztott enantioraereket dater 486 Mlllipore Tunable Absorbanee Detector-rai <λ=25·4 ram, AOES-2,0) azonosít jak és Kipp s ionon síkágy alkalmazásával papíron rögzítjük (.papírelőtolás sebessége 5 .ram./perc, a-i,33; ki'-2,16; 0/-2,83). A frakciókat kézzel gyűjtjük. A mozgó fázist vákuumban eltávolítjuk, majd a két frakció optimális forgatását Perkin Elmer 241 Polarimefer-rel. meghatározzuk. Első einens frakció; (o)a2<2-el850 c-0,ü8, metanol). Második eiuens frakció; [/1/^--214° (c-0,07, metanol). Mindkét enantioraer tisztaságát azonos HOLC rendszer felhasználásával analizáljuk, de most Chíral pack AD analitikai oszloppal (250 x 4,6 m). és 26 μΐ hurokkal kapcsoljuk össze (e. a . ~>93, 9% minkét enantiomerre). Mindkét enantioraert a megfelelő maisát sókká alakítjuk st, és etanol/díetil-étsr elegyéből á t k r i s t ál y o s í tg u k. Op. : (t) - GMC 6650 -rag 1 e á t; 1 § 6 ° C, (-)·-- GMC 6 6 50maleét: 192°C.
Χ« ** 75.4S9/SM **Φ X φ φ X φ X χ* χ· « « X κ ** » φτ φ Φ X «»Χ φφ ΧΧΦΦ .· reá k c ί ő vs z. lat ; ben zo (f ] ki no 1,1 no k pro dr ug j a
Reagensek: (a) kiőr-propil-alkll-ámín? (b) HaBH:?Cű
9. példa: lüPRÖPXL-BBNWff} ŐRÖLIK FRODRUS
N-prepái -8,9~dibidre~10a-aporf án-ll-on &} X, eljárás::
0,5 g (3, 0 Mól) 3, 4, 7, §~tetrahiáro~2ib 5űT-naf tálén-1, 6-dion .1.5 mi vízmentes acetonitrilben készült kevert oldatához 0,38 g (3,00) mi (S-klór-propil}-propíl-amint adunk. Az elegyet argon gáz alatt 3O’:'C-ra melegítjük 3S érán át.. A reá kelőéi egyet ezt követően szobahőmérsékletre hutjük és 25 ml éterrel, hígítjuk. Szűréssel és az oldószer vákuumban történő eltávolításával olajat kapónk, amelyet 15 Ml tetrabidrofuránban oldunk és ü*C~ra hűtünk. A nyers terméket savas körülmények között MaBHyűM-vel redukáljuk, A feldolgozást a szokásos módon kivitelezzük és essiopkromatográfiával tisztítják és az elválasztott cisz--· és transz-termékeket ezt követően gyógyszerészetiieg elfogadható sóvá alakítjuk és átkristályosítjuk, igy a kívánt termékhez jutunk.
75.4W3M «« « ♦
4ΤΧΧ
Λ « *« XX* öf2 mól I,3-cikióhaza-áront, 0,2 mól para-formaldehidet, 0,2 mól (3-kIór-p.ropiií-propiI-amint ás porított 4Á mólékalászitát tciuoiban elegyítünk. Az ©legyet melegítjük, 0,2 mól aeetont adunk hozzá és a melegítést folytatjuk. A reakcióelegyet vákuumban beccményitjuk és mossuk egy szillkagél oszlopon keresztül, A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és feetoméoyitjük. Ezt az. anyagot oszlopkromatográfIával tovább tisztítjuk. A tisztított áién-amioont savas körülmények között feSHsCH-vei redukáljuk. A feldolgozást a szokásos módon végezzük, őszlopkromatográfiával tisztítjuk és az elválasztott cisz- és transz-termékeket ezt követően gyógyszerészetileg elfogadható sóvá alakítjuk, és átkristályosítjuk, így a kívánt termékhez jutunk.
5. reakciővázlat: Az apomorfin prodrugjának szintézise
A fő építő blokk szintézise:
Ϊ
kőtö-transzpozielő: és a 4.. gyűrű csatolása
M-PRQPXL-'APCWRFXM PRODRÜG
10,2 g !67 mmol szült hütött h--lS°G} adunk cseppenként. A
i -amino·· feni l~ecetsa v 200 ml etan< ílban ké-
ί H .t k £ b j · < L-λλ 1 i < s 10 ml (0,14 mól) tleni 1- -kioridot
a. ko ιοδ i egyet 24 órán át keverjük es a hő-
*- lS,492/SM » ♦·*· φ*
Φ* X ♦ Φ * Φ Φ* Φ φ> φ χ X XX φ φφ ΦΦΦΧ mérsékletet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre emelkedni. Az Illékony anyagokat vákuumban eltávolitva bézs színű szilárd anyagot kapunk, amelyet dlfcIón-metánnal, néhányszor szttippelünk. Ezt követőén a szilárd anyagot forrd dietií-éterrel kezeljük és a dietíl-szuifit eltávolításához leszűrjük, öletil-éterből átkristályosítva 14, 4 q (67 mmoi) kívánt vegyűíetet kapunk (10ö%) fehér kristályos sösavas ső formájában. Op. : .135*2. IP (KBr) ezt 2857, 2614, 1740.
b) N -p r opí 1- 2 ~ < 3 -ami ao ~ fenil) -éti 1 - assza (O4C S 6 3 6)
Keverés közben 2,7 g ü-amino-feníl-eeetsav-etii-észtar sósavas sóját adjuk 20 ml n-propí1-aminhoz és 0°C-ra hütjük. A reakcióélegyet 45 percig keverjük, majd. bepároljuk és így színtelen szilárd amíd-termékef kapunk. Az amidot 20 ml tetrahídrofurámban oldjuk és 20 mi tetrahidrofuránban készült 2ü BH3 Seg-t adunk hozzá -lilC-öz·:. Szén a. hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd az eiegyef 48 órán át visszafolyó hűtő alatt forraljuk.. Az elegyét extraháijuk, hogy kinyerjük az amint, amelyet sósevas sóvá alakítunk. Aoeton/dietii-éter elegyébői történd átfcristáiyositássai a kitermelés: 2,2 g, 10 mmoi (77%) . Op.: 175“C, ÍR (Kör) 2328, 2592, 1457, 1394 chh AS (El) m/z 178 (Al .
c) $$-px©piX~8,3-di.hidr©-10B“ll“ö3£Q~apor£ia (SMCőSSÖ) .1,8 g (15 úrnői) 3~etíniI-2—cíklohexén-l-on 5 vl tolódban készült oldatához 2,57 g (15 eol) ü-prcpi.l- (3-smino-feniIetil.)--amin 5 ml tolnaiban .készült oldatát adjuk. Az oldatot 30 percig keverjük és ezt követően 2 x 4 ml 60 üöl oldattal kiráz-
* «...
·*«·*»
Ή. 499/Sd zuk, A savas oldatot öt C-ra hűtjük és 0,69 g, 100 mmol Na/O2 15 írd vízben készült oldatát, adjuk hozzá lassan, miközben. a. hőmérsékletet 0°C-on tartjuk. Miután a hozzáadást teljesen befejeztük az eiegyet hagyjuk .szobahő^ébséklet.ra melegedni és addig keverjük, amíg az összes kiindulási anyag és diazönium kőztitermék feihasználődík. A savas oldatot 2 x 20 ml etii-acetáttál kárászuk, lúgosátjuk (pHü) és 4 x 20 ml öiklőr-metánnai kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat 5Ö mi telített MaCO2-oldattal mossuk és MgSCg felett szárltjuk. Bepárlássai olajat kapunk, amelyet oszlopkromatográfiával tisztítunk (szilikagél, díklőrmetán/etanol 40:1), es a tiszta terméket ezt követően sosavas sóvá alakítjuk. Kitermelés; 3,18 g, 10 mmol (67%). Op. : 2íö~ 212:°C. ÍR (K3r) 2948, 2851, 1661; üi-NMR (CDCi/ Ő 5,86 íd, IH), 2,48-2,67 (m, 6H), 2,27-2,39 (m, 6H), 1/96 (m, 2H), 1,02 (t, 6R) ppm; -·30~ΝΜΉ (CDCi/ δ 198,3, 163,5, 124,8, 48,9, 45,2, 15,7,
33,7, 28,4, 21,2, 10,1 ppm; MS (Cl) m/z 282 (ml) .
Ϊ1
X,3,4,4a,5,S,8,9,10,í0b-dskahidro-2H-benro ki no 1 in-7 ~orx
1. -Propi i~7-oxo-2,3,7,8,9,3a-hexshí dro~.l H-benzo [de 3 kinolint megfelelő alkohollá redukáljuk és ezt követen dekádratáljak. Az exocíklikus kettőskötést spoxidáljuk, majd a gyűrűt felnyitjuk, így 1 -propii-S-oxo-l,3, 6, 8,9, la-hexahídro-lH-benzo[dej -kinolint képzőnk. Ezt a ketont Kíttig-reakolóban 3-íetoxi-karbonzípropi 1/ -trífenil-foszfónlum-bromíddal reagálhatjuk. Az általános feldolgozási folyamat után a nyers terméket diklór-metánban old* 75.4S9/SM 40 ’ . / 9 V 9* .ί. 99 »9.
juk és FFA-hpz sójuk. A gyűrőképződés befejezése után a terméket savas körülmények között hagyjuk hidroiizáiní. A lúgosítást követő kirázással a végtermékhez jutunk. Ezt oszlopfcromatográfiával tiszti tjük, és ezt követően a termékeket egy gyógyszerészetileg elfogadható sóvá alakítjuk és átkristályosítjuk.
Egy kb, 350 g testtömegű patkány nyakába szubkután 1 pmol/kg ChC6ö5ö~t injektálunk. Egy másik kb. 350 g testtömegű patkányba per os azonos dózist injektálunk. A. 3,4 g gyógyszert kezdetben SO pl etanolban, 2 csepp 1b ecefcsavban és 1,4 mi vízben oldjuk, 15 gmöi/1,5 ml-nek megfelelően, amely lö pmol/ml koncentrációt jelent. Bloszdr ezt az oldatot tízszeresre bigitjuk és ebből 0,3 5 mi~t injektálunk be, így a beadott dózis 1 umoi/kg lesz. így járunk el mindkét patkánynál.
Függetlenül a beadás módjától mindkét patkány azonos biológiai aktivitást mutatott: l.ö perc elteltével a patkányok szedáltak lettek, szemeiket teljesen vagy részlegesen becsukták. 15 perc elteltével nyilvánvaló dopaminerg hatásokat észleltünk pl. rágás, szipogás, nyalogatás, psnis tisztán tartás/vakarás, vakaródzás, és 30 perc elteltével mindkét patkány a merevedő s/sztereótipia tiszta jeleit mutatta.
A merevedés intenzív volt és vizuális megfigyeléssel számos órán át észlelhető volt. lö óra elteltével mindkét patkány a sztereótipia jeleit mutatta, A következő reggel a SC patkány még &9 « X « *» ·» * ♦ * « * '/5.499/314 ·>χ minőig artív vo.lt, nó.g & ?0 patkány pihent. A hatástartars ezért pmoi/kg dózis esetén mind a SC és kö kezelt patkányban hlö
'* -b.4 9S/SM 42

Claims (14)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Π) általános képletü vegyüietek, (X) mely képletben B, C, D és E gyűrű jelen lehet vagy hiányozhat és ha jelen van az ?S: gyűrűvel kombinált, minr A+C, A+S, AtB-eC, AlBtD, AVB+S, A+CVE, AtS-KHD vagy A+B+GOpVE, a B, C és E gyűrű jelentése alifás, mig a Ü gyűrű jelentése alifás vagy aromás/ heteoarom ás, és amikor X jelentése -{CifeH-, ahol m jelentése 1-3 közötti egész szám, egy E gyűrűt alkot vagy, amikor £ hiányzik, sgy Rx csoport kötődik a nitrogénétőmhez, ahol Rx az aiabbl esoportokból kerül kiválasztásra; hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil- vagy halóéikil-csoportok, 3-5 szénatomos oikloalkii(aikíil-csoportok {beleértve a ciklopropil-, ciklopropil-metii-·, cik.lobuti.l-, cikiobotii-metil-esoportoc) és amikor ¥ jelentése -(0Η23ώ-, ahol n jelentése 1-3 közötti egész szám, egy C gyűrűt alkot vagy, amikor C hiányzik, egy /.? csoport kötődik a nitrogénatomhoz, ahol Rx az alábbi csoportokból kerül kiválasztásra.: hídrogenatom, 1-7 szénatomod á lk.il- vagy haloalkii-csoportok, 3-7
    75.439/SM < ΚΛ * *χ XX ♦ χ. » ν* « * * V
    9 9 9 99 9 *9 * *·.·Χ>*. * β >. ♦ * » ** «>* ♦* ***<
    szénatornos cikloalkil- (-alkil} -csoportok, 3-5 szénatornos alkenilvagy alkinil-csoportok, aril-alkíi-csoportok, alkilrészében 1-3 szénatomot tartalmazó heterö-arii-aikll-csoportok, míg az aril/heteroaril magok szabsztituáifak lehetnek, azzal a megkötéssel, hogy amikor a 8, C, D és E gyérük hiányoznak. NRfe- jelentése dimetil-amino-, d-met ilH-et il-amínp—, b-metii-Npropí rt i I - ami no-, h-metíi-N - p r op Ii-aod.no- és N - h i d r oz i - pr op i 1 - h metil-amínü-csopcrttői eltérő:, és ezek győgyszerészstiieg elfogadható savakkal vagy bázisokkal képzett sói.
  2. 2. Az X. igénypont szerinti vegyületek és ezek gyógyszerészefíisg elfogadható sői, amelyek (la; általános képlettel rendelkeznek.
    (la) mely képletben Rj. és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott.
  3. 3, Az 1. igénypont szerinti vegyületek és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói, amelyek (ib) általános képlettel rendelkeznek, * * ?L 4Ü1/SM xx
    X * mely képletben R? és m jelentése az 1. igénypontban megadott.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek és ezek gyógyszeré esetileg elfogadható sói, amelyek (le; általános képlettel ren de 1keznek.
    mely képletben R·; és n jelentése az 1. igénypontban megadott.
  5. 5. Az 1, igénypont szerinti vegyületek és ezek gyógyszeré szetiieg elfogadható sói, amelyek (Id) általános képlettel ren balkéznek, (Xd) * * a
    ♦:* * « κ* megásott.
    mely képletben m és. n jelentése ag 1, igénypontban
    5. Az 1.. igénypont szerinti vegyületek és ezek gyógyszerészet Heg elfogadható sói, amelyek (le? általános kép lét tel. rendelkeznek, {lel mely képiebben és n jelentése sz 1. igénypontban megadott.
  6. 7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói, amelyek (If? általános képlettel rendelkeznek.
    mely képletben és m jelentése az 1, igénypontban megadott
  7. 8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek. és ezek gyógyszerészetileg elfogadhat© sói, amelyek (lg? általános képlettel: rendelkeznek.
    75.499/SM mely képletbe» Bj. -és n jelentése az 1,
    3. Az 1. igénypont szerinti vegy szetiieg elfogadható sói,, amelyek ílh .igénypontban megadott.
    öletek és ezek gyógyszer ) általános képlettel re igáé ikernek mely képletben Rx és » jelentése az I, igénypontban 1Ú. As i:, igénypont szerinti vegyületek és ez szetiieg elfogadható sói, amelyek (ii) általános megadott.
    ;ek gyógyszeréképlettel rendelkeznek,
    75,4 59/SM mely képletben Rí és Rs jelentése az X. igénypontban megadott..
  8. 11, Az 1. igénypont szerinti vegyületek és ezek gyógyszeré· szetileg elfogadható sói, amelyek (Ikj általános képlettel reá· de Ikernek., mely képletben m és n jelentése az 1. igénypontban megadott.
  9. 12« Az 1-11«. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek és ezek gyogysnaréazetíleg elfogadható sói, melyekben Rx és/vagy r jelentése n~propil.
  10. 13. Az 1, igénypont szerinti vegyület, amely 3 ~ {2 -dipropil-amino-etil-cikiohex-2 ··enon;
    3 -< 2 ~ diefe i1- amino ~ e t i 1j - o ik lobén - 2 - erőn;
    3- (2 “dibntil-amino-etil) -ciklohex-2-enon;
    3- (2~ < (2-fenil) -etíl-propil-amino) -etil) -eikiohex-2-enon:;
    3 - (1 -propi1-piperidin- 3 - il j -ciklohex- 2- enon;
    X-propi i-transz-2 , 3,4,ia, 5,7,3,3, 10/XOa-dekafeidro-toenno [g'j kinoIin-S-on;
    1-propil-cisz-2,3,4.ia, 5,7,8,S , 10.iOa-dekahiáro-bensolg]kinolin-5-on;
    75.433./SM
    X-propil-transz-A, 3,4,4a, 5, S, 7, 3,10, löa-dekahídro-benzo ff] kinolin-S-on; vagy
    1 ~prop.il-cisz-2,3,4,4a,5,0,7, 3,10, löa-dekahídro-benso [í J kínolin-8-on;
    és esek gyógyszerészetileg elfogadató sói.
  11. 14, Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként egy I. igénypont szerinti /lj általános képletű vegyületet tartalmez - mely vegyűleteknél azonban nincs kizárás NRíR- jelentésében, amikor a 3, C, D és E gyűrű, hiányzik - egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval, hígítóval vagy segédanyaggal együtt.
    13. Az 1. igénypont szerinti (!) általános képletű vegvületek - mely vegyűleteknél azonban nincs kizárás jelentésében, amikor a B, G, D és E gyűrű hiányzik - és ezek gyógyszerészetíleg elfogadható sói terápiás alkalmazásra.
  12. 16. Az 1, igénypont szerinti /1) általános képletű. vegyül©bek - mely vegyűleteknél azonban nincs kizárás 8¾¾ jelentésében, amikor a B, C, D és E gyűrű hiányzik - és ezek gyógyszerészstileg elfogadható sóinak alkalmazása Pafkínsoü-kór, pszichózisok, hunt ing tan-betegség, impotencia, vese-elégtelenség, szívelégtelenség vagy magas vérnyomás kezelésére szolgáló gyógyszerké szí tnénye k eIoáX1í t ás ában.
  13. 17. A €,, 7. és §. igénypont szerinti le, If és lg képletű vegyület vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak, alkalmazása Parkinson-kór kezelésére: szolgáló: gyógyszerkészítmény előállításában.
    75.199/SM
  14. 18. A 3. és 5. igénypont szerinti Ib es Id képletü vege tek vagy ezek győgyszerészetileg elfogadható sóinak alkalms s ebi.2 o i.reni a ke z e I é sere szolgáló gyógy' s z. a r k é s z 1. tménye k elő;
    fásában.
HU0300543A 2000-04-18 2001-04-17 Katekolamin prodrug fenil-etil-aminok és kondenzált gyûrûs származékaik, valamint ezek alkalmazása és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HU229794B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0001438A SE0001438D0 (sv) 2000-04-18 2000-04-18 New chemical compounds and their use in therapy
PCT/SE2001/000840 WO2001078713A1 (en) 2000-04-18 2001-04-17 Phenylethylamines and condensed rings variants as prodrugs of catecholamines, and their use

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0300543A2 HUP0300543A2 (hu) 2003-07-28
HUP0300543A3 HUP0300543A3 (en) 2009-04-28
HU229794B1 true HU229794B1 (hu) 2014-07-28

Family

ID=20279367

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0300543A HU229794B1 (hu) 2000-04-18 2001-04-17 Katekolamin prodrug fenil-etil-aminok és kondenzált gyûrûs származékaik, valamint ezek alkalmazása és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (20)

Country Link
US (4) US6683087B2 (hu)
EP (1) EP1274411B1 (hu)
JP (1) JP4819280B2 (hu)
CN (2) CN1234351C (hu)
AT (1) ATE300290T1 (hu)
AU (2) AU4898201A (hu)
CA (1) CA2406044C (hu)
CZ (1) CZ20023455A3 (hu)
DE (1) DE60112269T2 (hu)
DK (1) DK1274411T3 (hu)
ES (1) ES2244604T3 (hu)
HK (1) HK1088009A1 (hu)
HU (1) HU229794B1 (hu)
NZ (1) NZ521860A (hu)
PL (1) PL204661B1 (hu)
PT (1) PT1274411E (hu)
SE (1) SE0001438D0 (hu)
SI (1) SI1274411T1 (hu)
WO (1) WO2001078713A1 (hu)
ZA (1) ZA200207919B (hu)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7910623B2 (en) * 2005-07-22 2011-03-22 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of scabronines and analogues thereof
WO2007013965A2 (en) * 2005-07-22 2007-02-01 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of scabronines and analogues thereof
PL1907382T3 (pl) 2005-07-26 2016-01-29 Bial Portela & Ca Sa Pochodne nitrokatecholowe jako inhibitory COMT
EP1845097A1 (en) * 2006-04-10 2007-10-17 Portela &amp; Ca., S.A. Oxadiazole derivatives as COMT inhibitors
ES2644049T3 (es) 2007-01-31 2017-11-27 Bial - Portela & Ca., S.A. Régimen de dosificación para inhibidores de COMT
US8129530B2 (en) 2007-08-31 2012-03-06 H. Lundbeck A/S Catecholamine derivatives and prodrugs thereof
BRPI0908731A2 (pt) 2008-03-17 2017-05-16 Bial - Portela & C A S A formas cristalinas de 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetil-1-óxi-piridina-3-il)[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol
TW201036949A (en) * 2009-02-27 2010-10-16 Lundbeck & Co As H Treatment of dyskinesia related disorders
WO2010114404A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Bial - Portela & Ca., S.A. Pharmaceutical formulations comprising nitrocatechol derivatives and methods of making thereof
US8492538B1 (en) * 2009-06-04 2013-07-23 Jose R. Matos Cyclodextrin derivative salts
CN102648284B (zh) * 2009-09-18 2014-09-24 株式会社里维松 多酚衍生物及其制造方法
US20140045900A1 (en) 2011-02-11 2014-02-13 Bial-Portela & Ca, S.A. Administration regime for nitrocatechols
PT2791134T (pt) 2011-12-13 2019-12-18 BIAL PORTELA & Cª S A Composto químico útil como intermediário para a preparação de um inibidor de catecol-o-metiltransferase
WO2016083863A1 (en) 2014-11-28 2016-06-02 Bial - Portela & Ca, S.A. Medicaments for slowing parkinson's disease
MX2020005366A (es) 2017-11-24 2020-08-13 H Lundbeck As Nuevos profarmacos de catecolamina para uso en el tratamiento de la enfermedad de parkinson.
US11104697B2 (en) 2019-05-20 2021-08-31 H. Lundbeck A/S Process for the manufacture of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4AR,10AR)-7-hydroxy-1- propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid
US11168056B2 (en) 2019-05-20 2021-11-09 H. Lundbeck A/S Process for the manufacturing of (6aR,10aR)-7-propyl-6,6a,7,8,9,10,10a,11-octahydro-[1,3]dioxolo[4′,5′:5,6]benzo[1,2-G]quinoline and (4aR,10aR)-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-benzo[G]quinoline-6,7-diol
US11111263B2 (en) 2019-05-20 2021-09-07 H. Lundbeck A/S Process for the manufacture of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid
US11130775B2 (en) 2019-05-20 2021-09-28 H. Lundbeck A/S Solid forms of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid
CN113727712A (zh) 2019-05-21 2021-11-30 H.隆德贝克有限公司 用于治疗帕金森病的儿茶酚胺氨基甲酸酯前药
EP3972959A1 (en) 2019-05-21 2022-03-30 H. Lundbeck A/S New catecholamine prodrugs for use in the treatment of parkinson's disease
US20220213136A1 (en) 2019-05-21 2022-07-07 H. Lundbeck A/S New catecholamine prodrugs for use in the treatment of parkinson's diseases
WO2020234274A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 H. Lundbeck A/S New catecholamine prodrugs for use in the treatment of parkinson's disease
CN116568672A (zh) 2020-11-17 2023-08-08 H.隆德贝克有限公司 用于治疗帕金森病的新儿茶酚胺前药
WO2023208869A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Integrative Research Laboratories Sweden Ab NOVEL ESTERS OF 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,9,10,10a-DODECAHYDROBENZO[G]QUINOLIN-6-OL COMPOUNDS AND USES THEREOF
WO2023208867A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Integrative Research Laboratories Sweden Ab NOVEL 1,2,3,4,4a,5,8,9,10,10a-DECAHYDROBENZO[G]QUINOLIN-6(7H)-ONE COMPOUNDS AND USES THEREOF
WO2023208865A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Integrative Research Laboratories Sweden Ab NOVEL 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,9,10,10a-DODECAHYDROBENZO[G]QUINOLIN-6-OL COMPOUNDS AND USES THEREOF

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1179954A (fr) * 1956-02-11 1959-05-29 Rhone Poulenc Sa -1 cyclohexène-1 ones-3 nu-disubstituées, leurs dérivés et leur préparation
US3991207A (en) * 1971-03-18 1976-11-09 Pfizer Inc. Combination therapy for Parkinson's disease
GB1593888A (en) 1977-12-22 1981-07-22 Wyeth John & Brother Ltd Hexahydroazepine piperidine and pyrrolidine derivatives
ZA805648B (en) * 1979-09-14 1982-04-28 Sandoz Ltd Tetraline derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
EP0026848B1 (de) * 1979-09-14 1983-05-04 Sandoz Ag Tetralinderivate, ihre Herstellung und Heilmittel, welche diese Verbindungen enthalten
LU88619I2 (fr) * 1981-10-16 1995-07-10 Sandoz Ag QUINAGOLIDE, éventuellement sous forme de sel, par exemple du chlorhydrate
CA2065450A1 (en) * 1989-07-05 1991-01-06 James V. Peck Substituted 2-aminotetralins
ES2157204T3 (es) * 1991-04-17 2001-08-16 Upjohn Co Derivados de (s)-3-fenilpiperidina sustituidos, su preparacion y uso como antagonistas de autorreceptores de dopamina.
DE4114325A1 (de) 1991-05-02 1992-11-05 Sandoz Ag Octahydrobenzo(g)chinolin, seine herstellung und verwendung
GB2260980A (en) * 1991-10-31 1993-05-05 Shell Int Research Preparation of unsaturated cyclic ketones
GB9326010D0 (en) * 1993-12-21 1994-02-23 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
ES2267190T3 (es) * 1997-08-07 2007-03-01 Fujimoto Brothers Co., Ltd. Derivados de etilamina novedosos.
AU4413999A (en) * 1998-07-28 2000-02-21 Warner-Lambert Company Hexahydro-naphthalenone oximes and hydrazones
SV2001000202A (es) * 1999-10-20 2001-10-16 Warner Lambert Co Uso de (-)-5-ceto-2-n,n-d1-n-propilamino-tetrahidrotetralina para el tratamiento del mal de parkinson

Also Published As

Publication number Publication date
USRE43244E1 (en) 2012-03-13
JP2004500426A (ja) 2004-01-08
PL204661B1 (pl) 2010-01-29
ZA200207919B (en) 2003-10-02
HK1088009A1 (en) 2006-10-27
US6998405B2 (en) 2006-02-14
US6683087B2 (en) 2004-01-27
HUP0300543A2 (hu) 2003-07-28
ES2244604T3 (es) 2005-12-16
SI1274411T1 (sl) 2005-12-31
WO2001078713A1 (en) 2001-10-25
HUP0300543A3 (en) 2009-04-28
CN1234351C (zh) 2006-01-04
PL365113A1 (en) 2004-12-27
NZ521860A (en) 2004-03-26
CA2406044C (en) 2009-10-27
AU4898201A (en) 2001-10-30
ATE300290T1 (de) 2005-08-15
DE60112269D1 (de) 2005-09-01
DE60112269T2 (de) 2006-05-24
CN1781910A (zh) 2006-06-07
CA2406044A1 (en) 2001-10-25
SE0001438D0 (sv) 2000-04-18
EP1274411B1 (en) 2005-07-27
JP4819280B2 (ja) 2011-11-24
CN1450894A (zh) 2003-10-22
US20040138281A1 (en) 2004-07-15
USRE42802E1 (en) 2011-10-04
DK1274411T3 (da) 2005-11-14
CN100383126C (zh) 2008-04-23
US20030087948A1 (en) 2003-05-08
EP1274411A1 (en) 2003-01-15
AU2001248982B2 (en) 2005-12-15
PT1274411E (pt) 2005-11-30
CZ20023455A3 (cs) 2003-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU229794B1 (hu) Katekolamin prodrug fenil-etil-aminok és kondenzált gyûrûs származékaik, valamint ezek alkalmazása és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
KR100706462B1 (ko) 시노메닌 및 시노메닌 화합물, 이의 합성 방법 및 용도
JP2001501629A (ja) Ｎ―置換アザ複素環式化合物
LU86435A1 (fr) Nouveaux derives du morphinane et de la morphine,leur preparation,leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
CS247094B2 (en) Preparation method of 5,11-dihydro-11-(((methyl-4-piperidinyl)amino)carbonyl)-6h-dibenz(b,e)-azepin-6-on
JPS6135175B2 (hu)
EP1960387B1 (fr) Derives de isoquinoline et benzo[h]isoquinoline, leur preparation et leur utilisation en therapeutique en tant qu antagonistes du recepteur de l histamine h3
EP1732610A2 (en) Targeted serotonin reuptake inhibitors
EP0591027A1 (fr) Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
FR2753970A1 (fr) Derives de n-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique
KR910003711B1 (ko) 2-(n-피롤리디노)-3-이소부톡시-n-치환된 페닐-n-벤질-프로필아민의 제조방법
HU199827B (en) Process for production of derivatives of n-/1-pirrolil/-piridin-amin and medical composition containing them
US20060019995A1 (en) 2,3-dihydro-4(1H)-pyridone derivatives , method for production thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5262422A (en) Octahydrobenzo[g]quinoline
EP0520882B1 (fr) Dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
IE921374A1 (en) Octahydrobenzo[g]quinoline
JPH11504616A (ja) ジベンズ［ｃｄ，ｆ］インドール誘導体
CS208458B2 (en) Method of making the now 1,4-cyclalkanoxazepines
HUT73243A (en) N-substituted piperidine carboxylic acids and esters thereof
BE842884A (fr) Nouveaux derives de la benzo (g) isoquinoleine, leur preparation et leur application comme medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees