ES2210104T3 - Derivados de heterocicloalquil-benzo-ciclobutano y de heteroaril-benzo-ciclobutano y su utilizacion como inhibidores de recaptura de la serotonina y de la noradrenalina. - Google Patents
Derivados de heterocicloalquil-benzo-ciclobutano y de heteroaril-benzo-ciclobutano y su utilizacion como inhibidores de recaptura de la serotonina y de la noradrenalina.Info
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Abstract
Compuestos de **fórmula** en la cual un enlace simple o un enlace doble, n representa R1, R2, idénticos o diferentes, independientes entre sí, representan un grupo elegido entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado 2, 3-dihidro-1, 4-benzodioxin-2-il- metilo X representa un grupo elegido entre ¿CH=CH-, átomo de oxígeno, grupo S(O)m en el cual m es un entero comprendido entre 0 y 2 incluidos, y NR3 en el cual R3 representa un grupo elegido entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, arilo, aril-alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado, y alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado, Y representa un grupo CH o CH2 según si representa un enlace doble o un enlace sencillo, o puede tomar la definición suplementaria de átomo de oxígeno cuando X representa un átomo de oxígeno, T representa un grupo ciclopentilo o ciclohexilo, sus isómeros ópticos así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable.
Description
Derivados de
heterocicloalquil-benzo-ciclobutano
y de heteroaril-benzo-ciclobutano y
su utilización como inhibidores de recaptura de la serotonina y de
la noradrenalina.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de
heterocicloalquil-benzo-ciclobutano
y de heteroaril-benzo-ciclobutano,
su procedimiento de preparación y las composiciones farmacéuticas
que los contienen.
Derivados bicíclicos de
benzo-ciclobutano han sido descritos en la solicitud
de patente europea 0 940 386 como inhibidores de la recaptura de la
serotonina y de la noradrenalina.
Los compuestos de la presente invención actúan
como poderosos inhibidores de recaptura de la serotonina y de la
noradrenalina. Como tales, son útiles como medicamento, para el
tratamiento de la depresión, de los ataques de pánico, de los
trastornos obsesivos compulsivos, de las fobias, de los trastornos
impulsivos, del abuso de droga, de la ansiedad, de la obesidad y de
la bulimia. En efecto, los productos de la presente invención se
han mostrado activos por una parte, in vitro, en el test de
caracterización de la inhibición de la recaptura de serotonina y de
noradrenalina y, por otra parte, in vivo. Así, en los
experimentos de microdiálisis, realizados en el córtex frontal de la
rata, los compuestos de la invención producen, en esa zona, un
aumento de la liberación de la serotonina, de la noradrenalina y de
la dopamina. Los compuestos reivindicados por la Solicitante son
entonces totalmente aptos para ser utilizados en patologías ligadas
a un defecto de transmisión de estos dos neuromediadores. Este
efecto particularmente interesante de los compuestos de la
invención se demuestra también durante el test de enterramiento de
bolas en el ratón.
Más en particular, la presente invención se
refiere a los compuestos de fórmula (I):
en la
cual:
\quimicrepresenta un enlace simple o un enlace doble, n representa R_{1}, R_{2}, idénticos o diferentes, independientes entre sí, representan un grupo elegido entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il-metilo
X representa un grupo elegido entre un grupo
-CH=CH-, un átomo de oxígeno, un grupo S(O)_{m} en
el cual m es un entero comprendido entre 0 y 2 incluidos, y un
grupo NR_{3} en el cual R_{3} representa un grupo elegido entre
un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo,
aril-alquilo (C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo
(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquenilo
(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, y alquinilo
(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado,
Y representa un grupo CH o CH_{2} según si
\quimicrepresenta un enlace doble o un enlace sencillo, o puede tomar la definición suplementaria de átomo de oxígeno cuando X representa un átomo de oxígeno,
T representa un grupo ciclopentilo o ciclohexilo,
sus isómeros ópticos así como sus sales de adición a un ácido o a
una base farmacéuticamente aceptable.
Por grupo arilo, se entiende un grupo elegido
entre fenilo, bifenilo, naftilo, dihidro-naftilo,
tetrahidro-naftilo, indanilo, indenilo, y
benzo-ciclobutilo, cada uno de esos grupos pudiendo
ser eventualmente sustituidos por uno o varios grupos, idénticos o
diferentes, elegidos entre átomos de halógeno, grupos alquilo
(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo,
alcoxilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
nitro, ciano, trihalo-alquilo
(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, amino,
monoalquil-amino y dialquil-amino
(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado. Por grupo
cicloalquilo, se entiende un sistema mono o policíclico, de 3 a 12
eslabones, que contiene eventualmente una o varias insaturaciones,
no otorgando éstas últimas un carácter aromático al citado sistema
cíclico.
Según una variante ventajosa de la invención, los
compuestos preferidos de la invención son los de fórmula (I/A):
en la cual n, R_{1}, R_{2} y T son tales y
como están definidos en la fórmula (I), X_{10} representa un
átomo de oxígeno o un átomo de azufre, e Y_{10} representa un
grupo
CH.
Según otra variante ventajosa de la invención,
los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de
fórmula (I/B):
en la cual X, Y, n, R_{1}, R_{2}, R_{3} y T
son tales y como están definidos en la fórmula
(I).
De una manera interesante, los compuestos
preferidos de la invención son los compuestos de fórmula (I/B) en
la cual n es igual a 1, X representa un grupo NR_{3} en el cual
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado.
Según una tercera variante ventajosa de la
invención, los compuestos preferidos de la invención son los
compuestos de fórmula (I/c):
en la cual n, R_{1}, R_{2}, y T son tales y
como están definidos en la fórmula (I), e Y_{20} representa un
grupo CH o
CH_{2}.
Según una cuarta variante ventajosa de la
invención, los compuestos preferidos de la invención son los
compuestos de fórmula (I/D):
en la cual n, R_{1}, R_{2}, X y T son tales y
como están definidos en la fórmula (I), e Y_{20} representa un
grupo CH o
CH_{2}.
Según otra variante ventajosa de la invención,
los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de
fórmula (I/E):
en la cual n, R_{1}, R_{2}, X y T son tales y
como están definidos en la fórmula (I), e Y_{20} representa un
grupo CH o
CH_{2}.
Finalmente, según una última variante interesante
de la invención, los compuestos preferidos de la invención son los
compuestos de fórmula (I/F):
en la cual n, R_{1}, R_{2}, X y T son tales y
como están definidos en la fórmula (I), e Y_{20} representa un
grupo CH o
CH_{2}.
Los compuestos preferidos de la invención son
el:
- -
- 1-{6-[(dimetil-amino)-metil]-1-metil-2,3,5,6-tetrahidro-1H-ciclobutano-[f]-indol-6-il}-ciclohexanol,
- -
- 1-{6-[(dimetil-amino)-metil]-2,3,5,6-tetrahidro-1H-ciclobutano-[f]-indol-6-il}-ciclohexanol,
- -
- 1-{5-[(dimetil-amino)-metil]-5,6-dihidro-ciclobutano-[f][1]-benzofuran-5-il}-ciclohexanol,
- -
- 1-{5-[(dimetil-amino)-metil]-5,6-dihidro-ciclobutano-[f][1]-benzotien-5-il}-ciclohexanol,
- -
- 1-{6-[(dimetil-amino)-metil]-1-metil-5,6-dihidro-1H-ciclobutano-[f]-indol-6-il}-ciclohexanol,
- -
- 1-{7-[(dimetil-amino)-metil]-2,3,6,7-tetrahidro-1H-ciclobutano-[e]-indol-7-il}-ciclohexanol,
- -
- 1-{5-[(metil-amino)-metil]-5,6-dihidro-ciclobutano-[f][1]-benzotien-5-il}-ciclopentanol,
- -
- 1-{5-[(dimetil-amino)-metil]-5,6-dihidro-ciclobutano-[f][1]-benzotien-5-il}-ciclopentanol,
- -
- (+)1-{5-[(dimetil-amino)-metil]-5,6-dihidro-ciclobutano-[f][1]-benzotien-5-il}-ciclopentanol,
- -
- (-)1-{5-[(dimetil-amino)-metil]-5,6-dihidro-ciclobutano-[f][1]-benzotien-5-il}-ciclopentanol,
- -
- 1-{6-[(dimetil-amino)-metil]-5,6-dihidro-ciclobutano-[f][1]-benzotien-6-il}-ciclopentanol,
- -
- 1-{5-[(dimetil-amino)-metil]-1-metil-5,6-dihidro-1H-ciclobutano-[f]-indol-5-il}-ciclopentanol,
- -
- 1-{7-[(dimetil-amino)-metil]-6,7-dihidro-ciclobutano-[g][1]-benzofuran-7-il}-ciclopentanol,
- -
- 1-{1-[(dimetil-amino)-metil]-1,2-dihidro-ciclobutano-[b]-naftalen-1-il}-ciclopentanol,
- -
- 1-{7-[(dimetil-amino)-metil]-6,7-dihidro-3H-ciclobutano-[e]-indol-7-il}-ciclopentanol,
- -
- 1-{1-[(dimetil-amino)-metil]-1,2-dihidro-ciclobutano-[a]-naftalen-1-il}-ciclopentanol,
Los isómeros así como las sales de adición a un
ácido o a una base farmacéuticamente aceptable de los compuestos
preferidos son parte integrante de la invención.
Por isómeros, se entienden los isómeros ópticos
tales como los diastéreoisómeros y los enantiómeros.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables, se
puede citar a título no limitativo los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, acético,
trifluoro-acético, láctico, pirúvico, malónico,
succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico,
ascórbico, oxálico, metano-sulfónico, alcanfórico,
etc...
Entre las bases farmacéuticamente aceptables, se
puede citar a título no limitativo el hidróxido sódico, el
hidróxido potásico, la trietil-amina, la
t-butil-amina, etc...
La presente invención se refiere también al
procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I),
caracterizado porque se utiliza como producto de partida:
a) bien sea un compuesto de fórmula
(II):
en la cual X_{a} representa un átomo de azufre,
de oxígeno, o un grupo NH, compuesto de fórmula
(II)
que se hace reaccionar con un compuesto de
fórmula (III):
(III)Z-CH(OA)
_{2}
en la cual A representa un grupo alquilo
(C_{1}-C_{4}) lineal o ramificado y Z
representa un grupo formilo (en el caso de que X_{a} represente
un grupo NH), o un grupo -CH_{2}Hal en el cual Hal representa un
átomo de cloro, de bromo o de
yodo,
para conducir a los compuestos de fórmula
(IV):
en la cual X_{a} y A son tales y como están
definidos
anteriormente,
compuestos de fórmula (IV) que se someten a:
\bulletbien sea en el caso de que X_{a}
tome la definición X_{1} que representa un átomo de oxígeno o
un átomo de azufre, en condiciones de ciclación por acción de un
ácido como el ácido polifosfórico o un ácido de Lewis, para
conducir a los compuestos de fórmula (V/a):
en la cual X_{1} representa un átomo de oxígeno
o de
azufre,
compuestos de fórmula (V/a) que son tratados en
presencia de una base fuerte, con una cetona cíclica de fórmula
(VI):
en la cual T tiene las mismas significaciones que
en la fórmula
(I),
para conducir a los compuestos de fórmula
(VII/a),
en la cual X_{1} y T son tales y como están
definidos
anteriormente,
compuestos de fórmula (VII/a) que están sometidos
a la acción de un agente reductor según condiciones clásicas de la
síntesis orgánica, para conducir a los compuestos de fórmula (I/a),
caso particular de los compuestos de fórmula (I):
en la cual X_{1} y T son tales y como están
definidos
anteriormente,
compuestos de fórmula (I/a) en los cuales:
\ding{226}bien sea se sustituye la
función amina primaria según métodos clásicos de la síntesis
orgánica, tal y como la aminación reductora o la sustitución
nucleófila de derivado de fórmula (VIIIa):
(VIIIa)R'-Z_{1}
en la cual R'_{1} tiene las mismas definiciones
que R_{1} en la fórmula (I) excepto el valor del átomo de
hidrógeno, y Z_{1} representa un grupo saliente usual de la
química orgánica tal y como un átomo de halógeno, un grupo mesilato
o
tosilato,
para conducir a los compuestos de fórmula
(I/b_{1}), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
en la cual X_{1}, T y R'_{1} son tales y como
están definidos
anteriormente,
\ding{226}o bien sea, según una
variante ventajosa del procedimiento, se trata por un derivado de
fórmula (VIIIb):
(VIIIb)R''_{1}-COZ_{2}
en la cual R''_{1} representa un grupo
heterocicloalquil-alquilo
(C_{1}-C_{5}) lineal o ramificado, y Z_{2}
representa un átomo de cloro o un grupo
imidazolilo,
para conducir a los compuestos de fórmula
(I/b_{2}):
en la cual X_{1}, T y R''_{1} son tales y
como están definidos
anteriormente,
compuestos de fórmula (I/b_{2}) que son
reducidos por un agente reductor clásicamente utilizado en química
orgánica para conducir a los compuestos de fórmula (I/b_{3}):
en la cual X_{1}, T y R''_{1} son tales y
como están definidos
anteriormente,
el conjunto de los compuestos de fórmula
(I/b_{1}) y (I/b_{3}) forman los compuestos de fórmula (I/b),
compuestos de fórmula (I/b) que se tratan según las mismas
condiciones que las descritas anteriormente por un compuesto de
fórmula (VIIIc):
(VIIIc)R'_{2}-Z_{1}
en la cual Z_{1} es tal y como está definido
anteriormente y R'_{2} toma las mismas definiciones que R_{2}
en la fórmula (I) excepto el valor del átomo de
hidrógeno,
para conducir a los compuestos de fórmula (I/c),
caso particular de los compuestos de fórmula (I):
en la cual X_{1}, T, R'_{1} y R'_{2} son
tales y como están definidos
anteriormente,
el conjunto de los compuestos de fórmula (I/a),
(I/b) y (I/c) en el caso particular de que X_{1} represente un
átomo de azufre, forman los compuestos de fórmula (I/E):
en la cual n, R_{1}, R_{2} y T son tales y
como están definidos en la fórmula
(I),
compuestos de fórmula (I/E) que están sometidos a
la acción de un agente de oxidación según condiciones clásicas de
la síntesis orgánica, para conducir a los compuestos de fórmula
(I/f), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
en la cual p_{1} es un entero elegido entre 1 y
2 y n, R_{1}, R_{2} y T son tales y como están definidos
anteriormente.
El conjunto de los compuestos de fórmula (I/a),
(I/b), (I/c) (en los cuales X_{1} representa un átomo de oxígeno
o de azufre) y (I/f) forman los compuestos de fórmula (I/g):
en la cual X_{1} representa un átomo de oxígeno
o un grupo de fórmula S(O)_{p} con p tal y como
está definido en la fórmula (I), y n, R_{1}, R_{2} y T son
tales y como están definidos en la fórmula
(I),
compuestos de fórmula (I/g) que están sometidos a
la acción de un agente reductor según las condiciones clásicas de
la síntesis orgánica, para conducir a los compuestos de fórmula
(I/h), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
en la cual X_{1a}, n, R_{1}, R_{2} y T son
tales y como están definidos
anteriormente,
\bullet o bien sea en el caso de que X_{a},
tome la definición X'_{2}, representando un grupo NH, con la
acción de un cloruro de ácido sulfónico de fórmula (XVI):
(XVI)E-SO_{2}Cl
en la cual E representa un grupo alquilo
(C_{1}-C_{4}) lineal o ramificado, fenilo o
p-toluilo,
para conducir a los compuestos de fórmula
(XVII):
en la cual X_{2} representa un átomo de
nitrógeno, E y A son tales y como están definidos
anteriormente,
compuestos de fórmula (XVII) que se ciclan
mediante un ácido para conducir a los compuestos de fórmula
(V/b):
en la cual X_{2} y E son tales y como están
definidos
anteriormente,
compuestos de fórmula (V/b) de los cuales se
desprotege la amina cíclica mediante la acción de un agente básico,
y que se somete a continuación a la acción de un agente reductor
según las condiciones clásicas de la síntesis orgánica, para
conducir a los compuestos de fórmula (V/c):
en la cual X_{2} es tal y como está definido
anteriormente,
compuestos de fórmula (V/c) que se someten a la
acción de un compuesto de fórmula (VI) descrito anteriormente para
conducir a los compuestos de fórmula (VII/b):
en la cual X_{2} es tal y como está definido
anteriormente y T es tal y como está definido en la fórmula
(I),
compuestos de fórmula (VII/b) que son:
\text{*}bien sea tratados según las
mismas condiciones que las que están descritas para los compuestos
de fórmula (VII/a), para conducir a los compuestos de fórmula
(I/i), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
en la cual X_{2} y T son tales y como están
definidos
anteriormente,
compuestos de fórmula (I/i) que pueden ser
tratados sucesivamente por un compuesto de fórmula (VIIIa) o
(VIIIb) y (VIIIc), tales y como están definidos anteriormente, para
conducir respectivamente a los compuestos de fórmula (I/j) y (I/k),
casos particulares de los compuestos de fórmula (I):
en las cuales X_{2}, T, R'_{1} y R'_{2} son
tales y como están definidos anteriormente, y R'_{3} tiene las
mismas definiciones y valores que
R'_{1},
el conjunto de los compuestos de fórmulas (I/i),
(I/j), (I/k) forman los compuestos de fórmula (I/I):
en la cual X_{2}, R_{1}, R_{2}, R_{3} y T
son tales y como están definidos en la fórmula
(I),
compuestos de fórmula (I/I) que están sometidos a
la acción de un agente oxidante tal y como el dióxido de manganeso,
para conducir a los compuestos de fórmula (I/m), caso particular de
los compuestos de fórmula (I):
en la cual X_{2}, R_{1}, R_{2}, R_{3} y T
son tales y como están definidos
anteriormente,
\text{*}o bien sea tratados por un
compuesto de fórmula (XVI) tal y como definida anteriormente, para
conducir a los compuestos de fórmula (XVIII):
en la cual T, X_{2} y E son tales y como están
definidos
anteriormente,
compuestos de fórmula (XVIII) que se reducen
según condiciones clásicas de la síntesis orgánica, para conducir a
los compuestos de fórmula (XIX):
en la cual T, X_{2} y E son tales y como están
definidos
anteriormente,
compuestos de fórmula (XIX) cuya función amina
primaria puede ser sustituida por acción de un compuesto de fórmula
(VIII_{a}) tal y como está definido anteriormente, para conducir
a los compuestos de fórmula (XX):
en la cual T, X_{2}, E y R'_{1} tienen las
mismas significaciones que las que están descritas
anteriormente,
compuestos de fórmula (XX) que pueden ser
transformadas en amina terciaria por la acción de un compuesto de
fórmula (VIII_{b}) tal y como está definida anteriormente, para
conducir a los compuestos de fórmula (XXI):
en la cual T, X_{2}, E, R'_{1} y R'_{2} son
tales y como están definidos
anteriormente,
compuestos de fórmula (XX) y (XXI) que son a
continuación desprotegidos mediante un tratamiento con sodio en
amoniaco líquido, para conducir respectivamente a los compuestos de
fórmulas (I/n) y (I/o), caso particulares de los compuestos de
fórmula (I):
en la cual T, X_{2}, R'_{1} y R'_{2} son
tales y como están definidos
anteriormente,
b) o bien sea un compuesto de fórmula
(II/l):
en la cual Hal representa un átomo de halógeno, y
X_{b} representa un átomo de oxígeno cuando Y_{b} represente un
átomo de oxígeno y
\quimicrepresente un enlace simple, ó X_{b} represente un grupo -CH=CH- cuando Y_{b} represente un grupo CH y
\quimicrepresente un enlace doble,
compuestos de fórmula (II/l) que se pone a
reaccionar con (EtO)_{2}POCH_{2}CN para conducir a los
compuestos de fórmula (II/2):
en la cual Hal, X_{b} y Y_{b} son tales y
como están definidos
anteriormente,
compuestos de fórmula (II/2) que se somete en
primer lugar a la acción de un reductor clásico de la química
orgánica y a continuación se pone a reaccionar con NaNH_{2}, para
conducir a los compuestos de fórmula (II/3):
en la cual X_{b} y Y_{b} son tales y como
están definidos
anteriormente,
compuestos de fórmula (II/3) que pueden ser
tratados en las mismas condiciones que los compuestos de fórmula
(V/a)_{x} por un compuesto de fórmula (VI), y (VIIIa) o
(VIIIb), y a continuación (VIIIc), para conducir sucesivamente a los
compuestos de fórmulas (I/3_{a}), (I/3_{b}) y (I/3_{c}):
en las cuales X_{b}, Y_{b}, T, R'_{1} y
R'_{2} son tales y como están definidos
anteriormente,
los compuestos (I/a) a (I/o) y (I/3_{a}) a
(I/3_{c}) forman el conjunto de los compuestos de la invención,
que se purifica llegado el caso, según una técnica clásica de
purificación, que pueden, si así se desea, ser separados en sus
diferentes isómeros según una técnica clásica de separación, y que
se transforma, llegado el caso, en sus sales de adición a un ácido
o a una base farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (II), (II/1), (III),
(VI), (VIIIa), (VIIIb), (VIIIc), (IX), (XIII), (XV) y (XVI) son o
bien productos conocidos, o bien productos obtenidos a partir de
sustancias conocidas según procedimientos clásicos de la química
orgánica. Los compuestos de la presente invención son inhibidores de
la recaptura de la serotonina, de la noradrenalina y de la
dopamina. Son útiles, como medicamento, para el tratamiento de la
depresión, de los ataques de pánico, de los trastornos obsesivos
compulsivos, de las fobias, de los trastornos impulsivos, del abuso
de droga, de la ansiedad, de la obesidad y de la bulimia.
La presente invención tiene igualmente por objeto
las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo
al menos un compuesto de fórmula (I), sus isómeros ópticos, sus
sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente
aceptable, solo o en combinación con uno o varios excipientes o
vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.
Entre las composiciones farmacéuticas según la
invención, se citarán más en particular aquellas que convienen para
la administración oral, parenteral (intravenosa, intramuscular o
subcutánea), per o transcutánea, nasal, rectal, perlingual, ocular
o respiratoria, y principalmente los comprimidos simples o en
grageas, los comprimidos sublinguales, las perlas, las cápsulas, los
supositorios, las cremas, las pomadas, los geles dérmicos, las
preparaciones inyectables o bebibles, los aerosoles, las gotas
oculares o nasales, etc...
La posología útil varía según la edad y el peso
del paciente, la vía de administración, la naturaleza y la
severidad de la afección, y la administración de tratamientos
eventuales asociados y se distribuye de 0,5 mg a 25 mg en una o
varias tomas al día.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención sin
limitarla de ningún modo. Los productos de partida utilizados son
productos conocidos o preparados según modos operativos conocidos.
Las diferentes preparaciones conducen a intermediarios de síntesis
útiles para la preparación de los compuestos de la invención.
Las estructuras de los compuestos descritos en
los ejemplos han sido determinados según las técnicas
espectrofotométricas usuales (infrarrojo, resonancia magnética
nuclear, espectrometría de masas,...).
Los puntos de fusión han sido determinados o bien
sea por pletina caliente de Kofler (K.), o bien por pletina
caliente bajo microscopio (M.K.). Cuando el compuesto existe bajo
la forma de sal, el punto de fusión dado corresponde al punto del
producto salificado.
A título indicativo, la numeración adoptada para
los diferentes sistemas tricíclicos es la siguiente:
Fase
1
En una suspensión de 13,5 g de
1-ciano-5-amino-benzo-ciclobutano
en 400 ml de 1,2 dicloro-etano se añaden mediante
un goteo rápido, 26, 5 ml de una solución de 2,2
dimetoxi-acetaldehido al 45% en el
t-butil-metil-éter, y a continuación
16 ml de ácido acético y finalmente, por fracción, 39, 7 g de
triacetoxi-boro- hidruro sódico. Después de elevar
la temperatura hasta 29ºC, se enfría a temperatura ambiente y se
agita durante 1 h 15, se hidroliza vertiéndola en 500 ml de una
solución acuosa saturada en bicarbonato sódico. La fase orgánica se
separa, se lava con agua y se concentra bajo presión reducida para
conducir, con un rendimiento cuantitativo, al producto deseado.
Fase
2
Una solución preparada a partir de 21,6 g del
producto obtenido en la fase 1 anterior, 58 ml de piridina y 225 ml
de dicloro-metano se enfría a 0ºC. Se añaden 10,8
ml de cloruro de mesilo gota a gota durante 20 minutos y se agita
todavía durante 40 minutos a 0ºC y a continuación 20 horas a
temperatura ambiente. El medio de reacción se vierte a continuación
en 40 ml de una solución acuosa saturada en bicarbonato sódico.
Después de la decantación, la fase acuosa se extrae por 2 veces con
150 ml de cloruro de metileno. Las fases orgánicas juntas se lavan
con ácido clohídrico 1N, se secan y se concentran para conducir al
producto esperado con un rendimiento cuantitativo.
Fase
3
En 2,1 l de tolueno en reflujo se vierten
simultáneamente en 1 h 15, una solución de 10,9 ml de cloruro de
titanio en 450 ml de tolueno y una solución de 27,9 g del producto
obtenido en la fase 2 diluido en 450 ml de tolueno. Al final de la
adición, se deja descender nuevamente la temperatura hasta 40ºC, y
se vierte en 1,8 l de una solución acuosa saturada en bicarbonato
sódico. Después de la decantación, la fase acuosa se extrae con
tolueno, las fases orgánicas se reúnen, se lavan, se secan y se
concentran. El residuo se purifica por cromatografía en gel de
sílice (dicloro-metano/ciclohexano: 75/25) para
conducir al producto esperado y a su regioisómero.
Punto de fusión: 142-144ºC
(MK)
2,6 g del producto de la preparación 1 se
introducen en una solución de 7, 7 g de potasa en 190 ml de
metanol. Al cabo de 12 horas a reflujo, el metanol se evapora y el
residuo se recoge con éter. Después del lavado, la fase orgánica se
seca y concentra para conducir al producto esperado.
Punto de fusión: 126-128ºC
(MK)
3,43 g del producto obtenido en la preparación 2
se solubilizan en 55 ml de ácido acético. En el medio de reacción
enfriado a 13ºC, se añaden, por porciones, en 5 minutos, 3,84 g de
ciano-boro-hidruro sódico. Después
de volver a temperatura ambiente, la agitación se mantiene durante
2 horas, y el medio de reacción se enfría a 0ºC y se lleva a pH =
11 por la adición de una solución de sosa (45 g en 250 ml de agua).
La solución lechosa obtenida se extrae con éter. Las fases
orgánicas se lavan, se secan y se concentran para conducir al
producto esperado bajo la forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: 85-87ºC
(MK)
El regioisómero obtenido en la fase 3 de la
preparación 1 corresponde al producto esperado.
Punto de fusión: 118-120ºC
(MK)
El producto se obtiene según el procedimiento de
la preparación 2, y se utiliza de substrato el producto de la
preparación 4.
Punto de fusión: 132-134ºC
(MK)
El producto se obtiene por el procedimiento de la
preparación 3, y se utiliza de substrato el producto de la
preparación 5.
Fase
1
En 3,5 l de amoniaco líquido en reflujo que
contiene cantidades catalíticas de ferrocianuro potásico y de
trinitrato de hierro monohidrato, se introducen en 2 horas 50,8 g
de sodio, y en 5 minutos, 153 g de
3-(2-cloro-5-tiometil-fenil)-propionitrilo.
Se deja reaccionar durante 1 hora a -33ºC y se introduce 118,2 g de
cloruro amónico sólido. Después de la evaporación del amoniaco, el
residuo se recoge con éter, las sales se filtran y el filtrado se
evapora en seco lo que permite conducir al producto esperado.
Fase
2
11 g de producto de la fase 1 anterior se
disuelven en 70 ml de dicloro-metano. En la
solución enfriada a -5ºC se vierte una solución de 15,8 g de ácido
m-cloro-perbenzoico en 80 ml de
dicloro-metano. Trás 10 minutos de agitación, el
medio de reacción se vierte en 100 ml de agua y 100 ml de sosa 1N.
Se decanta, se extrae nuevamente la fase acuosa con
dicloro-metano. Se lavan las fases orgánicas
reunidas con bisulfato sódico, y a continuación con sosa 1N, con
bicarbonato sódico y finalmente con agua hasta la neutralidad. La
fase orgánica se seca y se concentra para conducir al producto
esperado.
Fase
3
En una solución de 11 g de producto obtenido en
la fase anterior en 100 ml de dicloro-metano se
añaden 9,76 ml de ácido trifluoro-acético disueltos
en 20 ml de dicloro-metano. La adición dura 45
minutos durante la cual la temperatura se mantiene a 25ºC. El medio
de reacción se sigue agitando durante 1 h 30 a esta temperatura, y
a continuación se evapora en seco. El residuo se recoge durante 10
minutos bajo agitación en presencia de una mezcla 50/50 de
trietil-amina y de metanol. Después de la
evaporación, se diluye con dicloro-metano, se lava
con una solución saturada de cloruro amónico y a continuación con
agua, se seca, se concentra para obtener el producto esperado bajo
la forma de un aceite.
Fase
4
En una solución de 9,1 g del producto obtenido en
la fase 3 anterior se añaden en 20 ml de
tetrahidro-furano y 140 ml de etanol, a 20ºC y por
porciones 3,65 g de boro-hidruro sódico. Al cabo de
una hora a 50ºC, se añaden nuevamente 2,14 g de
boro-hidruro sódico sólido. El medio de reacción se
sube después a 80ºC y a esta temperatura se vierte en 1 hora, 39 ml
de dietil-acetal del
bromo-acetaldehido. Se calienta durante 12 horas
más, y el medio de reacción enfriado se vierte en 1 litro de agua
helada. La mezcla obtenida se extrae con éter y la fase orgánica se
lava con una solución de bicarbonato sódico al 10% y a continuación
con agua. La fase etérea se seca y se concentra en vacío para
conducir al producto esperado bajo la forma de aceite.
Fase
5
10 g de ácido polifosfórico, 8, 5 g del producto
obtenido en la fase 4 anterior en 500 ml de
cloro-benceno se llevan a 130ºC durante 4 horas.
Después del enfriamiento, el flotante se retira y el residuo se
aclara con dicloro-metano. El flotante y la fase
dicloro-metano se juntan y se neutralizan agregando
bicarbonato sódico en polvo. Después de 15 minutos de agitación, se
filtra y se evapora en seco. Se purifica el residuo por
cromatografía en gel de sílice
(ciclohexano/dicloro-metano: 50/50) lo que permite
obtener el producto esperado así como un producto secundario.
Punto de fusión: 102-103ºC
(MK)
El producto se obtiene según el procedimiento de
la preparación 7 de las fases 1 a 5 pero se utiliza en la fase 1 el
3-(3-bromo-4-tio-metil-fenil)-propionitrilo
en lugar del
3-(2-cloro-5-tio-metil-fenil)-propionitrilo.
Fase
1
Una solución de 16,5 g de
1-ciano-4-hidroxi-benzo-ciclobutano
en 205 ml de dimetil-formamida se vierte en una
suspensión de 67,8 mmol de hidruro sódico en 160 ml de
dimetil-formamida. El medio de reacción se agita
durante 30 minutos y se añade a continuación una solución de 10,2
ml de
1-bromo-2,2-dietoxi-etano
en 40 ml en 15 minutos y la temperatura se lleva luego a 60ºC
durante 6 horas. Se deja todavía 12 horas bajo agitación, se
evapora el dimetil-formamida, se recoge con agua,
se extrae con dicloro-metano, se seca y se concentra
en vacío. El residuo se cromatografía en gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}/AcOEt: 95/5) lo que permite aislar el producto
esperado.
Fase
2
El producto se obtiene como en la fase 3 de la
preparación 1 pero se utiliza el producto de la fase 1 anterior. En
el transcurso de una cromatografía en gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}/ciclohexano: 80/20), se aísla el producto esperado
así como un producto secundario.
El producto se obtiene como el producto de la
preparación 9 pero se utiliza en la fase 1 el
1-ciano-5-hidroxi-benzo-ciclobutano
y en la fase 2 como eluyente en la separación de los regioisómeros
la mezcla CH_{2}Cl_{2}/ciclohexano: 75/25. El producto esperado
se aísla bajo la forma de un aceite.
El producto secundario obtenido en la fase 5 de
la preparación 7 corresponde al producto esperado.
El producto se obtiene en el transcurso de la
fase 5 de la preparación 8.
El producto secundario obtenido en la fase 2 de
la preparación 9 corresponde al producto esperado.
El producto secundario aislado durante la
cromatografía de la preparación 10 corresponde al producto
esperado.
Se introducen 46 g de
3-(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-il)-propano-nitrilo
en porciones en 1,4 l de amoniaco líquido en el cual se disuelve
amiduro sódico previamente preparado por introducción de 16,7 g de
sodio en amoniaco líquido. Después de 30 minutos de contacto, el
medio de reacción se trata con 38,7 g de cloruro amónico y a
continuación se destila el amoniaco a temperatura ambiente. Se
recoge el residuo con éter y se filtra; se lava el precipitado con
éter. Las fases etéreas reunidas se evaporan y el residuo obtenido
se vuelve a cristalizar; el alcohol isopropílico permite aislar el
producto esperado.
Punto de fusión: 91ºC (MK)
Fase
1
El producto se obtiene según el procedimiento de
la fase 1 de la preparación 9 y se utiliza de substrato el
1-ciano-6-hidroxi-benzo-ciclobutano.
Fase
2
El producto se obtiene según el procedimiento de
la fase 3 de la preparación 1 y se utiliza de substrato el producto
obtenido en la fase 1 anterior.
El producto se obtiene según el procedimiento de
la preparación 15 y se utiliza de substrato el
3-(3-yodo-2-naftil)-propionitrilo.
Punto de fusión: 98-102ºC
(MK)
Fase
1
9,4 g de amiduro sódico se introducen en 350 ml
de tetrahidro-furano. En esta mezcla se vierten
sucesivamente 25,9 g de
1-bromo-naftaleno y 28 g de
1,1-dietoxi-etileno recientemente
preparado. El medio de reacción se lleva a reflujo durante 16 horas
y se recoge con agua y éter. Después del lavado con pH neutro de la
fase orgánica y de secado de ésta, el producto esperado se aísla y
se cromatografía en gel de sílice
(dicloro-metano/ciclohexano: 1/1).
Fase
2
10 g del producto obtenido en la fase 1 se tratan
a temperatura ambiente con 42 ml de ácido clorhídrico 1N disueltos
en 170 ml de tetrahidro-furano. Al cabo de 1h. 30
min de contacto, se concentra el disolvente y el residuo se vierte
en 170 ml de agua. 6,9 g de un sólido correspondiente al producto
esperado se aíslan entonces.
Punto de fusión: 92-94ºC
(MK)
Fase
3
Se añaden 1,4 g de boro-hidruro
sódico a una suspensión, a 0-5ºC, de 5,2 g de
producto obtenido en la fase 2 en 150 ml de metanol. Después de 15
minutos a esta temperatura y 1 hora a temperatura ambiente, el
medio de reacción se vierte sobre 300 g de hielo y se extrae con
dicloro-metano. Después del tratamiento usual, se
aíslan 5, 2 g del producto esperado.
Punto de fusión: 96-100ºC
(MK)
Fase
4
Se llevan a reflujo durante 2 horas 5,1 g del
producto obtenido en la fase 3, 14,2 g de
trifenil-fosfina y 12 g de tetrabromuro de carbono
en 150 ml de éter. Una vez enfriado, el medio de reacción se
filtra, se concentra, se recoge con 50 ml de éter, se filtra y se
evapora. Los 7,85 g del residuo obtenido se tratan con 10,5 g de
cianuro de tetrabutil-amonio en 150 ml de
tetrahidro-furano. Después de 64 horas de contacto
a temperatura ambiente, se concentra el medio de reacción y se
recoge este último con hielo y éter. Después de la decantación, se
aísla un aceite que se purifica por cromatografía en gel de sílice
(dicloro-metano) lo que permite aislar el producto
esperado.
Punto de fusión: 78-84ºC
(MK)
El producto se obtiene según el procedimiento de
la preparación 1 de las fases 1 a 3 y se utiliza en la fase 1 el
4-amino-1-ciano-benzo-ciclobutano.
Punto de fusión: 164-168ºC
(MK)
El producto se obtiene según el procedimiento de
la preparación 2 y se utiliza de substrato el producto de la
preparación 19.
Punto de fusión: 109-113ºC
(MK)
El producto se obtiene según el procedimiento de
la preparación 3 pero se utiliza de substrato el producto de la
preparación 20.
Punto de fusión: 100-105ºC
(MK)
Fase
A
4,1 g del producto obtenido en la preparación 3
se disuelven en 215 ml de tetrahidro-furano. El
medio de reacción se enfría a -80ºC y se añaden 19,25 ml de una
solución 2,5 M de n-butil-litio en
hexano. Al finalizar la adición, se mantiene la agitación durante
20 minutos y se vierten a continuación 6,2 ml de ciclohexanona en 3
minutos. Después de 2 horas de contacto a -80ºC, se deja volver a
temperatura ambiente y se introducen 23 ml de una solución acuosa
saturada de cloruro amónico, y 135 ml de agua. Después de la
decantación, la fase orgánica se lava con una solución saturada de
cloruro sódico, se seca y se concentra.
El residuo obtenido se concretiza con éter
isopropílico, se filtra para obtener el producto deseado y el
filtrado se purifica por cromatografía en gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}/AcOEt: 90/10) para aislar una cantidad
suplementaria del producto esperado.
Punto de fusión:
168-170ºC
Fase
B
4 g del producto obtenido en la fase A anterior
se disuelven en 200 ml de una solución 3,6 N de metanol amoniacal
que contiene 2 ml de níquel Raney. La mezcla reactiva se hidrogena
bajo una presión de 30 bares a 60ºC durante 24 horas. Después de la
filtración y de la evaporación del disolvente, se recoge el residuo
con dicloro-metano, se lava con agua hasta su
neutralidad, se seca y se concentra para aislar el producto
esperado bajo la forma de un aceite.
Se disuelven 659 mg del producto del ejemplo 1 en
20 ml de aceto-nitrilo. En la solución enfriada a
0ºC, se introducen 608 mg de
ciano-boro-hidruro sódico y 1,5 ml
de una solución de formaldehído al 37% en el agua manteniendo la
temperatura a 0ºC. Después de 20 horas a temperatura ambiente, se
hidroliza con 33 ml de ácido clorhídrico 1 N, y se agita durante 3
horas. La mezcla reactiva se lava con 30 ml de éter y se basifica
con sosa al 20%. La fase acuosa se extrae con
dicloro-metano. Después del secado y de la
evaporación, el residuo se purifica por cromatografía en gel de
sílice (CH_{2}Cl_{2}/EtOH: 95/5) para conducir al producto
esperado.
Punto de fusión: 121-124ºC
(MK)
Fase
A
Se procede como en la fase 2 de la preparación 1
pero se utiliza el producto de la fase A del ejemplo 1. El producto
esperado se concretiza en el éter bajo la forma de un sólido
violeta.
Punto de fusión:
174-176ºC
Fase
B
Se procede como en la fase B del ejemplo 1 pero
se utiliza el producto de la fase A citado anteriormente. Se
obtiene el producto esperado bajo la forma de un merengue
amarillo.
Fase
C
Se procede como en el ejemplo 2 pero se utiliza
el producto de la fase B anterior. El producto esperado se obtiene
bajo la forma de un sólido amarillo.
Punto de fusión: 156-158ºC
(MK)
Fase
D
40 ml de amoniaco líquido se introducen en un
matraz de tres bocas y 380 mg del producto obtenido en la fase C
disuelto en 10 ml de tetrahidro-furano. Se enfría a
-50ºC y se introduce en el medio de reacción 100 mg de sodio en
varias veces. Después de 15 minutos de contacto, se introduce por
fracciones 430 mg de cloruro amónico en polvo. Se deja a
continuación subir a la temperatura ambiente. Después de la
evaporación de todo el amoniaco, se recoge con agua, se extrae con
éter, se seca y se concentra, para obtener el producto esperado.
Punto de fusión: 159-161ºC
(MK)
Fase
A
Se procede como en la fase A del ejemplo 1 pero
se utiliza el producto de la preparación 9 y se efectúa la
hidrólisis del medio de reacción a -75ºC. Se aísla el producto
esperado bajo la forma de un sólido.
Punto de fusión: 154-158ºC
(MK)
Fase
B
Una solución de 520 mg del producto obtenido en
la fase A anterior en 10 ml de tetrahidro-furano se
añade gota a gota a 0ºC, bajo corriente de nitrógeno, en una
suspensión de 177 mg de hidruro de sodio y aluminio en 10 ml de
éter. El medio de reacción se agita durante una hora a temperatura
ambiente y se hidroliza con 0,26 ml de agua, 0,79 ml de sosa al 20%
y 1,05 ml de agua. Después de 15 minutos de agitación a temperatura
ambiente, se filtra y se evapora en seco. El producto esperado se
obtiene bajo la forma de un merengue pegajoso.
Se solubilizaron 400 mg del producto del ejemplo
4 en 12 ml de aceto-nitrilo. Después de enfriarse a
0ºC se añaden sucesivamente 0,55 ml de una solución de formaldehído
al 37% en el agua y 185 mg de
ciano-boro-hidruro sódico. Después
de 1 hora a 0ºC y 2 horas a temperatura ambiente, se añaden
nuevamente 0,55 ml de la solución de formaldehído al 37% en agua y
185 mg de ciano-boro-hidruro sódico
y la agitación se sigue manteniendo todavía durante 12 horas a 20ºC.
Se hidroliza a temperatura ambiente con 22,3 ml de ácido
clorhídrico (1N) y se agita durante 1 hora, se basifica a 0ºC con
sosa al 20% y se extrae con dicloro-metano, se lava
con agua, se seca y se concentra. Una cromatografía en gel de
sílice (CH_{2}Cl_{2}/EtOH: 90/10) permite aislar el producto
esperado bajo la forma de cristales blancos.
Punto de fusión: 127-136ºC
(MK)
Se procede como en el ejemplo 4, de las fases A a
B, y se utiliza en la fase A el producto de la preparación 7.
Se procede como en el ejemplo 5 y se utiliza de
substrato el producto del ejemplo 6.
Punto de fusión: 151-155ºC
(MK)
Se introducen 0,44 g del producto del ejemplo 1 y
1,23 g de dióxido de manganeso en 15 ml de tolueno. El medio de
reacción se agita durante 24 horas a temperatura ambiente y a
continuación se introducen nuevamente 0,6 g de dióxido de
manganeso, continuando con la agitación durante 24 horas
suplementarias. Después de la filtración sobre celita y la
evaporación del disolvente, se purifica el residuo por
cromatografía rápida en gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH: 98/20/0,2%) para conducir al
producto esperado.
Punto de fusión: 148-150ºC
(MK)
Fase
A
El producto se obtiene como en la fase A del
ejemplo 1 pero se utiliza el producto de la preparación 6 en lugar
del producto de la preparación 3.
Fase
B
Se procede como en el ejemplo 3 de las fases A a
D pero se utiliza en la fase A de este ejemplo el producto de la
fase A que figura anteriormente.
El producto se obtiene según el procedimiento del
ejemplo 4 de las fases A a B, y se utiliza de substrato en la fase
A el compuesto de la preparación 8.
El producto se obtiene según el procedimiento del
ejemplo 4 de las fases A a B, y se utiliza de substrato en la fase
A el compuesto de la preparación 10.
El producto se obtiene según el procedimiento del
ejemplo 5 y se utiliza de substrato el compuesto del ejemplo
11.
El producto se obtiene según el procedimiento del
ejemplo 4 de las fases A a B, y se utiliza de substrato en la fase
A el compuesto de la preparación 11.
El producto se obtiene según el procedimiento del
ejemplo 4 de las fases A a B, y se utiliza de substrato en la fase
A el compuesto de la preparación 12.
El producto se obtiene según el procedimiento del
ejemplo 4 de las fases A a B, y se utiliza de substrato en la fase
A el compuesto de la preparación 13.
El producto se obtiene según el procedimiento del
ejemplo 4 de las fases A a B, y se utiliza de substrato en la fase
A el compuesto de la preparación 14.
El producto se obtiene según el procedimiento del
ejemplo 2, y se utiliza de substrato el compuesto del ejemplo
10.
Punto de fusión: 161-166ºC
(MK)
El producto se obtiene según el procedimiento del
ejemplo 1 de las fases A a B, y según el procedimiento del ejemplo
2, y se utiliza de substrato en la fase A del ejemplo 1 el producto
de la preparación 15 en lugar del producto de la preparación 3.
Punto de fusión: 94-96ºC
(MK)
El producto se obtiene según el procedimiento del
ejemplo 4 de las fases A a B, y según el procedimiento del ejemplo
5, se utiliza de substrato en la fase A la ciclopentanona en lugar
de la ciclohexanona. La base libre se transforma en su clorohidrato
por acción del éter clorhídrico.
Punto de fusión: 258-262ºC
(MK)
El producto se obtiene según el procedimiento del
ejemplo 4 de las fases A a B, y según el procedimiento del ejemplo
5, y se utiliza de substrato en la fase A la ciclopentanona en
lugar de la ciclohexanona y el producto de la preparación 15 en
lugar del producto de la preparación 9.
Punto de fusión: 71-74ºC
(MK)
El producto se obtiene según el procedimiento del
ejemplo 4 de las fases A a B y se utiliza de substrato en la fase A
la ciclopentanona en lugar de la ciclohexanona y el producto de la
preparación 7 en lugar del producto de la preparación 9.
Punto de fusión: 149-153ºC
(MK)
En una mezcla de 1 g del producto del ejemplo 21,
1,2 ml de trietil-amina y 60 ml de
dicloro-metano, se introduce a 0ºC, una solución de
0,29 ml de cloroformiato de etilo en 40 ml de
dicloro-metano. Después de volver a temperatura
ambiente, se lava el medio de reacción con ácido clorhídrico 0,1 N y
a continuación con una solución saturada de bicarbonato sódico, se
seca y se evapora. El residuo obtenido se disuelve en 20 ml de
tetrahidro-furano. La solución se añade a una
mezcla de 1,3 g de AlLiH_{4} en 60 ml de
tetrahidro-furano. El medio de reacción se lleva a
reflujo durante 3 horas y se hidroliza con 0,65 ml de agua, 0,45 ml
de sosa al 20% y 2,1 ml de agua. Una vez filtrado y concentrado, se
purifica el residuo por cromatografía en gel de sílice
(dicloro-metano/etanol/NH_{4}OH: 95/5/0,5) y se
vuelve a cristalizar con éter isopropílico para conducir al
producto esperado.
Punto de fusión: 166-169ºC
(MK)
El producto se obtiene según el procedimiento del
ejemplo 5 y se utiliza el producto del ejemplo 21 en lugar del
producto del ejemplo 4.
Punto de fusión: 93-98ºC
(MK)
El producto del ejemplo 23 se inyecta en una
columna quiral con una fase móvil compuesta de
metanol/dietil-amina: 1000/1. El primer producto
eluído corresponde al isómero (+).
Punto de fusión: 122-126ºC
(MK)
\newpage
El producto del ejemplo 23 se inyecta en una
columna quiral con una fase móvil compuesta de
metanol/dietil-amina: 1000/1. El segundo producto
eluído corresponde al isómero (-).
Punto de fusión: 123-127ºC
(MK)
El producto se obtiene según el procedimiento del
ejemplo 4 de las fases A a B y se utiliza de substrato en la fase A
la ciclopentanona en lugar de la ciclohexanona y el producto de la
preparación 8 en lugar del producto de la preparación 9.
Punto de fusión: 141-143ºC
(MK)
El producto se obtiene según el procedimiento del
ejemplo 22 y se utiliza el producto del ejemplo 26 en lugar del
producto del ejemplo 21.
Punto de fusión: 117-120ºC
(MK)
El producto se obtiene según el procedimiento del
ejemplo 5 y se utiliza el producto del ejemplo 26 en lugar del
producto del ejemplo 4.
Punto de fusión: 94-96ºC
(MK)
El producto se obtiene sucesivamente según el
procedimiento de los ejemplos 1,2 y 8, y se utiliza en la fase A
del ejemplo 1 la ciclopentanona en lugar de la ciclohexanona.
Punto de fusión: 108-111ºC
(MK)
El producto se obtiene sucesivamente según el
procedimiento de los ejemplos 1,2 y 8, y se utiliza en la fase A
del ejemplo 1 la ciclopentanona en lugar de la ciclohexanona y el
producto de la preparación 21 en lugar del producto de la
preparación 3.
Punto de fusión: 100-104ºC
(MK)
El producto se obtiene según el procedimiento del
ejemplo 4 de las fases A a B, y según el procedimiento del ejemplo
5, se utiliza de substrato en la fase A la ciclopentanona en lugar
de la ciclohexanona y el producto de la preparación 16 en lugar del
producto de la preparación 9.
Punto de fusión: 135-137ºC
(MK)
El producto se obtiene según el procedimiento del
ejemplo 4 de las fases A a B, y a continuación según el
procedimiento del ejemplo 5, se utiliza de substrato en la fase A
la ciclopentanona en lugar de la ciclohexanona y el producto de la
preparación 10 en lugar del producto de la preparación 9. El
clorohidrato se prepara por acción del éter clorhídrico.
Punto de fusión (clorohidrato):
225-235ºC (MK)
El producto se obtiene según el procedimiento del
ejemplo 3 de las fases A a B y se utiliza en la fase el producto
preparado en la fase A del ejemplo 1 a partir de la ciclopentanona
y no de la ciclohexanona.
Punto de fusión: 105-108ºC
(MK)
El producto se obtiene según el procedimiento del
ejemplo 8 y se utiliza de substrato el producto del ejemplo 33.
Punto de fusión: 180-184ºC
(MK)
El producto se obtiene según el procedimiento del
ejemplo 4 de las fases A a B, y según el procedimiento del ejemplo
5, y se utiliza de substrato en la fase A la ciclopentanona en
lugar de la ciclohexanona y el producto de la preparación 17 en
lugar del producto de la preparación 9.
Punto de fusión: 133-135ºC
(MK)
El producto se obtiene según el procedimiento del
ejemplo 3 de las fases A a D, y a continuación del ejemplo 8, se
utiliza en la fase A del ejemplo 3 el producto preparado en la fase
A del ejemplo 1 pero se utiliza por una parte el producto de la
preparación 9 y por otra la ciclopentanona.
Punto de fusión: 200-204ºC
(MK)
El producto se obtiene según el procedimiento del
ejemplo 4 de las fases A a B, y según el procedimiento del ejemplo
5, se utiliza de substrato en la fase A la ciclopentanona en lugar
de la ciclohexanona y el producto de la preparación 18 en lugar del
producto de la preparación 9. El clorohidrato se prepara a partir
del éter clorhídrico.
Punto de fusión (clorohidrato):
258-262ºC (MK)
Fase
A
El producto se obtiene según el procedimiento del
ejemplo 4 de las fases A a B y se utiliza de substrato en la fase A
la ciclopentanona en lugar de la ciclohexanona y el producto de la
preparación 16 en lugar del producto de la preparación 9.
Fase
B
En 900 mg del compuesto obtenido en la fase A en
30 ml de dicloro-metano y 1,2 ml de
diisopropil-etil-amina, a 0ºC, se
añade una solución de 762 mg de cloruro del ácido
(2R)-2,3-dihidro-benzo-[1,4]-dioxin-2-il-carboxílico.
Al cabo de 48 horas a temperatura ambiente, el medio de reacción se
diluye con agua, y se extrae con dicloro-metano. Un
tratamiento clásico de las fases orgánicas permite aislar, después
de la evaporación bajo presión reducida, el producto esperado bajo
la forma de merengue.
Fase
C
500 mg de hidruro de litio aluminio en 20 ml de
tetrahidro-furano se llevan a reflujo, y a
continuación se añade 1,1 g del producto obtenido en la fase B
disuelto en 20 ml de tetrahidro-furano. Después de
3h. 30 min de reflujo, el medio de reacción se hidroliza por
adición de 0,45 ml de agua, 0,31 ml de sosa al 20% y 1,67 ml de
agua. Después de la filtración y evaporación, una cromatografía en
gel de sílice (dicloro-metano/etanol: 98/2) permite
aislar el producto esperado que se transforma en su clorohidrato
por acción de éter clorhídrico.
Punto de fusión (clorohidrato):
213-235ºC
El producto se obtiene según el procedimiento del
ejemplo 38 de las fases A a C, y se utiliza en la fase A el
producto de la preparación 15 y en la fase B el cloruro del ácido
(2S)-2,3-dihidro-benzo-[1,4]-dioxin-2-il-carboxílico.
Punto de fusión (clorohidrato):
109-119ºC (MK)
Fase
A
El producto se obtiene según el procedimiento del
ejemplo 22 y se utiliza de substrato el
1-[1-(amino-metil)-1,2-dihidro-ciclobutano-[b]-naftalen-1-il]-ciclopentanol
que se obtiene a partir de la preparación 17.
Fase
B
0,652 g de ácido
(5-fluoro-indol-3-il)-acético
disuelto en 30 ml de dicloro-metano se tratan con
0,61 g de carbonil-diimidazol, a temperatura
ambiente durante 30 minutos. Una solución de 0,95 g del producto
obtenido en la fase A disuelto en 5 ml de
dicloro-metano se vierten en la solución. Al final
de la reacción, el medio de reacción se recoge con agua, se
decanta, se seca, se evapora, y conduce al producto esperado.
Fase
C
El producto se obtiene según el procedimiento del
ejemplo 39 y se utiliza de substrato el producto en la fase B
anterior.
La afinidad ha sido determinada mediante
experimentos de competición con la
[^{3}H]-paroxetina (NEN, Les Ulis, Francia). Las
membranas están preparadas a partir de córtex frontal de rata e
incubadas en triple con 1,0 nM de
[^{3}H]-paroxetina y el ligando frío en un volumen
final de 0,4 ml, durante 2 horas a 25ºC. El tampón de incubación
contiene 50 nM de TRIS-HCI (pH 7,4), 120 mM de NaCl
y 5 mM de KCl. La fijación no específica está determinada con 10
\muM de citalopram. Al final de la incubación, el medio de
incubación se filtra y se lava tres veces con 5 ml de tampón
enfriado. La radioactividad retenida en los filtros está
determinada por conteo del líquido de escintilación. Las isotermas
de binding se analizan por regresión no lineal para determinar los
valores de IC_{50}. Se convierten en constante de disociación
(K_{i}) a través de la ecuación de
Cheng-Prusoff:
K_{i} = IC_{50}/(1 +
L/K_{d})
en la cual L es la concentración de
[^{3}H]-paroxetina y K_{d} es la constante de
disociación de [^{3}H]-paroxetina para el sitio de
recaptura de la serotonina (0,13 nM). Los resultados se expresan en
pK_{i} (-log K_{i}
).
Los compuestos de la presente invención muestran
una muy buena afinidad para los sitios de recaptura de la
serotonina, su pK_{i} es \geq 7.
La afinidad ha sido determinada por experimentos
de competición con la [^{3}H]-nisoxetina
(Amersham, Les Ulis, Francia). Las membranas se preparan a partir
de córtex frontal de rata y se incuban en triple con 2 nM de
[^{3}H]-nisoxetina y el ligando frío en un volumen
final de 0,5 ml, durante 4 horas a 4ºC. El tampón de incubación
contiene 50 mM de TRIS-HCI (pH 7,4), 300 mM de NaCl
y 5 mM de KCl. La fijación no específica está determinada con 10
\muM de desipramina. Al final de la incubación, el medio de
incubación se filtra y se lava tres veces con 5 ml de tampón de
filtración enfriada (50 mM de TRIS-HCl, pH 7,4, 300
mM de NaCl y 5 mM de KCl). La radioactividad retenida en los filtros
está determinada por conteo del líquido de escintilación. Las
isotermas de binding se analizan por regresión no lineal para
determinar los valores de IC_{50}. Se convierten en constante de
disociación (K_{i}) a través de la ecuación de
Cheng-Prusoff:
K_{i} = IC_{50}/(1 +
L/K_{d})
en la cual L es la concentración de
[^{3}H]-nisoxetina y K_{d} es la constante de
disociación de [^{3}H]-nisoxetina para el sitio de
recaptura de la noradrenalina (1,23 nM). Los resultados se expresan
en pK_{i} (-log
K_{i}).
El pK_{i} de los compuestos de la invención es
\geq 6.
Se anestesian las ratas con pentobarbital (60
mg/kg i.p.). Se colocan en un aparato estéreotáxico de Kopf y la
guía de la cánula se implanta en el córtex frontal cingulado según
las coordenadas descritas a continuación en el Atlas de Paxinos y
Watson (1982):
AP = +2,2; L = \pm 0,6; DV = -0,2. Las ratas se
ponen en jaulas separadamente y se utilizan en diálisis sólo 5 días
más tarde. El día de la diálisis se baja lentamente la sonda y se
mantiene en su posición. Se inyecta la sonda con un caudal de 1
\mul/min con una solución de 147,2 mM de NaCl, 4 mM de KCl y 2,3
mM de CaCl_{2} llevado a pH 7,3 con un tampón fosfato (0,1 M). Dos
horas después de la implantación, las muestras se recogen cada 20
minutos durante 4 horas. Tres muestras de base se recogen antes de
la administración de los productos para someterlas a test. Se dejan
a las ratas en sus jaulas individuales durante todo el experimento.
Al finalizar de dicho experimento, se decapitan las ratas y el
cerebro extraído se congela en el isopentano. Se cortan secciones
de un espesor de 100 \mum y se colorean con cresil violeta, lo que
permite la verificación de la colocación de las sondas.
\newpage
La cuantificación simultánea de dopamina, de
norepinefrina y de serotonina se efectúa de la manera siguiente: 20
\mul de muestra de diálisis se diluyen con 20 \mul de fase
móvil (NaH_{2}PO_{4}: 75 mM, EDTA: 20 \muM,
1-decano-sulfonato sódico: 1 mM,
metanol: 17,5%, trietil-amina: 0,01%, pH: 5,70) y
33 \mul de muestras se analizan por HPLC con una columna en fase
inversa provista de termostato a 45ºC y cuantificadas mediante un
detector colorimétrico. La potencia del primer electrodo del
detector se fija a -90 mV (reducción) y el segundo a +280 mV
(oxidación). La fase móvil se inyecta con una bomba con un caudal
de 2 ml/mn. Los límites de sensibilidad para la dopamina, la
norepinefrina y la serotonina son de 0,55 fmol por muestra. Todos
los productos de la invención se inyectan por vía subcutánea en un
volumen de 1,0 ml/kg. Los productos se disuelven en agua destilada
con algunas gotas de ácido láctico en caso de necesidad.
A título de ejemplo y para ilustrar la actividad
de los productos de la invención, el compuesto del ejemplo 5,
administrado en la dosis de 10 mg/kg, por vía subcutánea, aumenta
el nivel de serotonina de: 250\pm15%, él de la noradrenalina de
500\pm13% y él de la dopamina 400\pm50% (% máximo del efecto en
relación con nivel de base definido como el 0%).
Este test permite evaluar la capacidad de agentes
farmacológicos para inhibir el comportamiento espontáneo de
enterramiento de bolas en el ratón, siendo esta inhibición
predictiva de una acción antidepresiva y/o
anti-impulsiva. Ratones machos de origen NMRI
(Iffa-Credo, l'Arbresle, Francia), que pesan de 20 a
25 g el día del experimento, se colocan individualmente en cajas de
Macrolon® (30x18x19 cm) que contienen 5 cm de serrín y que son
recubiertas por una placa de plexiglás perforada. Veinticuatro
bolas de vidrio "ojo de gato" se distribuyen regularmente en
el serrín de la periferia de la caja. Al cabo de 30 minutos de
exploración libre, se retiran los animales de la caja y se
contabiliza la cantidad de bolas enterradas.
A título de ejemplo, la tabla muestra el efecto
de un producto de la invención, en comparación con él de la
fluoxetina, un antidepresivo de referencia.
| Ejemplo | Enterramiento de las bolas en el ratón DI_{50} |
| Fluoxetina | 8,03 |
| 5 | 0,6 |
| DI_{50}= dosis inhibidora_{50} |
Las dosis están expresadas en mg/kg s.c.
Fórmula de preparación para 1000 comprimidos
dosificados a 5 mg
Compuesto del ejemplo 5
\dotl5 g
Hidroxi-propil-metil-celulosa
\dotl5 g
Almidón de trigo
\dotl10 g
Lactosa
\dotl100 g
Estereato magnésico
\dotl2 g
Claims (12)
1. Compuestos de fórmula (I):
en la
cual:
\quimicrepresenta un enlace simple o un enlace doble, n representa R_{1}, R_{2}, idénticos o diferentes, independientes entre sí, representan un grupo elegido entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il-metilo
X representa un grupo elegido entre -CH=CH-,
átomo de oxígeno, grupo S(O)_{m} en el cual m es un
entero comprendido entre 0 y 2 incluidos, y NR_{3} en el cual
R_{3} representa un grupo elegido entre un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
arilo, aril-alquilo
(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo
(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquenilo
(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, y alquinilo
(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado,
Y representa un grupo CH o CH_{2} según si
\quimicrepresenta un enlace doble o un enlace sencillo, o puede tomar la definición suplementaria de átomo de oxígeno cuando X representa un átomo de oxígeno,
T representa un grupo ciclopentilo o ciclohexilo,
sus isómeros ópticos así como sus sales de adición a un ácido o a
una base farmacéuticamente aceptable.
Estando claro que:
\bullet por grupo arilo, se entiende un grupo
elegido entre fenilo, bifenilo, naftilo,
dihidro-naftilo, tetrahidro-naftilo,
indanilo, indenilo, y benzo-ciclobutilo, cada uno
de esos grupos pudiendo ser eventualmente sustituidos por uno o
varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre átomos de
halógeno, grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, hidroxilo, alcoxilo (C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado, nitro, ciano, trihalo-alquilo
(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, amino,
monoalquil-amino y dialquil-amino
(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, y
\bullet por grupo cicloalquilo, se entiende un
sistema mono o policíclico, de 3 a 12 eslabones, que contiene
eventualmente una o varias insaturaciones, no otorgando éstas
últimas un carácter aromático al citado sistema cíclico.
2. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 caracterizados porque representan
compuestos de fórmula (I/A):
en la cual n, R_{1}, R_{2} y T son tales y
como están definidos en la fórmula (I), X_{10} representa un
átomo de oxígeno o un átomo de azufre, e Y_{10} representa un
grupo
CH,
sus isómeros así como sus sales de adición a un
ácido o a una base farmacéuticamente aceptable.
3. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 caracterizados porque representan
compuestos de fórmula (I/B):
en la cual X, Y, n, R_{1}, R_{2}, R_{3} y T
son tales y como están definidos en la fórmula
(I),
sus isómeros así como sus sales de adición a un
ácido o a una base farmacéuticamente aceptable.
4. Compuestos de fórmula (I/B) según la
reivindicación 3 caracterizado porque X representa un grupo
NR_{3} en el cual R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
sus isómeros así como sus sales de adición a un ácido o a una base
farmacéuticamente aceptable.
5. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 caracterizados porque representan
compuestos de fórmula (I/c):
en la cual n, R_{1}, R_{2}, y T son tales y
como están definidos en la fórmula (I), e Y_{20} representa un
grupo CH o
CH_{2},
sus isómeros así como sus sales de adición a un
ácido o a una base farmacéuticamente aceptable.
6. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 caracterizados porque representan
compuestos de fórmula (I/D):
en la cual n, R_{1}, R_{2}, X y T son tales y
como están definidos en la fórmula (I), e Y_{20} representa un
grupo CH o
CH_{2},
sus isómeros así como sus sales de adición a un
ácido o a una base farmacéuticamente aceptable.
7. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 caracterizados porque representan
compuestos de fórmula (I/E):
en la cual n, R_{1}, R_{2}, X y T son tales y
como están definidos en la fórmula (I), e Y_{20} representa un
grupo CH o
CH_{2},
sus isómeros así como sus sales de adición a un
ácido o a una base farmacéuticamente aceptable.
\newpage
8. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 caracterizados porque representan
compuestos de fórmula (I/F):
en la cual n, R_{1}, R_{2}, X y Y son tales y
como están definidos en la fórmula (I), e Y_{20} representa un
grupo CH o
CH_{2},
sus isómeros así como sus sales de adición a un
ácido o a una base farmacéuticamente aceptable.
9. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que son:
- -
- el 1-{6-[(dimetil-amino)-metil]-1-metil-2,3,5,6-tetrahidro-1H-ciclobutano-[f]-indol-6-il}-ciclohexanol,
- -
- el 1-{6-[(dimetil-amino)-metil]-l,2,3,5,6-tetrahidro-1H-ciclobutano-[f]-indol-6-il}-ciclohexanol,
- -
- el 1-{5-[(dimetil-amino)-metil]-5,6-dihidro-ciclobutano-[f][1]-benzofuran-5-il}-ciclohexanol,
- -
- el 1-{5-[(dimetil-amino)-metil]-5,6-dihidro-ciclobutano-[f][1]-benzotien-5-il}-ciclohexanol,
- -
- el 1-{6-[(dimetil-amino)-metil]-1-metil-5,6-dihidro-1H-ciclobutano-[f]-indol-6-il}-ciclohexanol,
- -
- el 1-{7-[(dimetil-amino)-metil]-2,3,6,7-tetrahidro-1H-ciclobutano-[e]-indol-7-il}-ciclohexanol,
- -
- el 1-{5-[(metil-amino)-metil]-5,6-dihidro-ciclobutano-[f][1]-benzotien-5-il}-ciclopentanol,
- -
- el 1-{5-[(dimetil-amino)-metil]-5,6-dihidro-ciclobutano-[f][1]-benzotien-5-il}-ciclopentanol,
- -
- el (+)1-{5-[(dimetil-amino)-metil]-5,6-dihidro-ciclobutano-[f][1]-benzotien-5-il}-ciclopentanol,
- -
- el (-)1-{5-[(dimetil-amino)-metil]-5,6-dihidro-ciclobutano-[f][1]-benzotien-5-il}-ciclopentanol,
- -
- el 1-{6-[(dimetil-amino)-metil]-5,6-dihidro-ciclobutano-[f][1]-benzotien-6-il}-ciclopentanol,
- -
- el 1-{5-[(dimetil-amino)-metil]-1-metil-5,6-dihidro-1H-ciclobutano-[f]-indol-5-il}-ciclopentanol,
- -
- el 1-{7-[(dimetil-amino)-metil]-6,7-dihidro-ciclobutano-[g][1]-benzofuran-7-il}-ciclopentanol,
- -
- el 1-{1-[(dimetil-amino)-metil]-1,2-dihidro-ciclobutano-[b]-naftalen-1-il}-ciclopentanol,
- -
- el 1-{7-[(dimetil-amino)-metil]-6,7-dihidro-3H-ciclobutano-[e]-indol-7-il}-ciclopentanol,
- -
- o el 1-{1-[(dimetil-amino)-metil]-1,2-dihidro-ciclobutano-[a]-naftalen-1-il}-ciclopentanol,
sus isómeros así como sus sales de adición a un
ácido o a una base farmacéuticamente aceptable.
10. Procedimiento de preparación de los
compuestos de fórmula (I), caracterizado porque se utiliza
como producto de partida:
a) o bien sea un compuesto de fórmula
(II):
en la cual X_{a} representa un átomo de azufre,
de oxígeno, o un grupo NH, compuesto de fórmula
(II)
que se hace reaccionar con un compuesto de
fórmula (III):
(III)Z-CH(OA)
_{2}
en la cual A representa un grupo alquilo
(C_{1}-C_{4}) lineal o ramificado y Z
representa un grupo formilo (en el caso de que X_{a} represente
un grupo NH), o un grupo -CH_{2}Hal en el cual Hal representa un
átomo de cloro, de bromo o de
yodo,
para conducir a los compuestos de fórmula
(IV):
en la cual X_{a} y A son tales y como están
definidos
anteriormente,
compuestos de fórmula (IV) que se someten a:
\text{*}bien sea, en el caso de que X_{a}
represente X_{1} que representa un átomo de oxígeno o un
átomo de azufre, en condiciones de ciclación por acción de un ácido
como el ácido polifosfórico o un ácido de Lewis, para conducir a los
compuestos de fórmula (V/a):
en la cual X_{1} representa un átomo de oxígeno
o de
azufre,
compuestos de fórmula (V/a) que son tratados en
presencia de una base fuerte, mediante una cetona cíclica de
fórmula (VI):
en la cual T tiene las mismas significaciones que
en la fórmula
(I),
para conducir a los compuestos de fórmula
(VII/a),
en la cual X_{1} y T son tales y como están
definidos
anteriormente,
compuestos de fórmula (VII/a) que están sometidos
a la acción de un agente reductor según condiciones clásicas de la
síntesis orgánica, para conducir a los compuestos de fórmula (I/a),
caso particular de los compuestos de fórmula (I):
en la cual X_{1} y T son tales y como están
definidos
anteriormente,
compuestos de fórmula (I/a) para los cuales:
\ding{226}bien sea se sustituye la
función amina primaria según métodos clásicos de la síntesis
orgánica, tal y como la aminación reductora o la sustitución
nucleófila de derivado de fórmula (VIIIa):
(VIIIa)R'-Z_{1}
en la cual R'_{1} tiene las mismas definiciones
que R_{1} en la fórmula (I) excepto el valor del átomo de
hidrógeno, y Z_{1} representa un grupo saliente usual de la
química orgánica tal y como un átomo de halógeno, un grupo mesilato
o
tosilato,
para conducir a los compuestos de fórmula
(I/b_{1}), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
en la cual X_{1}, T y R'_{1} son tales y como
están definidos
anteriormente,
\ding{226}o bien sea según una variante
ventajosa del procedimiento, se trata por un derivado de fórmula
(VIIIb):
(VIIIb)R''_{1}-COZ_{2}
en la cual R''_{1} representa un grupo
heterocicloalquil-alquilo
(C_{1}-C_{5}) lineal o ramificado, y Z_{2}
representa un átomo de cloro o un grupo
imidazolilo,
para conducir a los compuestos de fórmula
(I/b_{2}):
en la cual X_{1}, T y R''_{1} son tales y
como están definidos
anteriormente,
compuestos de fórmula (I/b_{2}) que son
reducidos por un agente reductor clásicamente utilizado en química
orgánica para conducir a los compuestos de fórmula (I/b_{3}):
en la cual X_{1}, T y R''_{1} son tales y
como están definidos
anteriormente,
el conjunto de los compuestos de fórmula
(I/b_{1}) y (I/b_{3}) forman los compuestos de fórmula (I/b),
compuestos de fórmula (I/b) que se tratan según las mismas
condiciones que las descritas anteriormente por un compuesto de
fórmula (VIIIc):
(VIIIc)R'_{2}-Z_{1}
en la cual Z_{1} es tal y como está definido
anteriormente y R'_{2} toma las mismas definiciones que R_{2}
en la fórmula (I) excepto el valor del átomo de
hidrógeno,
para conducir a los compuestos de fórmula (I/c),
caso particular de los compuestos de fórmula (I):
en la cual X_{1}, T, R'_{1} y R'_{2} son
tales y como están definidos
anteriormente,
el conjunto de los compuestos de fórmula (I/a),
(I/b) y (I/c) en el caso particular de que X_{1} represente un
átomo de azufre, forman los compuestos de fórmula (I/E):
en la cual n, R_{1}, R_{2} y T son tales y
como están definidos en la fórmula
(I),
compuestos de fórmula (I/E) que están sometidos a
la acción de un agente de oxidación según condiciones clásicas de
la síntesis orgánica, para conducir a los compuestos de fórmula
(I/f), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
en la cual p_{1} es un entero elegido entre 1 y
2 y n, R_{1}, R_{2} y T son tales y como están definidos
anteriormente.
El conjunto de los compuestos de fórmula (I/a),
(I/b), (I/c) (en los cuales X_{1} representa un átomo de oxígeno
o de azufre) y (I/f) forman los compuestos de fórmula (I/g):
en la cual X_{1} representa un átomo de oxígeno
o un grupo de fórmula S(O)_{p} con p tal y como
está definido en la fórmula (I), y n, R_{1}, R_{2} y T son
tales y como están definidos en la fórmula
(I),
compuestos de fórmula (I/g) que están sometidos a
la acción de un agente reductor según las condiciones clásicas de
la síntesis orgánica, para conducir a los compuestos de fórmula
(I/h), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
en la cual X_{1a}, n, R_{1}, R_{2} y T son
tales y como están definidos
anteriormente,
\text{*}o bien sea en el caso de que
X_{a}, represente X'_{2}, representando un grupo NH, con la
acción de un cloruro de ácido sulfónico de fórmula (XVI):
(XVI)E-SO_{2}Cl
en la cual E representa un grupo alquilo
(C_{1}-C_{4}) lineal o ramificado, fenilo o
p-toluilo,
para conducir a los compuestos de fórmula
(XVII):
en la cual X_{2} representa un átomo de
nitrógeno, E y A son tales y como están definidos
anteriormente,
compuestos de fórmula (XVII) que se ciclan
mediante la acción de un ácido para conducir a los compuestos de
fórmula (V/b):
en la cual X_{2} y E son tales y como están
definidos
anteriormente,
compuestos de fórmula (V/b) de los cuales se
desprotege la amina cíclica mediante la acción de un agente básico,
y que se somete a continuación a la acción de un agente reductor
según las condiciones clásicas de la síntesis orgánica, para
conducir a los compuestos de fórmula (V/c):
en la cual X_{2} es tal y como está definido
anteriormente,
compuestos de fórmula (V/c) que están sometidos a
la acción de un compuesto de fórmula (VI) tal y como se describe
anteriormente para conducir a los compuestos de fórmula
(VII/b):
en la cual X_{2} es tal y como está definido
anteriormente y T es tal y como está definido en la fórmula
(I),
compuestos de fórmula (VII/b) que son:
\text{*}bien sea tratados según las
mismas condiciones que las que están descritas para los compuestos
de fórmula (VII/a), para conducir a los compuestos de fórmula
(I/i), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
en la cual X_{2} y T son tales y como están
definidos
anteriormente,
compuestos de fórmula (I/i) que pueden ser
tratados sucesivamente por un compuesto de fórmula (VIIIa) o
(VIIIb) y (VIIIc), tales y como están definidos anteriormente, para
conducir respectivamente a los compuestos de fórmula (I/j) y (I/k),
casos particulares de los compuestos de fórmula (I):
en las cuales X_{2}, T, R'_{1} y R'_{2} son
tales y como están definidos anteriormente, y R'_{3} tiene las
mismas definiciones y valores que
R'_{1},
el conjunto de los compuestos de fórmulas (I/i),
(I/j), (I/k) forman los compuestos de fórmula (I/I):
en la cual X_{2}, R_{1}, R_{2}, R_{3} y T
son tales y como están definidos en la fórmula
(I),
compuestos de fórmula (I/I) que están sometidos a
la acción de un agente oxidante tal y como el dióxido de manganeso,
para conducir a los compuestos de fórmula (I/m), caso particular de
los compuestos de fórmula (I):
en la cual X_{2}, R_{1}, R_{2}, R_{3} y T
son tales y como están definidos
anteriormente,
\text{*}o bien sea tratados por un
compuesto de fórmula (XVI) tal y como definida anteriormente, para
conducir a los compuestos de fórmula (XVIII):
en la cual T, X_{2} y E son tales y como están
definidos
anteriormente,
compuestos de fórmula (XVIII) que están reducidos
según condiciones clásicas de la síntesis orgánica, para conducir a
los compuestos de fórmula (XIX):
en la cual T, X_{2} y E son tales y como están
definidos
anteriormente,
compuestos de fórmula (XIX) cuya función amina
primaria puede ser sustituida por acción de un compuesto de fórmula
(VIII_{a}) tal y como está definido anteriormente, para conducir
a los compuestos de fórmula (XX):
en la cual T, X_{2}, E y R'_{1} tienen las
mismas significaciones que las que están descritas
anteriormente,
compuestos de fórmula (XX) que pueden ser
transformadas en amina terciaria por la acción de un compuesto de
fórmula (VIII_{b}) tal y como está definida anteriormente, para
conducir a los compuestos de fórmula (XXI):
en la cual T, X_{2}, E, R'_{1} y R'_{2} son
tales y como están definidos
anteriormente,
compuestos de fórmula (XX) y (XXI) que son a
continuación desprotegidos mediante un tratamiento con sodio en
amoniaco líquido, para conducir respectivamente a los compuestos de
fórmulas (I/n) y (I/o), caso particulares de los compuestos de
fórmula (I):
en la cual T, X_{2}, R'_{1} y R'_{2} son
tales y como están definidos
anteriormente,
b) o bien sea un compuesto de fórmula
(II/l):
en la cual Hal representa un átomo de halógeno, y
X_{b} representa un átomo de oxígeno cuando Y_{b} represente un
átomo de oxígeno y
\quimicrepresente un enlace simple, ó X_{b} represente un grupo -CH=CH- cuando Y_{b} represente un grupo CH y
\quimicrepresente un enlace doble,
compuestos de fórmula (II/l) que se pone a
reaccionar con (EtO)_{2}POCH_{2}CN para conducir a los
compuestos de fórmula (II/2):
en la cual Hal, X_{b} y Y_{b} son tales y
como están definidos
anteriormente,
compuestos de fórmula (II/2) que se somete en
primer lugar a la acción de un reductor clásico de la química
orgánica y a continuación se pone a reaccionar con NaNH_{2}, para
conducir a los compuestos de fórmula (II/3):
en la cual X_{b} y Y_{b} son tales y como
están definidos
anteriormente,
compuestos de fórmula (II/3) que pueden ser
tratados en las mismas condiciones que los compuestos de fórmula
(V/a)_{x} por un compuesto de fórmula (VI), y (VIIIa) o
(VIIIb), y a continuación (VIIIc), para conducir sucesivamente a
los compuestos de fórmulas (I/3_{a}), (I/3_{b}) y
(I/3_{c}):
en las cuales X_{b}, Y_{b}, T, R'_{1} y
R'_{2} son tales y como están definidos
anteriormente,
los compuestos (I/a) a (I/o) y (I/3_{a} ) a
(I/3_{c}) forman el conjunto de los compuestos de la invención,
que se purifica llegado el caso, según una técnica clásica de
purificación, que pueden, si así se desea, ser separados en sus
diferentes isómeros según una técnica clásica de separación, y que
se transforma, llegado el caso, en sus sales de adición a un ácido
o a una base farmacéuticamente aceptable.
11. Composiciones farmacéuticas que contienen
como principio activo al menos un compuesto de fórmula (I) según
una de las reivindicaciones 1 a 9, solo o en combinación con uno o
varios excipientes o vehículos inertes, no tóxicos,
farmacéuticamente aceptables.
12. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 11 que contiene al menos un principio activo según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, útiles como
medicamento, en el tratamiento de la depresión, de los ataques de
pánico, de los trastornos obsesivos compulsivos, de las fobias, de
los trastornos impulsivos, del abuso de droga, de la ansiedad, de
la obesidad y de la bulimia.
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