ES2267190T3 - Derivados de etilamina novedosos. - Google Patents

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Fumio Soyaku Kenkyusyo YONEDA
Joseph Knoll
Hironori Soyaku Kenkyusho ODE
Masatoshi Soyaku Kenkyusho SAKAE
Masanori Soyaku Kenkyusho KATURADA
Toshiaki Soyaku Kenkyusho MOTO
Takashi Soyaku Kenkyusho ANDO
Seiichiro Soyaku Kenkyusho SHIMAZU
Kazue Soyaku Kenkyusho TAKAHATA
Michitaro Fujimoto Pharma. Co. Ltd. FUJIMOTO
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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A COMPUESTOS DE FORMULA GENERAL (I): (DONDE R 1 ES HIDROGENO, HIDROXILO, ALCOXI INFERIOR O HALOGENO; R 2 ES ALQUILO DE 2 A 5 ATOMOS DE CARBONO; R SUP,3 ES HIDROGENO, ALQUILO DE 2 A 5 ATOMOS DE CARBONO, ALQUILCARBONILO DE 2 A 5 ATOMOS DE CARBONO, ARILO DE 6 A 10 ATOMOS DE CARBONO O ARILALQUILO DE 7 A 11 ATOMOS DE CARBONO; EL ANILLO A ES UN COMPUESTO BICICLICO QUE ESTA FORMADO POR AL MENOS UN ANILLO DE BENCENO Y PUEDE CONTENER UN ANILLO DE CINCO O SEIS MIEMBROS, SATURADO O INSATURADO, EL CUAL PUEDE O NO TENER HETEROATOMOS, A CONDICION DE QUE, CUANDO EL ANILLO A SEA INDOL O 1,3 BENZODIOXOL, R 2 Y R 3 NO CONSTITUYAN, AL MISMO TIEM PO, MIEMBROS DE DOS ATOMOS DE CARBONO, Y CUANDO R 3 SEA HIDROGENO, EL ANILLO A SEA UN COMPUESTO BICICLICO DISTINTO DE INDOL Y BENZO[B]TIOFENO, Y R 2 SEA ALQUILO DE 3 A 5 ATOMOS DE CARBONO). SE INCLUYEN ASIMISMO LAS SALES DE ADICION FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES DE LOS MISMOS. DICHOS COMPUESTOS SON PROMETEDORES COMO FARMACOS PSICROTROFICOS, ANTIDEPRESIVOS, FARMACOS PARA LA ENFERMEDAD DE PARKINSON Y/O PARA LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER.

Description

Derivados de etilamina novedosos.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a derivados de etilamina novedosos que son prometedores como fármacos psicotrópicos, antidepresivos, fármacos para la enfermedad de Parkinson y/o fármacos para la enfermedad de Alzheimer.
Antecedentes de la invención
Una gran cantidad de derivados de etilamina se ha descrito ya en varias publicaciones. Por ejemplo, los derivados de 6-(2-aminoetil)benzoxazolinona se describen como agentes antiansiedad y fármacos para la insuficiencia cardíaca en el documento EP 110.781 y derivados de aminoalquilbenzoxazinona se describen como remedios útiles para el daño del sistema del sistema nervioso central en el documento FR 2.035.749. Además, las alquilaminas que son estructuralmente similares a los compuestos de esta invención se describen como fármacos psicotrópicos en la publicación examinada JP 06-99.420. Sin embargo, tienen efectos de liberación para desplazar las catecolaminas a partir de su lugar de almacenamiento sobre el sistema nervioso central fácilmente provocan un exceso de liberación de catecollamians del lugar de almacenamiento tal como vesícula sináptica y así sucesivamente. Consecuentemente, se indica que tienen efectos secundarios como la neurotoxicidad similar a los efectos de estimulantes., comportamiento anormal (excitación mostrada en alta dosis y el incremento de la reacción interseñal sobre la tarea de evasión condicionada) o similares. La administración continua de los fármacos que potencian el exceso de liberación de catecolaminas provocan la disminución de receptor de catecolaminérgico. Por consiguiente, la respuesta de pacientes a los fármacos se reduce de manera gradual y no se puede obtener ningún efecto terapéutico suficiente como el resultado. De este modo, son inadecuados como fármacos para la enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer para las que se requieren un tratamiento largo continuo.
Por otra parte, los derivados de fenetilamina se describen en el documento WO 88/2254 como fármacos psicotrópicos y así sucesivamente. Estos derivados de fenetilamina tienen el efecto potenciador de actividad catecolaminérgica (efecto CAE: el efecto potenciador sobre la catecolamina se libera a través de la amplificación de la exocitosis dependiente del potencial de membrana) que se basa en los mecanismos nuevos diferentes del efecto de liberación anterior para desplazar la catecolamina de su almacenamiento [Life Sci., 58, 945-952 (1996)]. Sin embargo, sus compuestos no establecen el efecto que incrementa la reacción interseñal sobre la tarea de evitación condicionada que es indicador del comportamiento anormal. Por lo tanto se ha requerido el desarrollo de fármacos que tienen alta selectividad para el efecto CAE.
Se ha deseado durante mucho tiempo el desarrollo de los compuestos que tienen pocos efectos secundarios y son medicamentos prometedores como fármacos psicotrópicos, fármacos antidepresivos, fármacos para la enfermedad de Parkinson, fármacos para la enfermedad de Alzheimer o similares y un propósito de esta invención es cumplir con dicho deseo.
Breve descripción de la invención
Los presentes inventores juzgaron que la neurotoxicidad sobre el sistema nervioso central y comportamiento anormal de dicho derivado de fenetilamina están provocados por o relacionados con la similitud estructural con aquellos estimulantes tales como anfetamina y metanfetamina y se ha examinado diligentemente para lograr el propósito de esta invención. Como resultado, los inventores han encontrado que ciertos tipos de derivados de etilamina novedosos específicos diferentes de estimulantes en estructura y su adición ácida tienen alta selectividad para el efecto potenciador de la actividad catecolaminérgica (efecto CAE), y completar esta invención que se propuso presentar fármacos psicotrópicos, fármacos antidepresivos, fármacos para la enfermedad de Parkinson y/o fármacos para la enfermedad de Alzheimer que tenían pocos efectos secundarios como neurotoxicidad sobre el sistema nervioso central, comportamiento anormal o similares.
Esta invención se refiere a derivados de etilamina novedosos de fórmula (I):
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1 
\newpage
(en la que R^{1} es hidrógeno, hidroxilo, alcoxi inferior o halógeno; R^{2} es alquilo que tiene 2 a 5 átomos de carbono; R^{3} es hidrógeno, alquilo que tiene 2 a 5 átomos de carbono, alquilcarbonilo que tiene 2 a 5 átomos de carbono, arilo que tiene 6 a 10 átomos de carbono o arilalquilo que tiene 7 a 11 átomos de carbono; el anillo A es un compuesto bicíclico que consta de al menos un anillo de benceno y puede contener un anillo saturado o no saturado de cinco o seis miembros que puede o no puede tener heteroátomos, con la condición de que cuando el anillo A es indol o 1,3-benzodioxol, R^{2} y R^{3} no constituyen al mismo tiempo, dos miembros de átomos de carbono, y cuando R^{3} es hidrógeno, el anillo A es un compuesto bicíclico distinto de indol y benzo[b]tiofeno y R^{2} es alquilo que tiene 3 a 5 átomos de carbono) y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos. Y esta invención se refiere a medicamentos como fármacos psicotrópicos, antidepresivos, fármacos para la enfermedad de Parkinson y/o fármacos para la enfermedad de Alzheimer o similares, en los que los componentes activos son estos compuestos.
Como las sales de adición de ácidos, deben ser preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos son sales con tales ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido metanosulfónico o similares y las sales con tales ácidos orgánicos, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido mandélico o similares.
Alcoxi inferior en la fórmula (I) significa al alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Por ejemplo, incluye metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, terc-butoxi o similares.
Los ejemplos concretos del anillo A son naftaleno, indol, 1,3-benzodioxol, 1,4-benzodioxano, indano, indeno, benzofurano, benzotiofeno, 2,3-dihidrobenzofurano, dihidronaftaleno, tetralin o similares. Los sustituyentes pueden estar presentes en cualesquiera posiciones en el anillo A.
Descripción de las realizaciones preferidas
Los compuestos particularmente preferidos representados por la fórmula (I) son 1-(2-naftil)-2-propilaminopentano, 1-(indol-3-il)-2-propilaminopentano, 1-(benzofuran-2-il)-2-propilaminopentano, 1-(benzodioxol-5-il)-2-propilaminopentano o 1-(benzodioxol-4-il)-2-propilaminopentano.
Todos los compuestos de esta invención no se describen en ninguna bibliografía previa y se pueden preparar mediante los siguientes procedimientos.
Vía 1
Compuestos nitro de fórmula (II):
2
(en la que R^{1} es hidrógeno, hidroxilo, alcoxi inferior o halógeno; R^{2} es alquilo que tiene 2 a 5 átomos de carbono; el anillo A es un compuesto bicíclico que consta de al menos un anillo de benceno y puede contener un anillo saturado o no saturado de cinco o seis miembros que puede o no puede tener heteroátomos) y un reductor tal como el hidruro de litio y aluminio se hacen reaccionar en un disolvente inerte como tetrahidrofurano (THF) durante 1 a 200 horas a una temperatura que varía entre la temperatura ambiente y la de reflujo, obteniendo los compuestos amina de fórmula (III):
3
(en la que R^{1}, R^{2} y el anillo A tienen los mismos significados que se han definido en la fórmula anterior (I)).
Entre los compuestos amina obtenidos mediante este procedimiento, los compuestos, en los que el anillo A es un compuesto bicíclico distinto de indol y benzo[b]tiofeno y R^{2} es alquilo que tiene 3 a 5 átomos de carbono, constituyen una parte de los compuestos novedosos de esta invención. Estos compuestos amina así como otros compuestos de fórmula (III) se pueden utilizar como intermedios para preparar otros compuestos novedosos de esta invención.
En esta invención, los compuestos anteriormente mencionados de la fórmula (III) se hacen, según se desee, reaccionar con haluros de ácido de la fórmula (IV):
(IV)R^{4} --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- X
(en la que R^{4} es alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono o arilo que tiene 6 a 10 átomos de carbono; X es halógeno) en presencia de un agente de condensación básico como trietilamina o piridina en un disolvente inerte como THF, cloroformo, tetracloruro de carbono o similares durante 1 a 48 horas a una temperatura que varía entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, obteniendo los compuestos de fórmula (V):
4
(en la que R^{1}, R^{2}, R^{4} y el anillo A tienen los mismos significados que se han definido anteriormente).
Los productos así obtenidos, en los que R^{4} es alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, constituyen una parte de los presentes compuestos novedosos de esta invención. Estos compuestos así como otros compuestos de fórmula (V) se pueden utilizar como intermedios para preparar otros compuestos novedosos de esta invención. Sin embargo, entre los compuestos de fórmula (V) en la que R^{4} es alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, los compuestos en los que el anillo A es indol o 1,3-benzodioxol, R^{3} es alquilo que tiene dos átomos de carbono, es decir, etilo, y R^{3} no puede tener un átomo de carbono, es decir, metilo, se omiten por estar detrás de los límites de esta invención.
Según se desee, en la presente invención, estos compuestos de la fórmula anterior (V) y reductores como hidruro de litio y aluminio o hidruro de aluminio se hacen reaccionar en un disolvente inerte tal como THF o éter, durante 1 a 48 horas a una temperatura que varía entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, obteniendo los derivados novedosas de etilamina de fórmula (I).
5
Además, estos compuestos de etilamina se dirigen a sus sales farmacéuticamente aceptables según se desee.
Por lo tanto, entre los compuestos de esta invención de fórmula (I) obtenidos mediante el procedimiento de la vía 1, R^{1} es hidrógeno, hidroxilo, alcoxi inferior o halógeno; R^{2} es alquilo que tiene 2 a 5 átomos de carbono; R^{3} que muestra concretamente todas las clases de sustituyentes sobre el átomo de nitrógeno de amino de los productos obtenidos cada uno de los procedimientos anteriores, es hidrógeno, alquilo que tiene 2 a 5 átomos de carbono, alquilcarbonilo que tiene 2 a 5 átomos de carbono o arilalquilo que tiene 7 a 11 átomos de carbono; el anillo A es un compuesto bicíclico que consta de al menos un anillo de benceno y puede contener un anillo saturado o no saturado de cinco o seis miembros que puede o no puede tener heteroátomos, con la condición de que cuando el anillo A es indol o 1,3-benzodioxol, R^{2} y R^{3} no constituyen al mismo tiempo, dos miembros de átomos de carbono, y cuando R^{3} es hidrógeno, el anillo A es un compuesto bicíclico distinto de indol y benzo[b]tiofeno y R^{2} es alquilo que tiene 3 a 5 átomos de carbono.
Los compuestos de fórmula (II) usados como materiales de partida en el procedimiento de la vía 1 se puede sintetizar mediante el procedimiento descrito en Journal of Medicinal Chemistry, 35, 280-285 (1992). Esto es, un compuesto de la fórmula (VI):
6
(en la que R^{1} y el anillo A tienen los mismos significados que se han definido en la fórmula (I) anterior) se condensa con nitroalcano obteniendo los compuestos de la fórmula general (II).
Vía 2
Además, los compuestos de esta invención se pueden preparar de manera ventajosa mediante el procedimiento siguiente de la vía 2. Esto es, un compuesto cetona de fórmula (VII):
7
(en la que R^{1} es hidrógeno, hidroxilo, alcoxi inferior o halógeno; R^{2} es alquilo que tiene 2 a 5 átomos de carbono; el anillo A es un compuesto bicíclico que consta de al menos un anillo de benceno y puede contener un anillo saturado o no saturado de cinco o seis miembros que puede o no puede tener heteroátomos) se hace reaccionar con un compuesto amina de fórmula (VIII):
(VIII)R^{3} --- NH_{2}
(en la que R^{3} es alquilo que tiene 2 a 5 átomos de carbono, arilo que tiene 6 a 10 átomos de carbono o arilalquilo que tiene 7 a 11 átomos de carbono) en presencia de un reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio, borohidruro de sodio o hidruro de litio y aluminio, en un disolvente inerte tal como THF, diclorometano o 1,2-dicloroetano, durante 1 a 200 horas a una temperatura que varía entre la temperatura ambiente y temperatura de reflujo, obteniendo un derivado de etilamina de fórmula (I).
8
De acuerdo con este procedimiento, es posible obtener los compuestos de fórmula (I), en la que R^{1} es hidrógeno, hidroxilo, alcoxi inferior o halógeno; R^{2} es alquilo que tiene 2 a 5 átomos de carbono; R^{3} es hidrógeno, alquilo que tiene 2 a 5 átomos de carbono, alquilcarbonilo que tiene 2 a 5 átomos de carbono, arilo que tiene 6 a 10 átomos de carbono o arilalquilo que tiene 7 a 11 átomos de carbono; el anillo A es un compuesto bicíclico que consta de al menos un anillo de benceno y puede contener un anillo saturado o no saturado de cinco o seis miembros que puede o no puede tener heteroátomos. Sin embargo la invención excluye los compuestos de fórmula (I) en la que el anillo A es indol o 1,3-benzodioxol y R^{2} y R^{3} representan, al mismo tiempo, dos miembros de átomos de carbono.
Los compuestos de fórmula (VII) que son materiales de partida se pueden sintetizar mediante el procedimiento descrito en Journal of Medicinal Chemistry, 29, 2009-2015 (1986).
Los compuestos de esta invención y sales de adición de ácidos de los mismos tienen el efecto CAE. Por lo tanto, potencian la liberación de catecolamina de una manera moduladora. De acuerdo con lo anterior, se pueden usar como medicamentos que son eficaces como fármacos para la enfermedad de Parkinson, antidepresivos, fármacos psicotrópicos, fármacos para la enfermedad de Alzheimer o los similares y tienen pocos efectos secundarios.
Los compuestos de esta invención no tienen los efectos que usualmente aparecen en los fármacos convencionales para la enfermedad de Parkinson, antidepresivos o similares. Esto es, sus compuestos no tienen efecto inhibidor de la monoaminooxidasa, efecto inhibidor de la captación de catecolamina, el efecto liberador para desplazar catecolaminas de su lugar de almacenamiento, afinidad a diversos receptores sobre la célula nerviosa y así sucesivamente. Sin embargo, estos compuestos significativamente mejoraron significativamente la capacidad de aprendizaje reducida de ratas inyectadas con el reductor de catecolamina tetrabenazina. La acción de los compuestos de esta invención se basa en el efecto de la CAE, que es el efecto potenciador modulado fisiológicamente de la liberación de catecolamina mediante la amplificación de al exocitosis dependiente del potencial de membrana (es decir, el incremento del estimulante se relaciona entre el potencial de acción y liberación del trasmisor). Después de los experimentos farmacológicos, descritos específicamente en los ejemplos 30-32, revelaron que los compuestos de esta invención tienen efectos altamente selectivos de la CAE. Esto es, se confirma que los compuestos de esta invención no tienen el efecto liberador para desplazar catecolaminas desde su lugar de almacenamiento, el efecto inhibidor de al monoamino oxidasa y la afinidad a diversos receptores sobre la célula nerviosa. Además los compuestos de esta invención provocaron el incremento de las corrientes lentas internas de Ca^{2+} en las fibras sinoauriculares del corazón de rana. Cuando las cantidades de catecolaminas liberadas del tronco del cerebro de rata se midieron sobre el potencial en reposo y la electroestimulación, los compuestos de esta invención no las cambiaron en el potencial en reposo pero significativamente las aumentaron mediante la electroestimulación. Estos resultados muestran que los compuestos de esta invención tienen un efecto CAE.
El efecto CAE es el efecto potenciador de la liberación de catecolamina mediante la amplificación de la exocitosis dependiente del potencial de membrana como se ha mencionado anteriormente y está después del mecanismo fisiológico en el que la eficacia se muestra en respuesta al potencial de acción. De este modo este mecanismo es completamente diferente de los inhibidores de la monoaminooxidasa usual, inhibidores de la captación de catecolamina, estimulantes de tipo anfetamina y liberadores de tipo fenetilamina para desplazar las catecolaminas de su lugar de almacenamiento. Después, los com puestos de esta invención tienen los espectros específicos de acciones que no tienen la liberación de exceso de catecolaminas, el incremento repentino de sus altas concentraciones y la inducción o reducción drástica de catecolamians sobre neuroterminales. Consecuentemente, los compuestos de esta invención son resistentes a provocar la disminución y el daño de receptor catecolaminérgico en las catecolaminas en exceso existentes. Por lo tanto, los compuestos de esta invención disminuyen un poco la respuesta a pacientes y tienen pocos efectos secundarios que son el incremento de comportamiento anormal (excitación), neurotoxicidad sobre el sistema nervioso central y así sucesivamente. Por consiguiente, los compuestos de esta invención tienen una alta seguridad y mejor eficacia como antidepresivos, fármacos psicotrópicos, fármacos para la enfermedad de parkinson, fármacos para la enfermedad de Alzheimer y así sucesivamente. De es modo, los compuestos de esta invención son útiles como compuestos que mantienen su eficacia mediante el tratamiento continuo a largo plazo.
Cuando los compuestos de esta invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se usan como medicamentos, estos compuestos se mezclan usualmente con un vehículo, dilución, solubilizante o similares. Y estos compuestos se pueden administrar por vía oral o por vía parenteral en forma de comprimidos, polvos, gránulos, cápsulas, jarabes, inyecciones o similares. La dosis oral adulta de estos componentes está usualmente entre 0,1 y 100 mg/día y se administran una vez o varias veces al día. Sin embargo estas dosis se pueden cambiar mediante condiciones, edad, peso corporal o similares de pacientes.
Los compuestos de esta invención se establecen más concretamente en esta memoria descriptiva más adelante. Pero se ahce sin decir que esta invención no se limita a ellos.
Ejemplo 1 Síntesis de clorhidrato de 1-(2-naftil)-2-aminopentano (compuesto nº 1)
Una solución de 7,70 g (31,9 mmoles) de 1-(2-naftil)-2-nitro-penteno en tetrahidrofurano (THF) (30 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de 2,42 g (63,8 mmoles) de hidruro de litio y aluminio (LiAlH_{4}) en THF (40 ml) durante 1 hora bajo enfriamiento en hielo y la mezcla se agitó durante toda una noche a temperatura ambiente. Después de LiAlH_{4} excesivo se descompuso con agua destilada en condiciones de enfriamiento, la mezcla se filtró y se concentró el filtrado. Después de esto, se añadió éter (100 ml) al concentrado y se extrajo tres veces con ácido clorhídrico 0,5 N (50 ml). La fase acuosa obtenida se alcalinizó con amoníaco acuoso al 28% y se extrajo tres veces con éter (100 ml). La fase orgánica obtenida se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida. Una mezcla de cloroformo/metanol (10:1) se usó como disolvente de elución. Se obtuvo 1-(2-naftil)-2-aminopentano produciendo 5,36 g (79%) en forma de un aceite de color amarillo claro.
El aceite anterior se disolvió en éter anhidro y se convirtió en clorhidrato con la solución en éter saturada con ácido clorhídrico.
p. de f.
175,0-177,0ºC
EM
214 [M + 1]^{+} (m/z)
RMN (CDCl_{3})
0,60-1,20 (3H, m), 1,30-2,10 (4H, m), 2,50-4,00 (3H, m), 7,20-8,10 (7H, m), 8,20-9,30 (3H, a)
\vskip1.000000\baselineskip
IR
2950, 2910, 1585, 1500, 820, 760 (cm^{-1})
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis elemental: como C_{15}H_{19}N \cdot HCl
Calcualdo C: 72,12, H: 8,07, N: 5,61 (%)
Encontrado: C: 72,11, H: 8,06, N: 5,45 (%)
Ejemplo 2 Síntesis de N-[2-(1-(2-naftil))pentil]propionamida (compuesto nº 2)
A una solución en THF (40 ml) de la mezcla de 5,36 g (25,1 mmoles) de de 1-(2-naftil)-2-aminopentano obtenido en el ejemplo 1 y 3,81 g (37,7 mmoles) de trietilamina, se aañdió una solución de 4,64 g (50,1 mmoles) de cloruro de propionilo en THF anhidro (10 ml) gota a gota por debajo de 0ºC. La mezcal se agitó durante toda una noche a temperatura ambiente y se concentró. El condensado se lavó con ácido clorhídrico al 5%, carbonato de sodio al 5% y solución saturada de cloruro sódico. El producto bruto se secó en sulfato sódico nhidro, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida. Una mezcla de cloroformo/metanol (5:2) se usó como disolvente de elución. Se volvió a cristalizar N-[2-(1-(2-naftil))pentil]propionamida en éter-hexano produciendo 5,48 g (81,0%) en forma de un cristal blanco.
p. de f.
92,0ºC
EM
269 [M]^{+} (m/z)
RMN (CDCl_{3})
0,70-1,27 (6H, m), 1,27-1,85 (4H, m), 2,10 (2H, c, 7,8 Hz), 2,93 (2H, c, 7,2 Hz), 3,90-4,75 (1H, a), 5,20-5,75 (1H, m), 7,20-8,10 (7H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
IR
3280, 2950, 1640, 1540 (cm^{-1})
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis elemental: como C_{18}H_{23}NO
Calcualdo C: 80,26, H: 8,61, N: 5,20 (%)
Encontrado: C: 80,09, H: 8,57, N: 5,15 (%)
Ejemplo 3 Síntesis de clorhidrato de 1-(2-naftil)-2-propilaminopentano (compuesto nº 3)
Se suspendieron 2,70 g (71,1 mmoles) de LiAlH_{4} en 30 ml de éter anhidro y una solución de 2,71 g (20,3 mmoles) de cloruro de aluminio anhidro en éter anhidro (20 ml) se añadió gota a gota a ello bajo enfriamiento con hielo para preparar una solución en éter anhidro de hidruro de aluminio. A esto, se añadió gota a gota N-[2-(1-(2-naftil))pentil]propionamida (5,48 g, 20,3 mmoles) obtenida en el ejemplo 2 en éter anhidro (40 ml) bajo enfriamiento en hielo y la mezcla se agitó a 0ºC durante un corto tiempo y después durante toda una noche a temperatura ambiente. Después de la reacción, se añadió agua destilada a la mezcla poco a poco. La mezcla se alcalinizó con hidróxido sódico 5 N, se filtró y el filtrado se concentró. Después de esto, se añadió éter (100 ml) al concentrado y la mezcal se extrajo cuatro veces con ácido clorhídrico 0,5 N (70 ml). La fase acuosa así obtenida se alcalinizó con amoníaco acuoso al 28% y se extrajo tres veces con éter (100 ml). La fase orgánica obtenida se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida. Una mezcla de cloroformo/metanol (30:1) se usó como disolvente de elución. Se
obtuvieron 2,40 g de 1-(2-naftil)-2-propilaminopentano (46% de rendimeinto) en forma de un aceite de color amarillo.
Usando el mismo procedimiento que el establecido en el ejemplo 1 el 1-(2-naftil)-2-propilaminopentano se convirtió en clorhidrato.
p. de f.
181,5-182,5ºC
EM
256 [M + 1]^{+} (m/z)
RMN (CDCl_{3})
0,95 (6H, t, J = 7,0 Hz), 1,15-2,40 (5H, m), 2,60-4,00 (5H, m), 7,25-8,10 (7H, m), 9,30-10,15 (2H, a)
\vskip1.000000\baselineskip
IR
2975, 2880, 2800, 2750, 1595, 1465, 765 (cm^{-1})
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis elemental: como C_{18}H_{25}N \cdot HCl
Calcualdo C: 74,07, H: 8,98, N: 4,80 (%)
Encontrado: C: 73,98, H: 8,94, N: 4,87 (%)
Ejemplo 4 Síntesis de sal del ácido 1-(2-naftil)-2-propilaminopentano maleico (compuesto nº 4)
A 0,7 g (2,7 mmoles) de clorhidrato de 1-(2-naftil)-2-propilaminopentano obtenido en el ejemplo 3, se añadió una solución de 0,15 g (1,3 mmoles) de ácido maleico en etanol (2 ml). La mezcla de mantuvo en reposo a aproximadamente 5ºC. El producto precipitado se filtró y se obtuvo la sal del ácido 1-(2-naftil)-2-propilaminopentano maleico (0,33 g, rendimiento 32%).
p. de f.
84,0-85,5ºC
EM
256 [M + 1]^{+} (m/z)
RMN (CDCl_{3})
0,92 (6H, t, J = 6,0 Hz), 1,15-2,20 (6H, m), 2,75-3,90 (5H, m), 6,24 (2H, s), 7,15-8,10 (7H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
IR
2980, 2890, 2820, 2770, 1600, 1520, 1380, 880 (cm^{-1})
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis elemental: como C_{18}H_{25}N \cdot C_{4}H_{4}O_{4}
Calcualdo C: 71,13, H: 7,87, N: 3,77 (%)
Encontrado: C: 71,30, H: 7,92, N: 3,77 (%)
Ejemplo 5
El compuesto obtenido en el ejemplo 1 o sus derivados se hicieron reaccionar con cloruro de ácido. Usando los mismos procedimientos que en los ejemplos 2 y 3, se obtuvieron los derivados de etilamina correspondienets en forma de clorhidratos; los compuestos 5-17 mostrados en la tabla 1, y los datos fisicoquímicos de los compuestos anteriores Nº 5 17 se mostraron en las tablas 2 y 3.
TABLA 1
Compuestos Nº 5-17
Nº de compuesto Anillo A R^{1} R^{2} R^{3} Rendimiento (%)
Compuesto nº 5 1-naftilo H -CH_{2}CH_{2}CH_{3} -CH_{2}CH_{2}CH_{3} 43
Compuesto nº 6 2-naftilo H -CH_{2}CH_{2}CH_{3} -CH_{2}CH_{3} 33
Compuesto nº 7 2-naftilo H -CH_{2}CH_{2}CH_{3} -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3} 39
Compuesto nº 8 2-naftilo H -CH_{2}CH_{2}CH_{3} -CH_{2}CH(CH_{3})_{2} 28
Compuesto nº 9 2-naftilo H -CH_{2}CH_{2}CH_{3} -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3} 39
Compuesto nº 10 2-naftilo H -CH_{2}CH_{3} -CH_{2}CH_{2}CH_{3} 46
Compuesto nº 11 2-naftilo H -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3} -CH_{2}CH_{2}CH_{3} 52
TABLA 1 (continuación)
Nº de compuesto Anillo A R^{1} R^{2} R^{3} Rendimiento (%)
Compuesto nº 12 2-naftilo H -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3} -CH_{2}CH_{2}CH_{3} 30
Compuesto nº 13 2-naftilo H -CH_{2}CH_{2}CH_{3} -CH_{2}-CH_{2}CH(CH_{3})_{2} 26
Compuesto nº 14 2-naftilo H -CH_{2}CH_{2}CH_{3} -CH_{2}C(CH_{3})_{3} 38
Compuesto nº 15 2-naftilo 6-OCH_{3} -CH_{2}CH_{2}CH_{3} -CH_{2}CH_{2}CH_{3} 32
Compuesto nº 16 1-naftilo 4-OCH_{3} -CH_{2}CH_{2}CH_{3} -CH_{2}CH_{2}CH_{3} 37
Compuesto nº 17 1-naftilo 2-OCH_{3} -CH_{2}CH_{2}CH_{3} -CH_{2}CH_{2}CH_{3} 14 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2 Propiedades fisicoquímicas de los compuestos Nº 5-11 
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Nº 5
p. de f. (ºC)
107,5-109,0
EM (m/z)
256 [M + 1]^{+}
RMN (CDCl_{3}: \delta)
0,92 (6H, t, J = 8,0 Hz), 1,10-2,45 (6H, m), 2,45-3,20 (2H, a), 3,20-4,50 (3H, m), 7,25-8,45 (7H, m), 9,0-10,15 (2H, a)
\vskip1.000000\baselineskip
IR (cm^{-1})
2960, 2870, 2800, 2750, 770
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis elemental (%): como C_{18}H_{25}N \cdot HCl
Calcualdo C: 74,07, H: 8,98, N: 4,80
Encontrado: C: 73,67, H: 8,87, N: 4,69 
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Nº 6
p. de f. (ºC)
165,5-165,5ºC
EM (m/z)
242 [M + 1]^{+}
RMN (CDCl_{3}: \delta)
0,65-1,10 (3H, m), 1,10-2,30 (7H, m), 2,65-4,10 (5H, m), 7,25-8,10 (7H, m), 9,25-10,15 (2H, a)
\vskip1.000000\baselineskip
IR (cm^{-1})
2960, 2830, 2800, 2740, 1565, 1455, 760
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis elemental (%): como C_{17}H_{23}N \cdot HCl
Calcualdo C: 73,49, H: 8,71, N: 5,04
Encontrado: C: 73,26, H: 8,55, N: 4,96 
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Nº 7
p. de f. (ºC)
141,5-142,5ºC
EM (m/z)
270 [M + 1]^{+}
RMN (CDCl_{3}: \delta)
0,65-1,15 (6H, m), 1,15-2,35 (8H, m), 2,50-4,00 (5H, m), 7,30-8,10 (7H, m), 9,30-10,15 (2H, a)
\vskip1.000000\baselineskip
IR (cm^{-1})
2960, 2870, 2770, 2730
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis elemental (%): como C_{19}H_{27}N \cdot HCl
Calcualdo C: 76,40, H: 9,23, N: 4,58
Encontrado: C: 74,34, H: 9,09, N: 4,50 
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Nº 8
p. de f. (ºC)
156,5-157,5ºC
EM (m/z)
270 [M + 1]^{+}
RMN (CDCl_{3}: \delta)
0,60-1,25 (9H, m), 1,25-2,10 (4H, m), 2,10-3,05 (3H, m), 3,05-4,00 (3H, m), 7,30-8,00 (7H, m), 9,20-10,00 (2H, a)
\vskip1.000000\baselineskip
IR (cm^{-1})
2960, 2860, 2790, 1585, 1470
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis elemental (%): como C_{19}H_{27}N \cdot HCl
Calcualdo C: 76,40, H: 9,23, N: 4,58
Encontrado: C: 74,36, H: 9,08, N: 4,42 
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Nº 9
p. de f. (ºC)
106,5-107,5ºC
EM (m/z)
284 [M + 1]^{+}
RMN (CDCl_{3}: \delta)
0,50-1,05 (6H, m), 1,05-2,35 (10H, m), 2,45-4,00 (5H, m), 7,30-8,05 (7H, m), 9,15-10,15 (2H, a)
\vskip1.000000\baselineskip
IR (cm^{-1})
2950, 2850, 2780, 1575, 1450, 810, 745, 475
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis elemental (%): como C_{20}H_{29}N \cdot HCl
Calcualdo C: 75,09, H: 9,45, N: 4,38
Encontrado: C: 74,78, H: 9,23, N: 4,22 
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Nº 10
p. de f. (ºC)
180,5-182,0ºC
EM (m/z)
242 [M + 1]^{+}
RMN (CDCl_{3}: \delta)
0,95 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,07 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,50-2,50 (4H, m), 2,60-4,00 (5H, m), 7,25-8,05 (7H, m), 9,20-9,15 (2H, a)
\vskip1.000000\baselineskip
IR (cm^{-1})
2960, 2800, 2750, 1600, 1590, 1460, 820, 760
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis elemental (%): como C_{17}H_{23}N \cdot HCl
Calcualdo C: 73,49, H: 8,71, N: 5,04
Encontrado: C: 73,39, H: 8,60, N: 4,83 
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Nº 11
p. de f. (ºC)
124,5-126,5ºC
EM (m/z)
270 [M + 1]^{+}
RMN (CDCl_{3}: \delta)
0,65-2,45 (14H, m), 2,60-4,00 (5H, m), 7,30-8,10 (7H, m), 9,30-10,15 (2H, a)
\vskip1.000000\baselineskip
IR (cm^{-1})
2950, 2860, 2790, 810
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis elemental (%): como C_{19}H_{27}N \cdot HCl
Calcualdo C: 74,60, H: 9,23, N: 4,58
Encontrado: C: 74,40, H: 9,08, N: 4,43 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 3 Propiedades fisicoquímicas de los compuestos 12-17 
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Nº 12
p. de f. (ºC)
116,0-117,5ºC
EM (m/z)
284 [M + 1]^{+}
RMN (CDCl_{3}: \delta)
0,50-2,50 (16H, m), 2,50-4,00 (5H, m), 7,20-8,10 (7H, m), 9,30-10,15 (2H, a)
\vskip1.000000\baselineskip
IR (cm^{-1})
3420, 2950, 2850, 2790
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis elemental (%): como C_{20}H_{29}N \cdot HCl
Calcualdo C: 75,09, H: 9,45, N: 4,38
Encontrado: C: 74,95, H: 9,30, N: 4,31 
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Nº 13
p. de f. (ºC)
144,5-146,0ºC
EM (m/z)
284 [M + 1]^{+}
RMN (CDCl_{3}: \delta)
0,50-1,15 (9H, m), 1,15-2,20 (7H, m), 2,40-4,10 (5H, m), 7,25-8,20 (7H, m), 9,25-10,15 (2H, a)
\vskip1.000000\baselineskip
IR (cm^{-1})
2950, 2850, 2770, 1460
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis elemental (%): como C_{20}H_{29}N \cdot HCl
Calcualdo C: 75,09, H: 9,45, N: 4,38
Encontrado: C: 74,87, H: 9,28, N: 4,03 
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Nº 14
p. de f. (ºC)
159,0-161,0ºC
EM (m/z)
284 [M + 1]^{+}
RMN (CDCl_{3}: \delta)
0,60-1,00 (3H, m), 1,25 (9H, s), 1,40-2,20 (4H, m), 2,40-3,30 (3H, m), 3,40-4,20 (2H, m), 9,00-10,00 (2H, a)
\vskip1.000000\baselineskip
IR (cm^{-1})
2940, 2850
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis elemental (%): como C_{20}H_{29}N \cdot HCl
Calcualdo C: 75,09, H: 9,45, N: 4,38
Encontrado: C: 74,66, H: 9,27, N: 4,18 
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Nº 15
p. de f. (ºC)
186,0-186,5ºC
EM (m/z)
286 [M + 1]^{+}
RMN (CDCl_{3}: \delta)
0,95 (6H, t, J = 7,0 Hz), 1,20-2,45 (6H, m), 2,50-3,85 (5H, m), 3,90 (3H, s), 6,95-7,95 (6H, m), 9,10-10,15 (2H, a)
\vskip1.000000\baselineskip
IR (cm^{-1})
2960, 2930, 2860, 2770, 1455, 1265, 1230, 1030
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis elemental (%): como C_{19}H_{27}NO \cdot HCl
Calcualdo C: 70,90, H: 8,77, N: 4,35
Encontrado: C: 70,68, H: 8,58, N: 4,36 
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Nº 16
p. de f. (ºC)
188,0-190,0ºC
EM (m/z)
286 [M + 1]^{+}
RMN (CDCl_{3}: \delta)
0,92 (6H, t, J = 7,0 Hz), 1,15-2,45 (6H, m), 2,50-3,80 (5H, m), 3,97 (3H, s), 6,55-8,50 (6H, m), 9,25-10,15 (2H, a)
\vskip1.000000\baselineskip
IR (cm^{-1})
2950, 2860, 2770, 1585, 1390, 1270, 1090
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis elemental (%): como C_{19}H_{27}NO \cdot HCl
Calcualdo C: 70,90, H: 8,77, N: 4,35
Encontrado: C: 70,53, H: 8,60, N: 4,38 
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Nº 17
p. de f. (ºC)
133,5-135,0ºC
EM (m/z)
286 [M + 1]^{+}
RMN (CDCl_{3}: \delta)
0,50-1,20 (6H, m), 1,20-2,50 (6H, m), 2,60-3,30 (2H, m), 3,35-3,85 (3H, m), 3,94 (3H, s), 7,00-8,50 (6H, m), 9,15-10,10 (2H, a)
\vskip1.000000\baselineskip
IR (cm^{-1})
2960, 2860, 2770, 1460, 1250
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis elemental (%): como C_{19}H_{27}NO \cdot HCl
Calcualdo C: 70,90, H: 8,77, N: 4,35
Encontrado: C: 70,55, H: 8,56, N: 4,22
Ejemplo 6 Síntesis de la sal del ácido 1-(1-naftil)-2-propilaminopentano maleico (compuesto Nº 18)
Usando el mismo procedimiento que el establecido en el ejemplo 4, partiendo de 0,5 g (2,0 mmoles) de 1-(1-naftil)-2-propilaminopentano que era la base libre del compuesto Nº 5, se obtuvieron 0,40 g (1,1 mmoles) de la sal del ácido maleico de este compuesto (55%).
p. de f.
137,0-139,0ºC
EM
256 [M + 1]^{+} (m/z)
RMN (CDCl_{3})
0,90 (6H, t, J = 8,0 Hz), 1,10-2,20 (6H, m), 2,70-4,00 (5H, m), 6,34 (2H, s), 7,20-8,20 (7H, m), 8,30-10,00 (1H, a)
\vskip1.000000\baselineskip
IR
2950, 1570, 1510, 1380, 1360 (cm^{-1})
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis elemental: como C_{18}H_{25}N \cdot C_{4}H_{4}O_{4}
Calcualdo C: 71,13, H: 7,87, N: 3,77 (%)
Encontrado: C: 71,10, H: 7,83, N: 3,63 (%)
Ejemplo 7 Síntesis de clorhidrato de 1-(1-indol-2-il)-2-propilaminopentano (compuesto Nº 19)
Usando el mismo procedimiento que el establecido en los ejemplos 1-3, partiendo de 4,94 g (21,5 mmoles) de 1-(1-indol-2-il)-2-nitro-1-penteno, se obtuvieron 1,43 g (5,1 mmoles) del compuesto del título (24%).
p. de f.
61,0-62,0ºC
EM
244 [M]^{+} (m/z)
RMN (CDCl_{3})
0,60-1,15 (6H, m), 1,15-1,90 (6H, m), 2,30-3,20 (5H, m), 6,20 (1H, s), 6,80-7,75 (4H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
IR
3278, 2948, 2918, 2850, 1449 (cm^{-1})
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis elemental: como C_{16}H_{24}N_{2} \cdot C_{4}H_{4}O_{4}
Calcualdo C: 68,43, H: 8,61, N: 9,97 (%)
Encontrado: C: 68,00, H: 8,83, N: 9,77 (%)
Ejemplo 8 Síntesis de clorhidrato de 1-(1-indol-3-il)-2-propilaminopentano (compuesto Nº 20)
Usando el mismo procedimiento que el establecido en los ejemplos 1-3, partiendo de 4,73 g (20,5 mmoles) de 1-(1-indol-3-il)-2-nitro-1-penteno, se obtuvieron 0,46 g (1,6 mmoles) del compuesto del título (8%).
p. de f.
149,5-151,0ºC
EM
245 [M + 1]^{+} (m/z)
RMN (CDCl_{3})
0,50-1,15 (6H, m), 1,15-2,20 (6H, m), 2,30-4,40 (5H, m), 6,70-7,90 (5H, m), 8,50-9,90 (3H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
IR
3225, 2950, 2775, 1450, 740 (cm^{-1})
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis elemental: como C_{16}H_{24}N_{2} \cdot HCl
Calcualdo C: 68,43, H: 8,97, N: 9,97 (%)
Encontrado: C: 68,07, H: 8,83, N: 9,71 (%)
Ejemplo 9 Síntesis de clorhidrato de 1-(1-indol-4-il)-2-propilaminopentano (compuesto Nº 21)
Usando el mismo procedimiento que el establecido en los ejemplos 1-3, partiendo de 5,47 g (23,8 mmoles) de 1-(1-indol-4-il)-2-nitro-1-penteno, se obtuvieron 0,23 g (0,8 mmoles) del compuesto del título (3%).
p. de f.
151,0-152,0ºC
EM
244 [M]^{+} (m/z)
RMN (CDCl_{3})
0,60-1,20 (6H, m), 1,20-2,10 (6H, m), 2,65-3,95 (5H, m), 6,60 (1H, d, J = 3,0 Hz), 6,80-7,60 (4H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
IR
3280, 2974, 2802, 1587, 1469, 1334, 1128, 1100, 778, 768 (cm^{-1})
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis elemental: como C_{16}H_{24}N_{2} \cdot HCl
Calcualdo C: 68,43, H: 8,97, N: 9,97 (%)
Encontrado: C: 67,95, H: 8,74, N: 9,90 (%)
Ejemplo 10 Síntesis de clorhidrato de 1-(1-indol-6-il)-2-propilaminopentano (compuesto Nº 22)
Usando el mismo procedimiento que el establecido en los ejemplos 1-3, partiendo de 1,74 g (7,7 mmoles) de 1-(1-indol-6-il)-2-nitro-1-penteno, se obtuvieron 0,054 g (0,2 mmoles) del compuesto del título (3%).
p. de f.
172,0-173,0ºC
EM
244 [M]^{+} (m/z)
RMN (CDCl_{3})
0,68-1,12 (6H, m), 1,12-2,10 (6H, m), 2,65-3,80 (5H, m), 6,42 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,21 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,36 (1H, s), 7,53 (1H, d, J = 8,0 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
IR
3250, 2967, 2824, 1574, 1458, 1353, 735 (cm^{-1})
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis elemental: como C_{16}H_{24}N_{2} \cdot HCl
Calcualdo C: 68,43, H: 8,97, N: 9,97 (%)
Encontrado: C: 68,22, H: 8,82, N: 9,92 (%)
Ejemplo 11 Síntesis de clorhidrato de 1-(1-indol-7-il)-2-propilaminopentano (compuesto Nº 23)
Usando el mismo procedimiento que el establecido en los ejemplos 1-3, partiendo de 7,43 g (32,3 mmoles) de 1-(1-indol-7-il)-2-nitro-1-penteno, se obtuvieron 0,84 g (3,0 mmoles) del compuesto del título (9%).
EM
244 [M]^{+} (m/z)
RMN (CDCl_{3})
0,60-1,15 (6H, m), 1,15-2,00 (6H, m), 2,50-3,40 (5H, m), 6,48 (1H, d, J = 3,0 Hz), 6,70-7,30 (3H, m), 7,21 (1H, dd, J = 2,0, 6,0 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
IR
2960, 2934, 2876, 1460, 1432, 1342, 794, 750 (cm^{-1})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12 Síntesis de clorhidrato de 1-(5-cloroindol-3-il)-2-propilaminopentano (compuesto Nº 24)
Usando el mismo procedimiento que el establecido en los ejemplos 1-3, partiendo de 6,91 g (26,1 mmoles) de 1-(5-cloroindol-3-il)-2-nitro-1-penteno, se obtuvieron 1,30 g (4,1 mmoles) del compuesto del título (16%).
p. de f.
66,0-67,0ºC
EM
279 [M]^{+} (m/z)
RMN (CDCl_{3})
0,73-1,20 (6H, m), 1,20-2,20 (6H, m), 2,75-3,70 (5H, m), 6,95-7,95 (4H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
IR
3226, 2962, 2870, 2795, 1579, 1458, 1099, 885, 800 (cm^{-1})
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis elemental: como C_{16}H_{23}N_{2} \cdot HCl
Calcualdo C: 60,95, H: 7,67, N: 8,89 (%)
Encontrado: C: 60,11, H: 7,48, N: 8,77 (%)
Ejemplo 13 Síntesis de clorhidrato de 1-(benzofuran-2-il)-2-propilaminopentano (compuesto Nº 25)
Usando el mismo procedimiento que el establecido en los ejemplos 1-3, partiendo de 7,54 g (98,6 mmoles) de 1-(benzofuran-2-il)-2-nitro-1-penteno, se obtuvieron 1,51 g (5,4 mmoles) del compuesto del título (5%).
p. de f.
135,0-136,0ºC
EM
264 [M + 1]^{+} (m/z)
RMN (CDCl_{3})
0,70-1,20 (6H, m), 0,70-2,40 (6H, m), 2,60-3,90 (5H, m), 6,67 (1H, s), 7,00-7,70 (4H, m), 9,10-10,20 (2H, a)
\vskip1.000000\baselineskip
IR
2954, 2868, 2790, 2736, 2692, 1600, 1587, 1454, 771, 759 (cm^{-1})
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis elemental: como C_{16}H_{23}NO \cdot HCl
Calcualdo C: 68,19, H: 8,58, N: 4,97 (%)
Encontrado: C: 67,94, H: 8,48, N: 5,16 (%)
Ejemplo 14 Síntesis de clorhidrato de 1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-aminopentano (compuesto Nº 26)
Usando el mismo procedimiento que el establecido en el ejemplo 1, partiendo de 10,56 g (44,9 mmoles) de 1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-nitropenteno, se obtuvieron 7,12 g (34,4 mmoles) del compuesto del título (77%).
p. de f.
199,0-201,0ºC
EM
207 [M]^{+} (m/z)
RMN (CDCl_{3})
0,60-1,95 (6H, m), 2,70-3,65 (5H, m), 5,93 (2H, s), 6,77 (3H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
IR
3410, 2960, 2825, 2760, 1595, 1495, 1485, 1440, 1248, 1195, 1040, 928 (cm^{-1})
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis elemental: como C_{12}H_{17}NO_{2} \cdot HCl
Calcualdo C: 59,13, H: 7,03, N: 5,75 (%)
Encontrado: C: 59,28, H: 7,32, N: 5,80 (%)
Ejemplo 15 Síntesis de clorhidrato de 1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-propilaminopentano (compuesto Nº 27)
Usando el mismo procedimiento que el establecido en los ejemplos 2 y 3, partiendo de 7,12 g (34,4 mmoles) de 1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-aminopentano, se obtuvieron mediante el ejemplo 14, 4,41 g (15,4 mmoles) del compuesto del título (45%).
p. de f.
139,5-141,5ºC
EM
250 [M + 1]^{+} (m/z)
RMN (CDCl_{3})
0,97 (6H, t, J = 7,0 H), 1,20-2,50 (6H, m), 2,55-3,75 (5H, m), 5,93 (2H, s), 6,75 (3H, m), 9,05-10,05 (2H, a)
\vskip1.000000\baselineskip
IR
2950, 2860, 2760, 1485, 1440, 1240, 1030 (cm^{-1})
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis elemental: como C_{15}H_{23}NO_{2} \cdot HCl
Calcualdo C: 63,04, H: 8,46, N: 4,90 (%)
Encontrado: C: 62,96, H: 8,26, N: 4,88 (%)
Ejemplo 16 Síntesis de clorhidrato de 1-(1,3-benzodioxol-4-il)-2-propilaminopentano (compuesto Nº 28)
Usando el mismo procedimiento que el establecido en los ejemplos 1-3, partiendo de 10,84 g (46,3 mmoles) de 1-(1,3-benzodioxol-4-il)-2-nitro-1-penteno, se obtuvieron 1,43 g (5,0 mmoles) del compuesto del título (11%).
p. de f.
103,5-105,0ºC
EM
250 [M + 1]^{+} (m/z)
RMN (CDCl_{3})
0,97 (6H, t, J = 7,0 H), 1,20-2,40 (6H, m), 2,60-3,70 (5H, m), 5,95 (2H, s), 6,78 (3H, m), 9,00-10,00 (2H, a)
\vskip1.000000\baselineskip
IR
2986, 2882, 2820, 2800, 2748, 1453, 1246, 1054 (cm^{-1})
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis elemental: como C_{15}H_{23}NO_{2} \cdot HCl
Calcualdo C: 63,04, H: 8,46, N: 4,90 (%)
Encontrado: C: 62,73, H: 8,24, N: 4,80 (%)
Ejemplo 17 Síntesis de clorhidrato de 1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-butilaminopentano (compuesto Nº 29)
Una mezcla de 2,0 g (9,7 mmoles) de 1-(1,3-benzodioxol-5-il)-pentan-2-ona, 0,71 g (9,7 mmoles) de n-butilamina, 2,88 g (13,6 mmoles) de triacetoxiborohidruro de sodio y 0,58 g (9,7 mmoles) de ácido acético se agitaron en 1,2-dicloroetano (34 ml) en gas argón durante 4 días a temperatura ambiente. Después de esto, la mezcla se alcalinizó con hidróxido sódico 1 N. Se añadió agua (50 ml) a la mezcla y se extrajo tres veces con éter (70 ml). la fase orgánica obtenida se lavó con solución saturada de cloruro sódico y se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna. Se usó cloroformo como disolvente de elución. Se obtuvo 1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-butilaminopentano en forma de un aceite de color amarillo claro.
Usando el mismo procedimiento que el establecido en el ejemplo 1, se convirtió 1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-butilaminopentano en clorhidrato y se obtuvieron 1,42 g (4,7 mmoles) del compuesto del título (48%).
p. de f.
113,5-115,0ºC
EM
264 [M + 1]^{+} (m/z)
RMN (CDCl_{3})
0,69-1,14 (6H, m), 1,15-2,29 (8H, m), 2,61-3,65 (5H, m), 5,94 (2H, s), 6,77 (3H, s), 9,10-10,10 (2H, a)
\vskip1.000000\baselineskip
IR
2952, 2932, 2866, 2790, 2744, 1488, 1449, 1249, 1039 (cm^{-1})
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis elemental: como C_{16}H_{25}NO_{2} \cdot HCl
Calcualdo C: 64,09, H: 8,74, N: 4,67 (%)
Encontrado: C: 64,01, H: 8,56, N: 4,64 (%)
Ejemplo 18
Usando el mismo procedimiento que el establecido en el ejemplo 17, se hizo reaccionar 1-(1,3-benzodioxol-5-il)-pentan-2-ona con alquilamina. Se obtuvo el clorhidrato de los derivados de etilamina correspondientes, compuestos Nº 30-32 mostrados en al tabla 4, y los datos fisicoquímicos de los compuestos anteriores Nº 30-32 se mostraron en la tabla 5.
TABLA 4
Compuestos Nº 30-32
Nº de Anillo A R^{1} R^{2} R^{3} Rendimiento (%)
compuesto
30 1,3-benzodioxol-5-ilo H -CH_{2}CH_{2}CH_{3} -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3} 72
31 1,3-benzodioxol-5-ilo H -CH_{2}CH_{2}CH_{3} -CH(CH_{2}CH_{3})_{2} 71
32 1,3-benzodioxol-5-ilo H -CH_{2}CH_{2}CH_{3} -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3} 51 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 5 Propiedades fisicoquímicas de los compuestos 30-32 
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Nº 30
p. de f. (ºC)
166,0-167,0ºC
EM (m/z)
264 [M + 1]^{+}
RMN (CDCl_{3}: \delta)
0,60-1,20 (6H, m), 1,20-2,40 (9H, m), 2,50-3,70 (4H, m), 5,95 (2H, s), 6,79 (3H, s), 8,70-9,90 (2H, a)
\vskip1.000000\baselineskip
IR (cm^{-1})
2950, 2872, 2810, 2772, 2688, 1500, 1450, 1255, 1039, 927
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis elemental (%): como C_{16}H_{25}NO_{2} \cdot HCl
Calcualdo C: 64,09, H: 8,74, N: 4,67
Encontrado: C: 64,25, H: 8,54, N: 4,46 
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Nº 31
p. de f. (ºC)
176,0-177,0ºC
EM (m/z)
278 [M + 1]^{+}
RMN (CDCl_{3}: \delta)
1,03 (9H, t, J = 8,0 Hz), 1,20-2,20 (8H, m), 2,40-3,30 (4H, m), 5,96 (2H, s), 6,79 (3H, s), 8,60-9,80 (2H, a)
\vskip1.000000\baselineskip
IR (cm^{-1})
2972, 2860, 2748, 2676, 1572, 1496, 1445, 1252, 1136, 922
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis elemental (%): como C_{17}H_{27}NO_{2} \cdot HCl
Calcualdo C: 65,05, H: 8,99, N: 4,46
Encontrado: C: 64,60, H: 8,83, N: 4,56 
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Nº 32
p. de f. (ºC)
87,0-88,0ºC
EM (m/z)
278 [M + 1]^{+}
RMN (CDCl_{3}: \delta)
0,70-1,10 (6H, m), 1,15-2,30 (10H, m), 2,60-3,70 (5H, m), 5,97 (2H, s), 6,79 (3H, s), 9,20-9,90 (2H, a)
\vskip1.000000\baselineskip
IR (cm^{-1})
2964, 2935, 2870, 2772, 2720, 1504, 1470, 1449, 1255, 1043, 937
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis elemental (%): como C_{17}H_{27}NO_{2} \cdot HCl
Calcualdo C: 65,05, H: 8,99, N: 4,46
Encontrado: C: 64,66, H: 8,80, N: 4,52
Ejemplo 19 Síntesis de clorhidrato de 1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-p-toluidinopentano (compuesto Nº 33)
Usando el mismo procedimiento que el establecido en el ejemplo 17, partiendo de 2,0 g (9,7 mmoles) de 1-(1,3-benzodioxol-5-il)-pentan-2-ona, se obtuvieron 2,49 g (7,5 mmoles) del compuesto del título (77%).
p. de f.
134,5-136,0ºC
EM
297 [M]^{+} (m/z)
RMN (CDCl_{3})
0,50-0,96 (3H, m), 0,98-1,92 (4H, m), 2,33 (3H, m), 2,55-3,80 (3H, m), 5,91 (2H, s), 6,35-6,88 (3H, m), 7,17 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,0 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
IR
2964, 2928, 2740, 2664, 2468, 1506, 1489, 1446, 1250, 1042 (cm^{-1})
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis elemental: como C_{19}H_{23}NO_{2} \cdot HCl
Calcualdo C: 68,35, H: 7,25, N: 4,20 (%)
Encontrado: C: 68,42, H: 7,25, N: 4,16 (%)
Ejemplo 20 Síntesis de clorhidrato de 1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-bencilaminopentano (compuesto Nº 34)
Usando el mismo procedimiento que el establecido en el ejemplo 17, partiendo de 2,0 g (9,7 mmoles) de 1-(1,3-benzodioxol-5-il)-pentan-2-ona, se obtuvieron 1,58 g (4,7 mmoles) del compuesto del título (48%).
p. de f.
136,0-137,0ºC
EM
298 [M]^{+} (m/z)
RMN (CDCl_{3})
0,60-1,05 (3H, m), 1,15-2,00 (4H, m), 2,65-3,60 (3H, m), 3,80-4,40 (2H, a), 5,93 (2H, s), 6,50-6,90 (3H, m), 7,25-7,80 (5H, m), 9,40-10,20 (2H, a)
\vskip1.000000\baselineskip
IR
3442, 2958, 2816, 2720, 1554, 1486, 1455, 1260, 1032, 735 (cm^{-1})
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis elemental: como C_{19}H_{23}NO_{2} \cdot HCl
Calcualdo C: 68,35, H: 7,25, N: 4,20 (%)
Encontrado: C: 68,37, H: 7,11, N: 4,15 (%)
Ejemplo 21 Síntesis de clorhidrato de 1-(1,4-benzodioxol-6-il)-2-propilaminopentano (compuesto Nº 35)
Usando el mismo procedimiento que el establecido en los ejemplo 1-3, partiendo de 6,02 g (24,2 mmoles) de 1-(1,4-benzodioxol-6-il)-2-nitro-1-pentano, se obtuvieron 1,25 g (4,2 mmoles) del compuesto del título (17%).
p. de f.
146,0-145,5ºC
EM
364 [M]^{+} (m/z)
RMN (CDCl_{3})
0,97 (6H, t, J = 7,0 Hz), 1,30-2,30 (6H, m), 2,50-3,60 (5H, m), 4,24 (4H, s), 6,79 (3H, s), 8,80-10,20 (2H, a)
\vskip1.000000\baselineskip
IR
2948, 2930, 2858, 2774, 2736, 1578, 1497, 1294, 1281, 1253, 1060 (cm^{-1})
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis elemental: como C_{16}H_{25}NO_{2} \cdot HCl
Calcualdo C: 64,09, H: 8,74, N: 4,67 (%)
Encontrado: C: 63,94, H: 8,54, N: 4,52 (%)
Ejemplo 22 Síntesis de clorhidrato de 1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-2-propilaminopentano (compuesto Nº 36)
Usando el mismo procedimiento que el establecido en los ejemplos 1-3, partiendo de 6,95 g (29,8 mmoles) de 1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-2-nitro-1-penteno, se obtuvieron 0,83 g (2,9 mmoles) del compuesto del título (10%).
p. de f.
138,5-140,0ºC
EM
248 [M]^{+} (m/z)
RMN (CDCl_{3})
0,97 (6H, t, J = 7,0 Hz), 1,20-2,40 (6H, m), 2,50-3,65 (7H, m), 4,53 (2H, t, J = 9,0 Hz), 6,55-7,35 (3H, m), 8,95-10,00 (2H, a)
\vskip1.000000\baselineskip
IR
3410, 2960, 2865, 2780, 2740, 2520, 2420, 1580, 1485, 1460, 1240, 975, 945 (cm^{-1})
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis elemental: como C_{16}H_{25}NO \cdot HCl
Calcualdo C: 67,71, H: 9,23, N: 4,93 (%)
Encontrado: C: 67,72, H: 9,06, N: 4,92 (%)
Ejemplo 23 Síntesis de clorhidrato de 1-(indan-5-il)-2-propilaminopentano (compuesto Nº 37)
Usando el mismo procedimiento que el establecido en los ejemplos 1-3, partiendo de 2,96 g (12,8 mmoles) de 1-(indan-5-il)-2-nitro-1-penteno, se obtuvieron 0,28 g (1,0 mmol) del compuesto del título (8%).
p. de f.
153,5-155,0ºC
EM
246 [M + 1]^{+} (m/z)
RMN (CDCl_{3})
0,65-1,20 (6H, m), 1,35-2,50 (8H, m), 2,50-3,85 (9H, m), 6,80-7,40 (3H, m), 9,00-10,00 (2H, a)
\vskip1.000000\baselineskip
IR
3420, 2970, 2865, 2730, 2510, 2415, 1575, 1492, 1452, 810 (cm^{-1})
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis elemental: como C_{17}H_{27}N \cdot HCl
Calcualdo C: 72,44, H: 10,01, N: 4,97 (%)
Encontrado: C: 71,88, H: 9,68, N: 5,07 (%)
Ejemplo 24 Síntesis de clorhidrato de 1-(2-benzotienil)-2-propilaminopentano (compuesto Nº 38)
Usando el mismo procedimiento que el establecido en los ejemplos 1-3, partiendo de 11,24 g (45,5 mmoles) de 1-(2-benzotienil)-2-nitro-1-penteno, se obtuvieron 2,68 g (9,0 mmol) del compuesto del título (20%).
p. de f.
157,0-159,0ºC
EM
262 [M + 1]^{+} (m/z)
RMN (CDCl_{3})
0,65-1,20 (6H, m), 1,20-2,40 (6H, m), 2,50-4,00 (5H, m), 6,95-7,50 (3H, m), 7,50-8,00 (2H, m), 9,20-10,10 (2H, a)
\vskip1.000000\baselineskip
IR
3472, 2960, 2866, 2794, 2678, 2508, 2418, 1603, 1591, 1455, 1435, 1120, 839, 773, 762, 732 (cm^{-1})
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis elemental: como C_{16}H_{23}NS \cdot HCl
Calcualdo C: 64,51, H: 8,12, N: 4,70 (%)
Encontrado: C: 64,03, H: 7,99, N: 4,61 (%)
Ejemplo 25 Síntesis de clorhidrato de 1-(3-benzotienil)-2-propilaminopentano (compuesto Nº 39)
Usando el mismo procedimiento que el establecido en los ejemplos 1-3, partiendo de 8,86 g (35,8 mmoles) de 1-(3-benzotienil)-2-nitro-1-penteno, se obtuvieron 0,90 g (3,0 mmol) del compuesto del título (8%).
p. de f.
117,0-119,0ºC
EM
262 [M + 1]^{+} (m/z)
RMN (CDCl_{3})
0,35-1,10 (6H, m), 1,10-2,40 (6H, m), 2,40-4,30 (5H, m), 6,70-7,60 (3H, m), 7,60-8,15 (2H, m), 9,10-10,15 (2H, a)
\vskip1.000000\baselineskip
IR
3440, 2964, 2930, 2860, 2784, 2738, 1588, 1579, 1452, 1424, 577, 561, 530 (cm^{-1})
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis elemental: como C_{16}H_{23}NS \cdot HCl
Calcualdo C: 64,51, H: 8,12, N: 4,70 (%)
Encontrado: C: 64,73, H: 8,01, N: 4,80 (%)
Los resultados de los experimentos farmacológicos se muestran como sigue.
Ejemplo 26 Medición de aminas biogénicas liberadas del tronco del cerebro de rata mediante electroestimulación
Se usó el procedimiento descrito en Life Sci, 58, 2101-2114 (1996). Ratas machos que pesan 280-350 g se dejaron sin sentido mediante un golpe en la parte trasera de su cabeza, el tronco del cerebro (peso promedio aproximadamente 800 mg) se extirpó y se sumergió en solución de Krebs oxigenada (O_{2} al 95% y CO_{2} al 5%) a 37ºC durante 30 minutos, después de esto 20 \mul de uno de ^{3}H-noradrenalina (1-[7,8-^{3}H]-noradrenalina; actividad específica: 30-50 Ci/mol; Amersham) se proporcionó a la preparación y se adjudicaron 45 minutos para absorción. La composición de la solución de Krebs era como sigue, en mmoles: Na^{+} 137,4; K^{+} 5,9; 2,5 Mg^{2+} 1,2; Cl^{-} 120,2; H_{2}PO4^{-} 1,2; HCO_{3}^{-} 25,0; SO_{4}^{2-} 1,2 y glucosa 11,5; ácido ascórbico y 0,03 EDTA-2Na. Durante el período de absorción del transmisor marcado, estaba presente pargilina (12 mmoles) en al solución de Krebs para bloquear la actividad de MAO. Después de la absorción de ^{3}H-noradrenalina, el tronco del cerebro se fijó en un baño de órganos que contiene 5 ml de solución de Krebs (37ºC). El cerebro se lavó después con una velocidad de 8 ml/min con solución de Krebs saturada con oxígeno que contenía 0,03 mmoles/ml de cocaína. Pasados 100 minutos, se disminuyó la perfusión hasta 4 ml/min y la solución de Krebs se modificó para que contuviera también 0,05 mmoles/l de corticosterona. El experimento se llevó a cabo n presencia de cocaína y corticosterona. En esta condición, el 80% de ^{3}H-noradrenalina no se metaboliza y no se toma ni neuronalmente ni extraneuronalmente. El fraccionamiento del infiltrado se llevó a cabo cada 3 minutos. La cantidad de ^{3}H-noradrenalina liberada durante cada período de 3 minutos se determinó mediante 1 ml del infiltrado disuelto en 5 ml de Aquasafe 300 PLUS (Zinsser) y mediante recuento de centelleo (Beckman LS-9000). Usando el mismo procedimiento que se establece en este experimento, se determinó la cantidad de ^{3}H-serotonina. El tronco del cerebro se estimuló con pulsos rectangulares (3 Hz, 1 ms, 60 V) durante 3 minutos. Al comienzo del experimento, los tres períodos restantes de la fracción se pasaron antes de la primera estimulación. Después de esto siete períodos restantes de la fracción se asignaron entre estimulaciones. Los compuestos de esta invención se disolvieron en infiltrado y se prepararon las soluciones de 0,5, 1, 2,5 y 5 \mug/ml. Los infiltrados que incluían los compuestos de esta invención se infiltraron durante 3 minutos antes de los estimulantes.
Los resultados se mostraron en la Fig. 1 y Fig. 2. Como se muestra en ellas, los compuestos de esta invención se ha confirmado que potencian la liberación de noradrenalina y serotonina e incrementan la exocitosis, cuando la electroestimulación se proporcionó a las células nerviosas.
Ejemplo 27 Los efectos sobre la tarea de evitación condicionada en la jaula
Se usó el procedimiento descrito en Life Sci, 58, 817-827 (1996). Los efectos sobre el reflejo de evitación condicionada (CARs) se analizó en la jaula usando ratas machos y hembras (que pesan 200-220 g) cuyas capacidades de aprendizaje se redujeron mediante tratamiento de tetrabenazina. El instrumento se construyó, de acuerdo con el dispositivo descrito en Psychopharmacologia 10, 1-5 (1966) por el Research Institute for Electrical Industry (Budapest, Hungría). Las ratas machos y hembras (que pesan 200-220 g) se entrenaron para cruzar la barrera bajo la influencia de un estímulo condicionado (CS) (destello de luz y sonidos de timbre). Si no lo hacían, se castigaban con una descarga eléctrica en las patas (1 mA), es decir un estímulo no condicionado (US). Si las ratas no respondían en 5 segundos a US, se anotaba como un fallo de escape (EF). Y la ejecución que no se relacionaba con esta condición se anotaba como una reacción interseñal (IR). Las ratas se entrenaron con 100 pruebas al día durante 5 días. Una prueba consistía en 15 segundos de intervalo entre prueba. La solución salina se tetrabenazina se administró a una dosis de 1 mg/kg por vía subcutánea antes de una hora antes del ensayo y después la solución de los compuestos de esta invención se administró a las dosis de 1, 2, 2,5 y 5 mg/kg por vía subcutánea con la administración simultánea de tetrabenazina. Los números de CARs, EFs e IRs se contaron automáticamente y se evaluaron mediante análisis de múltiples vías de varianza (ANOVA).
Las diferencias estadísticas significativas en los resultados se mostraron en la tabla 6 y los resultados característicos se mostraron en las figuras 3-6. De este modo, los compuestos de esta invención de han encontrado que mejoran significativamente la función reducida de aprendizaje de las ratas inducida por la administración de tetrabenazina y para mejorar su depresión y cognición. Ya que EFs disminuyeron significativamente, se considera que estos compuestos pueden mejorar la congelación inducida por depresión o enfermedad de Parkinson. Además, a diferencia de 1-fenil-2-propil-aminopentano (PPAP) y similares que son compuestos representativos descritos en el documento WO 88/2254, estos compuestos no incrementaban significativamente el número de IRs que muestra el comportamiento anormal (excitación).
TABLA 6 Los efectos de la reducción de capacidad de aprendizaje en ratas en la tarea de evitación condicionada
Nº de Dosis Reflejo de Reacciones Fallos de
Compuesto (mg/kg) evitación de la interseñal escape
condición (CARs) (IRs) (EFs)
PPAP 5 **** \uparrow **** \uparrow **** \downarrow
Nº 3 1 **** \uparrow NS **** \downarrow
2 **** \uparrow NS **** \downarrow
2,5 **** \uparrow * \downarrow *** \downarrow
5 **** \uparrow NS **** \downarrow
Nº 6 1 **** \uparrow NS * \downarrow
5 **** \uparrow NS * \downarrow
Nº 15 5 * \uparrow NS NS
Nº 20 1 * \uparrow NS NS
2,5 **** \uparrow NS *** \downarrow
5 **** \uparrow * \downarrow * \downarrow
Nº 21 0,5 ** \uparrow NS NS
1 **** \uparrow NS NS
Nº 22 0,5 * \uparrow NS NS
1 *** \uparrow NS NS
5 **** \uparrow NS * \downarrow
Nº 25 1 **** \uparrow NS * \downarrow
5 **** \uparrow * \uparrow * \downarrow
Nº 27 1 *** \uparrow NS *** \downarrow
Nº 28 1 * \uparrow NS NS
2,5 **** \uparrow NS **** \downarrow
5 **** \uparrow NS *** \downarrow
Nº 29 2,5 * \uparrow NS NS
5 *** \uparrow *** \downarrow NS
Nº 30 5 **** \uparrow * \downarrow NS
Nº 33 5 * \uparrow * \downarrow NS
Nº 37 5 * \uparrow NS NS
Nº 38 1 NS NS **** \downarrow
2,5 **** \uparrow * \uparrow **** \downarrow
Nº 39 1 NS NS *** \downarrow
2,5 **** \uparrow NS **** \downarrow
*: P < 0,05, **: P < 0,02, ***: P < 0,01, ****: P < 0,001, NS: No significativo, \uparrow: incremento, \downarrow: disminución
Ejemplo 28 La medición de las corrientes iónicas transmembrana en las fibras sino-auriculares del corazón de rana
Se usó una versión modificada del procedimiento de fijación de tensión en una disposición de abertura de sacarosa doble que se ha descrito en Life Sci, 58, 2101-2114 (1996). Una fibra de aproximadamente 100 \mum de diámetro y 3 a 4 mm de longitud se preparó en un microscopio binocular de la región sino-auricular del corazón de ranas Rana esculent. La fibra se montó en un disco del órgano especial en un ambiente enfriado (18 \pm 0,5ºC) y se formaron cinco compartimentos colocando cuatro barreras de vaselina de 0.1 mm de anchura a lo largo de la longitud de la fibra. El compartimiento central se infiltró con la solución de ensayo, que es la solución de los compuestos de esta invención disueltos a la concentración de 0,5, 1, 2, 4 y 8 \mug/ml en Ringer sin Na^{+} (Ringer cloruro de colina), y dos compartimento laterales se despolarizaron mediante solución de KCl isotónica. Los dos compartimientos restantes, adyacentes al central, se infiltraron son solución isotónica de sacarosa para aislar el compartimiento central, eléctricamente del compartimiento central. El potencial de la instrucción se forzó en la membrana mediante electrodos Hg/Hg_{2}Cl_{2} no polarizante a los dos compartimientos centrales y central. Un amplificador de retroalimentación de tipo integrador mantiene el potencial de membrana constante y midió la corriente compensatoria a la equivalente de la corriente de membrana. La corriente de calcio interna lenta se midió mediante la infusión del compartimiento de ensayo con Ringer sin Na^{+} (Ringer cloruro de colina).
El resultado se mostró en al figura 7. Se confirmó que los compuestos de esta invención incrementaban la corriente de calcio interna lenta y tienen el efecto amplificador de la exocitosis dependiente del potencial de membrana. De este modo, los compuestos de esta invención se han encontrado que muestran efecto CAE.
Ejemplo 29 Medición de las aminas biogénicas desde el tejido del cerebro
Se usó el procedimiento descrito en Life Sci., 56, 611-620 (1995). Después se decapitaron las ratas Wistar, muestras de cerebro apropiadas, que eran estriatum, sustantia nigra, tuberculum olfactorium, locus coeruleus y rafe, se retiraron rápidamente y se sumergieron en solución de Krebs oxigenada (O_{2} al 95% y CO_{2} al 5%) a 37ºC. La composición de la solución de Krebs era como sigue en moles/l: NaCl 111, KCl 4,7, CaCl_{2} 2,5, MgSO_{4} 1,64, NaHCO_{3} 25, KH_{2}PO_{4} 1,2, glucosa 11, 50 mg/ml de ácido ascórbico y 20 mg/ml de EDTA-2Na. Las preparaciones, sumergidas en un baño de órganos, eran como sigue: 1) cuatro piezas de striatum (cada mitad), 2) cuatro piezas de sustantia nigra, 3) cuatro piezas de tuberculum olfactorium; 4) ocho piezas de locus coeruleus; 5) ocho piezas de rafe. Después de la incubación del tejido apropiado durante 20 minutos, la solución de Krebs se reemplazó, el tejido sumergido durante 20 minutos en solución de Krebs disolviendo los compuestos de esta invención y se determinó la cantidad de amina biogénica liberada durante este período de tiempo. Los compuestos de esta invención y PPAP, compuesto control, se disolvieron en solución salina y se administraron por vía subcutánea antes de 30 minutos para retirar la muestra de cerebro. Para medir la noradrenalina y dopamina, se purificaron las muestras sobre microcolumnas que contenían 60 mg de alúmina (BDH Chemicals Ltd.) de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Pharmacol. Exp. Thedr.,m 138, 360-372 (1962).
Para medir la serotonina, se purificaron muestras sobre microcolumnas G-10 de 15 mg de Sephadex (Pharmacia). Se determinaron la dopamina, noradrenalina y serotonina mediante cromatografía líquida de alta resolución (módulo de datos Waters 746) con detección electroquímica (detector electroquímico Waters 460). Se usó una columna Waters Resolve 5 \mu Spherical C_{18} 3,9 x 150 mm se usó como columna de separación y se usó tampón trietilamina-fosfato (pH 5,2), que contenía 200 mg/l de sulfonato de sodio y 18 mg/l de EDTA-2Na con acetonitrilo al 6% como fase móvil. La cantidad liberada de alamina apropiada se anotó en nmoles/ml de tejido liberado durante 20 minutos, diferencia de medias ensayada mediante la prueba de t de Student y el nivel de significación se estableció a P < 0,05.
Los resultados se mostraron en la tabla 7. Los compuestos de esta invención incrementaban significativamente la liberación de dopamina sobre el striatum, sustantia nigra y tuberculum olfactorium. Los compuestos de esta invención también significativamente la liberación de noradrenalina en locus coeruleus y liberación de serotonina en rafe.
TABLA 7 Liberación de aminas biogénicas de las regiones del cerebro (nmoles/g fr tejido, durante 20 minutos)
Tratamiento Dosis (mg/kg) Dopamina
striatum Sustantia nigra Tuberculum
olfactorium
(\pm)-PPAP 0 2,9 \pm 0,12 3,4 \pm 0,08 2,8 \pm 0,07
0,25 3,5 \pm 0,19 * 4,0 \pm 0,24 ** 3,7 \pm 0,10 ****
1,00 3,6 \pm 0,19 ** 4,0 \pm 0,21 ** 3,2 \pm 0,21
Nº 3 0 2,9 \pm 0,20 3,4 \pm 0,08 2,8 \pm 0,07
1,00 3,9 \pm 0,12 **** 4,5 \pm 0,07 **** 5,2 \pm 0,12 ****
0 3,4 \pm 0,06 3,8 \pm 0,08 3,5 \pm 0,09
0,25 3,4 \pm 0,03 4,9 \pm 0,07 **** 4,3 \pm 0,09 ****
1,00 3,2 \pm 0,06 8,2 \pm 0,46 **** 5,0 \pm 0,16 ****
5,00 3,8 \pm 0,04 **** 9,0 \pm 0,50 **** 5,1 \pm 0,39 ****
Nº 5 0 3,0 \pm 0,03 3,1 \pm 0,06 3,8 \pm 0,06
0,25 4,3 \pm 0,14 **** 5,6 \pm 0,18 **** 6,0 \pm 0,16 ****
1,00 3,2 \pm 0,14 4,4 \pm 0,16 **** 4,6 \pm 0,13 ****
Nº 6 0 3,2 \pm 0,11 4,5 \pm 0,08 3,5 \pm 0,10
1,00 3,6 \pm 0,12 * 6,7 \pm 0,26 **** 5,3 \pm 0,19 ****
TABLA 7 (continuación)
Tratamiento Dosis (mg/kg) Dopamina
Striatum Sustantia nigra Tuberculum
olfactorium
Nº 10 0 3,2 \pm 0,11 4,5 \pm 0,08 3,5 \pm 0,10
1,00 3,3 \pm 0,22 6,2 \pm 0,31 *** 5,6 \pm 0,35 ***
Nº 20 0 3,8 \pm 0,15 6,7 \pm 0,31 4,6 \pm 0,15
0,005 5,8 \pm 0,11 **** 8,7 \pm 0,13 ** 7,0 \pm 0,25 ****
0,01 6,5 \pm 0,12 **** 10,3 \pm 0,23 **** 8,0 \pm 0,17 ****
0 3,2 \pm 0,11 4,5 \pm 0,08 3,5 \pm 0,01
0,25 3,2 \pm 0,05 5,2 \pm 0,26 * 3,5 \pm 0,21
1,00 4,2 \pm 0,15 *** 6,7 \pm 0,19 **** 4,3 \pm 0,07 ****
5,00 4,7 \pm 0,13 **** 5,7 \pm 0,18 **** 4,8 \pm 0,09 ****
0 3,2 \pm 0,04 5,6 \pm 0,27 3,7 \pm 0,16
0,01 5,8 \pm 0,18 **** 10,0 \pm 0,14 **** 5,5 \pm 0,20 ****
0,05 5,6 \pm 0,13 **** 7,7 \pm 0,15 **** 5,8 \pm 0,19 ****
Nº 21 0 4,2 \pm 0,11 5,3 \pm 0,22 5,2 \pm 0,25
0,01 5,4 \pm 0,17 *** 10,0 \pm 0,30 **** 7,4 \pm 0,15 ****
Nº 22 0 4,2 \pm 0,17 5,3 \pm 0,22 5,2 \pm 0,25
0,01 6,5 \pm 0,06 11,9 \pm 0,39 **** 9,7 \pm 0,17 ****
Nº 25 0 4,2 \pm 0,17 5,3 \pm 0,22 5,2 \pm 0,25
0,01 5,3 \pm 0,14 *** 6,6 \pm 0,04 *** 6,5 \pm 0,20 ***
Nº 27 0 3,2 \pm 0,11 4,5 \pm 0,08 3,5 \pm 0,10
0,10 3,4 \pm 0,10 7,8 \pm 0,44 **** 4,7 \pm 0,13 ****
0,25 4,1 \pm 0,24 ** 9,5 \pm 0,32 **** 5,2 \pm 0,23 ****
Nº 28 0 3,2 \pm 0,11 4,5 \pm 0,08 3,5 \pm 0,10
0,25 3,4 \pm 0,16 6,1 \pm 0,35 *** 3,8 \pm 0,22
1,00 4,0 \pm 0,18 **** 5,4 \pm 0,27 ** 4,6 \pm 0,22 ***
5,00 3,1 \pm 0,13 4,9 \pm 0,17 3,1 \pm 0,14
Nº 38 0 4,2 \pm 0,17 5,3 \pm 0,22 5,2 \pm 0,25
0,01 7,9 \pm 0,19 **** 14,0 \pm 0,23 **** 11,5 \pm 0,14 ****
Nº 39 0 4,2 \pm 0,17 5,3 \pm 0,22 5,2 \pm 0,25
0,01 7,1 \pm 0,15 **** 12,0 \pm 0,34 *** 10,9 \pm 0,25 ***
TABLA 7 (continuación)
Tratamiento Dosis (mg/kg) Noradrenalina Serotonina
Sustantia nigra Rafe
(\pm)-PPAP 0 3,5 \pm 0,18 0,425 \pm 0,02
0,25 3,8 \pm 0,30 0,416 \pm 0,03
1,00 4,6 \pm 0,15 ** 0,741 \pm 0,01 ***
Nº 3 0 3,5 \pm 0,18 0,425 \pm 0,02
1,00 2,6 \pm 0,10 * 0,312 \pm 0,01 *
TABLA 7 (continuación)
Tratamiento Dosis (mg/kg) Noradrenalina Serotonina
Sustantia nigra Rafe
0 3,6 \pm 0,10 0,434 \pm 0,01
0,25 4,4 \pm 0,10 * 0,958 \pm 0,03 ****
1,00 3,2 \pm 0,15 0,976 \pm 0,06 ****
5,00 2,2 \pm 0,11 1,215 \pm 0,14 ****
Nº 5 0 3,2 \pm 0,15 0,406 \pm 0,02
0,25 3,9 \pm 0,25 0,425 \pm 0,02
1,00 4,4 \pm 0,50 0,571 \pm 0,01 *
Nº 6 0 3,5 \pm 0,10 0,473 \pm 0,02
1,00 3,1 \pm 0,05 0,708 \pm 0,07 *
Nº 10 0 3,5 \pm 0,10 0,473 \pm 0,02
1,00 2,9 \pm 0,15 0,603 \pm 0,10 *
Nº 20 0 3,9 \pm 0,30 0,400 \pm 0,01
0,005 5,3 \pm 0,30 0,492 \pm 0,02
0,01 4,3 \pm 0,10 0,961 \pm 0,02 **
0 3,0 \pm 0,02 0,473 \pm 0,02
0,25 4,3 \pm 0,15 **** 0,481 \pm 0,05
1,00 4,4 \pm 0,25 * 0,355 \pm 0,05
5,00 3,5 \pm 0,20 0,565 \pm 0,01
0 3,3 \pm 0,05 0,541 \pm 0,01
0,01 2,2 \pm 0,15 * 0,938 \pm 0,01 ****
0,05 3,2 \pm 0,15 1,203 \pm 0,08 **
Nº 21 0 4,5 \pm 0,25 0,428 \pm 0,01
0,01 4,6 \pm 0,40 0,354 \pm 0,00 **
Nº 22 0 4,5 \pm 0,25 0,428 \pm 0,01
0,01 4,8 \pm 0,05 0,322 \pm 0,01 **
Nº 25 0 4,5 \pm 0,25 0,428 \pm 0,01
0,01 4,3 \pm 0,20 0,457 \pm 0,04 **
Nº 27 0 3,5 \pm 0,10 0,473 \pm 0,02
0,10 3,8 \pm 0,15 0,399 \pm 0,00
0,25 3,5 \pm 0,20 0,414 \pm 0,01
Nº 28 0 3,0 \pm 0,01 0,473 \pm 0,02
0,25 3,6 \pm 0,35 1,031 \pm 0,03 ***
1,00 3,7 \pm 0,10 ** 1,017 \pm 0,06 **
5,00 3,9 \pm 0,10 ** 1,436 \pm 0,01 ****
Nº 38 0 4,5 \pm 0,25 0,428 \pm 0,01
0,01 3,6 \pm 0,05 0,375 \pm 0,02 *
Nº 39 0 4,5 \pm 0,25 0,428 \pm 0,01
0,01 4,1 \pm 0,15 0,256 \pm 0,01 ***
*: P < 0,05, **: P < 0,02, ***: P < 0,01, ****: P < 0,0001, frente al control (0 mg/kg)
Ejemplo 30 El efecto liberador de monoaminas en sinaptosomas del cerebro de rata
Los sinaptosomas se prepararon como sigue. Se retiraron striatum fresco (para la determinación de dopamina) y cerebro anterior fresco (para la determinación de noradrenalina y serotonina) de ratas Wistar de 8 semanas de edad (NIPPÓN S. L. C.). Se añadieron 10 volúmenes se sacarosa 0,35 M enfriada con hielo (pH 7,4) en el tejido cerebral y se homogeneizaron usando un homogeneizador de vidrio con una mano de almirez que se movió con motores. Después de esto el homogenato se centrifugó a 900 x g durante 10 minutos a 4ºC y el sobrenadante se volvió a centrifugar a 11.5000 x g durante 20 minutos. El sedimento se volvió a suspender en tampón enfriado con hielo. La concentración final de sinaptosomas de preparó hasta 0,6 mg de proteína/ml. la concentración de proteínas se determinó mediante el procedimiento descrito en Journal of Biological Chemistry, 193, 265-275 (1951) y e usó la albúmina sérica bovina como un patrón auténtico. la liberación de monoamina de los sinaptosomas s determinó mediante el siguiente procedimiento basado en el procedimiento descrito en Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 241, 27-33 (1987). La solución de 0,6 mg/ml de sinaptosomas se preincubó durante 5 minutos a 35ºC en la condición oxigenada 8º_{2} al 95% y CO_{2} al 5%). Después de esto se añadieron ^{3}H-monoaminas 25 nM en solución de sinaptosomas y las soluciones se incubaron durante 5 minutos a 35ºC. Las soluciones de sinaptosomas se pipetearon después en una cámara y se infiltraron con tampón de superfusión continuo 0,7 ml/min durante 25 minutos a 35ºC para retirar el exceso de compuestos marcados. Después de esto las ^{3}H-monoaminas que se liberaron de los sinaptosomas se recogieron de manera continua 0.25 ml a intervalos de 2 minutos durante 20 minutos. Los compuestos de esta invención se añadieron de manera continua en tampón de superfusión de la fracción 5 (10 minutos) a medida que el sinaptosoma estaba siempre expuesto por los compuestos de esta invención de la que la concentración final de estos compuesto se mantenían a 10^{-5} M. Se añadieron 3,5 ml de cócteles de centelleo (EMULSIFIER SCINTILLATOR PLUS8 [Packard]) en el tampón de superfusión recogido y ^{3}H liberado de los sinaptosomas se determinó con contador de centelleo.
La composición de tampón de superfusión usado era como sigue en moles/l, NaCl 115, CaCl_{2} 2, MgSO_{4} 1,5, KH_{2}PO_{4} 1,5, NaHCO_{3} 25, D-glucosa 10, ácido etilen glicol bis(aminoetil-N,N’-tetraacético (EGTA) 0,5 y ácido L-ascórbico 0,1 (pH 7,4).
Los resultados se mostraron en las Fig. 8 y 9. Los compuestos de esta invención no solamente mostraron ningún efecto de tipo tiramina en sinaptosomas pero también mostraron antagonismo contra el efecto de la tiramina cuando se añadía al mismo tiempo. Estas acciones simplemente muestran que los compuestos de esta invención no tienen los efectos liberadores de tipo tiramina para desplazar las catecolaminas de su lugar de almacenamiento y/o inhibir aquellos efectos. Por lo tanto, los compuestos de esta invención muestran alta selectividad para el efecto de CAE.
Ejemplo 31 Efecto sobre la monoamino oxidasa (MAO)
Sangre humana con ácido cítrico al 3,8% añadido se centrifugó a 950 rpm durante 10 minutos y se obtuvo plasma rico en plaquetas (PRP). Las células sanguíneas residuales se centrifugaron a 3.000 rpm durante 10 minutos y se obtuvo plasma pobre en plaquetas (PPP). Después las plaquetas sanguíneas se midieron a partir de una parte de PRP, PRP y PPP se congelaron a -20ºC. Se descongelaron y se sonicaron hasta que se dispersaron y se suspendieron y se midió la actividad de la MAO. La suspensión se usó como enzima para ensayar la actividad de la MAO en plaquetas sanguíneas. Además, casi toda la MAO en plaquetas sanguíneas se ha conocido que es de tipo B.
La actividad de la MAO-B se determinó de acuerdo con el procedimiento descrito en Biochem. Pharmacol., 14, 1684-1685 (1965). A la solución de tampón fosfato 62,5 M (880 \mul), se añadieron 120 \mul de soluciones de selegilina (referencia) o los compuestos de esta invención preparados a cada concentración en tampón fosfato. la mezcal se incubó a 37ºc durante 5 minutos. Después se añadieron a ello 80 \mul de PRP o PPP, la mezcal se incubó a 37ºC durante 20 minutos. Después de esto, se añadieron a ello 120 \mul de sustrato (0,33 mg/ml de dibromhidrato de kinuramina). Después de la incubación a 37ºC durante 30 minutos, se añadieron 800 \mul de ácido tricloroacético al 10% para detener la reacción y la solución se centrifugó a 3000 rpm durante 10 minutos. A 1 ml del sobrenadante, se añadieron 2 ml de naOH 1 N y la fluorescencia de al solución se midió a Ex 312 nm y Em 380 nm. PRP se preparó hasta 250.000 células/ \mul como cantidades de plaquetas sanguíneas con solución con solución de tampón fosfato 62,5 nM y 4-hidroxiquinolina se usó como patrón para medición.
Los resultados se mostraron en la tabla 8. la velocidad de inhibición de la MAO-B de al selegilina como una referencia era 98,1% a 10^{-7} M. Sin embargo, las velocidades de inhibición de los compuestos de esta invención eran menos más que 50% a 10^{-5} M. Se muestra que los compuestos de esta invención no tienen efecto inhibidor de la MAO-B. Por lo tanto, se ha mantenido que los compuestos de esta invención tienen alta selectividad para los efectos de CAE.
TABLA 8 Efectos inhibidores de los compuestos sobre la MAO-B de plaquetas humanas
Compuestos Concentración Velocidad de inhibición
de la MAO-B (%)
Selegilina 10^{-7} M 98,1%
Compuesto nº 5 10^{-5} M 17,3%
Compuesto nº 6 10^{-5} M 24,5%
Compuesto nº 10 10^{-5} M 37,2%
Compuesto nº 20 10^{-5} M 6,4%
Compuesto nº 27 10^{-5} M 34,0%
Compuesto nº 28 10^{-5} M 22,2% 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32 Las afinidades a receptores de \alpha_{1}, \alpha_{2}, D_{1}, D_{2}, 5-HT_{1} y 5-HT_{2}
La solución del receptor se preparó como sigue. Tam pronto como las ratas se decapitaron, se retiró el cerebro y se midió su peso. Su cerebro se homogeneizó en 10 volúmenes de sacarosa 0,35 M enfriada con hielo (pH 7,4) mediante un homogeneizador de vidrio con una mano de almirez de teflón que se movió con motores. Después de esto, se centrifugó el homogenato a 4ºC a 900 x g durante 10 minutos y el sobrenadante volvió a centrifugar a 4ºC a 22000 x g durante 20 minutos. El precipitado se suspendió mediante la adición de solución de tampón fosfato 5 mM (pH 7,4). Después la suspensión se incubó a 37ºC durante 30 minutos, la suspensión se volvió a centrifugar a 4ºC a 22.000 x g durante 20 minutos. El precipitado se volvió a suspender mediante la adición de solución de tampón fosfato 5 mM (pH 8,0). el precipitado se usó como al solución del receptor.
^{3}H-prazocin se usó como un ligando, v 0,25 nMN en tampón fosfato 5 mM (pH 8,0), los compuestos de esta invención y al solución del receptor se añadieron en tubo y la mezcla se incubó a 25ºC durante 90 minutos. Además, la unión de compuestos no volátiles se mostró mediante el valor de la unión de ^{3}H-prazocin en la coexistencia con prazocin 0,1 \muM. La reacción de unión se llevó a cabo como sigue. Después ^{3}H-prazocin (tipo de unión: B) unida al receptor usando filtro de fibra de vidrio (tamaño de poro; 0,5 \mum, Whatman GF/C) y tipo libre de prazocin (tipo libre: F) se separaron con el separador B/F (Brandel, Estados Unidos), solamente se recogió el tipo de unión de ^{3}H-prazocin. El tipo de unión de ^{3}H-prazocin absorbido al filtro de fibra de vidrio se lavó con solución salina enfriada con hielo y se retiró a un vial. Después se añadieron a ello 10 ml de cóctel de centelleo, se determinó la radiactividad. A partir de la velocidad de inhibición de unión del receptor \alpha_{1} y ligando, se midió la afinidad de los compuestos de esta invención al receptor \alpha_{1}.
Usando el mismo procedimiento las afinidades de los compuestos de esta invención al receptor de \alpha_{1}, D_{1}, D_{2}, 5-HT_{1} y 5-HT_{2} se determinaron respectivamente usando ^{3}H-rauwolscina 0,7 nM, ^{3}H-SCH-23390 1,4 nM, espiperona 2,0 M, ^{3}H-5-HT 2 nM y ^{3}H-ketanserina 0,5 nM como sus ligandos respectivos. Después yohimbina 1 \muM, (+)-butaclamol 10 \muM, haloperidol 10 \muM, 5-HT 10 \muM y quetanserina 1 \muM que eran sus desplazadores.
Si la afinidad de cierto compuesto a su receptor es alta, el ligando de unión y receptor está inhibido. En general, si la concentración en moles para el 50% de inhibición de la unión de cara ligando y receptor no es menos que 10^{-5} M, se considera que su compuesto no tiene la suficiente actividad para mostrar actividad fisiológica. Los compuestos de esta invención necesitan no menos de 10^{-5} M o 10^{-5} M para inhibir la unión a cada receptor como se muestra en la tabla 9. Por lo tanto se mostró que los compuestos de esta invención no tienen la afinidad al receptor necesaria para mostrar actividad fisiológica.
TABLA 9 Afinidad de los compuestos a los receptores *
Compuestos \alpha_{1} \alpha_{2} D_{1} D_{2} 5-HT_{1} 5-HT_{2}
Selegilina > 10^{-5} 2 x 10^{-5} > 10^{-5} > 10^{-5} > 10^{-5} > 10^{-5}
Bromocriptina 10^{-8} 10^{-7} 10^{-5} 10^{-8} 10^{-7} 10^{-6}
Compuesto Nº 20 8 x 10^{-5} 9 x 10^{-7} > 10^{-5} > 10^{-5} 7 x 10^{-6} > 10^{-5}
Compuesto Nº 21 > 10^{-5} 7 x 10^{-7} > 10^{-5} > 10^{-5} 10^{-5} > 10^{-5}
Compuesto Nº 25 > 10^{-5} 10^{-6} > 10^{-5} > 10^{-5} 10^{-5} 2 x 10^{-5}
* MIC _{50}
Los resultados de los ensayos de seguridad se mostraron como sigue.
Ejemplo 33 Selección de toxicidad usando hepatocito cultivado principal
Los hepatocitos se prepararon a partir de hígado de ratas mediante el procedimiento de infiltración de colagenasa y se preparó la suspensión que contenía 5 x 10^{5} células/ml. Después de cultivo durante 24 horas, la suspensión se intercambió con el medio E de Willians (GIBCO BRL) que contenía 10 ó 100 \muM de los compuestos de esta invención. Después del cultivo durante 24 horas, se midió la actividad de la lactato deshidrogenasa (LDH) en el medio.
Los resultados de la liberación de LDH se mostró en por ciento de control (solución salina al 0,5% o DMSO al 0,5) en la tabla 10. Tras el tratamiento con 100 \muM de concentración, la cantidad de LDH que se liberó mediante los compuestos de esta invención era la misma que o menor que por 1-fenil-2-propilaminopentano (PPAP) que se describió en el documento WO 88/2254 que era un fármaco psicotrópico prometedor. Sin embargo, en presencia de al concentración 10 \muM, solamente PAPP liberaba LDH de manera significativa.
TABLA 10 Control en porcentaje de la liberación de LDH de hepatocito cultivado principal en presencia de compuestos
Concentración de tratamiento 100 \muM 10 \muM
PPAP 151,83 \pm 11,08 *** 126,80 \pm 5,45 *
Compuesto Nº 5 195,47 \pm 9,16 \alm{3} 110,63 \pm 4,02
Compuesto Nº 14 130,81 \pm 7,08 \alm{2} 107,84 \pm 4,18
Compuesto Nº 19 179,88 \pm 5,54 \alm{2} 82,38 \pm 8,34
Compuesto Nº 20 185,30 \pm 3,45 \alm{2} 92,72 \pm 5,31
Compuesto Nº 21 129,98 \pm 9,68 \alm{1} 109,71 \pm 4,42
Compuesto Nº 25 112,10 \pm 36,98 90,28 \pm 2,85
Compuesto Nº 27 113,97 \pm 11,19 115,35 \pm 10,76
Compuesto Nº 28 147,58 \pm 6,55 \alm{3} 92,98 \pm 6,02
Compuesto Nº 29 101,47 \pm 2,94 103,19 \pm 6,02
Compuesto Nº 30 138,36 \pm 4,57 \alm{3} 99,46 \pm 5,44
Compuesto Nº 31 152,88 \pm 4,35 \alm{3} 102,47 \pm 0,84
Compuesto Nº 33 151,81 \pm 5,71 \alm{3} 94,00 \pm 4,16
Compuesto Nº 35 147,27 \pm 5,07 \alm{3} 103,28 \pm 10,57
Compuesto Nº 36 110,66 \pm 6,58 101,43 \pm 2,24
Compuesto Nº 37 193,03 \pm 8,51 \alm{3} 83,80 \pm 5,65
*: P < 0,05, **: P < 0,01, ***: P < 0,001 frente a solución salina al 0,5%
\alm{1}: P < 0,05, \alm{2}: P < 0,01, \alm{3}: P < 0,001 frente a DMSO al 0,5%
La columna de 10 \muM del compuesto Nº 23 muestra los datos obtenidos mediante tratamiento de 20 \muM.
Ejemplo 34 Ensayo de toxicidad en ratones en la administración única
Después los compuestos de los ejemplos 3, 25, 27 y 28 se administraron por vía subcutánea a ratones, se observaron los síntomas de los ratones cada día durante dos semanas. Posteriormente, todos los ratones que sobrevivieron a estos compuestos se administraron a la dosis de 50 mg/kg en todos los casos.
Breve explicación de los dibujos
Fig. 1: Efectos de liberación de noradrenalina de los compuestos números 3, 20, 25 y 27 del tronco del cerebro electroestimualdo aislado de ratas.
Fig. 2: Efecto de liberación de Serotonina de lso compuestso números 20 y 25 del tronco del cerebro electroestimualdo aislado de ratas. \bullet: puntos estimulados y U: puntos añadidos de los compuestos en als Fig. 1 y Fig. 2.
Fig. 3: Efecto del compuesto Nº 3 para reflejo de evitación condicionada (CARs), falloos de escape (EFs) y reacciones interseñal (IRs) de ratas con capacidad de aprendizaje reducida por tetrabenazina.
Fig. 4: Efecto del compuesto Nº 20 para reflejo de evitación condicionada (CARs), falloos de escape (EFs) y reacciones interseñal (IRs) de ratas con capacidad de aprendizaje reducida por tetrabenazina.
Fig. 5: Efecto del compuesto Nº 25 para reflejo de evitación condicionada (CARs), falloos de escape (EFs) y reacciones interseñal (IRs) de ratas con capacidad de aprendizaje reducida por tetrabenazina.
Fig. 6: Efecto del compuesto Nº 27 para reflejo de evitación condicionada (CARs), falloos de escape (EFs) y reacciones interseñal (IRs) de ratas con capacidad de aprendizaje reducida por tetrabenazina.
Fig. 7: Efecto de los compuestos números 3, 20 y 27 para la corriente de Ca^{2+} en fibras sino-auriculares de corazones de ranas.
Fig. 8: Efecto de los compuestos números 3 y 27 para la liberación de monoamina de sinaptosoma.
Fig. 9: Propiedad antagonista de tiramina del compuesto nº 27. A: Tiramina (10^{-5} M) se añadió de la fracción Nº 8 a 12, B: El compuesto Nº 25 (5 x 10^{-5} M) se añadió a la fracción Nº 4 a 12 y tiramina (10^{-6} M) se aañdió se añadió de la fracción Nº 8 a 12.

Claims (9)

1. Derivados de etilamina representados por la fórmula (I):
9
en la que R^{1} es hidrógeno, hidroxilo, alcoxi que tienen 1 a 4 átomos de carbono o halógeno; R^{2} es alquilo que tiene 2 a 5 átomos de carbono; R^{3} es hidrógeno, alquilo que tiene 2 a 5 átomos de carbono, alquilcarbonilo que tiene 2 a 5 átomos de carbono, arilo que tiene 6 a 10 átomos de carbono o arilalquilo que tiene 7 a 11 átomos de carbono; el anillo A es un grupo bicíclico que consta de un anillo de benceno y un anillo saturado o no saturado de cinco o seis miembros que puede o no puede tener heteroátomos, con la condición de que cuando el anillo A es indol o 1,3-benzodioxol, R^{2} y R^{3} no constituyen al mismo tiempo, dos miembros de átomos de carbono, y cuando R^{3} es hidrógeno, el anillo A es un compuesto bicíclico distinto de indol y benzo[b]tiofeno y R^{2} es alquilo que tiene 3 a 5 átomos de carbono, o las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Derivados de etilamina o las sales de adición de ácido de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R^{3} es alquilo que tiene 2 a 5 átomos de carbono, arilo que tiene 6 a 10 átomos de carbono, o arilalquilo que tiene 7 a 11 átomos de carbono.
3. Derivados de etilamina o las sales de adición de ácido de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R^{1} es hidrógeno; R^{2} y R^{3} son propilo.
4. Derivados de etilamina o las sales de adición de ácido de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en los que el anillo A es naftaleno, indol, benzofurano o 1,3-benzodioxol.
5. Derivados de etilamina o las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que el compuesto de fórmula (I) es uno cualquiera de los siguientes:
1-(2-naftil)-2-propilaminopentano,
1-(6-metoxi-2-naftil)-2-propilaminopentano,
1-(indol-3-il)-2-propilaminopentano,
1-(indol-4-il)-2-propilaminopentano,
1-(indol-6-il)-2-propilaminopentano,
1-(benzofuran-2-il)-2-propilaminopentano,
1-(benzodioxol-4-il)-2-propilaminopentano, o
1-(benzodioxol-5-il)-2-propilaminopentano.
6. Fármacos psicotrópicos que contienen, como un componente activo, un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
7. Antidepresivos que contienen, como componente activo, un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
8. Fármacos para la enfermedad de Parkinson que contiene, como componente activo, un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
9. Fármacos para la enfermedad de Alzheimer que contiene, como componente activo, un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4499208B2 (ja) * 1998-10-29 2010-07-07 株式会社フジモト・コーポレーション 新規な光学活性アミノペンタン誘導体
FR2792313A1 (fr) * 1999-04-13 2000-10-20 Synthelabo Derives de 2-aminoethyl-indole, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1196380A2 (en) * 1999-07-15 2002-04-17 NPS Allelix Corp. Indoles and indazoles for the treatment of migraine
JP4691230B2 (ja) * 2000-04-11 2011-06-01 株式会社フジモト・コーポレーション 光学活性１−（ベンゾフラン−２−イル）−２−プロピルアミノペンタンの製造方法
SE0001438D0 (sv) * 2000-04-18 2000-04-18 Axon Chemicals Bv New chemical compounds and their use in therapy
JP4888751B2 (ja) * 2001-09-14 2012-02-29 株式会社フジモト・コーポレーション トリフルオロプロピルアミノペンタン誘導体及びその製造方法
JP4953041B2 (ja) * 2001-09-19 2012-06-13 株式会社フジモト・コーポレーション アポトーシス抑制剤
US20050130243A1 (en) * 2003-12-15 2005-06-16 Zheng Yi F. Assay for entactogens
US6991911B2 (en) * 2003-12-15 2006-01-31 Dade Behring Inc. Assay for entactogens
US7022492B2 (en) * 2003-12-15 2006-04-04 Dade Behring Inc. Ecstasy haptens and immunogens
US7115383B2 (en) * 2004-03-22 2006-10-03 Dade Behring Inc. Assays for amphetamine and methamphetamine
US7037669B2 (en) * 2004-03-22 2006-05-02 Dade Behring Inc. Assays for amphetamine and methamphetamine using stereospecific reagents
EP2028936A4 (en) 2006-02-13 2014-02-26 Univ Boston COMPOSITIONS AND METHODS FOR POTENTIATING ANTIBIOTICS AND DISCOVERING DRUGS
CN101677988A (zh) * 2007-06-21 2010-03-24 藤本株式会社 经皮或经粘膜给药用组合物
KR20150013476A (ko) * 2012-04-04 2015-02-05 아이백스 인터내셔널 게엠베하 조합요법용 약학적 조성물
JP6518397B2 (ja) * 2013-12-25 2019-05-22 株式会社フジモト・コーポレーション 注意欠如・多動性障害の予防および治療剤
CA2968793C (en) 2014-12-05 2022-02-08 Semmelweis University Compounds for use in the prevention or treatment of cancer
CN114028616A (zh) * 2021-09-28 2022-02-11 遵义医科大学 一种用于牙槽骨缺损修复的组织工程化材料制备方法
WO2024064825A1 (en) * 2022-09-21 2024-03-28 Axsome Therapeutics, Inc. Compounds and combinations thereof for treating neurological and psychiatric conditions

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB855115A (en) * 1958-07-11 1960-11-30 Smith Kline French Lab Improvements in or relating to ª‰-aminoalkylthianaphthene and ª‰-aminoalkylbenzofuran derivatives
GB901919A (en) * 1959-02-12 1962-07-25 Upjohn Co Therapeutic compositions comprising alpha-alkyl-tryptamines
GB893707A (en) * 1960-03-01 1962-04-11 Roche Products Ltd Novel tryptamine derivatives and a process for the manufacture thereof
FR1344579A (fr) * 1961-11-23 1963-11-29 Sandoz Sa Nouveaux dérivés de l'indole et leur préparation
US3296072A (en) * 1962-06-11 1967-01-03 Upjohn Co Method of treating mental depression
US3472870A (en) 1966-08-29 1969-10-14 Mead Johnson & Co Sulfonamidotryptamines
US3883560A (en) 1973-07-05 1975-05-13 Colgate Palmolive Co Salicylamidophenethanolamines
FR2536749A1 (fr) * 1982-11-25 1984-06-01 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay (amino-2 ethyl)-6 benzoxazolinones substituees, leur preparation et leurs applications en therapeutique
HU207280B (en) * 1986-09-25 1993-03-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing new phenyl-alkyl-amines and pharmaceutical compositions containing them
US5220068A (en) * 1986-09-25 1993-06-15 Chinoin Gyogyszer - Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. Psychostimulant agent
TW270114B (es) * 1993-10-22 1996-02-11 Hoffmann La Roche
US5627200A (en) * 1994-09-26 1997-05-06 Pfizer Inc β3 -Adrenoceptor agonists and antagonists for the treatment of intestinal motility disorders, depression, prostate disease and dyslipidemia
FR2729147A1 (fr) * 1995-01-11 1996-07-12 Adir Nouveaux composes (hetero) cycliques alkyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2734816B1 (fr) * 1995-05-31 1997-07-04 Adir Nouveaux aryl (alkyl) propylamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2734814B1 (fr) * 1995-05-31 1997-07-04 Adir Nouveaux composes alkoxy-aryles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB9702310D0 (en) 1997-02-05 1997-03-26 Univ Hertfordshire Invention

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Publication number Publication date
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CA2267315A1 (en) 1999-02-18
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